用于治療疾病的唑來膦酸或相關化合物的經口施用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了可用于治療或緩解疼痛或相關病癥的雙膦酸鹽化合物例如唑來膦酸的經口劑型。唑來膦酸的經口生物利用率可通過施用二鈉鹽形式的唑來膦酸而提高。
【專利說明】用于治療疾病的唑來麟酸或相關化合物的經口施用組合物
[0001] 發(fā)明人:赫里奧特?塔布提奧
[0002] 罝量
[0003] 雙膦酸鹽化合物是強效的破骨細胞活性的抑制劑，在臨床上用于治療與骨相關的 病癥，例如骨質疏松癥和骨的佩吉特氏??；以及癌癥相關病癥，包括多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤 骨轉移。它們通常具有低經口生物利用率。
[0004] 挺塗
[0005] 已發(fā)現雙膦酸鹽化合物（例如唑來膦酸）的經口劑型可用于治療或緩解疼痛或相 關病癥。
[0006] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置 (conf igurat ion)和唑來膦酸劑量的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特定 哺乳動物物種后導致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積 (AUC)的量存在。
[0007] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特定哺乳動物物種后導致約5ng/ mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0008] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得向特定哺乳動物物種施用經口劑型導致約 0.4hr至約Ihr的唑來膦酸T max。
[0009] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有 約12至約50的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0010] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有 約10至約30的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0011] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約6 至約20的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0012] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有 約5至約20的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0013] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有 約4至約20的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0014] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得特定哺乳動物物種在12小時時具有約 0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度。
[0015] -些實施方式包括含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸在特定哺乳動物物種中的消除半 衰期為約30小時至約100小時。
[0016] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給哺 乳動物后導致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在于經口劑型中。
[0017] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給哺 乳動物后導致約5ng/mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在于經口劑型中。
[0018] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得向特定哺乳 動物物種施用經口劑型導致約0.4 h r至約I h r的唑來膦酸Tmax。
[0019] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于哺乳動物而言具有約12至約50的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0020] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于哺乳動物而言具有約10至約30的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0021] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于哺乳動物而言具有約6至約20的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0022] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于哺乳動物而言具有約5至約20的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0023] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于哺乳動物而言具有約4至約20的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0024] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得特定哺乳動 物物種在12小時時具有約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0025] -些實施方式包括治療與骨骼、癌癥或疼痛相關的疾病或病癥的方法，包括向有 此需要的哺乳動物施用含有唑來膦酸的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸在 特定哺乳動物物種中的消除半衰期為約30小時至約100小時。
[0026] -些實施方式包括提高唑來膦酸的經口生物利用率的方法，包括經口施用含有二 鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型。
[0027] -些實施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦 酸在哺乳動物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。
[0028] -些實施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形 式的挫來膦酸的量向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積。
[0029] -些實施方式包括含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式以比唑來 膦酸為二酸形式時將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與 二酸形式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽并不降 低遞送到哺乳動物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0030] 盡管可使用對于雙膦酸鹽化合物生物利用率提高的經口劑型，但使用其中雙膦酸 鹽的生物利用率未提高或基本上未提高的包含雙膦酸鹽化合物(例如唑來膦酸）的經口劑 型也可為有效的。
[0031] -些實施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸的經口劑型 施用給有此需要的哺乳動物，其中哺乳動物在施用劑型后體驗到疼痛顯著緩解超過3小時。
[0032] -些實施方式包括減輕與關節(jié)炎相關的疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸 的經口劑型施用給有此需要的人。
[0033] -些實施方式包括治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，該方法包括將包含唑來膦 酸的經口劑型施用給有此需要的哺乳動物。
[0034] -些實施方式包括包含唑來膦酸的經口劑型，其中唑來膦酸的經口生物利用率基 本上未提高。例如，在一些實施方式中，劑型中的經口生物利用率為約〇. 01 %至約4%。
[0035] -些實施方式包括藥物產品，其包含多于一個單位的本文所述的經口劑型。在一 些實施方式中，每單位的經口劑型包含約Img至約50mg唑來膦酸。
[0036] -些實施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將包含唑來膦酸的經口劑型 施用給有此需要的哺乳動物。
[0037]在一些實施方式中，哺乳動物接受約800mg/m2或更少的唑來膦酸月總劑量。
[0038] 在一些實施方式中，基于哺乳動物的體表面積計，劑型包含約10mg/m2至約20mg/ m2〇
[0039] -些實施方式包括減輕炎性疼痛的方法，該方法包括將唑來膦酸經口施用給有此 需要的哺乳動物。
[0040]在一些實施方式中，基于哺乳動物的體表面積計，每月施用約300mg/m2至約 600mg/m2的唑來膦酸。
[0041 ] 在一些實施方式中，基于哺乳動物的體表面積計，每月施用約50mg/m2至約600mg/ m2的唑來膦酸。
[0042] 附圖簡述
[0043] 圖1為使用三種不同劑量的唑來膦酸時炎性疼痛大鼠模型中疼痛受壓閾值的圖 線。在于指示天數給藥后，在基線(BL)處和各個時間點處進行測量。
[0044] 圖2A為示出兩種不同劑量的唑來膦酸在關節(jié)炎疼痛大鼠模型中的關節(jié)炎疼痛逆 轉的圖。
[0045] 圖2B為示出兩種不同劑量的唑來膦酸在關節(jié)炎疼痛大鼠模型中的疼痛閾值的圖。
[0046] 圖3為匯總載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的結 果的圖。
[0047] 圖4示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的后 爪疼痛閾值。
[0048] 圖5示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的荷 重。
[0049] 圖6示出了載劑和唑來膦酸處理的大鼠在復雜性區(qū)域疼痛綜合征大鼠模型中的爪 厚度變化。
[0050] 圖7示出了唑來膦酸二鈉四水合物與唑來膦酸二酸形式相比的水溶性。
[0051] 圖8示出了狗施用150mg二鈉鹽形式的唑來膦酸和二酸形式的唑來膦酸后隨時間 推移的唑來膦酸血漿濃度。
[0052] 圖9示出了含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型與二酸形式相比的可壓性。
[0053]
[0054]雙膦酸鹽化合物，例如帕米膦酸鹽或帕米膦酸、奈立膦酸鹽或奈立膦酸、奧帕膦酸 鹽或奧帕膦酸、阿侖膦酸鹽或阿侖膦酸、英卡膦酸鹽或英卡膦酸、伊班膦酸鹽或伊班膦酸、 利塞膦酸鹽或利塞膦酸、唑來膦酸鹽或唑來膦酸、依替膦酸鹽或依替膦酸、氯膦酸鹽或氯膦 酸、替魯膦酸鹽或替魯膦酸等，可用于多種醫(yī)療目的，例如治療不良病癥或疾病，包括減輕 疼痛。這在許多情況下可通過施用經口劑型來實現。一般而言，將包含雙膦酸鹽(例如唑來 膦酸）的經口劑型經經口施用給哺乳動物例如人至少一次，以治療疾病或病癥，或減輕疼 痛。
[0055] 術語"治療"廣義上包括任何類型的治療活動(包括診斷、治愈、緩解或預防人或其 他動物的疾病)或以其他方式影響人或其他動物身體的結構或任何機能的任何活動。
[0056] 雙膦酸鹽(例如唑來膦酸）的經口劑型可用于治療或減輕任何類型的疼痛，該疼痛 包括但不限于炎性疼痛、關節(jié)炎疼痛、復雜性區(qū)域疼痛綜合征、腰骶痛、肌肉骨骼痛、神經性 疼痛、慢性疼痛、癌癥相關疼痛、急性疼痛、術后疼痛等。在一些情況下，疼痛減輕可為姑息 性的，或疼痛減輕與疾病或病癥的改善或疾病或病癥的基礎原因無關。例如，盡管基礎疾病 可能沒有改善或可能繼續(xù)發(fā)展，但患有疾病的個體的疼痛可減輕。在一些實施方式中，在治 療這些病癥之一時，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利 用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低使用的二鈉鹽的摩爾量。
[0057] 在一些實施方式中，接受治療的哺乳動物未患有骨轉移。在一些實施方式中，接受 治療的哺乳動物未患有癌癥。在一些實施方式中，接受治療的哺乳動物未患有骨質疏松癥。
[0058] 例如，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可經口施用以減輕肌肉骨骼痛，包括下背痛以 及與以下相關的疼痛:類風濕性關節(jié)炎、幼年型類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、侵蝕性骨關節(jié) 炎、血清陰性(非類風濕性)關節(jié)病、非關節(jié)性風濕病、關節(jié)周圍疾病、中軸性脊柱關節(jié)炎(包 括強直性脊椎炎）、佩吉特氏病、纖維性結構不良、SAPHO綜合征、暫時性髖骨關節(jié)炎、椎骨粉 碎性骨折、骨質疏松癥等。在一些實施方式中，在治療這些病癥之一時，通過施用含有二鈉 鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量 相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0059] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽也可用于治療骨折或增強骨折的愈合。
[0060] 在一些實施方式中，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽還可經口施用以減輕神經性疼 痛，包括糖尿病性周圍神經病變、皰疹后神經痛、三叉神經痛、單一神經根病、幻肢痛和中樞 性疼痛。其他神經性疼痛的原因包括癌癥相關疼痛、腰神經根受壓、脊髓損傷、中風后疼痛、 中樞多發(fā)性硬化癥疼痛、HIV相關神經病變以及與放射療法或化學療法相關的神經病變。在 一些實施方式中，在治療這些病癥之一時，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可 提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩 爾量。
[0061 ]在一些實施方式中，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可經口施用以減輕炎性疼痛，包 括肌肉骨骼痛、關節(jié)炎疼痛和復雜性區(qū)域疼痛綜合征。在一些實施方式中，在治療這些病癥 之一時，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可 使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0062] 肌肉骨骼痛的例子包括下背痛；以及與以下相關的疼痛:椎骨粉碎性骨折、纖維性 結構不良、成骨不全癥、骨的佩吉特氏病、暫時性骨質疏松癥和暫時性髖骨質疏松癥。
[0063] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽也可用于治療在骨骼中具有可由MRI或另一醫(yī)療成像儀 器檢測的改變的下背痛或其他肌肉骨骼或炎性病癥。例如，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用 于治療與以下相關的下背痛:使用磁共振成像(MRI)可見的Modic改變或椎體終板信號改變 (VESC)和骨髓改變。Modic改變可被歸類成多種類型，包括1型(Ml)、2型(M2)和3型(M3)病變 或改變，它們中的任何一種均可使用諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽進行治療。VESC可見于具有 不同類型的下背痛的患者中，包括但不限于脊椎炎、創(chuàng)傷、脊柱關節(jié)病（包括強直性脊柱 炎）、Schm 〇rl結節(jié)、骨折、腫瘤和脊髓梗死。強直性脊柱炎中的病變包括骨炎和椎間盤炎，它 們可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測。
