B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及一類B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的新用途。本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)的脫氫樅酸衍生物有較好的抑菌活性，可用作抑菌劑。7?肟醚酰胺、磺酰胺、脲、硫脲類脫氫樅酸衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌newman菌株有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)一些耐藥菌株如NRS?1菌株(耐氨基糖苷類抗生素和四環(huán)素的金黃色葡萄球菌)、NRS?70菌株(耐紅霉素和奇放線菌素的金黃色葡萄球菌)、NRS?100菌株(耐苯唑青霉素和四環(huán)素的金黃色葡萄球菌)、NRS?108菌株(耐慶大霉素的金黃色葡萄球菌)、NRS?271菌株(耐甲氧西林和利奈唑胺的金黃色葡萄球菌)均有一定程度的抑制活性。
【專利說明】
B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥及其制備和應(yīng)用的技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及一種B環(huán)改造脫氫樅酸衍 生物及其合成方法和在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 當(dāng)今社會(huì)，抗生素的過度使用催生了很多耐藥性菌株，細(xì)菌的抗藥性被認(rèn)為是對(duì) 人類健康的嚴(yán)重威脅。金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus)是一種革蘭氏染色陽性 的球型細(xì)菌。它是院內(nèi)和社區(qū)感染最流行的病原體之一，感染后可引起化膿、中耳炎、膿毒 病、腸炎、鼻竇炎、骨髓炎、肺炎甚至敗血癥等疾病。金黃色葡萄球菌中有很多抗藥性的變 種，例如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(Methici 11 in-resistent Staphylococcus aureus， MRSAhMRSA被公認(rèn)為"超級(jí)細(xì)菌"，自1961年進(jìn)化出來后以驚人的速度在世界范圍蔓延。萬 古霉素(vancomycin)是從Amycolatopsis oriental is中分離得到的糖肽類抗生素，有著 "抗生素最后一道防線"之稱。但隨著口服萬古霉素及其類似物替考拉寧等的廣泛使用，先 后發(fā)現(xiàn)了具有萬古霉素耐受性的大腸桿菌和金黃色葡萄球菌，時(shí)至今日，萬古霉素這道防 線已岌岌可危。因而臨床上迫切需要結(jié)構(gòu)新穎、作用機(jī)制獨(dú)特、對(duì)耐藥菌有效的新型抗菌藥 物。
[0003] 天然三環(huán)二萜化合物如桃拓酚、鼠尾草酸以及彌羅松酚等的抗菌活性已經(jīng)被證 實(shí)。作為一類結(jié)構(gòu)特殊的二萜樹脂酸，脫氫樅酸具有一定的生物活性，而基于它結(jié)構(gòu)改造后 得到的化合物具有抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗?jié)兊男ЧＲ虼?，此類化合物在化妝品、農(nóng)業(yè)、 醫(yī)藥領(lǐng)域中具有巨大的應(yīng)用前景。由于脫氫樅酸化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在多個(gè)手性中心和共輒雙 鍵，利用樅酸和脫氫樅酸為原料可以合成多種具有生物活性的化合物。脫氫樅酸的三環(huán)骨 架及羧基可以進(jìn)行一系列化學(xué)或生物改性，通過引入不同的取代基或官能團(tuán)可以得到一系 列生物活性衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明人利用標(biāo)準(zhǔn)抗生素抗菌譜測(cè)試，對(duì)其天然化合物庫篩選，發(fā)現(xiàn)一類7-肟醚 脫氫樅酸衍生物具有很強(qiáng)的抑制不同金黃色葡萄球菌菌株的活性。以其為先導(dǎo)化合物進(jìn)一 步展開了類似物的合成和結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系研究，制備了一系列B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物， 該類化合物有較好的抑菌活性，可用作抑菌劑。
[0005] 本發(fā)明的目的之一在于提供一類B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物在制備用于預(yù)防及治療 與細(xì)菌感染相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的目的之二在于提供一類B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌 感染的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的目的之三在于提供一類B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的鹽在制備用于預(yù)防及 治療與細(xì)菌感染相關(guān)性疾病的藥物中的應(yīng)用：
[0008] 上述的B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的鹽為所述12-肟醚脫氫樅酸衍生物與堿加成得 到的鹽，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氨、三乙胺或三乙醇胺。。
[0009] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的一類B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物，其具有如下式I、 II、III、所示的結(jié)構(gòu)，
[0010]
[0011] 其中，
[0012] Ri = H^Br;
[0013] X = 〇,S；
[0014] n = l ~5;
[0015] R2 = CcC6直鏈或支鏈烷基、C3~C6環(huán)狀烷基、芳香系取代基、雜環(huán)系取代基；
[0016] R3 = C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3~C6環(huán)狀烷基、芳香系取代基；
[0017] R4=芳香系取代基、雜環(huán)系取代基；
[0018]上述的芳香系取代基為：苯基；鹵素取代苯基、Cl~C4的烷基取代苯基、烷氧基取 代苯基、三氟甲基取代苯基、萘基；
[0019] 上述的雜環(huán)系取代基為:噻吩基、B夫喃基、啦啶基、啦咯基J引噪基、噻唑基、苯并噻 吩基、Cl~C4的烷基取代噻吩基、鹵素取代噻吩基；
[0020] 對(duì)于上述定義的基團(tuán)，所述的烷基可以為取代或非取代的烷基。其中，非取代的烷 基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、環(huán)己基等；取代的烷基可以為羥基、鹵素、烷氧 基、酰氧基、氨基、酰胺基或芳香系取代的烷基，例如羥基、氯、甲氧基、乙酰氧基、氨基、叔丁 氧酰胺基取代的烷基;芐基或三氟甲基取代芐基；
[0021] 本發(fā)明的衍生物采用如下反應(yīng)機(jī)理：
[0022] 方法一（參考CN 105175278 A):
[0023]
[0024] 其中：
[0025] Ri = H、Br;
[0026] n = l ~5;
[0027] R2 = &~〇5直鏈或支鏈烷基、C3~C6環(huán)狀烷基、芳香系取代基、雜環(huán)系取代基； [0028]方法二：
[0029]
[0030] 其中：
[0031] R1 = Hjr;
[0032] n = l ~5;
[0033] R2 =芐基、取代芐基；
[0034] R3 = C1-C6直鏈或支鏈烷基、C3~C6環(huán)狀烷基、芳香系取代基 [0035]制備方法一的具體步驟為：
[0036] a.將化合物7-羰基脫氫樅酸或12-溴-7-羰基脫氫樅酸、NH20(CH2)nCH 2NHBoc、吡啶 按照摩爾比1:1.2:1.2~1:3:3溶于乙醇中，回流3-10小時(shí);冷卻，旋去溶劑，得粗產(chǎn)物，該粗 產(chǎn)物經(jīng)分離純化得到中間體6，其結(jié)構(gòu)式為：
[0037]
[0038] b.將步驟a所得中間體6溶于二氯甲烷中，(TC下向其中緩慢滴加三氟乙酸的二氯 甲烷溶液，其中三氟乙酸與中間體6的摩爾比為10:1~30:1，0 °C到室溫反應(yīng)5-12小時(shí)，除去 溶劑，加入飽和Na2C03溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗 滌，無水Na2S04干燥，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)分離提純得化合物7，其結(jié)構(gòu)式為：
[0039；
[0040] c.將步驟b中所得化合物7用乙腈溶解，加入K2CO3，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入相應(yīng)的酰氯， 其中酰氯與中間體7的摩爾比為1.1:1~1.5:1，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，旋去溶劑，乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO4干燥，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)分離提純得化合 物8,其結(jié)構(gòu)式為：
[0041]
[0042] d.將步驟b中所得化合物7、異氰酸酯R3NCO或異硫氰酸酯R3NCS在惰性氣體保護(hù)下 按照1:2~3的摩爾比加入到N，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)3-7h。停止反應(yīng)，乙酸乙酯萃 取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥和減壓蒸去溶劑得粗品，經(jīng)分離提純得化合物9和10,其結(jié)構(gòu)式為：
[0046] 其中：
[0047] 其中：
[0048] Ri = H^Br;
[0049] J1 = I ~5;
[0050] R4=芳香系取代基、雜環(huán)系取代基；
[00511制備方法二的具體步驟為：
[0052] a.將化合物3用THF溶解，加入相應(yīng)的磺酰氯，其中磺酰氯與化合物3的摩爾比為 1.5:1~2.0:1，后加入NaHCO3，室溫下反應(yīng)，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，用IN鹽酸溶液調(diào)解pH至6-7,乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO4干燥，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)分 離提純得化合物11，其結(jié)構(gòu)式為：
[0053]
[0054] b.將步驟a中化合物11、氫氧化鉀，18-冠-6醚按照1:15 :8~1: 20:8的摩爾比加入 無水甲醇中，80 °C~90 °C回流36~48小時(shí)，停止反應(yīng)，冰浴條件下，調(diào)節(jié)pH值為6-7，乙酸乙 酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥和減壓蒸去溶劑得粗品；該粗品經(jīng)分離提純得目標(biāo)產(chǎn)物III，其 結(jié)構(gòu)為：
[0055]
[0056] 本發(fā)明的化合物具有脫氫樅酸骨架結(jié)構(gòu)，在12位引入溴原子，并在7位氧化，肟化， 酰胺化等得到一系列7-肟醚酰胺、磺酰胺、脲、硫脲類脫氫樅酸化合物，研究表明，在C環(huán)引 入鹵素基團(tuán)，7位進(jìn)行修飾可以提高活性，因此，該類化合物具有更優(yōu)良的生理活性。本發(fā)明 方法是一種高效、簡潔的制備方法。
[0057] 本發(fā)明的化合物具有不對(duì)稱中心，包括所有光學(xué)異構(gòu)體以及它們的化合物。另外， 具有碳氮雙鍵的化合物可以以Z-和E-形式存在，化合物的所有異構(gòu)形式都被包括在內(nèi)。這 些化合物可以是，例如，外消旋體或光學(xué)活性形式。在這些情況下，單個(gè)對(duì)映體，即光學(xué)活性 形式，可通過不對(duì)稱合成或拆分外消旋體獲得。外消旋體的拆分可通過常規(guī)方法獲得，所述 常規(guī)方法如:在拆分試劑存在下結(jié)晶或用例如手性高壓液相色譜(HPLC)柱的色譜法。當(dāng)本 發(fā)明的化合物以各種互變形式存在時(shí)，本發(fā)明不限于任何一個(gè)特定的互變異構(gòu)體，而包括 化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0058] 本發(fā)明的化合物，包括但不限于它們的藥學(xué)可接受的酸加成鹽。無毒的"藥學(xué)可接 受的鹽"包括但不限于無機(jī)酸的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽等;或有機(jī)酸的鹽，如蘋果酸鹽，馬來 酸鹽等。類似地，藥學(xué)可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁和銨。另外，如果化合物以 酸加成鹽的形式獲得，其游離堿可通過堿化酸鹽的溶液獲得;相反，如果產(chǎn)物是游離堿，加 成鹽，特別是藥學(xué)可接受的加成鹽，可根據(jù)從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過將游 離堿溶解在合適溶劑中，并用酸處理溶液獲得。
[0059] 本發(fā)明還提供了一類脫氫樅酸衍生物在制備抗菌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)的 脫氫樅酸衍生物有較好的抑菌活性，可用作抑菌劑。7-肟醚酰胺、磺酰胺、脲、硫脲類脫氫樅 酸衍生物對(duì)金黃色葡萄球菌newman菌株有較好的抑制活性，同時(shí)對(duì)一些耐藥菌株如NRS-I 菌株(耐氨基糖苷類抗生素和四環(huán)素的金黃色葡萄球菌）、NRS-70菌株(耐紅霉素和奇放線 菌素的金黃色葡萄球菌）、NRS-100菌株(耐苯唑青霉素和四環(huán)素的金黃色葡萄球菌）、NRS-108菌株(耐慶大霉素的金黃色葡萄球菌）、NRS-271菌株(耐甲氧西林和利奈唑胺的金黃色 葡萄球菌)均有一定程度的抑制活性，如表1所示。
【具體實(shí)施方式】
[0060] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。
[0061 ]實(shí)施例1:化合物16a的制法：
[0062]
[0063] Α·將化合物la(6.06g，0.015mol)、NH20CH2CH2NHBoc(6.75g，0.045mol)j[^^ (3.6mL，0.045moI)溶于25mL乙醇中，90 °C回流3h。冷卻，旋去溶劑。粗產(chǎn)物用柱層析分離得 到6.17g黃色液體2a，產(chǎn)率69.25 %。
[0064] B.將化合物 2a(6.17g，0.01mol)溶于 26mL CH2Cl2 中，三氟乙酸（TFA)(10mL， 0.13mol)于54mL CH2Cl2中，再將TFA/CH2C12緩慢滴入反應(yīng)體系。反應(yīng)5小時(shí)，除去溶劑，加入 飽和Na 2CO3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，無水 Na 2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純得4.06g黃色固體3a，產(chǎn)率87.5 %。
[0065] C.將化合物3&(10011^，0.216111〇1)用乙腈（511^)溶解，加入1( 2(：03(44.7711^， 0.324mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入乙酰氯（18.33yL，0.26mol) JLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束。旋去溶劑， 乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純得 50mg白色固體4a，產(chǎn)率45.6%。
[0066] D·將化合物4a(50mg，0·099mo 1)、叔丁醇鉀（33mg，0· 30mo 1)加入二甲基亞砜中，室 溫反應(yīng)1小時(shí)。停止反應(yīng)，冰浴條件下，調(diào)節(jié)PH值為6-7,乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥 和減壓蒸去溶劑得粗品；該粗品經(jīng)分離提純得IOmg白色固體16a，產(chǎn)率20.5%。
[0067] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13) :S7.75(s，lH)，7.42(s，lH)，6.22(s，lH)， 4· 33-4.22(m，2H) ,3.68-3.55(m，2H)，3.30(dt，J= 13.7,6 ·9Ηζ，1Η)，2.73(dd，J = 18.7， 4.7Hz,lH),2.55(dd,J=18.7,13.6Hz,lH),2.29-2.20(m,2H),2.02(s,3H),1.82-1.70(m, 4H), 1.61 (s, 1H), 1.35(s,3H), 1.26-1.20(m,6H), 1.12(s,3H).
