一種來那度胺分散片的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種來那度胺分散片的制備方法，它包括如下步驟：a、稱取各重量配比的原料及輔料：來那度胺10?20份、崩解劑30?80份、填充劑100?200份、粘合劑1?3份、助流劑1.5?2.5份、潤滑劑1?3份；b、將來那度胺和崩解劑溶于50?95%乙醇中，制備成含藥粘合劑；c、取填充劑、潤滑劑和粘合劑混合物過篩，混合；d、將b步驟的含藥粘合劑加入到步驟（c）制備的混合物中，制粒、干燥、整粒、總混、壓片，制備成片劑。本發(fā)明來那度胺分散片制備方法能夠保證藥物含量均勻度，原料無需微粉化控制粒徑，該發(fā)明可增加難溶性藥物的溶出，且共同溶解減少工藝操作步驟，節(jié)約能源，并降低了成本。
【專利說明】
一種來那度胺分散片的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一種來那度胺分散片的制備方法，屬藥物制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]來那度胺(Lenalidomide ;商品名Revlimid)為一新型免疫調(diào)節(jié)劑是沙立度胺的4_氨基一戊二?；苌?。本品有抗癌及抗炎作用。其機(jī)理主要是通過抑制α腫瘤壞死因子(TNF-α)白介素(IL)lb、IL6及IL12而發(fā)揮作用，另外對粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)也有抑制作用。本品還可刺激初級T淋巴細(xì)胞，從而使其增殖、產(chǎn)生細(xì)胞因子及釋放細(xì)胞毒素，進(jìn)一步增強(qiáng)T細(xì)胞的抗癌活性，也可誘發(fā)IL-2介導(dǎo)的初級T細(xì)胞增殖，從而增強(qiáng)γ-干擾素的產(chǎn)生，及降低TNF-a誘導(dǎo)的細(xì)胞表面粘附分子的濃度。
[0003]另外本品也可抑制腫瘤細(xì)胞的血管生成，直接抑制腫瘤細(xì)胞的增生及誘發(fā)異常細(xì)胞的分解。與沙立度胺相比，來那度胺雖然在結(jié)構(gòu)上有輕微的變化，但其療效卻有較大的改善，且不良反應(yīng)較少。本品最常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥，也可引起血管炎、血栓、栓塞、疲勞、皮疹、腹瀉、瘙癢等。
[0004]來那度胺口服吸收良好，但由于其難溶于水，生物利用度低，為了提高生物利用度，減少不良反應(yīng)，來那度胺新劑型的研究應(yīng)運(yùn)而生。
[0005]來那度胺難溶于水，普通制劑如片劑或膠囊因溶解和崩解緩慢而影響藥物的正常吸收，導(dǎo)致生物利用度低，來那度胺分散片與普通制劑相比崩解時間短，藥物溶出迅速，可大大提高藥物的生物利用度。
[0006]現(xiàn)有的來那度胺分散片制備時原料加輔料混合、制軟材后、均勻干燥，粉碎后再用粘合劑制粒，干燥;兩步混勻、兩步干燥，過程繁瑣不利于大生產(chǎn)，且易消耗能源增加成本。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案提供了一種來那度胺分散片的制備方法。
[0008]本發(fā)明提供了一種制備來那度胺分散片的方法，它包括如下步驟:
一種來那度胺分散片的制備方法，它包括如下步驟:
a、稱取各重量配比的原料及輔料:
來那度胺10-20份、崩解劑30-80份、填充劑100-200份、粘合劑1_3份、助流劑1.5_2.5份、潤滑劑1-3份；
b、將來那度胺和粘合劑溶于50-95%乙醇中，制備成含藥粘合劑；
c、取填充劑、潤滑劑和崩解劑混合物過篩，混合；
d、將b步驟的含藥粘合劑加入到步驟(C)制備的混合物中，制粒、干燥、整粒、總混、壓片，制備成片劑。
[0009]作為優(yōu)選，所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素中的至少一種。
[0010]作為優(yōu)選，所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的至少一種。
[0011]作為優(yōu)選，所述崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種，所述潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂中的至少一種。
[0012]作為優(yōu)選，所述來那度胺分散片還包括矯味劑，所述矯味劑選自自阿斯巴甜、糖精鈉中的至少一種。
[0013]作為優(yōu)選，步驟a所述的原料及輔料的重量比例為:
來那度胺20mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉32.5mg、預(yù)膠化淀粉140mg、聚維酮2.5mg、滑石粉2.5mg、硬脂酸鎂2.5mg。
[0014]作為優(yōu)選，步驟b所述的乙醇為50%乙醇。
[0015]作為優(yōu)選，步驟d所述的制粒方法為:將b步驟制備的含藥粘合劑和c步驟制備混合物置制粒機(jī)中，設(shè)置攪拌速度400rpm、剪切速度100rpm造粒，取出用18-22目篩制粒。
[0016]作為優(yōu)選，步驟d所述的整?？偦旆椒?將流化床干燥后的顆粒用20-25目篩整粒，加入潤滑劑置多向運(yùn)動混合機(jī)中混合均勻得到中間體顆粒。
[0017]本發(fā)明的有益效果是:由于來那度胺片原料為難溶性物質(zhì)，含量均勻度、溶出度是來那度胺片的主要控制的指標(biāo)，通過采用本發(fā)明的方法對來那度胺和粘合劑進(jìn)行預(yù)處理，能保證藥物含量均勻度，同時降低主藥粒徑，原料無需微粉化，增加難溶性藥物的溶出，提高生物利用度，且共同溶解減少工藝操作步驟，節(jié)約能源減少投入成本。
[0018]【附圖說明】:
圖1為主藥溶解溶劑的選擇及考察結(jié)果圖；
圖2、3、4均為來那度胺片的處方圖；
圖5為自制樣品與原研市售品溶出曲線測定結(jié)果圖。
[0019]【具體實(shí)施方式】:
下述實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
[0020]