[0064] 諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療膝蓋的骨關節(jié)炎，諸如與骨髓病變(BML)相 關的膝蓋骨關節(jié)炎，所述BML包括可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測的BML。在一些實施方 式中，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療與骨髓水腫(BME)相關的膝蓋骨關節(jié)炎，所述 BME包括可使用MRI或另一醫(yī)療成像儀器檢測的BME。
[0065] 關節(jié)炎是指可與疼痛相關的炎性關節(jié)疾病。關節(jié)炎疼痛的例子包括與以下相關的 疼痛:骨關節(jié)炎、侵蝕性骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、幼年型類風濕性關節(jié)炎、血清陰性(非 類風濕性）關節(jié)病、非關節(jié)性風濕病、關節(jié)周圍疾病、神經性關節(jié)?。òㄏ目剖献?(Charcot ' s foot ))、中軸性脊柱關節(jié)炎(包括強直性脊椎炎)和SAPHO綜合征。
[0066] 在一些實施方式中，通過唑來膦酸的經口劑型來治療疾病或病癥諸如炎性病癥 (例如關節(jié)炎）的人為約10歲至約90歲、約20歲至約80歲、約30歲至約75歲、約40歲至約70 歲、約1約至約16歲或約80歲至約95歲。
[0067] 在一些實施方式中，通過唑來膦酸的經口劑型來治療疾病或病癥諸如炎性病癥 (例如關節(jié)炎)的人已患有關節(jié)炎至少1個月、至少2個月、至少6個月或至少1年。
[0068] 在一些實施方式中，疾病或病癥諸如炎性病癥（例如關節(jié)炎）影響膝蓋、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0069] 在一些實施方式中，唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可經口施用以減輕復雜性區(qū)域疼痛 綜合征，例如復雜性區(qū)域疼痛綜合征I型(CRPS-I)、復雜性區(qū)域疼痛綜合征II型(CRPS-II)、 CRPS-NOS或另一種類型的CRPS。CRPS為一種炎性疼痛。CRPS也可具有神經性病變成分。
[0070] 復雜性區(qū)域疼痛綜合征是一種衰弱性疼痛綜合征。其特征在于肢體的嚴重疼痛， 伴隨有浮腫、自主性變化、運動性變化和感覺變化。
[0071] 對于使用經口唑來膦酸以減輕與炎性病癥相關的疼痛而言，疼痛減輕可為短期 的，例如施用劑型后幾小時的時段，和/或疼痛減輕可為長期的，例如經口施用唑來膦酸后 持續(xù)幾天、幾周或甚至幾個月。在一些實施方式中，哺乳動物(例如人)在施用包含唑來膦酸 的經口劑型后至少約3小時、至少約6小時、至少約12小時、至少約24小時、至少約48小時、至 少約1周、至少約2周、至少約3周體驗到疼痛顯著減輕。在一些實施方式中，哺乳動物(例如 人)在施用包含唑來膦酸的經口劑型后的約3小時至約2周、約3小時至約3周、約3小時至約 24小時、約6小時至約2周或約6小時至約24小時、約3天至約2周、約6天至約2周的時間的至 少一部分期間體驗到疼痛顯著減輕。
[0072] 對于本文列舉的任何病癥的治療，在一些實施方式中，施用包含唑來膦酸的第一 經口劑型并施用包含經口唑來膦酸的第二經口劑型。兩種劑型的施用時間可使得相對于第 一經口劑型、相對于第一經口劑型的第二經口劑型、第二經口劑型在5 XTmax或更長時間（例 如，如果TmaxSl小時，則在5小時或更晚）、至少10 X Tmax或更長時間、至少約15 X Tmax或更長 時間、至少約20 X Tmax或更長時間、至少約50 X Tmax或更長時間或至少約200 X TmaxS更長時 間時施用，其中Tmax是第一經口劑型的最大血漿濃度的時間。
[0073] -些實施方式包括治療本文列舉的病癥，諸如炎性疼痛、關節(jié)炎或復雜性區(qū)域疼 痛綜合征，其中治療包括:向哺乳動物施用僅一種劑型以治療病癥;或向哺乳動物施用第一 劑型，然后向哺乳動物施用第二劑型。如果施用兩種或更多種劑型，則第二經口劑型在實現 第一經口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或在接受劑型的哺乳動物經歷第一經口劑型 的疼痛緩解效果峰值之前施用。在一些實施方式中，第二經口劑型在實現可觀察的疼痛緩 解效果之前施用。在一些實施方式中，第二劑型在施用第一劑型后約12小時至約60天、約24 小時至約28天、約24小時至約7天、約24小時至約14天或約24小時至約21天施用。
[0074] -些實施方式包括治療本文列舉的病癥，諸如炎性疼痛、關節(jié)炎或復雜性區(qū)域疼 痛綜合征，其中治療包括向哺乳動物施用第一劑型，然后向哺乳動物施用第二劑型，其中第 二劑型在實現第一經口劑型的最大疼痛緩解效果之后施用，并且第二經口劑型在哺乳動物 仍體驗到第一經口劑型的疼痛緩解時或可觀察到第一經口劑型的疼痛緩解效果時施用。在 一些實施方式中，第二劑型在施用第一劑型后約12小時至約60天、約24小時至約28天、約24 小時至約7天、約24小時至約14天或約24小時至約21天施用。
[0075] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可經口施用以減輕癌癥相關疼痛，包括與多發(fā)性骨髓 瘤和實體瘤骨轉移相關的疼痛。在一些實施方式中，唑來膦酸用于治療并非與癌癥相關疼 痛的疼痛。例如，唑來膦酸可用于治療與以下不相關的疼痛:多發(fā)性骨髓瘤、實體瘤骨轉移、 惡性高鈣血癥、骨巨細胞瘤、血癌或白血病或實體瘤或癌癥。在一些實施方式中，在治療這 些病癥之一時，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用 率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0076] 除了減輕疼痛之外，經口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療可包括或可 不包括疼痛成分的疾病或病癥。例如，唑來膦酸或另一種雙膦酸鹽可用于治療上文列出的 任何疼痛病癥或病癥類型，包括不單純減輕這些病癥的疼痛的治療以及以治療病癥而不發(fā) 生疼痛減輕的方式進行的治療。除了唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可提供或可不提供的任何疼 痛緩解之外，唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療諸如以下疾病或病癥:代謝疾病或病 癥;炎性疾病或病癥，包括與疼痛不相關的炎性疾病或病癥;癌癥疾病或病癥;神經疾病或 病癥等。在一些實施方式中，在治療這些病癥之一時，通過施用包含二鈉鹽形式的唑來膦酸 的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二 鈉鹽的摩爾量。
[0077] 在一些實施方式中，經口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于復雜性區(qū)域疼痛 綜合征、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、侵蝕性骨關節(jié)炎、中軸性脊柱關節(jié)炎(包括強直性脊椎 炎）、急性椎骨粉碎性骨折、纖維性結構不良、SAPHO綜合征、骨質疏松癥、暫時性骨質疏松癥 或暫時性髖骨質疏松癥。在一些實施方式中，在治療這些病癥之一時，通過施用含有二鈉鹽 形式的唑來膦酸的劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相 比降低用到的二鈉鹽的摩爾量。
[0078] 在一些實施方式中，經口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽還可用于治療惡性高鈣血 癥、多發(fā)性骨髓瘤、實體瘤骨轉移、骨的佩吉特氏病、骨巨細胞瘤、血癌或白血病或實體瘤或 癌癥。在一些實施方式中，在治療這些病癥之一時，通過施用含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的 劑型可提高唑來膦酸的生物利用率。這可使得與二酸形式將用到的量相比降低用到的二鈉 鹽的摩爾量。
[0079] 在一些實施方式中，諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽可用于治療耳硬化癥。
[0080] 唑夾滕酸縣有下而TKilH的結構，其也被稱作嘩來勝酸根（zoledronate) 〇
[0081]
[0082]除非另外指明，通過結構、名稱或任何其他方式對本文中的化合物（例如唑來膦 酸）的任何提及包括可藥用的鹽，例如二鈉鹽;替代固體形式，例如多晶型物、溶劑合物、水 合物等;互變異構體;或在如本文所述使用化合物的條件下可迅速轉化成本文所述化合物 的任何其他化學物質。
[0083]在一些實施方式中，唑來膦酸以包含鹽形式(例如唑來膦酸二價陰離子鹽）的劑型 施用。在一些實施方式中，唑來膦酸以包含唑來膦酸二鈉鹽形式的劑型施用。在一些實施方 式中，唑來膦酸以鈉鹽形式(例如一鈉鹽、二鈉鹽、三鈉鹽等)施用。在一些情況下，使用二鈉 鹽可為有利的。例如，二鈉鹽與二酸形式相比易于溶于水得多。因此，在一些工藝中，二鈉鹽 與二酸形式相比更易于處理。另外，鈉鹽與二酸形式相比可具有更高的生物利用率和/或在 經口攝入時可被更迅速地吸收。
[0084] -些含有唑來膦酸的經口劑型具有適于特定哺乳動物物種例如狗、貓、人等的配 置和唑來膦酸劑量。這樣的劑型可具有按以下量存在的唑來膦酸，該量在該特定哺乳動物 物種中導致期望范圍的唑來膦酸血漿濃度曲線下面積(AUC)。例如，經口劑型的配置和唑來 膦酸劑量可在向哺乳動物施用經口劑型后導致以下唑來膦酸AUC:約Ing · hr/mL至約 700ng · hr/mL、約3ng · hr/mL至約30ng · hr/mL、約3ng · hr/mL至約IOng · hr/mL、約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL、約 130ng · hr/mL至約 180ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約 450ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL、約300ng · hr/mL至約310ng · hr/mL、約 340ng · hr/mL至約350ng · hr/mL、約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL、約380ng · hr/mL至 約390ng · hr/mL、約405ng · hr/mL至約415ng · hr/mL、約 140ng · hr/mL至約 160ng · hr/mL、 約 140ng · hr/mL至約 150ng · hr/mL、約 150ng · hr/mL至約 160ng · hr/mL、約 140ng · hr/mL、 142ng · hr/mL、約155ng · hr/mL、約305ng · hr/mL、304ng · hr/mL、約345ng · hr/mL、 343ng · hr/mL、約385ng · hr/mL、384ng · hr/mL、約410ng · hr/mL，或由任何這些值界定范 圍中的任何AUC或任何這些值之間的任何AUC。
[0085] 除非另外指明，否貝IJAUC是指計算到最后測得的濃度(AUC(o-t))并外推到無窮大 (AUC(〇- inf))的AUC。
[0086] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可具有按以下量存在的唑來膦酸，該量在向哺乳動物施用經口劑型后導致約〇.2ng/mL至約 300ng/mL、約0 · 5ng/mL至約5ng/mL、約5ng/mL至約300ng/mL、約5ng/mL至約50ng/mL、約 20ng/mL 至約 50ng/mL、約 30ng/mL 至約 50ng/mL、約 50ng/mL 至約 200ng/mL、約 50ng/mL 至約 150ng/mL、約 80ng/mL至約 120ng/mL、約 90ng/mL 至約 100ng/mL、約 50ng/mL 至約 200ng/mL、約 40ng/mL、約95ng/mL、約97ng/mL的唑來膦酸Cmax，或在這些值中的任何值所界定的范圍內或 介于這些值中的任何值之間的任何C max。
[0087] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得向特定哺乳動物物種施用經口劑型導致約〇.4hr至約Ihr、約0.5hr或約 0.75hr的唑來膦酸T max，或在這些值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值 之間的任何Tmax。
[0088] 唑來膦酸的經口生物利用率可通過經口施用二鈉鹽形式的唑來膦酸而提高。例 如，唑來膦酸的生物利用率與施用二酸形式的唑來膦酸相比可提高至少約10 %、至少約 20%、至少約30%、至少約50%和/或多達約100%或多達約200%。
[0089] 由于二鈉鹽提高的生物利用率，劑型可以包含或諸如人的哺乳動物可以接受按摩 爾計比施用二酸形式的唑來膦酸更少的二鈉鹽形式的唑來膦酸。例如，劑型可以包含或哺 乳動物可以接受與施用的二酸形式的唑來膦酸的量諸如為實現相同的唑來膦酸血漿水平 施用的二酸形式的唑來膦酸的摩爾量相比，至少低約10摩爾％、至少低約20摩爾％、至少低 約40摩爾％、至少低約50摩爾％和/或高達低約90摩爾％或低95摩爾％的二鈉鹽形式。
[0090] 在一些實施方式中，劑型包含或哺乳動物（諸如人)施用按摩爾計具有約0.8nd至 約1.2nd或約0.9nd至約I. Ind值的量的二鈉鹽形式，其中：
[0091] na= (ba/bd) (na)
[0092] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是在含有 二酸形式的唑來膦酸的劑型中會施用的二酸的摩爾數。例如，如果二酸形式具有〇. 〇 1的生 物利用率(ba)并且二鈉鹽形式具有0.015的生物利用率(bd)，并且劑型通常將含有0.001摩 爾二酸，則nd將為(0.01/0.015)(0.001)摩爾或約0.00067摩爾。在一些實施方式中，二鈉鹽 以具有約^的值的量施用。
[0093] 對于與二酸形式的唑來膦酸相比包含摩爾量降低的唑來膦酸二鈉鹽的經口劑型， 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用率足夠高，使得如果將該藥物施用 給哺乳動物，與施用二酸形式的唑來膦酸時將存在于哺乳動物血液中的量相比，在哺乳動 物血液中存在至少一樣多的唑來膦酸。
[0094] 對于包含二鈉鹽形式的唑來膦酸的經口劑型而言，在一些實施方式中，二鈉鹽形 式以比唑來膦酸為二酸形式時將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且二鈉鹽形式的唑來 膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽 并不降低遞送到哺乳動物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0095] 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經口劑型在每次施用二 鈉鹽形式的唑來膦酸時向哺乳動物提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積(AUC)。在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經口劑型在 施用該經口劑型的哺乳動物中提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL、約IOOng · h/mL至約 1000 ng · h/mL、約500ng · h/mL至約1000 ng · h/mL或約500ng · h/mL至約700ng · h/mL的挫 來膦酸血漿濃度曲線下面積。該量可適于大約每3至4周施用經口劑型。
[0096] 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經口劑型在施用該經口 劑型的哺乳動物中提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL、約50ng · h/mL至約500ng · h/mL或 約IOOng · h/mL至約200ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。該量可適于每周一次施 用經口劑型，或在月內施用3至5個單獨的劑量。單獨的劑量可以按定期地間隔給予，在第一 周中給予，或按在該月中提供3至5個劑量的任何其他計劃給予。