[0068] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz ,CDCl3) :δ183· 16,176.87,154.67,150.14,145.21， 128.36,127.87,126.55,122.45,72.73,46.31,41.57,40.21,37.15,36.62,32.75,24.29， 23.35,23.05,23.00,22.91,20.88,18.11,16.48.
[0069] 同法可以合成下列化合物：
[0070] 化合物16b
[0071]
[0072] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz ,CDCl3) :S7.75(s，1H)，7.42(s，1H)，6.13(s，1H), 4.29(t,J = 5.0Hz,2H) ,3.69-3.54(m,2H) ,3.30(dt,J=13.6,6.8Hz,lH) ,2.72(dd,J = 18.8,4.8Hz,lH),2.57(dd ,J = 18.7,13.5Hz,lH),2.36(dq ,J=13.6,6.8Hz,lH),2.30-2.21 (m,2H),1.82-1.70(m,4H),1.68-1.56(m,lH),1.36(s,3H),1.26-1.19(m,6H),1.16-1.09 (m,9H).
[0073] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz ,CDCl3) :δ182· 62,177.41,154.51,150.03,145.05， 128.28,127.67,126.38,122.34,72.60,46.12,41.33,40.12,37.07,37.01,36.46,35.69， 32.61，24.24,22.87,22.81,22.75,19.62,19.60,17.97,16.39·
[0074] 化合物16c
[0075]
[0076] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.74(s，1H)，7.42(s，1H)，6.18(s，1H)，4.27 (t，J = 5.0Hz，2H)，3.68-3.53(m，2H)，3.30(dt，J=13.6,6.8Hz，lH)，2.96(s，lH)，2.88(s， 1H)，2.72(dd，J=18.8,4.7Hz，lH)，2.57(dt，J=18.7,13·4Ηζ，1Η)，2·29-2.22(m，2H),1.77 (s,4H),1.61-1.59(m,lH),1.35(d,J=5.2Hz,3H),1.29-1.19(m,12H),l.ll(s,3H),0.84 (t ,J = 6.9Hz,3H).
[0077] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz,CDCl3): δ182 · 04,173 · 60,154 · 49,150 · 03,145 · 04, 128.30,127.70,126.37,122.32,72.73,46.11,41.45,40.05,37.03,36.84,36.49,33.77, 32.62,31.41,25.44,24.19,22.90,22.88,22.80,22.36,17.99,16.41,13.92.
[0078] 化合物16d
[0079]
[0080] 核磁共振氫譜iH NMR(500MHz，CDC13):S7.78(s，1H)，7.42(s，1H)，6.29(s，1H)， 4.29(t ,J = 5.1Hz,2H),3.65(dt ,J=10.0,5.2Hz,2H),3.30(dt ,J=13.5,6.8Hz,lH),2.75 (dd，J=18.7,4.6Hz，lH)，2.57(dd，J=18.7，13.6Hz，lH)，2.30-2.21(m，2H)，1.78(s，4H)， 1.65-1.57(m,lH),1.37(s,3H),1.26-1.20(m,7H),1.13(s,3H),1.01-0.95(m,2H),0.75-0.68(m,2H).
[0081 ]核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz,CDCl3): δ182 · 32,173 · 85,154 · 43,150 · 01,145 · 05, 128.33,127.70,126.36,122.35,72.86,46.13,41.44,40.22,37.03,36.49,32.60,29.60, 24.18,22.91,22.84,22.75,19.10,17.98,16.40,14.94,7.24.
[0082] 化合物 16e:
[0083]
[0084] 核磁共振氫譜咕匪1?(5001抱，0)(：13)47.74(8，1!〇,7.70((1，了 = 7.5抱，2!〇,7.44-7.38(m,2H), 7.31( t,J = 7.7Hz,2H) ,6.85(s,lH), 4.41( t,J = 6.4Hz,2H) ,3.86-3.76(m, 2H) ,3.27(dt, J= 13.7,6.8Hz, 1H) ,2.72(dd, J= 18·8,4·9Ηζ，1H) ,2.59(dd，J = 18.8, 13.5Hz,lH),2.28-2.18(m,2H),1.79-1.69(m,4H),1.65-1.53(m,lH),1.33(s,3H),1.18 (dd ,J = 6.8,4.0Hz,6H),1.07(s,3H).
[0085] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 89,167 · 86,154 · 72,149 · 60,145 · 11, 134.39,131.42,128.55,128.39,128.32,127.62,127.17,126.95,126.38,122.50,72.47, 46.10,41.30,40.82,37.07,36.96,36.44,32.63,24.34,22.82,22.81,22.73,17.94, 16.38.
[0086] 化合物 16f:
[0087]
[0088] 核磁共振氫譜 1H MMR(500MHz , CDCl3): δ8 · 28(brs , J = 5 · 2Hz , 1H), 8 · 18(dd, J = 7.8,1.8Hz,lH),7.76(s,lH),7.40(s,lH),7.39-7.33(m,lH),7.06-6.99(m,lH),6.85(dJ = 8.3Hz,lH) ,4.38( t, J = 5. lHz,2H) ,3.86-3.79(m,2H) ,3.77( s,3H) ,3.27 (hept, J = 6.9Hz,lH) ,2.73(dd,J=18.8,5. lHz,lH),2.62(dd,J = 18.9,13.4Hz,lH) ,2.30-2.19(m, 2H),1.72(s,4H),1.65-1.54(m,lH),1.33(s,3H),1.19(dd,J=10.8,6.9Hz,6H),1.10(s, 3H).
[0089] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 72,165 · 62,157 · 58,153 · 88,149 · 89， 145.08,135.07,132.80,132.24,128.56,127.48,126.19,122.70,121.29,111.73,111.42， 73.14，55.96,46.11，41.30,39.72,37.18,36.98,36.43,32.64,24.19,22.79,22.68, 17.96,16.40.
[0090]化合物 16g:
[0091
[0092] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDC13)S7.76(s，1H) ,7.41 (s，lH)，7.32((1, J = I,7Ηζ,1Η),7.25-7.18(m,2H),7.00-6.95(m,lH),6.78(s,lH),4.40(t,J=4.8Hz,2H), 3.89-3.72(m,5H) ,3.27(hept,J = 6.8Hz,lH),2.78(dd,J=18.6,4.5Hz,lH),2.57(dd J = 18.6，13.7Hz，1H),2.28-2.21(m，2H)，I.80-1.69(m，4H),1.64-1.54(m，lH)，I.34(s，3H)， 1.19(dd ,J = 6.8,4.5Hz,6H),1.10(s,3H).
[0093] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.90，167.51，159.49，154.80，150.01， 145.10,135.97,129.62,128.21,127.71,126.42,122.45,119.17,117.17,112.61,72.34, 55.47,46.10,41.56,40.71,37.02,36.97,36.50,32.64,24.29,22.93,22.79,22.68, 18.04,16.39.
[0094] 化合物 16h:
[0095:
[0096] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz ,CDCl3): δ7 · 74(s, 1H), 7 · 66(d, J = 8 · 7Hz , 2H), 7 · 41 (s,lH),6.80(d ,J = 8.7Hz,2H) ,6.74(s, 1H) ,4.40(s,2H) ,3.84-3.74(m,5H) ,3.28(dt J = 13.7,6.8Hz,lH),2.72(dd ,J = 18.8,4.8Hz,lH) ,2.59(dd J = 18.8,13.5Hz, 1H), 2.29-2.17 (m,2H),1.75(s,4H),1.65-1.53(m,lH),1.34(d,J = 6.7Hz,3H),1.19(t ,J = 6.4Hz,6H), 1.07(s,3H).
[0097] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ182 · 56,167 · 35,162 · 10,154 · 66,150 · 05, 145.09,128.74,128.37,127.94,127.63,126.70,126.35,122.50,113.73,112.96,103.81, 72.57,55.36,46.11,41.36,40.81,37.02,36.97,36.46,32.65,24.31,22.83,22.74, 17.95,16.37.
[0098] 化合物16i
[0099]
[0100] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz ,CDCl3) 37.76(s, lH)，7.64(d，J = 8.2Hz，2H) ,7.42 (s,lH) ,7.16(d,J = 8.2Hz,2H) ,6.69(s,lH) ,4.41(t ,J = 5.1Hz,2H) ,3.87-3.75(m,2H), 3.27(dt,J=13.7,7.0Hz,lH) ,2.74(dd,J=18.8,4.9Hz,lH),2.65(q,J = 7.6Hz,2H),2.58 (dd ,J=18.8,13.5Hz,lH) ,2.29-2.21 (m, 2H), 1.77(s ,4H), 1.65-1.55(m, 1H), 1.35(s ,3H), 1.28-1.21(m,3H),1.19(dd ,J = 6.7,3.6Hz,6H),1.09(s,3H).
[0101 ]核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3)δ182 · 66,167 · 79,154 · 65,150 · 01,148 · 01， 145.10,131.83,128.34,128.13,128.03,127.62,127.15,127.03,126.37,122.51,72.55, 46.11,41.36,40.84,37.03,36.97,36.46,32.64,28.74,24.31,22.83,22.79,22.71, 17.95,16.37,15.28.
[0102] 化合物 16 j:
[0103]
[0104] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.78(s，lH)，7.44-7.37(m，2H)，7.23(t，J = 7·1Ηz，2Η)，7.05(dd，J= 11.5,8.8Hz，lH)，4.41(t，J = 5.0Hz，2H) ,3.92-3.71(m，2H) ,3.29 (dt，J= 13.7,7 ·0Ηζ，1H)，2.74(dd，J=18.9,5.0Hz，lH)，2.61(dd，J=18.7，13.6Hz，1H)， 2.30-2.20(m，2H)，1.77(s，4H)，1.65-1.57(m，lH)，1.36(s，3H)，1.22(dd，J=8.1，7.0Hz， 6H),l.ll(s,3H).
[0105] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-ll3·47(s)·
[0106] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDC13)S183 · 14，163 · 70，161 · 65，159 · 68，154 · 59， 149.94,145.04,133.21,132.06,128.37,127.49,126.28,122.70,116.10,115.90,72.34， 46.12,41.24,40.39,37.18,36.98,36.42,32.67,29.33,24.25,22.77,22.72,17.95， 16.32.
[0107] 化合物 16k:
[0108]
[0109] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.67(s，1H) ,7.41 (s，lH)，6.77(s，lH) ,4.38 (t ,J = 4.7Hz,2H) ,3.91-3.75(m,2H) ,3.27(dt,J=13.6,6.7Hz,lH) ,2.69(dd ,J=18.9, 4.9Hz,lH) ,2.58(dd,J=18.7,13.5Hz,lH) ,2.23(dd,J=13.2,4.2Hz,2H) ,1,74(t,J = 15.3Hz,4H),1.59(s,lH),1.31(d,J=18.8Hz,3H),1.20-1.12(m,6H),1.10(s,3H).