實(shí)施例1來那度胺溶解溶劑的選擇試驗(yàn)
分別取原料約20mg置燒杯中，逐漸加入不同濃度(50%、75%、95%)的乙醇溶液，邊振搖邊觀察，直至溶液澄清，稱量所加溶劑量。根據(jù)不同乙醇濃度的用量，分別對ISOmg的混合輔料進(jìn)行制軟材，觀察軟材的濕度情況，并用20目篩進(jìn)行過篩考察，結(jié)果見圖1。
[0021 ]結(jié)果:上述不同濃度的乙醇溶液在一定量下能很好溶解20mg原料，對180mg良好的潤濕效果，其對物料顆粒具有良好的成形性，確定本品制粒溶劑采用50?95%的乙醇溶液。
[0022]
實(shí)驗(yàn)例2
來那度胺片的處方由圖2所示的成分組成。
[0023]上述的來那度胺分散片的制備方法如下:
制備工藝:
I.將處方量的來那度胺、聚維酮同時超聲溶解于約60g的75%乙醇溶液中，作為含主藥的粘合劑，該粘合劑呈無色透明，無團(tuán)塊和氣泡。
[0024]2.取處方量的羧甲基淀粉鈉、預(yù)膠化淀粉、滑石粉、糖精鈉混合過100目篩3次。
[0025]3.將含主藥的粘合劑加入到步驟2的混合物中，制備軟材20目篩制粒，烘箱60°C干燥(水分1-3%)。
[0026]4.顆粒過24目篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻作為中間體顆粒。
[0027]5.壓片，片芯硬度范圍控制在50?70N。
[0028]實(shí)驗(yàn)例3
來那度胺片的處方由圖3所示的成分組成。
[0029]上述的來那度胺分散片的制備方法如下:
制備工藝:
I.將處方量的來那度胺、羥丙基甲基纖維素同時超聲溶解于約60g的50%乙醇溶液中，作為含主藥的粘合劑，該粘合劑呈無色透明，無團(tuán)塊和氣泡。
[0030]2.取處方量的微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉、阿斯巴甜混合過100目篩3次。
[0031]3.將含主藥的粘合劑加入到步驟2的混合物中，制備軟材20目篩制粒，烘箱40°C干燥(水分1-3%)。
[0032]4.顆粒過24目篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻作為中間體顆粒。
[0033]5.壓片，片芯硬度范圍控制在50?70N。
[0034]
實(shí)驗(yàn)例4
來那度胺片的處方由圖4所示的成分組成。
[0035]上述的來那度胺分散片的制備方法如下:
制備工藝:
I.將處方量的來那度胺、羧甲基纖維素鈉同時超聲溶解于約32g的85%乙醇溶液中，作為含主藥的粘合劑，該粘合劑呈無色透明，無團(tuán)塊和氣泡。
[0036]2.取處方量的乳糖、羧甲淀粉鈉、滑石粉、阿斯巴甜混合過100目篩3次。
[0037]3.將含主藥的粘合劑加入到步驟2的混合物中，制備軟材20目篩制粒，烘箱50°C干燥(水分1-3%)。
[0038]4.顆粒過24目篩整粒，外加硬脂酸鎂混勻作為中間體顆粒。
[0039]5.壓片，片芯硬度范圍控制在50?70N。
[0040]將本發(fā)明制備的來那度胺分散片與原研藥對比，本發(fā)明的來那度胺分散片和原研藥在0.1鹽酸溶液、水溶液和pH4.5緩沖溶液、pH6.8磷酸鹽緩沖液溶出曲線結(jié)果見圖5。
[0041]從圖5中可以看出，本發(fā)明來那度胺片自制樣品在不同的溶出介質(zhì)中，在不同的時間點(diǎn)下，溶出度均高于原研藥品的溶出度。
[0042]以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書及其等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:它包括如下步驟: a、稱取各重量配比的原料及輔料: 來那度胺10-20份、崩解劑30-80份、填充劑100-200份、粘合劑1_3份、助流劑1.5_2.5份、潤滑劑1-3份； b、將來那度胺和粘合劑溶于50-95%乙醇中，制備成含藥粘合劑； c、取填充劑、潤滑劑和崩解劑混合物過篩，混合； d、將b步驟的含藥粘合劑加入到步驟(C)制備的混合物中，制粒、干燥、整粒、總混、壓片，制備成片劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、糊精、乳糖、微晶纖維素中的至少一種。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:所述粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、羧甲基纖維素鈉中的至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:所述崩解劑選自羧甲淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種，所述潤滑劑選自二氧化硅、硬脂酸鎂中的至少一種。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:所述來那度胺分散片還包括矯味劑，所述矯味劑選自自阿 斯巴甜、糖精鈉中的至少一種。6.據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:步驟a所述的原料及輔料的重量比例為: 來那度胺20mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉32.5mg、預(yù)膠化淀粉140mg、聚維酮2.5mg、滑石粉2.5mg、硬脂酸鎂2.5mg。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:步驟b所述的乙醇為50%乙醇。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種來那度胺分散片的制備方法，其特征在于:步驟d所述的制粒方法為將b步驟制備的含藥粘合劑和c步驟制備混合物置制粒機(jī)中，設(shè)置攪拌速度400rpm、剪切速度100rpm造粒，取出用18_22目篩制粒。
【文檔編號】A61K9/20GK105919958SQ201610419048
【公開日】2016年9月7日
【申請日】2016年6月13日
【發(fā)明人】張亮, 黃懿, 凌軍軍, 謝登海, 向召蘭
【申請人】張亮