[0097] 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸的存在量使得經口劑型在施用該經口 劑型的哺乳動物中提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL、約IOng · h/mL至約50ng · h/mL或約 IOng · h/mL至約30ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。該量可適于每日施用經口劑 型。
[0098] 唑來膦酸的經口施用尤其是二鈉鹽形式的唑來膦酸的經口施用可導致與諸如靜 脈內或皮下的腸胃外施用模式相比更持續(xù)的藥物血漿水平。例如，唑來膦酸在血漿中的量 對于二鈉鹽的經口施用而言在施用后約24小時或48小時或更長時可顯著更高。在一些實施 方式中，經口唑來膦酸具有約1或更高諸如約1至約10、約1至約5、約3至約5或約3至約4的24 小時持續(xù)血漿水平因子。在一些實施方式中，唑來膦酸的經口施用劑型具有比靜脈內施用 的唑來膦酸更高的，諸如至少1.2倍、至少約2倍、至少約5倍、約1.2倍至約20倍、約2倍至約 15倍、約5倍至約10倍或約8至約15倍的24小時持續(xù)血漿水平因子或48小時持續(xù)血漿水平因 子。"持續(xù)血漿水平因子" Pf由以下公式確定：
[0099] Pf=I〇〇〇 (Ct/Cmax)
[0100] 其中(^\是唑來膦酸在施用后的最大血漿濃度，而Ct是唑來膦酸在所關注的時間 諸如24小時的血漿濃度。對于腸胃外施用而言，(^\可以為約Co,或在剛剛將整個量的藥物 注射進體內后的濃度。通過將唑來膦酸血漿濃度用于以上公式中的C t，也可得到其他時間 諸如48小時的持續(xù)血漿水平因子。例如，如果唑來膦酸在施用后的最大血漿水平為1000 ng/ mL并且24小時的唑來膦酸血漿水平為Ing/mL，則24小時持續(xù)血漿水平因子為1。
[0101] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有約12至約50、約20至約40、約25 至約30、約30至約35、約35至約40、約33、約30、約35的12小時持續(xù)血漿水平因子，或在這些 值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何12小時持續(xù)血漿水平 因子。
[0102] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有約10至約30、約10至約20、約10 至約15、約12至約15或16、約15至約20、約14、約12、約15的24小時持續(xù)血漿水平因子，或在 這些值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何24小時持續(xù)血漿 水平因子。
[0103] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有約6至約20、約8至約15、約9至約 12或13、約8至約10、約11至約13、約9、約13的36小時持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中的任 何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0104] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有約5至約20、約6至約15、約7或8 至約12或13、約8至約10、約11至約13、約8、約12的48小時持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中 的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0105] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種而言具有約4至約20、約5至約10、約5或6 至約10或11、約5至約6、約9至約10、約6、約10的72小時持續(xù)血漿水平因子，或在這些值中的 任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0106] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得特定哺乳動物物種在12小時時具有約0.5ng/mL至約5ng/mL、約Ing/mL至約 3ng/mL、約lng/mL至約 2ng/mL、約 2ng/mL至約 3ng/mL、約 3ng/mL至約 4ng/mL、約1·2ng/mL、約 2.6ng/mL、約3.2ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定的范圍內或介 于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0107] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得特定哺乳動物物種在24小時時具有約0.2ng/mL至約2ng/mL、約0.5ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 5ng/mL 至約 Ing/mL、約Ing/mL 至約 1 · 5ng/mL、約 0 · 5ng/mL、約 1 · Ong/mL、約 1.4ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的 任何值之間的任何血漿濃度。
[0108] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得特定哺乳動物物種在36小時時具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 2ng/mL至約0 · 5ng/mL、約0 · 5ng/mL至約Ing/mL、約Ing/mL至約1 · 3ng/mL、 約0.3ng/mL、約0.8ng/mL、約I. Ing/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所界定 的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何血衆(zhòng)濃度。
[0109] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得特定哺乳動物物種在48小時時具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · 2ng/mL 至約0 · 5ng/mL、約 0 · 5ng/mL 至約 0 · 9ng/mL、約0 · 9ng/mL 至約 1 · 3ng/ mL、約0.3ng/mL、約0.7ng/mL、約I. Ing/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所 界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0110] 含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得特定哺乳動物物種在72小時時具有約0.2ng/mL至約Ing/mL、約0.2ng/mL至 約1 · 5ng/mL、約0 · Ing/mL至約0 · 3ng/mL、約0 · 3ng/mL至約0 · 6ng/mL、約0 · 6ng/mL至約 lng/ mL、約0.2ng/mL、約0.5ng/mL、約0.9ng/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度，或在這些值中的任何值所 界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何血漿濃度。
[0111]含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量的經口劑型 可被配置成使得唑來膦酸在特定哺乳動物中的消除半衰期為約30小時至約100小時、約40 小時至約60小時、約40小時至約50小時、約50小時至約60小時、約42小時、約51小時、約59小 時，或在這些值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何半衰期。 [0112]如本文所用，"消除半衰期"是指通過使用Win-Nonlin進行非房室分析得到的表觀 一級終末血漿消除半衰期。終末血漿消除半衰期是在實現偽平衡后將血漿濃度降低一半所 需的時間，而不是將施用劑量消除一半所需的時間。對于經口施用的藥物而言，終末血漿消 除半衰期可受到藥物吸收以及血漿清除率和分布程度的影響。
[0113] 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比提供提高 的生物利用率，該提高疊加到由劑型中的任何生物利用率增強劑所提供的任何生物利用率 提高上。在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比提高生物 利用率，該提高大于由劑型中的任何生物利用率增強劑所提供的任何生物利用率的提高。 在一些實施方式中，二鈉鹽形式的唑來膦酸可以以基本上不含生物利用率增強劑的劑型施 用。
[0114] 在一些實施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型為固體。
[0115] 在一些實施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療炎性病癥。
[0116] 在一些實施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療關節(jié)炎。
[0117] 在一些實施方式中，包含唑來膦酸二鈉鹽的劑型用于治療復雜性區(qū)域疼痛綜合 征。
[0118] 在一些實施方式中，唑來膦酸為具有水溶性的形式，意指水中溶解度大于1 % (w/ v)、約5% (w/v)至約50% (w/v)、約5%(w/v)至約20%(w/v)、約 10%(w/v)至約 15%(w/v)或 約 12% (w/v)至約 13% (w/v)。
[0119] 二鈉鹽形式的唑來膦酸可以比二酸形式的唑來膦酸更有可壓縮性。這可使得劑型 更易具有期望的硬度。其還可以使得更易提高載藥量，以使得可以給予更小的片劑而實現 給定的劑量強度。在一些實施方式中，唑來膦酸(諸如二酸形式的唑來膦酸或二鈉鹽形式的 唑來膦酸）的固體劑型可具有約5kPa至約20kPa或約5kPa至約14kPa的硬度。
[0120] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可與藥物載體組合，藥物載體基于所選施用途徑和例如 Remington's Pharmaceutical Sciences,2005中所述的標準藥學實踐進行選擇，該文獻的 公開內容據此以全文引用的方式并入本文。可例如通過化合物的溶解度和化學性質、所選 施用途徑和標準藥學實踐來確定活性成分與載體的相對比例。
[0121] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可通過可導致（多種)活性劑與患者身體內的一個或多 個期望作用位點接觸的任何方式來施用。化合物可通過能夠與藥物聯合使用的任何常規(guī)方 式進行施用，作為單獨的治療劑或者治療劑的組合施用。例如，它們可作為藥物組合物中唯 一的活性劑來施用，或它們可與其他治療活性成分聯合使用。
[0122] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽可以按適于所選施用途徑(如經口、經直腸或腸胃外）的 多種形式施用給人患者。在這方面，腸胃外施用包括但不限于通過以下途徑進行施用：肺 部、鞘內、靜脈內、肌內、皮下、眼內、滑膜內、經上皮(包括透皮、舌下和經頰）；局部;通過吹 入法的鼻吸入;以及直腸系統性。
[0123] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽的有效量將根據主治醫(yī)師所知的多種因素而變化，例如 待治療病癥的嚴重性、施用途徑、配方和劑型、所用雙膦酸鹽化合物的物理特性以及各個患 者的年齡、體重和應答。
[0124] 唑來膦酸或另一雙膦酸鹽在治療性組合物中的量可不同。例如，一些液體組合物 可包含約0.0001 %(w/v)至約 50%(w/v)、約0.01% (w/v)至約 20 %(w/v)、約0.01% 至約 10% (w/v)、約0.001 % (w/v)至約 1 % (w/v)、約0.1 % (w/v)至約0.5% (w/v)、約 1 % (w/v)至 約3%(￥八）、約3%(￥八)至約5%(￥八）、約5%(￥八)至約7%(￥八）、約7%(￥八)至約10% (界八）、約10%(￥八）至約15%(￥八）、約15%(￥八）至約20%(￥八）、約20%(￥八）至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)或約40% (w/v)至約50% (w/v)的挫來膦酸D
[0125] 一些固體組合物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至 少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w) 至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至 約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約 60% (w/w)、約70% (w/w)至約75% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)或約80% (w/w)至約 90% (w/w)的挫來膦酸D
[0126] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約Img至約5mg或8mg的雙膦 酸鹽，并且劑型的總質量可低于約9mg、約10mg、約Ilmg或約15mg。
[0127] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約5mg至約IOmg或15mg的雙 膦酸鹽，并且劑型的總質量可低于約15mg、約17mg、約21mg或約29mg。
[0128] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約IOmg至約50mg或80mg的 雙膦酸鹽，并且劑型的總質量可低于約77mg、約85mg、約IlOmg或約150mg D
[0129] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約IOOmg至約200mg或290mg 的雙膦酸鹽，并且劑型的總質量可低于約280mg、約315mg、約360mg、約430mg或約570mgD
[0130] 一些包含諸如唑來膦酸的雙膦酸鹽的固體劑型可包含約200mg至約300mg或430mg 的雙膦酸鹽，并且劑型的總質量可低于約430mg、約500mg、約570mg、約640mg或約710mgD
[0131] 可使用任何合適量的唑來膦酸。一些固體或液體經口劑型或經口劑型單位(本文 中統稱為"經口劑型"）可包含約〇 .〇〇5mg至約20mg、約0.1 mg至約10mg、約0.5mg至約10mg、約 0.2mg至約5mg、約Img至約500mg、約Img至約50mg、約Img至約75mg、約IOmg至約250mg、約 IOOmg至約 300mg、約 20mg至約 200mg、約 20mg至約 150mg、約 30mg至約 100mg、約 30mg至約 150mg、約 Img至約 I，000mg、約 IOmg至約50mg、約 IOmg至約300mg、約 IOmg至約 150mg、約 IOmg 至約 100mg、約40mg 至約 150mg、約40mg 至約220mg、約 IOmg 至約600mg、約40mg 至約600mg、約 40mg 至約 2000mg、約40mg至約800mg、約25mg至約800mg、約30mg至約800mg、約 IOmg至約 500mg、約50mg至約 150mg、約50mg、約 100mg、約50mg至約500mg、約 IOOmg至約2000mg、約 300mg至約1500mg、約200mg至約100〇11^、約10〇11^至約50〇11^或約15〇11^的挫來麟酸或在這些 值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何量的唑來膦酸。在一些 實施方式中，經口唑來膦酸可以每天一次、每周一次、每月一次、每兩個月或三個月、一年一 次或一年兩次進行施用。