[0110] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3)δ182 · 96,162 · 98,157 · 51,154 · 99,150 · 04， 145.06,143.08,138.56,136.31,132.71,128.14,127.66,126.48,122.34,111.50,71.93， 46.09,41.28,40.92,37.11,36.95,36.44,32.52,24.23,22.76,22.68,22.56,17.92， 16.26.
[0111] 化合物 161:
[0112]
[0113] 核磁共振氫譜咕匪1?(5001抱，0)(：13)47.65((1，了 = 7.3抱，1!〇,7.63(8，1!〇,7.53-7.50(m,2H),7.50-7.45(m,lH),7.39(s,lH),6.48(s,lH),4.38(t,J=4.8Hz,2H),3.89-3.74(m,2H) ,3.22(dt ,J = 13.8,6.9Hz,lH) ,2.69(dd ,J=18.8,4.9Hz,lH) ,2.57(dd J = 18.8,13.4Hz,lH),2.22(dd,J=13.3,4.7Hz,2H),1.79-1.65(m,4H),1.64-1.53(m,lH), 1.32(s,3H),l.ll(d ,J = 6.9Hz,3H),1.08(d ,J = 6.5Hz,6H).
[0114] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz,CDCl3) :δ-58.78.
[0115] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz,CDCl3): δ183 · 01,167 · 93,154 · 54,149 · 96,145 · 04， 135.48,132.05,129.76,128.73,128.29,127.55,127.31,126.99,126.29,126.26,122.41， 72.26,46.07,41.25,40.82,37.12,36.96,36.42,32.52,24.16,22.77,22.69,22.60, 17.92,16.30.
[0116] 化合物 16m:
[0117]
[0118] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.03(s，lH)，7.85(d，J = 7.7Hz，lH) ,7.71 (s,lH),7.69(d,J = 7.8Hz,lH) ,7.44(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.41 (s,lH) ,6.88(brs, 1H) ,4.42 (t ,J = 4.8Hz,2H),3.89-3.76(m,2H),3.26(m,lH),2.73(dd ,J=18.8,4.8Hz,lH),2.58(dd, J=18.8,13.5Hz,lH) ,2.23(dd,J=13.4,5.0Hz,2H) ,1.74(s,4H),1.64-1.54(m,lH),1.32 (s,3H),1.16(d ,J = 6.8Hz,6H),1.08(s,3H).
[0119] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-62·72·
[0120] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.84，166.38，154.81，150.00，145.13， 135.33,131.28,131.02,130.00,129.14,128.20,127.66,126.47,124.73,122.56,122.44， 72.32,46.09,41.33,40.83,37.04,36.93,36.45,32.59,24.30,22.79,22.78,22.64， 17.91,16.31.
[0121] 化合物 16η:
[0122]
[0123] 核磁共振氫譜.1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.81(d，J = 7.9Hz，2H)，7.70(s，lH) ,7.58 (d，J = 8.5Hz，2H)，7.42(s，lH)，6.92(s，lH)，4.42(t，J = 4.9Hz，2H) ,3.86-3.79(m，2H)， 3.27(m,lH) ,2.72(dd,J=18.8,4.9Hz,lH),2.66-2.54(m,lH) ,2.23(dd,J=13.4,4.7Hz, 2H),1.75(s,4H),1.65-1.55(m,lH),1.33(s,3H),1.15(dd,J=6.9,3.0Hz,6H),1.07(s, 3H).
[0124] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-62·95·
[0125] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDCl3) δ182 · 63，166 · 45，155 · 97，154 · 89，150 · 03， 148.77,146.88,145.18,128.16,127.73,127.44,127.43,126.54,125.64,125.61,122.36， 72.27,46.11,41.34,41·11,36.46,36.44,33.71,32.58,24.14,23.60,22.82,22.74， 22.67,16.34.
[0126] 化合物 16ο:
[0127]
[0128] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.77(s，1H) ,7.41 (s，lH)，7.34(s，lH) ,7.10 (d ,J = 3. ΙΗζ,ΙΗ) ,6.87(s,lH) ,6.43(s,lH) ,4.36(t ,J = 4.9Hz,2H) ,3.82-3.73(m,2H), 3.29(dt,J = 13.7,7.0Hz,lH) ,2.73(dd,J=18.9,4.7Hz,lH) ,2.60(dd,J=18.7,13.7Hz, lH),2.34-2.18(m,2H),1.76(s,4H),1.66-1.55(m,lH),1.35(s,3H),1.24-1.20(m,6H), 1.10(s,3H).
[0129] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ183 · 00,158 · 23,154 · 36,149 · 82,147 · 82, 144.91,143.91,128.40,127.45,126.22,122.50,114.37,111.68,72.39,46.14,41.43, 39.54,37.12,36.99,36.44,32.65,29.54,24.25,22.82,22.75,17.90,16.23.
[0130] 化合物I
[0131]
[0132] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.76(s，lH)，7.44(d，J = 3.3Hz，lH)，7.41 (s,lH),7.38(d,J = 4.8Hz,lH) ,6.97(dd,J = 8.4,4.2Hz,lH) ,6.73(brs,lH),4.38(t J = 10.8,6.3Hz,2H) ,3.87-3.68(m,2H) ,3.29(dt,J=13.7,6.8Hz,lH) ,2.73(dd,J=18.8, 4.8Hz,lH),2.60(dd,J=18.8,13.5Hz,lH),2.28-2.18(m,2H),1.75(s,4H),1.64-1.55(m, lH),1.34(s,3H),1.22(dd ,J = 9.3,7.0Hz,6H),1.09(s,3H).
[0133] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 22,162 · 15,154 · 77,150 · 03,145 · 10， 138.77,129.89,128.31,128.21,127.65,127.62,126.41,122.55,72.39,46.14,41.30， 40.71,37.09,36.97,36.4,32.68,24.35,22.83,22.79,22.78,17.95,16.37.
[0134] 化合物 16q:
[0135]
[0136] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.82(d，J=1.9Hz，lH)，7.70(s，lH)，7.34 (d，J = 5.1Hz，lH) ,7.23-7.21 (m，2H)，6.86(s，lH)，4.39(t，J = 4.9Hz，2H)，3 ·84-3·74(ι?， 2H),2.87(m,lH),2.73(dd ,J = 18.7,4.8Hz,lH) ,2.62(dd J = 18.7,13.5Hz, 1H), 2.29(dd J = 13.8,5.4Hz,2H) ,1.77(s,4H),1.65-1.58(m,lH) ,1.36(s,3H),1.23(dd,J = 9.6,6.9Hz, 6H),1.09(s,3H).
[0137] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ180 · 53,162 · 23,155 · 51,150 · 07,145 · 10, 139.03,129.85,128.28,128.11,127.68,127.60,126.41,122.50,72.43,41.85,40.66, 36.99,36.48,32.67,29.71,29.33,24.32,22.85,22.79,22.77,17.96,15.98.
[0138] 化合物 16r:
[0139]
[0140] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.75(s，1H)，7.41(s，lH) ,7.27-7.24(m, 1H) ,6.65(s,lH) ,6.62(d,J = 2.9Hz,lH) ,4.36(t,2H) ,3.82-3.68(m,2H) ,3.29(dt,J = 13.7,6.8Hz,lH) ,2.72(dd,J=18.8,4.9Hz,lH) ,2.59(dd,J=18.8,13.5Hz,lH) ,2.42(s, 3H),2.28-2.19(m,2H),1.73(s,4H),1.63-1.55(m,lH),1.34(s,3H),1.21(dd,J=10.1, 6.9Hz,7H),1.08(s,3H).
[0141] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 96,162 · 28,154 · 75,150 · 05,145 · 18, 145.05,135.94,128.70,128.35,127.61,126.36,126.09,122.57,72.43,46.13,41.32, 40.71,37.06,36.99,36.45,32.67,29.70,24.34,22.84,22.75,17.96,16.37,15.59.
[0142] 化合物 16s:
[0143]
[0144] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13W7.73(s，1H) ,7.40(s,lH) ,7.28(d,J = 2.5Hz,2H),6.89(s,lH),4.37(t J = 4.5Hz,2H),3.79-3.71(m,2H),3.27(m,lH),2.71(dd J = 18.8,4.8Hz,lH) ,2.58(dd,J=18.8,13.4Hz,lH),2.24(ddd,J = 21.2,14.9,6.4Hz,2H), 1.72(s,4H),1.64-1.54(m,lH),1.32(s,3H),1.21(dd,J=6.6,3.5Hz,6H),1.07(s,3H).
[0145] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 94,160 · 84,154 · 80,149 · 92,145 · 05, 139.79,130.01,128.12,127.57,127.32,126.49,122.45,109.91,72.08,46.02,41.24, 40.71,36.99,36.85,36.36,32.57,24.27,22.78,22.74,22.64,17.86,16.30.
[0146] 化合物 16t:
[0147]
[0148] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDC13)S7.74(s，1H)，7.42(s，lH)，7.17((1, J = 3.9Hz,lH) ,6.92(d ,J = 3.8Hz,lH),6.71(brs,lH) ,4.38(t ,J = 4.8Hz , 2H), 3.81-3.69(m, 2H) ,3.29(dt, J=13.8,6.9Hz,lH) ,2.71(dd,J=18.8,4.9Hz,lH) ,2.58(dd,J = 18.8, 13.6Hz,lH),2.24(dd,J=13.4,5.2Hz,2H),1.75(s,4H),1.62-1.56(m,lH),1.33(s,3H), 1.21(dd ,J = 9.4,7.0Hz,6H),1.08(s,3H).
[0149] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.55，161.16，154.35，149.93，145.07， 140.31,130.62,128.35,128.12,127.81,126.35,122.41,117.76,72.01,46.23,41.74， 37·72，37·09，36·87，32·64，29·18，24·11，22·92，22·81，22·73，18·0，16·33
[0150] 化合物 16u:
[0151]
[0152] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.73(s，1H) ,7.41 (s，lH) ,7.21 (s，lH) ,6.79 (d ,J = 9.0Hz,lH) ,6.77(d,J = 3.5Hz,lH) ,4.37(t,2H) ,3.83-3.64(m,2H) ,3.29(dt J = 13.5,6.8Hz,lH),2.71(dd ,J = 18.7,4.2Hz,lH) ,2.60(dd ,J = 30.2,16.5Hz, 1H), 2.23(dd J =13.0,5.6Hz,2H),1.75(s,4H),1.63-1.55(m,lH),1.33(s,3H),1.23-1.18(m,6H),1.08 (s,3H).
[0153] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S183.14，161.25，154.91，150.05，145.11， 137.29,135.19,128.21,127.69,127.43,126.96,126.50,122.47,72.22,60.49,46.15, 41.32,40.81,37.00,36.46,32.65,29.70,24.35,22.84,22.78,17.95,16.36.
[0154] 化合物 16v:
[0155]
[0156] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S10.66(s，1H) ,7.76(s,lH) ,7.42(s,lH), 7.26(s,lH) ,6.81(t,J=1.3Hz,lH) ,6.49(brs,J = 5.4Hz,lH) ,6.40(s,lH) ,4.34(t J = 10.7,5.1Hz,2H),3.76-3.66(m,2H),3.30(m,lH),2.73(dd,J=18.8,4.7Hz,lH),2.56(ddJ =18.7,13.6Hz,lH),2.29-2.20(m,2H),1.75(s,4H),1.64-1.54(m,lH),1.35(s,3H),1.25 (dd ,J = 7.0,1.9Hz,6H),1.09(s,3H).
[0157] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 25,161 · 34,154 · 95,150 · 06,145 · 12, 128.18,127.72,126.53,124.67,122.40,119.75,113.14,109.22,72.28,46.13,41.49, 40.24,37.02,36.94,36.48,32.68,29.71,22.87,22.83,22.75,17.99,16.41.
[0158] 化合物 16w:
[0159]
[0160] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S8.77(s，1H)，8.70(s，1H)，8.45(s，1H)，8.11 (s,lH),7.80(s,lH),7.63(s,lH),7.40(s,lH),4.41(dJ=16.1Hz,2H),3.91-3.73(m,2H), 3.28(dt,J = 13.6,6.8Hz,lH) ,2.89(dd,J=17.6,3.4Hz,lH) ,2.50(dd,J=17.8,13.6Hz, lH),2.30-2.18(m,2H),1.71(s,4H),1.63-1.48(m,lH),1.30(s,lH),1.23-1.19(m,6H), 1.12(s,3H).