[0132] 在一些實施方式中，經口劑型可包含約10mg/m2至約20mg/m2、約15mg/m 2至約20mg/ m2、約 18mg/m2、約 80mg/m2至約 150mg/m2、約 90mg/m2至約 150mg/m2、約 I OOmg/m2至約 150mg/m2 的唑來膦酸或在這些值中的任何值所界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何 量的唑來膦酸。所有以mg/m2表示的劑量范圍或量均基于哺乳動物的體表面積計。
[0133] 在一些實施方式中，唑來膦酸的日經口劑量為約0.005mg至約20mg、約0.1 mg至約 10mg、約0.5mg至約10mg、約0.2mg至約5mg或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍內 或介于這些值中的任何值之間的任何量。在一些實施方式中，唑來膦酸的日經口劑量小于 約 35mg/m2、小于約 30mg/m2、小于約 25mg/m2、約 lmg/m2 至約 35mg/m2、約 lmg/m2至約 30mg/m2、 約 1 · 5mg/m2 至約 2 5mg/m2、約 1 · 8mg/m2 至約 20mg/m2、約 I Omg/m2 至約 20mg/m2、約 I Omg/m2 至約 30mg/m2、約15mg/m2至約20mg/m2、約18mg/m 2或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍 內或介于這些值中的任何值之間的任何量。
[0134] 在一些實施方式中，唑來膦酸的周經口劑量為約Img至約1000 mg、約Img至約 500mg、約 IOmg 至約250mg、約 IOOmg 至約300mg、約 IOmg 至約 IOOmg、約 IOmg 至約 ISOmgjtlOmg 至約100mg、約IOmg至約300mg、約20mg至約150mg或約30mg至約100mg。在一些實施方式中， 挫來膦酸的周經口劑量小于約2 50mg/m2、小于約200mg/m2、小于約17 5mg/m2、約6mg/m2至約 250mg/m2、約 10mg/m2至約 210mg/m2、約 10mg/m2至約 170mg/m2、約4mg/m2至約 140mg/m2、約 100mg/m2至約140mg/m2、約126mg/m 2或唑來膦酸在這些值中的任何值所界定的范圍內或介 于這些值中的任何值之間的任何量。周經口劑量可以單次劑量給予、周內給予一次或周內 以2、3、4、5、6或7個單獨劑量給予。
[0135] 在一些實施方式中，唑來膦酸的月劑量或在一個月的時段內施用的唑來膦酸的量 為約5000mg或更少、約4000mg或更少、約3000mg或更少、約2000mg或更少、約1000 mg或更少、 約700mg或更少、約600mg或更少、約Img至約4000mg、約Img至約lOOOrng、約IOmg至約lOOOrng、 約50mg至約1000 mg、約IOmg至約600mg、約40mg至約600mg、約50mg至約600mg或約IOOmg至約 600mg、約 40mg 至約 2000mg、約 40mg 至約 800mg、約 50mg 至約 800mg或約 IOOmg 至約 800mg、約 40mg至約1000 mg、約50mg至約1000 mg或約IOOmg至約1000 mg或在這些值中的任何值所界定 的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何月劑量。在一些實施方式中，唑來膦酸的月 經口劑量小于約l〇〇〇mg/m 2、小于約800mg/m2、小于約600mg/m2、約10mg/m2至約1000mg/m 2、約 50mg/m2 至約800mg/m2、約70mg/m2 至約700mg/m2、約 100mg/m2 至約700mg/m2、約 100mg/m2 至約 600mg/m2、約 50mg/m2 至約 200mg/m2、約 300mg/m2 至約 600mg/m2、約 450mg/m2 至約 600mg/m2、約 300mg/m2至約 100011^/1112、約40011^/1112至約100011^/1112、約50011^/111 2至約100011^/1112、約40011^/ m2至約700mg/m 2、約500mg/m2至約600mg/m2、約540mg/m2或唑來膦酸在這些值中的任何值所 界定的范圍內或介于這些值中的任何值之間的任何量。月劑量可以單次劑量給予或在月內 以兩個或更多個單獨劑量施用。在一些實施方式中，月劑量以2或3個周劑量施用。在一些實 施方式中，月劑量以4或5個周劑量施用。在一些實施方式中，月劑量以28至31個日劑量施 用。在一些實施方式中，月劑量在月內以5至10個單獨劑量施用。月劑量可施用僅1個月或可 重復施用2個或更多個月。
[0136] 在一些實施方式中，唑來膦酸的六周劑量可為約200mg至約500mg、約300mg至約 450mg或約300mg。在一些實施方式中，唑來膦酸的六周劑量可僅施用一次。在一些實施方式 中，唑來膦酸的六周劑量可以按六個每周劑量施用，例如，每一周劑量為約35mg至約80mg或 約50mg至約75mg。
[0137] 可聯合腸胃外(例如靜脈內）施用約0.1 mg至約IOmg的唑來膦酸或其鹽來施用經口 唑來膦酸或其二鈉鹽。在一些實施方式中，聯合腸胃外(例如靜脈內）施用Img唑來膦酸來經 口施用約50mg、約IOOmg或約150mg唑來膦酸二鈉鹽。在一些實施方式中，唑來膦酸的腸胃外 劑量為約〇. 25mg至約25mg、約0.25mg至約IOmg或約0.5mg至約7.5mg。
[0138] 對于經口施用唑來膦酸或另一雙膦酸鹽以治療與炎癥、關節(jié)炎、CRPS或本文列舉 的任何其他病癥相關的疼痛，如果施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑來膦酸前至少約 1小時、至少約2小時、至少約4小時、至少約6小時、至少約8小時、至少約10小時或至少約12 小時未進食或未喝飲品（吞服經口劑型所需的任何水之外的飲品），則可以是有幫助的。如 果施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑來膦酸后至少約30分鐘、至少約1小時、至少約2 小時、至少約3小時或至少約4小時不進食或不喝飲品，則也以能是有幫助的。在一些實施方 式中，施用唑來膦酸的人在接受包含唑來膦酸的劑型后避免躺下、或保持站立或坐立至少 約30分鐘或約1小時。在經口施用唑來膦酸之前或之后避免進食或喝飲品可提高唑來膦酸 的生物利用率。
[0139] 劑型中唑來膦酸的經口生物利用率可不同。一些劑型可具有經添加以提高生物利 用率的成分。然而，生物利用率提高對于使經口劑型有效而言并非必需。在一些實施方式 中，劑型基本上不含生物利用率增強劑。在一些實施方式中，經口劑型可具有約〇.01 %至約 10 %、約0.1 %至約7%、約0.1 %至約5%等的唑來膦酸經口生物利用率。在不存在提高生物 利用率的成分或其他方法的情況下，唑來膦酸在經口劑型中通常具有低生物利用率。在一 些實施方式中，唑來膦酸的經口生物利用率未提高或基本上未提高。例如，唑來膦酸的經口 生物利用率可為約〇 . 〇 1 %至約5 %、約1.1 %至約4%、約1. 1 %至約3.1 %、約1. 1 %至約 3.5%、約1.5%至約4%、約1.5%至約3.1 %、約1.5%至約3.5%、約2%至約3%、約3%至約 4%、約0.01 %至約4%、約0.1 %至約3%、約0.1 %至約2%、約0.2%至約2%、約0.2%至約 1.5 %、約0.3 %至約1.5 %、約0.3 %至約1 %、約0.1 %至約0.5 %、約0.3 %至約0.5 %、約 0.5%至約1 %、約 0.6%至約0.7%、約 0.7%至約 0.8%、約0.8%至約 0.9%、約0.9%、約1 % 至約1. 1 %、約1.1 %至約1.2 %、約1.2 %至約1.3 %、約1.3 %至約1.4 %、約1.4 %至約 1.5%、約1.5%至約1.6%、約1.6%至約1.8%或約1.8%至約2%。
[0140] -個實施方式為包含唑來膦酸的藥物組合物，其中劑型中唑來膦酸的經口生物利 用率為約0.01%至約10%。
[0141 ] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.01 %至約5%。
[0142] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.1 %至約7 %。
[0143] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.1%至約5%。
[0144] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.1%至約3%。
[0145] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.1%至約2%。
[0146] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.2%至約2%。
[0147] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.2%至約1.5%。
[0148] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.3%至約1.5%。
[0149] 在一些實施方式中，劑型中唑來膦酸的經口生物利用率為約0.3%至約1.0%。 [0 150] 在一些實施方式中，經口劑型包含約IOmg至約300mg唑來膦酸，并且每天施用一 次，連續(xù)施用約2天至約15天。此方案可每月重復一次、每兩個月重復一次、每三個月重復一 次、每四個月重復一次、每五個月重復一次、每六個月重復一次、每年重復一次或每兩年重 復一次。
[0151 ] 在一些實施方式中，經口劑型包含約IOmg至約150mg或約IOmg至約IOOmg唑來勝 酸，并且每天施用一次，連續(xù)施用約2天至約15天。此方案可每月重復一次、每兩個月重復一 次、每三個月重復一次、每四個月重復一次、每五個月重復一次、每六個月重復一次、每年重 復一次或每兩年重復一次。
[0152] 在一些實施方式中，經口劑型包含約IOmg至約150mg或約IOmg至約IOOmg唑來勝 酸，并且每天施用一次，連續(xù)施用約5天至約10天。此方案可每月重復一次、每兩個月重復一 次、每三個月重復一次、每四個月重復一次、每五個月重復一次、每六個月重復一次、每年重 復一次或每兩年重復一次。
[0153] 在一些實施方式中，經口劑型包含約40mg至約150mg唑來膦酸，并且每天施用一 次，連續(xù)施用約5天至約10天。此方案可每月重復一次、每兩個月重復一次、每三個月重復一 次、每四個月重復一次、每五個月重復一次、每六個月重復一次、每年重復一次或每兩年重 復一次。
[0154] 在一些實施方式中，經口唑來膦酸可以約IOOmg至約2000mg的一劑施用。在一些實 施方式中，經口唑來膦酸可以約300mg至約1500mg的一劑施用。在一些實施方式中，經口唑 來膦酸可以約200mg至約1000 mg的一劑施用。唑來膦酸的劑量可以按單個劑量或分開的劑 量施用。
[0155] 唑來膦酸可例如用惰性稀釋劑或可食用載體來配制以供經口施用，或其可包封在 硬殼或軟殼明膠膠囊中、壓成片劑或直接結合到飲食中。對于治療性經口施用而言，活性化 合物可結合賦形劑使用并且以以下形式使用：可吸收片劑、口含片、包衣片、錠劑、膠囊劑、 酏劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、衆(zhòng)劑、懦米紙囊劑(wafer )、貼劑等等。
[0156] 片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等也可包含一種或多種下列組分:粘合劑，例如黃蓍樹 膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀 粉、海藻酸等;潤滑劑，諸如硬脂酸鎂;甜味劑，例如蔗糖、乳糖或糖精;或調味劑，例如薄荷、 冬青油或櫻桃調味劑。當單位劑型是膠囊劑時，除了上述類型的材料以外，其可包含液體載 體。多種其他材料可以包衣提供，例如可用紫膠、糖或兩者對片劑、丸劑或膠囊劑進行包衣。 酏劑或漿劑可包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯和對 羥基苯甲酸丙酯、染料和調味劑(例如櫻桃或柑橘調味劑）。劑型或藥物組合物中的材料可 有利地為藥學純的并且以所采用的量基本上無毒性。
[0157] -些組合物或劑型可為液體或可包含分散在液體中的固相。
[0158] 唑來膦酸可配制為供腸胃外或腹膜內施用。為游離酸或藥理學上可接受的鹽的活 性化合物溶液可在適當混合有表面活性劑(例如羥丙基纖維素)的水中進行制備。分散體還 可具有分散在甘油、液體聚乙二醇和其混合物之內或之中的油。在普通儲存和使用條件下， 這些制劑可包含防止微生物生長的防腐劑。
[0159] 在一些實施方式中，經口劑型可包含諸如Prosolv的硅化微晶纖維素。例如，約 20%(界1:/\￥1:)至約70%(￥1:/\￥1:)、約10%(￥1:/\￥1:)至約20%(￥1:/\￥1:)、約20%(￥1:/\￥1:)至約40% (界1:/\￥1:)、約25%(￥1:/\￥1:)至約30%(￥1:/\￥1:)、約40%(￥1:/\￥1:)至約50%(￥1:/'\￥1:)或約45%(￥1:/ wt)至約50% (wt/wt)的硅化微晶纖維素可以存在于經口劑型或經口劑型單位中。
[0160]在一些實施方式中，經口劑型可包含交聯聚乙烯基吡咯烷酮，例如交聚維酮。例 如，約1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約1 % (wt/wt)至約5% (wt/wt)或約1 % (wt/wt)至約 3 % (wt/wt)的交聯聚乙烯基P比略燒酮可以存在于經口劑型或經口劑型單位中。
[0161 ] 在一些實施方式中，經口劑型可包含諸如Aerosi 1的鍛制二氧化硅。例如，約0.1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約0· 1 % (wt/wt)至約1 % (wt/wt)或約0 ·4% (wt/wt)至約0 ·6% (wt/wt)鍛制二氧化娃可以存在于經口劑型或經口劑型單位中。
[0162] 在一些實施方式中，經口劑型可包含硬脂酸鎂。例如，約0.1 % (wt/wt)至約10% (wt/wt)、約0 · 1 % (wt/wt)至約1 % (wt/wt)或約0 ·4% (wt/wt)至約0 ·6% (wt/wt)硬脂酸儀 可以存在于經口劑型或經口劑型單位中。
[0163] 包含唑來膦酸或另一雙膦酸鹽的經口劑型可并入藥物產品中，該藥物產品包含多 于一個單位的經口劑型。
[0164] 供每日使用的包含經口劑型的藥物產品可包含28、29、30或31個單位的經口劑型 以用于月供給。大約6周的日供給可包含40至45個單位的經口劑型。大約3月的日供給可包 含85至95個單位的經口劑型。大約六個月的日供給可包含170至200個單位的經口劑型。大 約一年的日供給可包含350至380個單位的經口劑型。
[0165] 供每周使用的包含經口劑型的藥物產品可包含4或5個單位的經口劑型以用于月 供給。大約2個月的周供給可包含8或9個單位的經口劑型。大約6周的周供給可包含約6個單 位的經口劑型。大約3個月的周供給可包含12、13或14個單位的經口劑型。大約六個月的周 供給可包含22至30個單位的經口劑型。大約一年的周供給可包含45至60個單位的經口劑 型。
[0166] 藥物產品可適于其他給藥方案。例如，藥物產品可包含5至10個單位的經口劑型， 其中每個單位的經口劑型包含約40mg至約150mg唑來膦酸。一些藥物產品可包含1至10個單 位的經口劑型，其中該產品包含約200mg至約2000mg唑來膦酸。對于這樣的產品，每個單位 的經口劑型可每天服用一次，一個月內持續(xù)1至10天或5至10天，例如在月初。
[0167] -些包含唑來膦酸或其鹽的經口劑型可具有腸溶包衣或膜包衣。
[0168] 在下面的實施例中，唑來膦酸以唑來膦酸二鈉四水合物的二鈉鹽形式進行施用。 在測試組合物中不使用生物利用率增強劑。
[0169] 實施例1
[0170] 經口施用的唑來膦酸在炎性疼痛大鼠模型中的效果
[0171] 方法：
[0172] 使用大鼠完全弗氏佐劑(CFA)模型來檢驗經口施用的唑來膦酸對炎性疼痛的效 果。通過在第0天將75yL體積的100 %CFA注射到斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠的左后 爪中來誘發(fā)炎性疼痛，然后在1-3天進行評估。在1-3天，動物每天經口施用載劑(對照）、唑 來膦酸18mg/m 2 (或3mg/kg)、唑來膦酸120mg/m2 (或20mg/kg)或唑來膦酸900mg/m2 (或150mg/ kg)。將藥物溶解于蒸餾水中并且每天新鮮制備。動物在給藥之前進行禁食。在關于從動物 向人外推起始劑量的現行FDA指南下，認為以mg/m 2表示的劑量在哺乳動物物種間是等效 的。因此，例如，認為大鼠中的18mg/m2相當于人中的18mg/m 2，而大鼠中的3mg/kg可能不等于 人中的3mg/kg。