[0161 ]核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S181 · 79,170 · 99,162 · 65,155 · 21,149 · 92， 146.32,144.93,140.27,128.45,127.90,127.00,126.27,124.18,122.61,72.46,46.35， 42.34，39.88，37.42，36.76，33.71，32.66，24.09，23.03，22.84，22.72，18.16，16.36.
[0162] 化合物 16x:
[0163]
[0164] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13W10.23(s，1H)，7.78(s，1H)，7.53(d，J = 8.3Hz,lH),7.47-7.37(m,5H),7.28(dd,J=13.9,5.8Hz,lH),7.14(tJ = 7.5Hz,lH),4.41-4.29(m,2H) ,3.76(s,2H) ,3.28(dt ,J=13.7,6.8Hz,lH) ,2.78(dd,J=18.7,4.8Hz,lH), 2.62(dd, J= 18.9，13.6Hz，1H) ,2.30(dd, J= 13.6,4.9Hz, 1H) ,2.24((1, J= 13.4Hz，1H)， 1.77(s，4H)，1.65-1.59(m，lH)，1.38(s，3H)，1.21(dd，J=14.5,6.9Hz，6H)，1.12(s，3H).
[0165] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.94，163.41，161.71，154.23，144.86， 134.18,128.23,127.58,126.40,125.25,124.71,122.48,121.24,119.13,112.45,105.66， 99.98,71.76,46.59,41.52,39.78,37.04,36.90,36.47,32.66,29.71,24.39,22.87, 22.71,17.69,16.04.
[0166] 化合物 16y:
[0167]
[0168] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.78(s，lH)，7.76(d, J = 8.OHz，1H) ,7.66 (d ,J = 9.6Hz,2H) ,7.41 (s,lH) ,7.40-7.30(m,2H) ,6.87(s,lH) ,4.42( t,J = 8.6,4.7Hz, 2H) ,3.84-3.76(m,2H) ,3.26(dt,J=13.6,6.8Hz,lH) ,2.74(dd,J=18.8,5.0Hz,lH),2.61 (dd ,J=18.8,13.5Hz,lH) ,2.28-2.18(m, 2H), 1.74(s ,4H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.33(s ,3H), 1.17(d ,J = 6.8Hz,6H),1.07(s,3H).
[0169] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S183.02，171.28，162.54，154.87，150.07， 145.15,140.78,139.05,138.20,128.29,127.65,126.49,126.26,125.42,125.07,124.83， 122.64,72.21，46.14,41.32,41.04,37.02,36.92,36.46,32.65,24.37,22.84,22.79， 22.67,17.93,16.36.
[0170] 化合物 16z:
[0171]
[0172] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 1.4Hz，lH)，7.81(dd，J = 3.0， 1.4Hz，lH)，7.64(s，lH)，7.54(dd，J = 3.1，1.2Hz，lH)，7.41(s，lH)，4.32(t，J = 5.8Hz，2H)， 3.60(dd，J=13.0,6.5Hz，2H)，3.28(dt，J=13.8,6.9Hz，lH)，2.92-2.85(m，lH)，2.51(dd，J = 17.3,14.6Hz,lH),2.27(dd ,J = 24.1,8.7Hz,2H),1.84-1.70(m,4H),1.63-1.52(m,lH), 1.34(s,3H),1.22(d ,J = 7.3Hz,6H),1.14(s,3H).
[0173] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.44，164.01，159.64，154.58，149.91， 144.94,143.38,128.41,127.89,126.21,124.56,122.43,71.38,46.33,42.29,37.25, 36.73,36.54,32.66,29.70,23.89,23.04,22.81,22.72,18.08,16.32.
[0174] 化合物17a
[0175]
[0176] 核磁共振氫譜 1H MMR(500MHz,CDCl3W7.41(s，lH)，7.26(s，lH) ,6.01 (s，lH)， 4.32-4.19(m，2H) ,3.43-3.33(m，2H)，3.28(dt，J= 13.7,6 ·8Ηζ，1Η)，2.78(dd，J = 18.3， 4.2Hz,lH),2.49(dt,J=24.7,12.3Hz,lH),2.30-2.20(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.75(s, 4H),1.62-1.56(m,lH),1.33(s,3H),1.23(dd,J=8.4,4.6Hz,6H),1.17(s,9H),1.12(s, 3H).
[0177] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ181 · 90,179 · 00,154 · 27,149 · 97,144 · 93， 128.46,127.81,126.21,122.39,72.04,64.40,46.26,41.61,38.65,37.28,37.16,36.78， 36.60,33.72,32.64,29.08,27.57,24.03,22.93,22.82,22.75,18.05,16.32.
[0178] 化合物 17b:
[0179]
[0180] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13W7.79(s，1H)，7.41(s，lH)，6.27(s，J = 5. IHz，1H) ,4.34-4.21 (m，2H)，3.40(dd，J = 12.5,6.7Hz，2H)，3.28(dq，J= 13.4,6.7Hz, 1H) ,2.79(dd,J=18.2,4.2Hz,lH) ,2.50(dd,J=18.2,13.8Hz,lH) ,2.31-2.19(m,2H), 1.98-1.86(m,2H),1.74(s,4H),1.62-1.53(m,lH),1.37-1.32(m,lH),1.32(s,3H),1.25-1·21(m，6H)，I·12(s，3H)，0·99-0·93(m，2H)，0·73-0·67(m，2H)·
[0181 ]核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDC13)S181 · 81，174 · 25，154 · 19，149 · 96，144 · 95， 128.42,127.84,126.22,122.37,72.04,46.27,41.98,37.38,37.17,36.68,36.62,33.72， 32.64,29.13,24.00,22.96,22.85,22.74,18.06,16.30,14.87,6.63·
[0182] 化合物 17c:
[0183]
[0184] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.77(s，lH)，7.72(d，J = 7.2Hz，2H)，7.42 (t ,J = 7.4Hz,lH) ,7.40(s,lH) ,7.32( t,J = 7.7Hz,2H) ,6.76( s,lH) ,4.37-4.21 (m, 2H), 3.65-3.50(m,2H) ,3.26(dq,J=13.8,6.9Hz,lH) ,2.81-2.73(m,lH) ,2.50(dd,J = 18.4, 13.7Hz,lH),2.27-2.17(m,2H),2.06-1.98(m,2H),1.73(s,4H),1.63-1.49(m,lH),1.29(s, 3H),1.20(d ,J = 6.9Hz,6H),1.08(s,3H).
[0185] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 35,167 · 96,154 · 28,149 · 96,144 · 98, 134.43,131.42,128.51,128.49,128.43,127.77,126.98,126.96,126.23,122.39,71.89, 46.25,41.77,37.60,37.09,36.82,36.55,32.62,29.26,24.07,22.92,22.82,22.71, 18.01,16.33.
[0186] 化合物 17d:
[0187]
[0188] 核磁共振氫譜iH NMR( 500MHz , CDCl3) δ8 · 07 (td, J = 7 · 9,1 · 8Hz , 1H), 7 · 79 (S, 1H)， 7.46-7.40(m，lH)，7.39(s，lH),7.21(dd，J=14·1，6·7Hz，lH)，7.06(dd，J=12.1,8.3Hz， 1H)，7.01(s，1H) ,4.35-4.30(m，2H)，3.62(dd，J= 12.6,6.4Hz，2H)，3.27(hept，J = 6.8Hz， 1H)，2.80(dd，J=18.4,4.3Hz，lH)，2.51(dd，J=20.9,10.4Hz，1H),2.29-2.19(m，2H)， 2.10-1.98(m,2H),1.74(s,4H),1.63-1.53(m,lH),1.32(s,3H),1.21(dd,J=6.8,4.2Hz, 6H),l.ll(s,3H).
[0189] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-ll3·48·
[0190] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.29，159.60，154.12，149.91，144.92， 133.28,132.05,128.51,127.72,126.14,124.81,124.79,122.46,121.07,116.06,71.67， 46.27,41.84,37.51，37.12,36.81,36.57,32.63,29.18,23.86,22.92,22.79,22.68， 18.03,16.31.
[0191] 化合物 17e:
[0192]
[0193] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.78(s，lH)，7.68(d，J = 8.8Hz，2H) ,7.40 (s,lH),6.80(d ,J = 8.8Hz,2H) ,6.68(brs, 1H) ,4.36-4.23(m, 2H), 3.79(s , 3H), 3.62-3.49 (m,2H) ,3.27(hept, J = 6.7Hz,lH) ,2.79(dd,J=18.3,4.2Hz,lH) ,2.49(dd,J = 18.3, 13.8Hz,lH),2.28-2.18(m,2H),2.07-1.97(m,2H),1.74(s,4H),1.62-1.50(m,lH),1.30(s, 3H),1.21(dd ,J = 6.8,1.5Hz,6H),1.08(s,3H).
[0194] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDCl3) δ182 · 14，167 · 54，162 · 08，154 · 32，149 · 99， 144.97,128.79,128.75,128.66,128.44,127.79,126.66,126.22,122.39,113.65,71.88， 55.35,46.26,41.89,37.59,37.12,36.78,36.56,32.63,29.29,24.08,22.93,22.81, 22.72,18.04,16.33.
[0195] 化合物 17f:
[0196]
[0197] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz , CDCl3)δ7 · 73(d, J = 2 · 9Hz , 1H), 7 · 40(d, J = 7 · 4Hz , 1H) ,6.67(d,J = 27.6Hz,lH),4.32(t,J = 7.3,4.3Hz,2H) ,3.64-3.43(m,2H),3.27(td J = 13.4,6.7Hz,lH),2.69(ddd,J=23.8,12.6,5.7Hz,lH),2.61-2.43(m,lH),2.26-2.16(m, 2H),2.08-1.99(m,2H),1.72(brs,J=16.8Hz,4H),1.64-1.51(m,lH),1.30(s,3H),1.21 (dd ,J = 14.8,7.2Hz,6H),1.09(d ,J = 5.3Hz,3H).
[0198] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-75·86·
[0199] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，αχη3)δ183 · 62，183 · 35，154 · 32，153 · 93，149 · 97， 149.88,145.12,145.00,128.38,128.30,127.61,126.40,126.22,122.53,122.38,72.46， 46.15,41.44,38.07,37.64,37.01,36.45,36.40,32.57,29.09,28.33,22.79,22.74， 22.60,16.23.
[0200] 仆合物17心
[0201]
[0202] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)67.74(s，lH)，7.66(d，J = 6.1Hz，lH)，7.50 (s,3H),7.39(s,lH),6.22(s,lH),4.32(t,2H) ,3.58(dd J = 12.6,6.4Hz , 2H) ,3.26(dt J = 13.7,6.8Hz,lH),2.73(dd ,J = 18.2,4.1Hz,lH) ,2,47(dd J = 18.3,13.7Hz, 1H), 2.22(dd J =13.7,4.6Hz,2H),2.04-1.98(m,2H),1.74(s,4H),1.65-1.50(m,lH),1.27(s,3H),1.19 (d ,J = 6.8Hz,6H),1.08(s,3H).
[0203] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-58·76·
[0204] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDCl3) δ182 · 33，168 · 06，153 · 98，149 · 86，144 · 97， 132.02,129.75,128.62,128.43,127.70,127.29,126.98,126.32,126.28,126.17,124.63， 71.68,46.16,41.70,37.62,37.06,36.85,36.53,32.59,29.05,23.97,22.88,22.79， 22.66,17.98,16.28.
[0205] 化合物 17h:
[0206]
[0207] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.03(s，lH)，7.85(d，J = 7.7Hz，lH) ,7.71 (s,lH),7.69(d,J = 7.8Hz,lH) ,7.44(t,J = 7.8Hz,lH) ,7.41 (s,lH) ,6.88(brs, 1H) ,4.42 (t ,J = 4.8Hz,2H),3.89-3.76(m,2H),3.26(m,lH),2.73(dd ,J=18.8,4.8Hz,lH),2.58(dd, J=18.8,13.5Hz,lH),2.23(dd,J=13.4,5.0Hz,2H),2.04-1.98(m,2H),1.74(s,4H),1.64-1.54(m,lH),1.32(s,3H),1.16(d ,J = 6.8Hz,6H),1.08(s,3H).
[0208] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-62·71·
[0209] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDCl3) δ182 · 68，166 · 50，154 · 35，149 · 93，145 · 03， 135.29,131.19,130.93,130.11,129.11,128.34,127.78,126.30,124.75,122.59,122.36， 71.71,46.23,41.74,37.74,37.06,36.84,36.54,32.60,29.18,24.05,22.88,22.78， 22.67.17.98.16.26.
[0210]化合物 17i:
[0211]
[0212] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.80((1, J = 8. IHz，2H)，7.76(s，lH) ,7.54 (d，J=8.2Hz，2H),7.40(s，1H)，6.97(s，lH),4.38-4.28(m，2H),3.70-3.51(m，2H),3.27 (dt,lH),2.73(dd ,J=18.5,4.4Hz,lH),2.49(dd ,J = 18.5,13.7Hz,lH),2.21(dd ,J=13.6, 4.3Hz,2H),2.09-2.04(m,2H),1.71(s,4H),1.61-1.50(m,lH),1.27(s,3H),1.19(dd J = 6.7,4.6Hz,6H),1.04(s,3H).
[0213] 核磁共振氟譜 19F NMR(47lMHz，CDCl3)δ-62·94·
[0214] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz，CDCl3)δ182 · 71，166 · 66，154 · 37，149 · 95，145 · 07， 137.79,132.91,128.27,127.80,127.42,126.38,125.53,125.50,124.71,122.54,122.33， 72.07,46.19,41.61,37.91,37.01,36.87,36.49,32.59,29.16,24.12,22.83,22.76, 22.68.17.95.16.27.
[0215]化合物 17j:
[0216]
[0217] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDC13)S7.77(s，1H) ,7.41 (s，lH)，7.19((1, J = 4.IHz，1H),6.97-6.86(m，2H),4.25-4.13(m，2H)，3.77(s，2Η)，3·4卜3.32(m，2H)，3.29(dt， J=13.7,6.8Hz,lH),2.75(dd,J=18.2,4.0Hz,lH),2.48(ddJ=18.3,13.8Hz,lH),2.29-2.19(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.72(s,4H),1.63-1.52(m,lH),1.33(s,3H),1.26-1.19(m, 6H),l.ll(s,3H).
[0218] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ181 · 79,167 · 12,154 · 12,149 · 48,144 · 77, 135.54,128.45,127.76,127.43,127.36,126.19,125.59,122.24,71.45,46.25,41.69, 37.47,37.22,36.56,32.58,28.84,27.71,22.93,22.86,22.75,20.69,19.07,17.72, 16.15.
[0219]化合物 17k:
[0220]
[0221] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.85(s，1H)，7.77(s，1H)，7.40(s，1H)，7.34 (s，lH)，7.24(s，lH)，6.69(s，lH)，4.35-4.25(m，2H)，3.63-3.50(m，2H)，3.27(dt，J=13.4, 6.7Hz,lH) ,2.76(dd,J=18.3,3.5Hz,lH) ,2.54(dd,J = 31.7,17.8Hz,lH) ,2.24(dd J = 22.4,8.4Hz,2H),2.04-1.98(m,2H),1.75(s,4H),1.62-1.54(m,lH),1.32(s,3H),1.21(dd, J = 6.7,1.7Hz,6H),1.09(s,3H).
[0222] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.85，176.84，154.21，149.95，145.02， 128.86,128.54,128.41,127.74,126.46,126.26,126.03,122.43,71.97,46.23,41.66， 37.36,37.07,36.53,32.63,24.11,22.90,22.81,22.72,20.83,19.16,18.00,16.34.
[0223] 化合物171
[0224]
[0225] 核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz，CDCl3) δ7 · 80 (s，1H)，7 · 46(d，J = 3 · 2Hz，1H)，7 · 42 (d，J = 6.9Hz，2H)，7.02-6.98(m，lH)，6.46(s，lH) ,4.44-4.20(m，2H)，3.58(dd，J= 12.6， 6.5Hz,2H),3.28(dt,J=13.4,6.8Hz,lH),2.83(d,J=14.8Hz,lH),2.56-2.43(m,lH) ,2.26 (dd ,J = 24.7,10.3Hz,2H) ,2.10-1.94(m, 2H), 1.75(s ,4H), 1.65-1.52(m, 1H), 1.32(s ,3H), 1.24-1.20(m,6H),1.12(s,3H).
[0226] 核磁共振碳譜 13C NMR(500MHz , CDCl3) δ181 · 87,162 · 24,154 · 51,150 · 04,145 · 11, 138.90,129.99,128.50,128.27,127.98,127.71,126.38,122.50,71.94,46.39,42.14, 37.73,37.26,36.78,32.75,30.44,29.82,29.35,24.11,23.07,22.88,22.83,18.15, 16.42.
[0227] 化合物 17m:
[0228]
[0229] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13W7.78(s，1H) ,7.40(s,lH) ,7.28(d,J = 3.5Hz,lH),6.63(d J = 3.0Hz,lH),6.52(s,lH),4.30(t,2H),3.60-3.46(m,2H),3.27(dt J = 13.7,6.8Hz,lH),2.78(dd,J=18.4,4.1Hz,lH),2.52(ddJ=18.3,13.7Hz,lH),2.32-2.18(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.74(s,4H),1.64-1.52(m,lH),1.32(s,3H),1.23-1.19(m, 6H),1.10(s,3H).
[0230] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 43,162 · 39,154 · 20,149 · 95,145 · 11， 144.98,136.06,128.63,128.47,127.73,126.21,126.06,122.45,71.83,46.09,41.61， 37.44,37.08,36.85,36.56,32.55,29.69,29.15,24.07,22.90,22.79,17.94,16.22， 15.45.
[0231] 化合物 17n:
[0232]
[0233] 核磁共振氫譖iH NMR(
500MHz，CDCl3) δ7 · 77 (s，1H)，7 · 40 (s，1H)，7 · 34(d，J = 0·9Ηζ，1Η)，7.30((1, J = O ·8Ηζ，1Η) ,6.86(s，1H) ,4.36-4.25(m，2H) ,3.64-3.47(m，2H)， 3.33-3.23(m，1H)，2.74(dd，J=18.5,4.4Hz，lH)，2.56-2.46(m，lH),2.27-2.20(m，2H)， 2.03-1.97(m，2H)，1.73(s，4H)，1.63-1.54(m，lH)，1.31(s，3H)，1.21(dd，J=6.8,4.4Hz， 6H),1.09(s,3H).
[0234] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 84,160 · 98,154 · 30,149 · 93,145 · 04, 140.00. 130.02.128.34.127.79.127.42.126.35.122.40.109.94.71.93.46.22.41.62， 37.76，37.04，36.93，36.49，32.64，29.18，24.12，22.90，22.82，22.73，17.99，16.33.
[0235] 化合物17ο
[0236]
[0237] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDC13)S7.78(s，1Η) ,7.41 (s，lH)，7.17((1, J = 3.9Hz,lH) ,6.93(d ,J = 3.9Hz,lH),6.60(s,lH) ,4.30( t J= 11.9,5.2Hz , 2H), 3.63-3.44 (m,2H),3.28(dt,J = 13.6,6.8Hz,lH) ,2.76(dd,J=18.3,4.2Hz,lH) ,2.51(dd,J=18.3, 13.8Hz,lH),2.28-2.21(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.75(s,4H),1.63-1.53(m,lH),1.31(s, 3H),1.22(dd ,J = 6.7,3.2Hz,6H),1.10(s,3H).
[0238] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 55,161 · 16,154 · 35,149 · 93,145 · 07, 140.31,130.62,128.35,128.12,127.81,126.35,122.41,117.76,72.01,46.23,41.74, 37.72.37.09.36.87.36.54.32.64.29.18.24.11.22.92.22.81.22.73.18.00. 16.33.
[0239] 化合物17p
[0240]
[0241 ]核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz , CDCl3) δ7 · 76 (s, 1H), 7 · 40 (s, 1H), 7 · 21 (dd, J = 3 · 9， 1·4Ηζ，1Η)，6.77(d，J=3.8Hz，lH)，6.75(s，lH)，4.28(t，2H)，3.53(m，lH)，3.27(m，lH)， 2.74(dd，J=18.3,3.4Hz，lH)，2.51(dd，J=18.3，13.7Hz，lH)，2.30-2.18(m，2H)，2.02-1.94(m,2H),1.74(s,4H),1.62-1.51(m,lH),1.31(s,3H),1.21(dd,J=6.7,3.7Hz,6H), 1.09(s,3H).
[0242] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 56,161 · 29,154 · 27,149 · 94,145 · 04, 137.49,135.07,128.37,127.75,127.26,126.93,126.31,122.31,71.93,46.23,41.72, 37.66,37.06,36.89,36.52,32.63,29.17,24.11,22.89,22.79,22.72,17.99,16.32.
[0243] 化合物 17q:
[0244]
[0245] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.81(s，lH)，7.79(d，J = 8· IHz，1H) ,7.70 (d，J = 5.2Hz，2H)，7.40(s，lH)，7.36(ddd，J=14.7,9.0,2.5Hz，2H)，6.64(s，lH)，4.40-4.27(m，2H)，3.69-3.54(m，2H)，3.27(dt，J=13.8,6.8Hz，lH)，2.82(dd，J=18.3,4.2Hz, 1H),2.51(dd,J=18.5,13.8Hz,lH),2.28-2.19(m,2H),2.14-2.06(m,2H),1.74(s,4H), 1.62-1.50(m,lH),1.30(s,3H),1.21(d,J=6.9Hz,6H),1.08(s,3H).
[0246] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 36,162 · 58,154 · 44,149 · 95,145 · 03， 140.76,139.06,138.23,128.37,127.85,126.32,126.27,125.43,125.03,124.84,122.66， 122.41,71.99,46.23,41.89,37.92,37.09,36.74,36.59,32.64,29.22,24.07,22.92， 22.80,22.71,18.01,16.28.
[0247] 化合物17r
[0248]
[0249] 核磁開振氨諧4 NMK(500MHz，CU(Jl3)011.13(s，lH)，7.83(s，lH)，7.43(s，lH)， 6.83(s，lH)，6.27(s，lH)，6.07(brs，lH)，4.22(t，J=5.5Hz，2H)，3.66-3.49(m，lH)，3.34-3.16(m,2H),2.86(dd ,J=18.7,4.4Hz,lH),2.50(dd ,J=18.4,13.9Hz,lH),2.30-2.16(m, 2H),1.94-1.84(m,2H),1.70-1.48(m,4H) ,1.44-1.33(m,lH),1.29(s,3H),1.23(dd J = 9.5,6.9Hz,6H),1.10(s,3H).
[0250] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S180.17，160.98，154.76，150.05，144.87， 128.37,127.86,126.29,124.56,122.27,119.72,112.88,109.05,64.41,46.29,41.83, 37.06,36.73,36.56,36.14,32.68,29.48,24.01,23.06,22.75,19.02,18.07,16.32.
[0251] 化合物 17s:
[0252]
[0253] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.50(d，J = 4.0Hz，lH) ,8.25-8.18(m，2H), 7.87-7.78(m,2H) ,7.44-7.38(m,2H) ,4.39-4.26(m, 2H), 3.65-3.56(m, 2H), 3.28(dt J = 13.8,6.8Hz,lH),2.97(dd ,J = 17.0,2.8Hz,lH) ,2,45(dd J = 17.6,13.9Hz, 1H), 2.31 (dd J = 13.9,3.5Hz,lH),2.24(d,J=12.3Hz,lH),2.12-1.94(m,2H),1.85-1.69(m,4H),1.59-1.53(m,lH),1.33(s,3H),1.23(t,6H),1.16(s,3H).
[0254] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ181 · 09,164 · 66,154 · 75,149 · 94,149 · 62, 148.03,144.85,137.50,128.41,128.04,126.27,126.18,122.46,122.34,71.20,46.44, 42.65,37.32,36.92,36.83,32.65,29.71,29.18,23.77,23.10,22.83,22.71,18.16, 16.27.
[0255] 化合物17t
[0256]
[0257] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S11.10(s，1H)，7.87(s，1H) ,7.53(d,J = 7.0Hz,lH),7.45(t,J = 4.0Hz,2H) ,7.30(t,J = 7.6Hz,lH) ,7.15(t,J = 7.5Hz,lH) ,6.92 (brs ,J = 5.7Hz,lH),4.21(t ,J = 5.4Hz,2H) ,3.74(dd ,J = 13.5,6.8Hz,lH),3.29(dt J = 13.7,6.8Hz,lH),3.02(dd ,J = 18.4,4.0Hz,2H) ,2.56(dd J = 18.4,13.8Hz, 1H), 2.29(dd J = 13.8,4.1Hz,lH),2.21(d,J = 8.4Hz,lH),1.87(dddJ = 25.9,16.1,9.9Hz,2H),1.71-1.39(m,5H),1.30(s,3H),1.25(dd,J=6.4,2.2Hz,6H),1.12(s,3H).