[0173] 在CFA注射前第0天以及基線和在1-3天的處理后時間點獲得經載劑和經藥物處理 的動物中的炎性疼痛（機械痛覺過敏）的值。使用Randall-Selitto數字設備（dRS; IITC 1^&3(^61^68，1〇〇(11&11(1把118,4)來評估疼痛。將動物置于懸吊動物的約束懸?guī)е?，?持后肢可用于測試。通過用放置在第3跖骨和第4跖骨之間的圓頂形尖端向后爪跖面施加不 斷增加的壓力來測量爪受壓閾值。在大約10秒內逐漸施加壓力。從第一次觀察到的發(fā)聲、掙 扎或回縮的防傷害行為(nocifensive behavior)進行測量。使用300g的截止值來防止對動 物的傷害。
[0174] 炎性疼痛的逆轉根據下式來計算：
[0175] %逆轉=(處理后-CFA后基線)/(CFA前基線-CFA后基線)χ100。
[0176] 使用9-10只動物為一組進行實驗。
[0177] 結果：
[0178] 經口施用唑來膦酸與載劑相比顯著提高了炎性疼痛閾值。在圖1示出的各個時間 進行疼痛閾值測量。在開始治療后30分鐘的整個測量期間，18mg/m 2組的爪受壓閾值高于載 劑組。在第三天，18mg/m2組和900mg/m2組的爪受壓閾值均高于載劑組。觀察到18mg/m 2組和 900mg/m2組的疼痛閾值自基線起分別提高49 %和83 %。
[0179] 經口施用的唑來膦酸在18mg/m2劑量下產生29%的炎性疼痛逆轉，在900mg/m 2劑量 下產生48%的逆轉。此效果量級相當于在類似的炎性疼痛模型中測試時市售NSAID的臨床 劑量所獲得的量級。在現行FDA指南下，成人的參考體表面積為1.62m 2。因此，18mg/m2的日劑 量相當于約500-560mg/m2的月劑量或約800-900mg的人劑量。
[0180] 意外的是，這兩個較高劑量在前兩天給藥時所導致的閾值比載劑要低。在評估期 間的所有時間點，120mg/m2組近似等于或次于載劑。雖然900mg/m 2組在第3天顯示出有效性， 但此結果伴隨顯著的毒性，使得需要在停止給藥后兩天對該組的所有動物實施安樂死。
[0181] 實施例2
[0182] 經口施用的唑來膦酸在關節(jié)炎疼痛大鼠模型中的效果
[0183] 方法：
[0184] 在關節(jié)炎疼痛的大鼠完全弗氏佐劑(CFA)模型中檢驗經口施用的唑來膦酸對關節(jié) 炎疼痛的效果。在此模型中，將75yL體積的100 %完全弗氏佐劑(CFA)注射到左后爪中，然后 利用10-14天的時間發(fā)展出關節(jié)炎疼痛。在CFA注射后的前三天，動物經口施用分成三個相 同日劑量的載劑(對照）、唑來膦酸54mg/m 2(或9mg/kg)或唑來膦酸360mg/m2(或60mg/kg)。將 藥物溶解于蒸餾水中并且每天新鮮制備。動物在給藥之前進行禁食。
[0185] 在CFA注射后第 14天使用Randall-SelUto數字設備（dRS; IITC Life Sciences, Woodland Hills，CA)來評估經載劑和經藥物處理的動物中的關節(jié)炎疼痛(機械痛覺過敏）。 將動物置于懸吊動物的約束懸?guī)е校３趾笾捎糜跍y試。通過用放置在第3跖骨和第4跖 骨之間的圓頂形尖端向后爪跖面施加不斷增加的壓力來測量爪受壓閾值。在大約10秒內逐 漸施加壓力。從第一次觀察到的發(fā)聲、掙扎或回縮的防傷害行為進行測量。使用300g的截止 值來防止對動物的傷害。
[0186] 同側(注射CFA的）爪中關節(jié)炎疼痛的逆轉根據下式來計算：
[0187] %逆轉=(同側藥物閾值-同側載劑閾值)/(對側載劑閾值-同側載劑閾值）X 100。
[0188] 使用7-10只動物為一組進行實驗。
[0189] 結果：
[0190]經口施用唑來膦酸與載劑相比顯著提高了關節(jié)炎疼痛閾值。如圖2A和2B中所示， 經口施用的唑來膦酸產生關節(jié)炎疼痛的劑量依賴性逆轉。在54mg/m2組中觀察到33 %的逆 轉，在360mg/m2組中觀察到54%的逆轉。在現行Π )Α指南下，成人的參考體表面積為1.62m2。 因此，大鼠中的54mg/m2相當于默示的約87mg的人劑量，大鼠中的360mg/m 2相當于默示的約 583mg的人劑量。
[0191 ]實施例3.用經口施用的唑來膦酸來治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征
[0192] 在復雜性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)的大鼠脛骨骨折模型中檢驗經經口施用的唑來 膦酸的效果。通過使動物的右脛骨遠端發(fā)生骨折并將骨折后爪注型4周來誘發(fā)大鼠中的 CRPS，如Guo TZ等人在(Pain. 2004; 108 :95-107)中所述。已證實此動物模型可再現在人 CRPS患者中觀察到的刺激創(chuàng)傷、自然病史、病征、癥狀和病理改變（Kingery WS等人， Pain.2003;104:75-84)。
[0193] 從骨折和注型當天開始，動物以18mg/m2/天(3mg/kg/天）的劑量經口施用載劑(對 照)或唑來膦酸，持續(xù)28天。將藥物溶解于蒸餾水中并通過管飼法施用。在給藥前4小時和給 藥后2小時對動物進行禁食。在28天周期結束時，移除注型件，在第二天測試大鼠的后爪疼 痛、浮腫和發(fā)熱。
[0194] 疼痛評估
[0195] 通過測量痛覺過敏和荷重來評估疼痛。
[0196] 為測量痛覺過敏，使用了上下馮·弗雷測試范例（up-down von Frey testing paradigm)。將大鼠置于具有絲網底部的透明塑料圓筒(直徑為20cm)中并使其適應15分鐘。 使用八根硬度范圍為〇.41g至15. Hg的馮?弗雷毛發(fā)中的一根對爪進行測試。緊靠在后爪 跖皮膚的大致中底處施加馮?弗雷毛發(fā)，注意避免隆起足墊。推擠毛須直至其略微彎曲，然 后使其在所述位置處輕晃6秒。以數秒的間隔提供刺激。毛須導致后爪回縮被認為是陽性響 應。初始毛須呈遞為2. lg，并且根據Dixon的上下方法呈遞毛須以產生六個緊鄰50%閾值的 響應。以數秒的間隔提供刺激。
[0197] 使用雙足平衡測痛設備（incapacitance device)(IITC Inc.Life Science, W〇〇dland，CA，USA)來測量后爪荷重，一種疼痛的體位效果。將大鼠手動保持在設備上方的 垂直位置處，其中后爪?？吭趩为毜慕饘倏潭劝迳?，大鼠全身的重量靠后爪支承。每次測量 的持續(xù)時間為6秒，以60秒間隔進行10次連續(xù)測量。對八次讀數(除去最高讀數和最低讀數） 進行平均以計算兩側后爪荷重值。根據右后爪(骨折)和左后爪荷重值之間的比率（（2R/(R+ L)) X 100%)來分析荷重數據。
[0198] 浮腫評估
[0199] 使用激光傳感器技術來測定后爪的背腹厚度。在基線測試前，在兩側后爪的第三 跖骨中點上方的背側皮膚上紋刻2至3mm的斑痕。對于激光測量，將每只大鼠用異氟烷進行 簡單麻醉并且垂直固定，使得后爪?？吭诩す馄飨路降墓ぷ髋_面上。向踝關節(jié)頂部施加小 金屬棒來將爪輕輕平坦保持在工作臺上。采用配備距離測量傳感器的激光器通過光學三角 測量來測定距離工作臺面和距離后爪紋刻部位頂面的距離，使用差值來計算背腹爪厚度。 用于這些實驗中的測量傳感器裝置(4381Precicura，Limab ,Goteborg，Sweden)的測量范圍 為200mm，分辨率為0.01mm。
[0200] 后爪溫度測量
[0201] 使用施加至爪皮膚的細絲熱電偶(Omega，Stanf ord，CT，USA)來測量后爪溫度。每 個后爪測試六個部位。對每個后爪的六個測量值進行平均得到平均溫度。
[0202] 莖里
[0203] 如圖3中所示，與經載劑處理的動物相比，用經口施用的唑來膦酸進行處理逆轉了 疼痛、恢復荷重和防止浮腫。
[0204]如圖4中所示，相對于經載劑處理的動物的對側(正常)后爪，右(骨折）后爪的馮· 弗雷疼痛閾值降低72%。與載劑處理相比，唑來膦酸鹽治療將骨折誘發(fā)的疼痛逆轉77%。 [0205] 如圖5中所示，與經唑來膦酸處理的組相比，經載劑處理的組中的荷重降低、體位 疼痛效果顯著較高。骨折后肢上的荷重在經載劑處理的組中降至正常值的55%。與載劑處 理比，唑來膦酸鹽處理顯著恢復了后肢荷重(正常值的86% )。
[0206]如圖6中所示，與經唑來膦酸處理的組相比，后爪厚度的預期增加在經載劑處理的 組中更大，反映出浮腫的發(fā)展。相對于載劑處理，唑來膦酸鹽處理將后爪浮腫降低60%。
[0207]相對于載劑處理，唑來膦酸將后爪發(fā)熱降低5%。
[0208]上述實驗的日劑量為18mg/m2/天。在現行FDA指南下，成人的參考體表面積為 1.62m2。因此，18mg/m2的日劑量相當于約500-560mg/m2的月劑量或約800-900mg的人劑量。 [0209] 實施例6唑來膦酸二鈉鹽的溶解度
[0210] 測定唑來膦酸和唑來膦酸二鈉四水合物的水溶性。向燒杯中量取一克測試化合 物。然后將軟化水(pH 5.5)以少量遞增的方式添加到測試化合物中，并向混合物施加超聲 處理。持續(xù)此工序直至實現完全溶解。當出現無可見物質的澄清溶液時，則確定已達到完全 溶解。使用達到完全溶解所需水的體積來計算以g/l〇〇mL計的溶解度值。對每種化合物都進 行此工序。
[0211] 結果
[0212] 如圖7中所示，唑來膦酸二鈉四水合物的水溶性為唑來膦酸的約50倍。與唑來膦酸 的僅0.25g/100mL相比，唑來膦酸二鈉四水合物的溶解度為12.5g/100mL。
[0213] 實施例7經口施用的唑來膦酸和唑來膦酸二鈉的生物利用率
[0214] 制造含有純唑來膦酸或唑來膦酸二鈉鹽(唑來磷酸二鈉四水合物)的片劑。兩種類 型的片劑每片含有50mg唑來膦酸當量。將相同的賦形劑用于兩種類型的片劑，對量進行調 整以考慮酸與二鈉鹽之間的分子量差異。
[0215] 使比格犬經口施用唑來膦酸二鈉(第1組)或純唑來膦酸(第2組)形式的含150mg唑 來膦酸當量的片劑。每只動物給予三片50mg等同的片劑（總共150mg)，三片一起施用。在將 片劑置于動物舌頭背面上之前，將動物口腔用水潤濕。動物在給藥前后禁食。動物為6至9個 月大，在給藥當天體重為6至10kg。每組三只狗。
[0216] 通過在給藥后的各個時間點靜脈穿刺頸靜脈而從每只動物采集連續(xù)血樣，以測量 唑來膦酸血漿濃度。將血樣采集到含有K2EDTA作為抗凝劑的冷卻管中。然后以約3000rpm在 +4°C將樣品離心10分鐘以進行血漿衍生化。使用LC/MS/MS方法測量唑來膦酸血漿濃度。
[0217]
[0218] 每組狗的唑來膦酸平均血漿濃度在表1中匯總并在圖8中示出。在進行測量的整個 48小時中，觀測到了可檢測的唑來膦酸血漿水平。
[0219] 表 1
[0220]比格犬中的唑來膦酸血漿濃度
[0222] 唑來膦酸二鈉產生了比純唑來膦酸顯著更高的唑來膦酸血漿水平，表明鹽形式的 經口吸收提高。使用峰值血漿濃度(Cmax)度量時，二鈉鹽與純唑來膦酸相比導致了 119%的 實際生物利用率增加和74%的經體重調整的生物利用率增加。使用血漿濃度曲線下面積 (AUCVinf)度量時，分別按實際的和經體重調整的計，二鈉鹽的生物利用率比純唑來膦酸高 84%和46%。二鈉鹽的平均AUCo-~為4073ng · h/mL，而二酸的平均AUCo-~為2217ng · h/mL。 據發(fā)現，AUC〇-inf與劑量成比例。因此，對于與進行試驗的那些相似的比格犬而言，預計約3mg 至約4mg的二鈉鹽將導致約IOOng · h/mL的AUCo-并且預計約7mg至約8mg的二鈉鹽將導致 約 200ng · h/mL的AUCo-
[0223] 接受150mg酸當量的二鈉鹽的狗的消除半衰期為20.5 ± 5.2hr。
[0224] 實施例8
[0225] 通過將游離酸或二鈉鹽形式的唑來膦酸與相同的賦形劑共混而制備片劑。對于具 有更大量的活性劑的劑型而言，賦形劑的量成比例降低以保持片劑的重量為約l〇〇mg。共混 后，將成分以不同的壓力壓縮，然后包薄膜衣。然后使用Dr.Schleuniger Pharmatron 8M片 劑硬度儀測試所得片劑的硬度。結果在表2和圖9中示出。
[0226]表 2
[0229] 特別考慮到了以下實施方式：
[0230] 實施方式1. 一種減輕炎性疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經口劑型施用給 有此需要的哺乳動物，其中哺乳動物接受的唑來膦酸月總劑量基于哺乳動物的體表面積計 為約800mg/m 2或更少。
[0231] 實施方式2.實施方式1的方法，其中哺乳動物為人，其接受的唑來膦酸月總劑量為 約 30mg/m2 至約 700mg/m2。
[0232] 實施方式3.實施方式2的方法，其中月總劑量以4或5個周劑量施用。
[0233]實施方式4.實施方式2的方法，其中月總劑量以28至31個日劑量施用。
[0234] 實施方式5.實施方式2的方法，其中月總劑量在月內以5至10個單獨劑量施用。
[0235] 實施方式6.實施方式1的方法，其中哺乳動物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量為 約 IOmg 至約 300mg。
[0236] 實施方式7.實施方式6的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0237] 實施方式8.實施方式6的方法，其中周總劑量在周內以2至7個單獨劑量施用。
[0238] 實施方式9.實施方式1的方法，其中哺乳動物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量為 約 IOmg 至約 150mg。
[0239] 實施方式10.根據任意前述實施方式的方法，其中哺乳動物在施用劑型后體驗到 顯著的疼痛減輕超過3小時。
[0240] 實施方式11.實施方式10的方法，其中哺乳動物在施用劑型后的約3小時至約24小 時的時間的至少一部分期間體驗到顯著的疼痛減輕。
[0241] 實施方式12.實施方式10的方法，其中哺乳動物在施用劑型后的約3小時至約3周 的時間的至少一部分期間體驗到顯著的疼痛減輕。
[0242] 實施方式13.-種減輕炎性疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經口劑型施用 給有此需要的哺乳動物，其中經口劑型包含基于哺乳動物的體表面積計約l〇mg/m 2至約 20mg/m2的唑來膦酸。
[0243] 實施方式14.實施方式13的方法，其中經口劑型包含基于哺乳動物的體表面積計 約15mg/m2至約20mg/m 2的唑來勝酸。
[0244] 實施方式15.-種減輕炎性疼痛的方法，其包括每月將基于哺乳動物的體表面積 計約300mg/m2至約600mg/m 2的唑來膦酸經口施用給有此需要的哺乳動物。
[0245] 實施方式16.實施方式15的方法，其包括每月將基于哺乳動物的體表面積計約 450mg/m2至約600mg/m 2的唑來膦酸經口施用給哺乳動物。
[0246] 實施方式17.根據任意前述實施方式的方法，其中哺乳動物未患有骨轉移。
[0247] 實施方式18.根據任意前述實施方式的方法，其中哺乳動物未患有癌癥。
[0248] 實施方式19.根據任意前述實施方式的方法，其中唑來膦酸以唑來膦酸二價陰離 子鹽施用。
[0249] 實施方式20.-種減輕與關節(jié)炎相關的疼痛的方法，其包括將包含唑來膦酸的經 口劑型施用給有此需要的人。
[0250]實施方式21.實施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸月總劑量為約40mg至約 2000mg〇
[0251 ]實施方式22.實施方式21的方法，其中月總劑量以4或5個周劑量施用。
[0252] 實施方式23.實施方式21的方法，其中月總劑量以28至31個日劑量施用。
[0253] 實施方式24.實施方式21的方法，其中月總劑量在月內以5至10個單獨劑量施用。
[0254] 實施方式25.實施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸周總劑量為約IOOmg至約 300mg〇
[0255] 實施方式26.實施方式25的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0256] 實施方式27.實施方式25的方法，其中周總劑量在周內以2至7個單獨劑量施用。
[0257] 實施方式28.實施方式20的方法，其中人接受的唑來膦酸周總劑量為約IOmg至約 IOOmg0
[0258] 實施方式29.實施方式20至28中任意項的方法，其中人在施用劑型后體驗到顯著 的疼痛減輕超過3小時。
[0259] 實施方式30.實施方式29的方法，其中人在施用劑型后的約3小時至約24小時的時 間的至少一部分期間體驗到顯著的疼痛減輕。
[0260]實施方式31.實施方式29的方法，其中人在施用劑型后的約3小時至約3周的時間 的至少一部分期間體驗到顯著的疼痛減輕。
[0261] 實施方式32.實施方式20至31中任意項的方法，其中劑型包含基于人的體表面積 計約I 〇mg/m2至約20mg/m2的唑來膦酸。
[0262] 實施方式33.實施方式32的方法，其中劑型包含基于人的體表面積計約15mg/m2至 約20mg/m2的唑來膦酸。
[0263] 實施方式34.實施方式20至33中任意項的方法，其中每月經經口施用基于人的體 表面積計約50mg/m2至約200mg/m 2的唑來膦酸。
[0264] 實施方式35.實施方式20至31中任意項的方法，其中劑型包含基于人的體表面積 計約8 Omg/m2至約15 Omg/m2的唑來膦酸。
[0265] 實施方式36.實施方式35的方法，其中每月經經口施用基于人的體表面積計約 3 O Omg/m2至約IO O Omg/m2的唑來勝酸。
[0266] 實施方式37.實施方式20至36中任意項的方法，其中人未患有骨轉移。
[0267] 實施方式38.實施方式20至37中任意項的方法，其中人未患有癌癥。
[0268] 實施方式39.根據任意前述實施方式的方法，其中唑來膦酸為二鈉鹽形式。
[0269] 實施方式40 . -種包含唑來膦酸的經口劑型，其中劑型中唑來膦酸的經口生物利 用率為約〇.〇1 %至約4%。
[0270] 實施方式41.實施方式40的經口劑型，其中經口劑型包含約IOmg至約300mg唑來膦 酸。
[0271] 實施方式42.實施方式40的經口劑型，其中經口劑型包含約IOmg至約50mg唑來膦 酸。
[0272] 實施方式43.實施方式40至42中任意項的經口劑型，其中劑型中唑來膦酸的經口 生物利用率為約〇. 1 %至約2 %。
[0273] 實施方式44. 一種藥物產品，其包含多于一個單位的實施方式40的經口劑型。
[0274] 實施方式45.實施方式44的藥物產品，其中每個單位的經口劑型包含約Img至約 50mg唑來膦酸。
[0275] 實施方式46.實施方式45的藥物產品，其包含28、29、30或31個單位的經口劑型，以 在約1個月內施用總共約28mg至約1600mg唑來膦酸。
[0276] 實施方式47.實施方式45的藥物產品，其包含85至95個單位的經口劑型，以在約3 個月內施用總共約85mg至約4800mg唑來膦酸。
[0277] 實施方式48.實施方式45的藥物產品，其包含170至200個單位的經口劑型，以在約 6個月內施用總共約170mg至約10 ,OOOmg唑來膦酸。
[0278] 實施方式49.實施方式45的藥物產品，其包含350至380個單位的經口劑型，以在約 1年內施用總共約350mg至約19 ,OOOmg唑來膦酸。
[0279] 實施方式50.實施方式44的藥物產品，其中每個單位的經口劑型包含約IOmg至約 300mg〇
[0280] 實施方式51.實施方式50的藥物產品，其包含4或5個單位的經口劑型，以在約1個 月的時段內施用總共約40mg至約1500mg挫來膦酸D
[0281] 實施方式52.實施方式50的藥物產品，其包含8或9個單位的經口劑型，以在約2個 月內施用總共約80mg至約2700mg挫來膦酸D
[0282] 實施方式53.實施方式50的藥物產品，其包含12、13或14個單位的經口劑型，以在 約3個月內施用總共約120mg至約4200mg挫來膦酸D
[0283] 實施方式54.實施方式50的藥物產品，其包含22至30個單位的經口劑型，以在約6 個月內施用總共約MOmg至約9000mg挫來膦酸D
[0284] 實施方式55.實施方式50的藥物產品，其包含45至60個單位的經口劑型，以在約I 年內施用總共約450mg至約18000mg唑來膦酸。
[0285] 實施方式56.實施方式44的藥物產品，其包含1至10個單位的經口劑型，其中產品 包含約200mg至約2000mg唑來膦酸。
[0286] 實施方式57.根據任意前述實施方式的經口劑型，其中唑來膦酸為鈉鹽形式。
[0287] 實施方式58.根據任意前述實施方式的經口劑型，其中唑來膦酸是水溶性大于1% (w/v)的形式。
[0288] 實施方式59.根據任意前述實施方式的經口劑型，其中唑來膦酸為水溶性為約5 % (w/v)至約50% (w/v)的形式。
[0289] 實施方式60. -種經口劑型，其包含唑來膦酸的和賦形劑，其中唑來膦酸為水溶性 大于1 % (w/v)的形式。
[0290] 實施方式61.實施方式60的經口劑型，其中唑來膦酸為水溶性為約5%(w/v)至約 50% (w/v)的形式。
[0291] 實施方式62.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將包含唑來膦酸的 經口劑型施用給有此需要的哺乳動物。
[0292]實施方式63.實施方式62的方法，其中哺乳動物為人，其在一個月或更少的時段內 接受的唑來膦酸量為約3 Omg/m2至約7 0 Omg/m2。
[0293]實施方式64.實施方式63的方法，其中在一個月或更少的時段內施用4或5個周劑 量。
[0294] 實施方式65.實施方式63的方法，其中在一個月或更少的時段內施用28至31個日 劑量。
[0295] 實施方式66.實施方式63的方法，其中在一個月或更少的時段期間施用5至10個單 獨劑量。
[0296] 實施方式67.實施方式63的方法，其中在僅一個月期間施用約30mg/m2至約700mg/ m2的唑來膦酸。
[0297] 實施方式68.實施方式63的方法，其中在一個月或更少的時段內施用約30mg/m2至 約700mg/m 2的唑來膦酸，持續(xù)連續(xù)的2個月或更多個月。
[0298] 實施方式69.實施方式62的方法，其中哺乳動物每天接受約10mg/m2至約30mg/m2的 唑來膦酸。
[0299]實施方式70.實施方式62的方法，其中哺乳動物為人，其接受的唑來膦酸周總劑量 為約IOmg至約300mg。
[0300]實施方式71.實施方式70的方法，其中周總劑量為單次劑量，每周施用一次。
[0301 ]實施方式72.實施方式70的方法，其中周總劑量在周內以2至7個單獨劑量施用。 [0302]實施方式73.實施方式62至72中任意項的方法，其中復雜性區(qū)域疼痛綜合征為復 雜性區(qū)域疼痛綜合征I型。
[0303]實施方式74.實施方式62至72中任意項的方法，其中復雜性區(qū)域疼痛綜合征為復 雜性區(qū)域疼痛綜合征II型。
[0304]實施方式75.根據任意前述實施方式的方法，其中唑來膦酸為鹽形式。
[0305]實施方式76.實施方式62至75中任意項的方法，其中劑型包含基于哺乳動物的體 表面積計約I 〇mg/m2至約20mg/m2的唑來膦酸。
[0306] 實施方式77.實施方式76的方法，其中劑型包含基于哺乳動物的體表面積計約 15mg/m2至約20mg/m 2的唑來勝酸。
[0307] 實施方式78.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將帕米膦酸施用給 有此需要的人。
[0308] 實施方式79.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將奈立膦酸施用給 有此需要的人。
[0309] 實施方式80.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將奧帕膦酸施用給 有此需要的人。
[0310] 實施方式81.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將阿侖磷酸施用給 有此需要的人。
[0311]實施方式82.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將英卡膦酸施用給 有此需要的人。
[0312] 實施方式83.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將伊班膦酸施用給 有此需要的人。
[0313] 實施方式84.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將利塞膦酸施用給 有此需要的人。
[0314] 實施方式85.-種治療疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的人。
[0315] 實施方式86.-種治療疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的人。
[0316] 實施方式87.-種治療疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的人。
[0317]實施方式88.-種治療疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的人。
[0318]實施方式89.-種治療疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的人。
[0319]實施方式90.-種治療疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的人。
[0320] 實施方式91. 一種治療疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的人。
[0321] 實施方式92.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的 人。
[0322] 實施方式93.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的 人。
[0323] 實施方式94. 一種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的 人。
[0324] 實施方式95.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的 人。
[0325] 實施方式96.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的 人。
[0326] 實施方式97.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的 人。
[0327] 實施方式98.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的 人。
[0328] 實施方式99. 一種治療炎性疼痛的方法，其包括將帕米膦酸施用給有此需要的人。
[0329] 實施方式100.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將奈立膦酸施用給有此需要的 人。
[0330] 實施方式101.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將奧帕膦酸施用給有此需要的 人。
[0331] 實施方式102.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將阿侖磷酸施用給有此需要的 人。
[0332] 實施方式103.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將英卡膦酸施用給有此需要的 人。
[0333] 實施方式104.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將伊班膦酸施用給有此需要的 人。
[0334] 實施方式105.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將利塞膦酸施用給有此需要的 人。
[0335] 實施方式106.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將依替膦酸施用給 有此需要的人。
[0336] 實施方式107.-種治療疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的人。
[0337] 實施方式108.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的 人。
[0338] 實施方式109.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將依替膦酸施用給有此需要的 人。
[0339] 實施方式110.-種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將氯膦酸施用給有 此需要的人。
[0340]實施方式111. 一種治療疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的人。
[0341] 實施方式112.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的 人。
[0342] 實施方式113.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將氯膦酸施用給有此需要的人。
[0343] 實施方式114. 一種治療復雜性區(qū)域疼痛綜合征的方法，其包括將替魯膦酸施用給 有此需要的人。
[0344] 實施方式115. -種治療疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的人。
[0345] 實施方式116.-種治療關節(jié)炎疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的 人。
[0346] 實施方式117.-種治療炎性疼痛的方法，其包括將替魯膦酸施用給有此需要的 人。
[0347] 實施方式118.實施方式78至117中任意項的方法，其中活性化合物經口施用。
[0348] 實施方式119.實施方式78至117中任意項的方法，其中活性化合物經腸胃外施用。
[0349] 實施方式120. -種提高唑來膦酸的經口生物利用率的方法，其包括經口施用含有 二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型。
[0350] 實施方式121.實施方式120的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑 來膦酸相比提供生物利用率的提高，其與由劑型中的任何生物利用率提高劑所提供的任何 生物利用率提高疊加。
[0351] 實施方式122.實施方式120的方法，其中劑型基本上不含生物利用率提高劑。
[0352] 實施方式123.實施方式120的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量施用給 哺乳動物，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時向哺乳動物提供約4ng · h/mL至約 2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0353] 實施方式124.實施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量以約3至 約4周的間隔施用，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時向哺乳動物提供約IOOng · h/ mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0354] 實施方式125.實施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每周一 次施用或在月內3至5次施用，該量在每次施用二鈉鹽形式的唑來膦酸時向哺乳動物提供約 20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0355] 實施方式126.實施方式123的方法，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每日施 用，該量在每次施用二鈉鹽形式的挫來膦酸時向哺乳動物提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/ mL的唑來膦酸血漿濃度曲線下面積。
[0356] 實施方式127.實施方式120的方法，其中劑型為固體。
[0357] 實施方式128.實施方式120、121、122、123、124、125、126或127的方法，其中唑來膦 酸的生物利用率相比施用二酸形式的唑來膦酸提高至少約20%。
[0358] 實施方式129.實施方式120、121、122、123、124、125、126、127或128的方法，其還包 括按摩爾計施用的二鈉鹽形式的唑來膦酸比為實現相同的唑來膦酸血漿水平會施用的二 酸形式的唑來膦酸更少。
[0359] 實施方式130.實施方式129的方法，其中與為實現相同的唑來膦酸血漿水平施用 的二酸形式的唑來膦酸的量相比，施用至少少約1 〇摩爾％的二鈉鹽形式。
[0360]實施方式131.實施方式129的方法，其中二鈉鹽形式按摩爾計以具有約0.8nd至約 1.2nd的值的量施用，其中：
[0361] na= (ba/bd) (na)
[0362] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是為實現 相同的唑來膦酸血漿水平會施用的二酸形式的唑來膦酸的摩爾數。
[0363] 實施方式132.實施方式131的方法，其中二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。