[0258] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 97,160 · 78,154 · 76,149 · 86,145 · 27， 134.06,128.58,127.83,126.15,125.52,125.29,124.58,122.28,120.92,119.22,112.32， 104.90,70.33,46.30,42.00,37.06,36.64,36.52,35.51,32.71,29.71,29.61,24.01， 23.14,22.73,18.12,16.31.
[0259] 化合物 17u:
[0260]
[0261]核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.83(d，J = 1.4Hz，lH)，7.81(dd，J = 3.0， 1.4Hz，lH)，7.64(s，lH)，7.54(dd，J = 3.1，1.2Hz，lH)，7.41(s，lH)，4.32(t，J = 5.8Hz，2H)， 3.60(dd，J=13.0,6.5Hz，2H)，3.28(dt，J=13.8,6.9Hz，lH)，2.92-2.85(m，lH)，2.51(dd，J = 17.3,14.6Hz，lH)，2.27(dd，J = 24.1，8·7Ηζ，2Η)，2· 13-1.98(m，2H)，1.84-1.70(m，4H), 1.63-1.52(m,lH),1.34(s,3H),1.22(d,J=7.3Hz,6H),1.14(s,3H).
[0262] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.44，164.01，159.64，154.58，149.91， 144.94,143.38,128.41,127.89,126.21,124.56,122.43,71.38,46.33,42.29,37.25， 36.73,36.54,32.66,29.70,29.00,23.89,23.04,22.81,22.72,18.08,16.32.
[0263] 化合物18:
[0264]
[0265] 後磁興振氧堵NMK(^U(MHz，(JU(Jl3)&Y.8tHs，lH)，7.51(d，J = 3.2Hz，lH)，7.43 (d,J=4.9Hz,lH),7.40(s,lH),7.03-7.00(m,lH),6.33(s,lH),4.30-4.15(m,2H),3.40 (dd,J=14.4,6.7Hz,2H) ,3.29(dq,J=13.7,6.8Hz,lH) ,2.77(dd,J=18.6,4.4Hz,lH), 2.54(d,J=18.6,13.8Hz,lH),2.31-2.20(m,2H),1.79-1.71(m,4H),1.66-1.55(m,3H), 1.48-1.40(m,4H),1.34(d,J=6.7Hz,3H),1.25-1.21(m,6H),l.ll(s,3H).
[0266] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ181 · 48,162 · 49,153 · 84,149 · 93,144 · 80, 138.67,130.07,128.50,128.39,127.77,127.65,126.04,122.29,73.84,46.35,41.92, 40.37,37.18,36.66,36.59,32.66,29.51,28.79,24.08,23.89,23.01,22.85,22.76, 18.12,16.34.
[0267] 化合物19:
[0268
[0269] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz ,ΟΧη3)δ7 · 84(d, J= 10 · 2Hz , 1H), 7 · 53-7 · 51 (m, 1H)， 7.42(d,J = 4.9Hz,lH),7.40(s,lH) ,7.00(dd,J = 9.0,4.6Hz,lH),6.56(s,lH) ,4.26-4.15 (m,2H),3.52-3.35(m,2H) ,3.28(dt,J=13.7,6.9Hz,lH) ,2.82(dd,J=18.3,4.0Hz,lH), 2.50(dd,J=18.4,13.9Hz,lH),2.30-2.19(m,2H),1.86-1.67(m,6H),1.66-1.51(m,4H), 1.50-1.41(m,3H), 1.32(s,3H), 1.26-1.21(m,6H), 1. 11 (s,3H)
[0270] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.07，162.59，153.49，149.96，144.78， 138.48,130.10,128.60,128.46,127.66,125.96,122.31,115.72,74.04,46.27,41.66, 40.27,37.15,36.86,36.50,32.66,29.45,28.90,26.63,25.99,24.18,22.97,22.84, 22.76,18.12,16.38.
[0271] 化合物20
[0272]
[0273] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.71(s，lH)，7.46(d，J = 2.2Hz，lH)，7.38 (d ,J = 4.6Hz,lH) ,7.24-7.17(m,lH) ,7.03-6.91(m,lH) ,4.44-4.25(m, 2H), 3.80(d J = 5.0Hz,2H) ,2.87(dt,J=13.7,6.8Hz,lH) ,2.74(dd,J=18.8,4.8Hz,lH) ,2.63(dd,J = 18.6,13.6Hz,lH),2.35-2.22(m,2H),1.76(brs,4H),1.66-1.55(m,lH),1.35(s,3H),1.26-1.19(m,6H),1.09(s,3H).
[0274] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 42,162 · 20,155 · 67,148 · 76,146 · 57, 138.84.129.88.128.51.128.25.127.95.127.60.123.09.122.42.71.99.46.20.41.40, 41.12.37.16.37.10.36.44.33.76.24.47.24.27.23.75.22.99.18.08.16.40.
[0275] 化合物21:
[0276]
[0277] 核磁共振氫譜咕匪1?(50010^，0)(：13)57.74(8，1!〇,7.45((1，了 = 3.7!^，1!〇,7.43-7.38(m,lH),7.20(dd,J=4.7,l.lHz,lH),7.01-6.94(m,lH),6.59(brs,lH),4.37-4.26(m, 2H) ,3.62-3.53(m,2H) ,2.87(dt,J=13.8,6.9Hz,lH) ,2.80(dd,J=18.3,4.4Hz,lH),2.55 (dd ,J=18.6,14.0Hz,lH) ,2.35-2.26(m, 2H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.75(brs ,4H), 1.65-1.54 (m,lH),1.34(s,3H),1.22(dd ,J = 6.9,2.5Hz,6H),1.10(s,3H).
[0278] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 31,162 · 21,155 · 14,148 · 60,146 · 53， 138.93,129.81,128.67，128.10,127.90,127.58,123.22,122.20,71.75,46.30,41.98， 37·57，37·24，36·90，36·57，33·72，29·30，24·22，24·11，23·76，23·06，18·15，16·36
[0279] 化合物22:
[0280]
[0281 ]核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7 · 77(d，J = 8 · IHz，1H)，7 · 74(d，J= I · 5Hz， 1H),7.70-7.66(m，2H),7.38-7.31(m，2H),7.25-7.20(m，2H)，7.06(brs，lH)，4.43(t，J= 4·6Ηζ，2Η)，3.83(s，2H)，2.83(hept，J=7.0Hz，1H),2.78-2.60(m，2H)，2.32-2.26(m，2H), 1.75(s,4H),1.63-1.59(m,lH),1.36(s,3H),1.17(dd,J=6.9,10.6Hz,6H),1.08(s,3H).
[0282] 窀施例2,化合物2?.的合成，
[0283]
[0284] A ·將12-溴-7-羰基脫氫樅酸（5a) (4 · 5g，0 · 01 ImoI)、NH2OCH2CH2NHBoc(5 · 15g， 0.034moI)、吡啶（2.8ml，0.034moI)溶于乙醇中，90 °C回流3h。冷卻，旋去溶劑。粗產(chǎn)物用柱 層析分離得到6.2g黃色液體(6a)，產(chǎn)率97.2%。
[0285] B ·將化合物（6a) (6.2g ,(KOllmol)溶于26ml二氯甲烷(DCM)中，三氟乙酸（TFA， 10.31111，0.143111〇1)溶于561111001中，再將了?4/^01緩慢反應(yīng)體系中，了?4與底物的摩爾比為 13:1。反應(yīng)5h，除去溶劑，加入飽和Na⑶ 3溶液除去三氟甲酸，乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相用 水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO 4干燥。粗產(chǎn)物經(jīng)柱層析分離提純得3.Sg白色固體(7a)，產(chǎn)率 76.8%〇
[0286] C.將化合物（7&)(5011^，0.11111111〇1)、環(huán)己基異氰酸酯（37.68以1^，0.27111111〇1)在惰性 氣體保護(hù)下加入到N，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)3小時(shí)。停止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有機(jī)相 經(jīng)洗滌、干燥和減壓蒸去溶劑得粗品；該粗品經(jīng)柱層析分離提純分別得到化合物23a。
[0287] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.78(s，1H)，7.42(s，1H)，5.54(s，1H)，4.25 (s，2H)，3.53(s，1H),3.50-3.34(m，2H)，3.29(dt，J=13.4,6.7Hz，1H)，2.82(dd，J=18.3， 3.5Hz,lH) ,2.51(dd,J=18.4,14.1Hz,lH),2.31-2.19(m,2H),1.84(s,2H) ,1.74(s,4H), 1.59(s,3H),1.51(d ,J=12.6Hz,lH),1.32(s,3H),1.24(dd ,J=18.3,6.7Hz,9H),1.12(s, 3H),0.99(s,3H).
[0288] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ181 · 65,158 · 75,155 · 28,149 · 40,144 · 53, 128.27,127.88,126.39,122.35,73.25,49.32,46.18,41.87,40.44,37.18,36.86,36.60, 33.70,33.66,32.63,25.53,24.87,24.20,22.99,22.86,22.73,18.11,16.41.
[0289] 同法可得下列化合物：
[0290] 化合物23b
[0291]
[0292] 核磁共振氫譖
NMR(500MHz，CDC13)S7.78(s，1H) ,7.41 (s，lH)，5.46(s，1H) ,4.24 (qd，J=11.2,5.8Hz，2H)，3.49(s，2H)，3.28(dt，J=13.7,6.7Hz，lH)，3.11(q，J = 7.1Hz， 2H),2.81(dd,J=18.2,3.8Hz,lH),2.49(dd,J=18.3,13.9Hz,lH),2.34-2.14(m,2H) ,1.72 (s,4H),1.56(s,lH),1.32(s,3H),1.23(dd ,J=13.8,6.8Hz,6H),l.ll(s,3H),1.04(t J = 7.2Hz,3H).
[0293] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.68，159.45，155.16，150.03，144.62， 128.25,127.89,126.38,122.30,73.26,46.16,41.88,40.37,37.15,36.85,36.62,35.40， 32.62,24.11,23.01,22.84,22.74,18.09,16.42,15.17.
[0294] 化合物24a
[0295]
[0296] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S8.66(s，1H)，7.69(s，lH) ,7.47-7.40(m, 3H) ,7.34(d ,J = 7.8Hz,lH),7.23(t ,J = 7.9Hz,lH) ,6.64(s,lH) ,4.37( t ,J = 4.9Hz , 2H), 4.01(d,J = 29.4Hz,2H),3.27(dt,J=13.8,6.9Hz,lH),2.70(dd,J = 18.6,4.5Hz,lH) ,2.47 (dd,J=18.6,13.6Hz,lH),2.25-2.18(m,2H),1.80-1.66(m,4H),1.62-1.52(m,lH),1.30 (s,3H),1.19(dd ,J = 6.6,5.0Hz,6H),1.06(s,3H).
[0297] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 83,180 · 36,163 · 01,149 · 98,145 · 16， 137.92,130.01,128.09,127.70,127.35,126.50,124.51,122.85,122.58,122.34,121.13， 72.11,46.09,41.42,37.08,36.96,36.47,32.61，31.62,24.18,22.84,22.80,22.64， 17.93,16.35.
[0298] 化合物24b
[0299]
[0300] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.98(s，1H)，7.67(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30 (s,lH),6.81-6.72(m,lH),6.65(s,lH),6.39(s,lH),4.38(s,2H),3.99(d,J=26.0Hz,2H), 3.28(dt ,J=13.7,6.8Hz,lH) ,2.66(d ,J=18.3Hz,lH) ,2.46(dd ,J=18.6,13.4Hz,lH), 2.25-2.17(m,2H),1.80-1.69(m,4H),1.58(s,lH),1.32(s,3H),1.21(dd,J=10.3,5.3Hz, 6H),1.07(s,3H).
[0301] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz，CDC13)S-109.69,-117.37
[0302] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ182 · 52,181 · 44,149 · 93,148 · 55,146 · 88, 145.16,128.62,128.03,127.71,126.52,123.06,122.56,122.30,111.71,104.60,72.00, 46.09,41.42,37.06,36.96,36.48,33.64,32.63,24.13,22.96,22.85,22.64,17.93, 16.37.