[0364] 實施方式133.實施方式120至132中任意項的方法，其中唑來膦酸用于治療炎性病 癥。
[0365] 實施方式134.實施方式133的方法，其中唑來膦酸用于治療關節(jié)炎。
[0366] 實施方式135.實施方式133的方法，其中唑來膦酸用于治療復雜性區(qū)域疼痛綜合 征。
[0367] 實施方式136.實施方式1至39、62至77和120至135中任意項的方法，其中：
[0368] 施用第一經口劑型；以及
[0369] 施用第二經口劑型；
[0370] 其中相對于第一經口劑型，第二經口劑型以10 XTmax或更大施用，其中Tmax是第一 經口劑型的最大血漿濃度的時間。
[0371]實施方式137.-種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦 酸在哺乳動物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。
[0372] 實施方式138.-種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形 式的挫來膦酸的量向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃 度曲線下面積。
[0373] 實施方式139 .實施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0374] 實施方式140 .實施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0375] 實施方式141.實施方式138的劑型，其中劑型所含的二鈉鹽形式的唑來膦酸的量 向施用劑型的人提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。
[0376] 實施方式142. -種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的劑型，
[0377] 其中二鈉鹽形式以比唑來膦酸為二酸形式時將存在的摩爾量更低的摩爾量存在； 并且
[0378] 其中二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦酸相比具有改善的生物利用率， 達到劑型中更低摩爾量的二鈉鹽并不降低遞送到哺乳動物血漿的唑來膦酸的量的程度。
[0379] 實施方式143.實施方式137、138、139、140、141或142的劑型，其中劑型為固體。 [0380]實施方式144.實施方式142或143的劑型，其中二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用 率相比除含有二酸形式的唑來膦酸外其他都相同的劑型的生物利用率提高至少約10%。
[0381] 實施方式145.實施方式142、143或144的劑型，其包含與唑來膦酸為二酸形式時將 存在的二酸形式的唑來膦酸的量相比低至少約20摩爾％的二鈉鹽形式。
[0382] 實施方式146.實施方式142的劑型，其中二鈉鹽形式按摩爾計以具有約0.9nd至約 I. Ind的值的量存在，其中：
[0383] na= (ba/bd) (na)
[0384] 其中ba是二酸形式的生物利用率，bd是二鈉鹽形式的生物利用率，并且~是唑來膦 酸為二酸形式時將存在的二酸形式的摩爾數。
[0385] 實施方式147.實施方式146的劑型，其中二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。
[0386] 實施方式148.實施方式1至39、62至77和120至136中任意項的方法，其中：
[0387] 僅施用單一經口劑型；或
[0388] 施用第一經口劑型，并在第一經口劑型后施用第二經口劑型，其中第二經口劑型 在實現第一經口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或第二經口劑型在實現可觀察到的疼 痛緩解效果之前施用。
[0389] 實施方式149.實施方式148的方法，其中第二經口劑型在實現可觀察到的疼痛緩 解效果之前施用。
[0390] 實施方式150.實施方式1至39、62至77和120至132中任意項的方法，其中施用第一 劑型，然后施用第二劑型，其中第二劑型在實現第一經口劑型的最大疼痛緩解效果后施用， 并且第二經口劑型在可以觀察到第一經口劑型的疼痛緩解效果時施用。
[0391] 實施方式151.實施方式148、149或150的方法，其中第二經口劑型在施用第一經口 劑型后約24小時至約28天施用。
[0392] 實施方式152.實施方式20至39中任意項的方法，其中人為約30歲至約75歲。
[0393] 實施方式153.實施方式20至39中任意項的方法，其中人為約1歲至約16歲。
[0394] 實施方式154.實施方式20至39中任意項的方法，其中人為約80歲至約95歲。
[0395] 實施方式155.實施方式20至39中任意項的方法，其中人已患有關節(jié)炎至少2個月。
[0396] 實施方式156.實施方式20至39中任意項的方法，其中關節(jié)炎影響膝蓋、肘部、手 指、手Im、肩部或M部。
[0397] 實施方式157.實施方式1至44、62至133和144至156中任意項的方法，其中施用唑 來膦酸的哺乳動物或人在施用唑來膦酸前至少1小時未進食或喝飲品。
[0398] 實施方式158.實施方式157的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑 來膦酸前至少2小時未進食或喝飲品。
[0399] 實施方式159.實施方式158的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑 來膦酸前至少4小時未進食或喝飲品。
[0400] 實施方式160.實施方式159的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑 來膦酸前至少6小時未進食或喝飲品。
[0401 ]實施方式161.實施方式157至160中任意項的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物 或人在施用唑來膦酸后至少30分鐘不進食或喝飲品。
[0402] 實施方式162.實施方式161的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑 來膦酸后至少1小時不進食或喝飲品。
[0403] 實施方式163.實施方式161的方法，其中施用唑來膦酸的哺乳動物或人在施用唑 來膦酸后至少2小時不進食或喝飲品。
[0404] 實施方式164.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中經口劑型中的唑來膦 酸具有約1或更高的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0405] 實施方式165.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中經口劑型中的唑來膦 酸的24小時持續(xù)血漿水平因子高于靜脈內施用的唑來膦酸。
[0406] 實施方式166.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中經口劑型為具有約 5kPa至約20kPa的硬度的固體。
[0407] 實施方式167.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0408] 實施方式168.實施方式167的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約130ng · hr/mL至約180ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0409] 實施方式169.實施方式167的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約300ng · hr/mL至約450ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0410] 實施方式170.實施方式167的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0411] 實施方式171.實施方式167的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存 在。
[0412] 實施方式172.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約5ng/mL至約300ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0413] 實施方式173.實施方式172的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約5ng/mL至約50ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0414] 實施方式174.實施方式172的方法、劑型或產品，其中唑來膦酸以在將經口劑型施 用給特定哺乳動物物種后導致約50ng/mL至約200ng/mL的唑來膦酸C max的量存在。
[0415] 實施方式175.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得向特 定哺乳動物物種施用經口劑型導致約〇. 4h至約Ih的唑來膦酸Tmax。
[0416] 實施方式176.實施方式175的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得向特 定哺乳動物物種施用經口劑型導致約〇. 5h的唑來膦酸Tmax。
[0417] 實施方式177.實施方式175的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得向特 定哺乳動物物種施用經口劑型導致約〇. 75h的唑來膦酸Tmax。
[0418] 實施方式178.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約12至約50的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0419] 實施方式179.實施方式178的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約20至約40的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0420] 實施方式180.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約10至約30的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0421 ]實施方式181.實施方式180的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約10至約20的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0422] 實施方式182.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約6至約20的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0423] 實施方式183.實施方式182的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約8至約15的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0424] 實施方式184.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約5至約20的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0425] 實施方式185.實施方式184的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約6至約15的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0426] 實施方式186 .任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約4至約20的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0427] 實施方式187.實施方式186的方法、劑型或產品，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸對于特定哺乳動物物種具有約5至約10的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0428] 實施方式188.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得特定 哺乳動物物種在12小時時具有約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0429] 實施方式189.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得特定 哺乳動物物種在24小時時具有約0.2ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0430] 實施方式190.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得特定 哺乳動物物種在36小時時具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0431] 實施方式191.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得特定 哺乳動物物種在48小時時具有約0.1 ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0432] 實施方式192.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得特定 哺乳動物物種在72小時時具有約0.2ng/mL至約Ing/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0433] 實施方式193.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸在特定哺乳動物物種中的消除半衰期為約30小時至約100小時。
[0434] 實施方式194.任意前述實施方式的方法、劑型或產品，其中含有唑來膦酸的經口 劑型具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦酸劑量，其中經口劑型被配置成使得唑來 膦酸在特定哺乳動物物種中的消除半衰期為約40小時至約60小時。
[0435] 實施方式195. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特定哺乳動物物種后導致約 50ng · hr/mL至約700ng · hr/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積(AUC)的量存在。
[0436] 實施方式196 .實施方式195的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約130ng · hr/mL至約180ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0437] 實施方式197.實施方式195的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約300ng · hr/mL至約450ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0438] 實施方式198 .實施方式195的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約300ng · hr/mL至約350ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0439] 實施方式199 .實施方式195的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約370ng · hr/mL至約420ng · hr/mL的唑來膦酸AUC的量存在。