[0303] 化合物 24c:
[0304]
[0305] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.75(s，lH) ,7.45(s,lH)，7.40(s，lH), 7.34(s,2H),5.30(s,2H),4.23-4.18(m,2H),3.50(dd ,J = 5.8,12.1Hz,2H),3.29(hept J = 6.9Hz,lH),2.64(dd,J=4.84,18.95Hz,lH),2.50-2.43(m,2H),2.27-2.21(m,5H),2.17(d, J = 2.18Hz,lH),1.36(s,3H),1.23(dd ,J = 6.8,12.8Hz,6H)1.07(s,3H).
[0306] 化合物 2f5:
[0307]
[0308] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S8.26(s，1H) ,7.66(s,lH) ,7.54-7.44(m, 1H) ,7.35(d,J = 7.87Hz,lH) ,7.22-7.19(m,3H) ,6.75(brs,lH) ,4.40(t ,J = 4.7Hz,2H), 3.66-3.64(m,2H),2.88-2.83(m,lH),2.60(dd,J=4.7,18.5Hz,lH)2.55-2.45(m,2H), 2.34-2.22(m,6H),1.63-1.56(m,lH),1.33(s,3H),1.24-1.20(m,6H),1.07(s,3H).
[0309] 窀施例3:化合物2fia的合成，
[0310]
[0311]將化合物 7&(501^，0.11臟〇1)、苯乙酰氯（17.47以1^，0.132臟〇1)、三乙胺（0.22111〇1) 在惰性氣體保護(hù)下加入到N，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)3h。停止反應(yīng)，乙酸乙酯萃取，有 機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥和減壓蒸去溶劑得粗品；該粗品經(jīng)柱層析分離提純分別得到26a，產(chǎn)率 33%〇
[0312] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.75(s，1H)，7.44(s，lH) ,7.27-7.19(m, 5H),5.97(s,lH),4.23(t ,J = 5.0Hz,2H) ,3.65-3.52(m,4H), 3.31 (dq J= 13.9,6.9Hz , 1H), 2.67(dd,J = 18.7,4.7Hz,lH) ,2.48(dt,J=18.7,14.1Hz,lH) ,2.28(ddd,J=18.1,12.2, 5.2Hz,lH) ,1.82-1.72(m,4H),1.66-1.57(m,lH) ,1.37(d,J = 5.3Hz,3H),1.25(dd,J = 12.6,5.8Hz,6H),1.10(s,3H).
[0313] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 57,171 · 58,154 · 25,149 · 95,146 · 53， 145.02,134.72,129.40,128.91,128.60,128.32,127.63,127.27,126.30,122.48,72.46， 46.13,43.66,41.31,39.85,37.06,36.43,33.73,32.64,23.78,22.88,22.86,22.77， 18.03,16.44.
[0314] 同法可合成下列化合物：
[0315] 化合物26b
[0316]
[0317] 核磁共振氫譜咕匪1?(50010^，0)(：13)57.72(8，1!〇,7.43(^ = 6.4!^，2!〇,7.42-7.36(m，2H)，7.26(s，lH)，5.90(s，lH)，4.23(t，J=5.1Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.60(s，2H)， 3.29(dt ,J=13.5,6.7Hz,lH),2.64(dd ,J=18.8,4.8Hz,lH),2.52-2.47(m,lH),2.32-2.18 (m,2H),1.80-1.69(m,4H),1.66-1.52(m,lH),1.35(d,J=4.8Hz,3H),1.24-1.19(m,6H), 1.09(s,3H).
[0318] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 78,175 · 43,171 · 28,170 · 07,154 · 25， 149.91,148.51,146.63,145.06,132.64,132.51,132.18,131.95,128.35,127.59,127.46, 72.48,46.08,41.30,40.27,39.80,37.10,36.43,32.63,29.70,27.81,23.71,22.80, 22.71,17.94,16.34.
[0319] 知
[0320]
[0321 ]核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz , CDCl3)δ7 · 75(s, 1H), 7 · 48(dd, J= 14 · 5,6 · 7Hz , 2H), 7.42(d ,J = 9.6Hz,2H),7.33(dt ,J=12.4,7.7Hz,lH),6.21(s,lH),4.24(t ,J = 5.1Hz,2H), 3.67-3.52(m，4H)，3.29(dq，J=13.7,6.9Hz，lH)，2.70(dd，J=18.7,4.6Hz，lH)，2.48(dd，J = 13.5,5. IHz，1H) ,2.31-2.19(m，2H)，1.79-1.67(m，4H)，1.63-1.49(m，lH)，1.33((1, J = 5.5Hz，3H)，1.24-1.20(m，6H)，1.09(s，3H).
[0322] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-62·59·
[0323] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.81，170.49，154.52，149.99，145.08， 135.79,132.67,129.20,128.17,127.73,126.43,126.07,126.04,124.04,122.36,72.32， 46.14,43.14,41.40,40.01,37.00,36.45,32.62,32.41，24.12,23.78,22.84,22.77， 17.99,16.34.
[0324] 化合物 26d:
[0325]
[0326] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.75(s，lH)，7.49(d，J = 8·OHz，1H) ,7.42 (s,lH) ,7.39(d,J = 8.0Hz, 1H) ,7.33(d,J = 7.7Hz, 2H) ,6.20( s,lH) ,4.25( t, J = 5.0Hz, 2H) ,3.66-3.48(m,4H) ,3.30(dt,J=13.6,6.8Hz,lH) ,2.69(dd,J=18.7,4.2Hz,lH),2.49 (dd,lH),2.26-2.18(m,2H),1.79-1.68(m,4H),1.65-1.50(m,lH),1.33(d,J=4.5Hz,3H), 134-1.19(m,6H),1.07(s,3H).
[0327] 核磁共振氟譜 19F NMR(471MHz，CDCl3)δ-60·48·
[0328] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.53，170.48，154.52，150.01，145.08， 138.85,129.81,129.64,129.62,128.17,127.76,126.46,125.67,125.51,122.32,122.06， 72.28,46.14,43.90,41.45,40.08,36.96,36.44,33.74,32.61,23.79,22.83,22.78， 21.05,17.99,16.35.
[0329] 化合物 27a:
[0330]
[0331] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.78(s，1H) ,7.41 (s，lH) ,7.32-7.29(m, 3H),7.23(d,J=7.4Hz,2H),5.73(s,lH),4.23-4.10(m,2H),3.57(s,2H),3.40-3.24(m, 3H) ,2.80(dd,J=18.1,4. ΙΗζ,ΙΗ) ,2.45(dd,J=18.0,13.8Hz,lH) ,2.29-2.21(m,2H), 1.83-1.70(m,6H),1.54(m,lH),1.33(d ,J = 5.4Hz,3H),1.24(dd ,J = 9.2,5.5Hz,6H),1.12 (s,3H).
[0332] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S181.40，171.76，154.32，149.95，144.89， 134.70,129.45,129.39,129.02,128.63,128.39,127.89,127.39,126.22,122.34,71.38， 46·73,43·72,42·15,41.00,37.20,36.63,32.64,28.94,23.00,22.86,22.75,18.08， 16.30.
[0333] 化合物27b
[0334]
[0335] 核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz，CDCl3) δ7 · 76 (s，1H)，7 · 65(t，J = 6 · 3Hz，3H)，7 · 50 (d，J = 8. IHz，2H)，5 · 79(s，1H) ,4.20-4.15(m，2H)，3.72(s，2H)，3.36(dd，J= 12.9,6 ·7Ηζ， 2H),3.29(dtJ=13.7,6.8Hz,lH),2.71(dd,J=18.6,3.0Hz,lH),2.49-2.45(m,lH),2.27-2.22(m,2H),1.88-1.85(m,2H),1.74(s,4H),1.63-1.56(m,lH),1.33-1.30(m,3H),1.25-1.21(m,6H),1.10(s,3H).
[0336] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ182 · 65,170 · 47,153 · 96,149 · 90,144 · 95， 132.67,132.58,131.96,129.15,128.91,128.46,127.56,127.53,126.16,126.11,126.06, 122.44,71.36,46.25,41.76,40.24,37.98,37.19,36.52,32.63,28.97,27.83,22.87, 22.80,22.71,22.16,17.99,16.27.
[0337] 化合物 27c:
[0338]
[0339] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.77(s，lH)，7.55-7.48(m，3H)，7.41(t，J = 9.1Ηz,2Η) ,6.09(s,lH) ,4.25-4.15(m, 2H), 3.37(dd, J= 12.7,6.7Hz , 2H), 3.29(dt J = 13.7,6.9Hz,lH),2.74(dd,J=18.4,4.4Hz,lH),2.52-2.46(m,lH),2.28-2.19(m,2H), 1.91-1.86(m,2H),1.73(s,4H),1.63-1.52(m,lH),1.31(d,J=5.8Hz,3H),1.25-1.20(m, 6H),1.10(s,3H).
[0340] 核磁共振碳譜 13C NMR(126MHz，CDC13)S182.35，170.75，154.08，149.93，145.00， 135.85,134.55,132.69,129.23,129.03,128.37,127.77,126.24,126.01,124.06,122.39， 71.64,46.25,43.13,41.80,37.39,37.08,36.81,36.53,32.63,28.92,24.03,22.89， 22.81,22.72,18.05,16.29
[0341] 化合物 27d:
[0342]
[0343] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.78(s，lH)，7.54(d, J = 8.OHz，1H) ,7.42 (s，lH)，7.35(d，J = 7.9Hz，lH)，5.94(s，lH) ,4.26-4.16(m，2H)，3.57(s，2H)，3.37(dd，J = 12.7,6.6Hz,2H),3.34-3.24(m,lH),2.78-2.71(m,lH),2.55-2.46(m,lH),2.28-2.20(m, 2H),1.93-1.83(m,2H),1.74(s,4H),1.63-1.54(m,lH),1.34-1.30(m,3H),1.25-1.20(m, 6H),l.ll(s,3H).
[0344] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S182 · 38,170 · 32,154 · 17,149 · 92,146 · 32， 145.03,138.82,129.82,129.65,129.64,128.30,127.85,126.33,125.73,125.52,122.33， 71.67.46.26.43.29.41.87.37.48.37.09.36.74.36.56.32.63.28.93.24.00. 22.93， 22.81.22.73.18.00. 16.29.
[0345] 實(shí)施例4:化合物28a的合成：
[0346]
[0347] a.將化合物3&(10011^，0.216111〇1)用1'冊(cè)（511^)溶解，加入苯磺酰氯（18.3341^， 0.26mol)。后加入NaHCO 3，TLC跟蹤至反應(yīng)結(jié)束，用IN鹽酸溶液調(diào)解PH至6-7，乙酸乙酯萃取， 有機(jī)相用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na 2SO4干燥，得粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)分離提純得50mg白色 固體8a，產(chǎn)率45.6%。
[0348] b ·將化合物8a(50mg，0.099mol)、氫氧化鉀（33mg，0 · 30mol)加入無水甲醇中，18-冠-6醚按照1:15:8~1:20:8的摩爾比加入無水甲醇中，80°C~90°C回流36~48小時(shí)，停止 反應(yīng)，冰浴條件下，調(diào)節(jié)pH值為6-7,乙酸乙酯萃取，有機(jī)相經(jīng)洗滌、干燥和減壓蒸去溶劑得 粗品；該粗品經(jīng)分離提純得IOmg白色固體28a，產(chǎn)率20.5%。
[0349] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.85-7.84(m，2H)，7.65(s，lH) ,7.53-7.47 (m,lH),7.43(t J = 7.8Hz,2H),7.41(s,lH),5.54(s,lH),4.21-4.18(m,2H),3.34-3.26(m, 3H),2.74-2.64(m,lH),2.51-2.45(m,lH),2.22(dd,J=4.1,13.6Hz,2H),1.78-1.71(m, 4H), 1.60-1.56(m,1H), 1.33(s,3H), 1.26-1.22(m,6H), 1.09(s,3H).
[0350] 同法可以合成下列化合物：
[0351] 化合物 28b:
[0352]
[0353] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.87-7.84(m，2H)，7.66(s，lH)，7.42(s， 1H),7.13-7.09(t,J=8.12Hz,2H),5.61(s,lH),4.25-4.16(m,2H),3.30-3.26(m,2H), 2.80-2.76(m,lH) ,2.47-2.41(m,lH) ,2.24-2.21(m,2H) ,1.75-1.71(m,4H) ,1.60(d J = 6.93Hz,1H), 1.33(s,4H), 1.23-1.21(m,6H), 1. 11 (s,3H).