[0440] 實施方式200. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特定哺乳動物物種后導致約5ng/ mL至約300ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0441 ]實施方式201.實施方式200的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約5ng/mL至約50ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0442]實施方式202.實施方式200的經口劑型，其中唑來膦酸以在將經口劑型施用給特 定哺乳動物物種后導致約50ng/mL至約200ng/mL的唑來膦酸Cmax的量存在。
[0443] 實施方式203. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得向特定哺乳動物物種施用經口劑型導致約 0.4h至約Ih的唑來膦酸T max。
[0444] 實施方式204.實施方式203的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得向特定哺乳 動物物種施用經口劑型導致約〇. 5h的唑來膦酸Tmax。
[0445] 實施方式205.實施方式203的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得向特定哺乳 動物物種施用經口劑型導致約〇. 75h的唑來膦酸Tmax。
[0446] 實施方式206. -種含有唑來膦酸的具有適于特定哺乳動物物種的配置和唑來膦 酸劑量的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約12 至約50的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0447] 實施方式207.實施方式206的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦酸對 于特定哺乳動物物種具有約20至約40的12小時持續(xù)血漿水平因子。
[0448] 實施方式208.實施方式206或207的經口劑型，其中經口劑型被配置成使得唑來膦 酸對于特定哺乳動物物種具有約10至約30的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0449] 實施方式209.實施方式206至208中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約10至約20的24小時持續(xù)血漿水平因子。
[0450]實施方式210.實施方式206至209中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約6至約20的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0451] 實施方式211.實施方式206至210中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約8至約15的36小時持續(xù)血漿水平因子。
[0452] 實施方式212.實施方式206至211中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約5至約20的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0453] 實施方式213.實施方式206至212中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約6至約15的48小時持續(xù)血漿水平因子。
[0454] 實施方式214.實施方式206至213中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約4至約20的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0455] 實施方式215.實施方式206至213中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸對于特定哺乳動物物種具有約5至約10的72小時持續(xù)血漿水平因子。
[0456] 實施方式216.實施方式206至215中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得特定哺乳動物物種在12小時時具有為約0.5ng/mL至約5ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0457] 實施方式217.實施方式206至216中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得特定哺乳動物物種在24小時時具有為約0.2ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0458] 實施方式218.實施方式206至217中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得特定哺乳動物物種在36小時時具有為約0.1ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0459] 實施方式219.實施方式206至218中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得特定哺乳動物物種在48小時時具有為約0.1ng/mL至約2ng/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0460] 實施方式220.實施方式206至219中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得特定哺乳動物物種在72小時時具有為約0.2ng/mL至約Ing/mL的唑來膦酸血漿濃度。
[0461] 實施方式221.實施方式206至220中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸在特定哺乳動物物種中的消除半衰期為約30小時至約100小時。
[0462] 實施方式222.實施方式206至221中任意項的經口劑型，其中經口劑型被配置成使 得唑來膦酸在特定哺乳動物物種中的消除半衰期為約40小時至約60小時。
[0463] 除另指出外，在所有情況下，說明書和權利要求中所使用的所有表示成分數量、性 質（如分子量)反應條件等的數值均應理解成同時指示所示精確值和受術語"約"修飾。因 此，除非有相反的說明，說明書和所附權利要求中列出的數值參數均為近似值，其可根據想 要獲得的期望性質而改變。在最低程度上，每個數字參數并不旨在將等同原則的應用限制 于權利要求保護的范圍，至少應該根據所報告數字的有效數位和通過慣常的四舍五入法來 理解每一個數字參數。
[0464] 除非在本文中另外指明或同上下文明顯抵觸，否則描述本發(fā)明的上下文中（尤其 是在下文權利要求書的上下文中）不使用數量詞修飾時應被解釋為涵蓋單數形式和復數形 式。本文所述所有方法可以按任何合適的次序進行，除非本文另外指明或者明顯與上下文 矛盾。本文中所提供的任何和所有實例或示例性語句(如"例如"）的使用僅意欲用來更好地 闡述本發(fā)明，而非對任何權利要求的范圍進行限制。說明書中的語言都不應理解為指出任 何未要求保護的元件對本發(fā)明的實踐是必要的。
[0465] 本文公開的替代要素或實施方式的分組不應理解為限制性的。各個組組員可以單 獨地或者以與所述組的其他組員或者本文內的其他要素任意組合被指代且要求保護。據預 計，出于便利和/或專利性的原因，小組的一個或多個成員可包括在一個小組內或從該小組 內刪除。當出現任何這類包含或刪除時，認為說明書包含所改寫的組，從而滿足用于所附權 利要求中的所有馬庫什組的書面描述。
[0466] 本文描述了本發(fā)明的某些實施方式，包括本發(fā)明的發(fā)明人已知的實現本發(fā)明的最 佳模式。當然，本領域普通技術人員閱讀上述描述后將意識到這些描述的實施方式的變型。 發(fā)明人預期熟練的技術人員可適當地采用這樣的變型，并且發(fā)明人意欲使得本發(fā)明以與本 文具體描述不同的方式實施。因此，權利要求在適用法律允許的條件下包括權利要求中所 提及主題的所有修改形式和等效形式。此外，除非在本文中另外指明或同上下文明顯抵觸， 否則還涵蓋上述要素以所有可能方式的任意組合。
[0467] 最后，應理解本文所公開的實施方式僅用于闡述權利要求的原則。其他可用的修 改也在本發(fā)明的范圍內。因此，通過示例而非限制方式，可根據本文的教導利用本發(fā)明的替 代實施方式。因此，權利要求并不限于如精確所示和所述的實施方式。
【主權項】
1. 一種提高唑來膦酸的經口生物利用率的方法，其包括經口施用含有二鈉鹽形式的唑 來膦酸的劑型。2. 根據權利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸與二酸形式的唑來膦 酸相比提供生物利用率的提高，所述提高疊加到由所述劑型中的任何生物利用率增強劑所 提供的任何生物利用率提尚上。3. 根據權利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量施用給哺乳 動物，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的唑來膦酸時向所述哺乳動物提供約4ng · h/mL 至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。4. 根據權利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量以約3至約4 周的間隔施用，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸時向所述哺乳動物提供 約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。5. 根據權利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每周一次或 在月內3至5次施用，所述量在每次施用所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸時向所述哺乳動物 提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。6. 根據權利要求1所述的方法，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸按以下量每日施用，所 述量在每次施用所述二鈉鹽形式的唑來膦酸時向所述哺乳動物提供約4ng · h/mL至約 IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線下面積。7. 根據權利要求1所述的方法，其中所述劑型為固體。8. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸的生物利用率相比施用二酸形式的 唑來膦酸而言提高至少約20%。9. 根據權利要求1所述的方法，其還包括按摩爾計施用比為實現相同的唑來膦酸血漿 水平而施用二酸形式的唑來膦酸的量更少的所述二鈉鹽形式的所述唑來膦酸。10. 根據權利要求9所述的方法，其中與為實現相同的唑來膦酸血漿水平而施用二酸形 式的唑來膦酸的量相比，施用至少少約10摩爾％的所述二鈉鹽形式。11. 根據權利要求9所述的方法，其中所述二鈉鹽形式按摩爾計以具有約0. Snd至約 1.2nd的值的量施用，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二鈉鹽形式的生物利用率，并且na是為 實現相同的唑來膦酸血漿水平將施用的所述二酸形式的唑來膦酸的摩爾數。12. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥。13. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療關節(jié)炎或復雜性區(qū)域疼痛 綜合征。14. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關節(jié)炎或復雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且其中： 施用第一經口劑型；以及 施用第二經口劑型； 其中相對于所述第一經口劑型而言，所述第二經口劑型以10 XTmax或更長施用，其中 Tmax是所述第一經口劑型的最大血漿濃度的時間。15. -種含有二鈉鹽形式的唑來膦酸的經口劑型，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸在 哺乳動物中的生物利用率大于相同劑型中二酸形式的唑來膦酸的生物利用率。16. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約IOOng · h/mL至約2000ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲 線下面積。17. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約20ng · h/mL至約700ng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線 下面積。18. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述劑型所含的所述二鈉鹽形式的唑來膦 酸的量向施用所述劑型的人提供約4ng · h/mL至約IOOng · h/mL的唑來膦酸血衆(zhòng)濃度曲線 下面積。19. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述二鈉鹽形式以比唑來膦酸為二酸形式 時將存在的摩爾量更低的摩爾量存在;并且其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸與所述二酸形 式的唑來膦酸相比具有提高的生物利用率，達到所述劑型中更低摩爾量的所述二鈉鹽并不 降低遞送到哺乳動物血漿的唑來膦酸的量的程度。20. 根據權利要求185所述的經口劑型，其包含與所述唑來膦酸為二酸形式時將存在的 二酸形式的唑來膦酸的量相比低至少約20摩爾％的所述二鈉鹽形式。21. 根據權利要求185所述的經口劑型，其中所述二鈉鹽形式按摩爾計以具有約0.9nd至 約I. Ind的值的量存在，其中： na= (ba/bd) (na) 其中ba是所述二酸形式的生物利用率，bd是所述二鈉鹽形式的生物利用率，并且na是所 述唑來膦酸為二酸形式時將存在的所述二酸形式的摩爾數。22. 根據權利要求21所述的經口劑型，其中所述二鈉鹽以具有約nd的值的量施用。23. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述劑型為固體。24. 根據權利要求15所述的經口劑型，其中所述二鈉鹽形式的唑來膦酸的生物利用率 相比除含有二酸形式的唑來膦酸外相同的劑型提高至少約10%。25. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關節(jié)炎或復雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且其中： 僅施用單一經口劑型;或 施用第一經口劑型，并在所述第一經口劑型后施用第二經口劑型； 其中所述第二經口劑型在實現所述第一經口劑型的最大疼痛緩解效果之前施用，或所 述第二經口劑型在實現可觀察的疼痛緩解效果之前施用。26. 根據權利要求25所述的方法，其中所述第二經口劑型在實現可觀察的疼痛緩解效 果之如施用。27. 根據權利要求1所述的方法，其中所述唑來膦酸用于治療炎性病癥、關節(jié)炎或復雜 性區(qū)域疼痛綜合征，并且： 其中施用第一經口劑型，然后施用第二經口劑型； 其中所述第二經口劑型在實現所述第一經口劑型的最大疼痛緩解效果之后施用;并且 所述第二經口劑型在可觀察到所述第一經口劑型的疼痛緩解效果時施用。28. 根據權利要求25所述的方法，其中所述第二經口劑型在施用所述第一經口劑型后 約24小時至約28天施用。29. 根據權利要求15至28中任一項所述的經口劑型，其中所述經口劑型中的唑來膦酸 具有約1或更高的24小時持續(xù)血漿水平因子。30. 根據權利要求15至28中任一項所述的經口劑型，其中所述經口劑型中的唑來膦酸 的24小時持續(xù)血漿水平因子高于靜脈內施用的唑來膦酸的24小時持續(xù)血漿水平因子。
【文檔編號】A61K31/663GK105960240SQ201480069491
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2014年8月8日
【發(fā)明人】赫里奧特·塔布提奧
【申請人】安泰賽普生物風投二代有限責任公司