[0354] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , αχη3)δ182 · 20,166 · 01,164 · 00,155 · 35,149 · 97, 145.18,135.96,129.72,127.93,127.88,126.63,122.34,116.40,116.22,71.77,46.15, 43.27,41.81,37.03,36.60,32.62,29.71,24.05,22.98,22.71,17.97,16.34,14.13.
[0355] 化合物 28c:
[0356]
[0357] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDCl3)S7.77((1, J = 8.53Hz,2H)，（m,2H) ,7.65(s, 1H) ,7.42( s,lH) ,7.39(d,J = 8.61Hz,2H) ,5.58( t, J = 5.55Hz, 1H) ,4.24-4.17 (m,2H), 3.32-3.28(m,3H),2.73(dd,J=4.4,18.6Hz,lH),2.49-2.42(m,lH),2.25-2.20(m,2H), 1.79-1.72(m,4H),1.60(d ,J = 6.8Hz,lH)a.33(s,3H),1.24-1.22(m,6H),1.10(s,3H).
[0358] 化合物 28d:
[0359]
[0360] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.70-7.69(m，2H)，7.65(s，lH)，7.56(d，J = 8.53Hz,2H),7.42(s,lH),5.57(t,J=5.63Hz,lH),4.26-4.17(m,2H),3.31-3.28(m,3H), 2.76(dd J = 4.17,18.31Hz,lH),2.51-2.41(m,lH),2.25-2.20(m,2H),1.79-1.72(m,4H), 1.60(d J = 6.94Hz,lH),1.34(s,3H),1.24-1.23(m,6H),l.ll(s,3H).
[0361] 化合物 28e:
[0362]
[0363] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.89(td，J=1.6,7.7Hz，lH)，7.64(s，lH)， 7.49-7.44(m,lH),7.41(s,lH),7.23(t ,J = 7.8Hz,lH),7.08(t ,J = 9.3Hz,lH),5.60(t J = 5.5Hz,lH),4.22-4.17(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.28(dt,J=6.9,13.7Hz,lH),2.68(ddJ =4·7，18·6Ηζ，1Η)，2.52(dd,J=13.6,18.8Hz，1H),2.26-2.22(m，2H),I.79-1.72(m，4H), 1.59(d J = 6.8Hz,lH),1.35(s,3H),1.26-1.21(m,6H),l.ll(s,3H).
[0364] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDCl3) δ183 · 14,154 · 95,149 · 99,145 · 14,134 · 96， 134.89,130.27,128.01,127.65,126.52,124.38,122.54,116.96,116.80,71.54,46.15， 43.51,41.42,37.03,36.47,32.63,29.71,24.04,22.88,22.79,22.69,17.94,16.33.
[0365] 化合物 28f:
[0366]
[0367] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.84(s，lH)，7.73(d，J = 7.9Hz，lH)，7.67 (s,lH),7.48(d,J = 7.9Hz,lH) ,7.41(s,lH),7.38(t,J = 7.9Hz,lH),5.64(brs,lH) ,4.25-4.18(m,2H),3.33-3.26(m,3H),2.74(dd,J=4.4,18.5Hz,lH),2.51-2.45(m,lH),2.23(dd, J = 4.2,13.6Hz,2H),1.75-1.71(m,4H),1.60(d ,J = 7.0Hz,lH),1.33(s,3H),1.26-1.22(m, 6H),1.10(s,3H).
[0368] 化合物 28g:
[0369]
[0370] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S8.10-8.09(111，1H) ,7.65(s,lH) ,7.44-7.37 (m,4H) ,5.82(t,J = 5.7Hz,lH) ,4.20(t,J = 4.8Hz,2H) ,3.31-3.26(m,3H) ,2.70(dd J = 4.6,18.6Hz,lH),2.53(dd,J=13.5,18.6Hz,lH),2.28-2.23(m,2H),1.80-1.75(m,4H), 1.63-1.61(m,lH),1.36(s,3H),1.23(dd,J=6.9,8.9Hz,6H),l.ll(s,3H).
[0371 ]核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 78,154 · 75,149 · 98,145 · 14,137 · 01， 133.70,131.50,131.29,129.90,128.05,127.62,127.15,126.51,122.55,71.51,46.17， 43.60,41.26,37.12,36.93,36.48,32.64,24.17,22.87,22.82,22.73,17.93,16.36.
[0372]化合物 28h:
[0373:
[0374] 核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz，CDCl3) δ7 · 63 (s，1H)，7 · 41 (s，1H)，7 · 39(s，1H)，7 · 38 (s,lH),7.23(t ,J = 7.9Hz,2H),6.13(t ,J = 5.7Hz,lH) ,4.23(t ,J = 4.9Hz , 2H), 3.41 (dd J = 5.5,9.7Hz,2H) ,3.29(dt ,J = 6.7,13.6Hz,lH) ,2.67-2.63(m,lH) ,2.52(dd ,J=13.5, 18.7Hz,lH),2.24(dd ,J = 5.0,13.4Hz, 2H), 1.77(dd J= 10.0,19.1Hz, 4H), 1.63-1.60(m, 1H), 1.35(s,3H), 1.25-1.22(m,6H), 1.10(s,3H).
[0375] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 80,154 · 70,149 · 96,145 · 17,135 · 32， 134.92,133.04,132.37,131.32,127.99,127.64,126.56,125.03,122.52,71.47,46.19， 43.60,41.27,37.13,36.92,36.42,32.66,24.16,22.88,22.83,22.72,17.92,16.35.
[0376] 化合物 28i:
[0377]
[0378] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7 · 99(t，J= I · 8Hz，1H)，7 · 76(d，J = 7 · 9Hz， 1H),7.67(s,lH),7.64-7.62(m,lH),7.41(s,lH),7.31(t,J=8.0Hz,lH),5.69(s,lH), 4.26-4.18(m,2H) ,4.34-4.27(m,3H) ,4.71(dd,J = 4.6,18.6Hz,lH) ,2.50(dd,J = 3.5, 18.4Hz,lH),2.23(dd,J=4.5,13.5Hz,2H),1.78-1.71(m,4H),1.59-1.57(m,lH),1.33(s, 3H),1.26-1.23(m,6H),1.09(s,3H).
[0379] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 53,155 · 14,150 · 01,145 · 18,141 · 90， 135.64,130.67,129.96,128.02,127.74,126.60,125.49,123.01,122.44,71.87,46.15， 43.45,41.42,37.05,36.96,36.49,32.65,24.15，22·94,22·84,22·74,17·94,16.35·
[0380] 化合物28 j :
[0381]
[0382] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8 · 14(dd，J = I · 7，7 · 9Hz，1H)，7 · 65(s，1H)， 7.63(dd ,J=1.0,8.0Hz,lH),7.44(td ,J=l.l,7.6Hz,lH),7.42(s,lH),7.34(td ,J=1.7, 7.8Hz,lH),5.93(t,J = 5.8Hz,lH),4.21(t,J = 4.8Hz,2H),3.31-3.24(m,3H) ,2.71(dd J = 4.4,18.5Hz,lH),2.54(dd,J=13.6,18.7Hz,lH),2.28-2.23(m,2H),1.80-1.75(m,4H), 1.63-1.58(m,1H), 1.36(s,3H), 1.23-1.21(m,6H), 1. 11 (s,3H).
[0383] 化合物 28k:
[0384]
[0385] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz , CDCl3)δ7 · 98(d, J = 8 · IHz , 2H), 7 · 72(d, J = 8 · 4Hz , 2H),7.67(s,lH),7.42(s,lH),5.69(brs,lH),4.28-4.19(m,2H),3.35-3.32(m,2H),3.29 (heptJ = 7.0Hz,lH),2.77(dd,J = 4.1,18.1Hz,lH),2.45(ddJ=13.6,18.1Hz,lH),2.25-2.20(m,2H),1.79-1.72(m,4H),1.60-1.56(m,lH),1.33(s,3H),1.24-1.21(m,6H),l.ll(s, 3H).
[0386] 化合物 281:
[0387]
[0388] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz,CDCl3)S8.14(s，lH)，8.04(d，J = 8.0Hz，lH)，7.79 (d ,J = 7.8Hz,lH) ,7.67(s,lH), 7.60( t,J = 7.8Hz,lH) ,7.41( s,lH) ,5.74( t, J = 5.5Hz, 1H) ,4.27-4.19(m,2H) ,3.36-3.31(m,3H) ,3.29(hept,J = 6.8Hz,lH) ,2.75(dd,J = 4.4, 18.4Hz,lH),2.48(dd ,J=13.7,18.5Hz,lH),2.23(dd ,J = 4.1,13.7Hz,2H),1.78-1.69(m, 4H), 1.60-1.56(m,1H), 1.33(s,3H), 1.26-1.21(m,6H), 1.10(s,3H).
[0389] 化合物 28m:
[0390]
[0391] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.23(dd，J=1.6,7.1Hz，lH) ,7.82(dd，J = 1.8,8.7Hz，lH)，7.69-7.63(m，3H)，7.41(s，lH)，5.53(t，J = 5.1Hz，lH)，4.20(t，J = 4.5Hz， 2H)，3.35(dd，J = 5.3,9.8Hz，2H)，3.29(hept，J = 6.9Hz，lH)，2.63(dd，J = 5.1，18.8Hz, lH),2.51(dd ,J = 3.4,18.8Hz,lH),2.22(dd ,J = 4.8,13.3Hz,2H),1.79-1.71(m,4H),1.60- 1.58(m，lH)，1.34(s，3H)，1.25-1.21(m，6H)，1.08(s，3H).
[0392] 化合物 28η:
[0393]
[0394] 核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz，CDCl3) δ8 · 33 (s，2Η)，8 · 04(s，1Η)，7 · 68(s，1Η)，7 · 42 (s，lH)，5.98(s，lH),4.32-4.22(m，2H),3.37-3.36(m，2H)，3.29(hept，J=6.9Hz，lH)， 2.86-2.82(m，lH),2.48-2.42(m，lH)，2.24(dd，J=3.9,13.6Hz，2H)，I.81-1.69(m，4H)， I·63-1·50(m，1H)，I·34(s，3H)，I·25-1·20(m，6H)，I·13(s，3H)·
[0395] 化合物 28o:
[0396]
[0397] 核磁共振氫譜 1H NMR( 500MHz，CDCl3) δ7 · 69 (s，1H)，7 · 43 (s，1H)，7 · 11 (s，1H)，5 · 36 (t，J = 5.9Hz，lH)，4.19(t，J = 5 · IHz，2H)，3.66(s，3H) ,3.33-3.20(m，3H)，2.55-2.54(m， 2H),2.29-2.23(m,2H),2.22(s,6H),2.20(s,6H),1.77-1.72(m,4H),1.61(d,J=6.90Hz, 1H), 1.35(s,3H), 1.25-1.22(m,6H), 1.10(s,3H).
[0398] 化合物 28p:
[0399]
[0400] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.41(s，lH)，7.94-7.78(m，4H)，7.63(s，lH) 7.61-7.52(m,2H),7.40(s,lH),5.63(brs,lH),4.25-4.16(m,2H),3.33-3.30(m,2H),3.24 (hept,J = 6.9Hz,lH),2.80(dd,J = 4.0,18.2Hz,lH) ,2.43(dd,J=13.8,18.3Hz,lH),2.22 (dd,J=3.4,13.4Hz,2H),1.78-1.71(m,4H),1.61-1.51(m,lH),1.33(s,3H),1.20-1.15(m, 6H),1.08(s,3H).
[0401 ]化合物 28q:
[0402]
[0403] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13)S7.68(s，1H)，7.59(dd，J=1.3,4.0Hz，lH), 7.50(dd J=1.2,5.2Hz,lH),7.41(s,lH),7.02-7.00(m,lH),5.56(brs,lH),4.29-4.19(m, 2H),3.42-3.35(m,3H),3.30(dt,J = 6.6,13.5Hz,lH),2.73(ddJ = 4.3,18.3Hz,2H),2.49-2.43(m,2H),2.23(dd,J=4.0,13.6Hz,4H),2.05-2.00(m,lH),1.79-1.72(m,6H),1.34(s, 3H),l.ll(s,3H).
[0404] 化合物 28r:
[0405]
[0406] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDC13W7.69(s，1H) ,7.42(s,lH) ,7.37(d,J = 4.0Hz,1H),6.85(d,J=4.0Hz,lH),5.64(brs,lH),4.31-4.22(m,2H),3.41-3.37(m,2H), 3.30(hept,J = 6.8Hz,lH),2.75(dd,J = 4.1,18.3Hz,lH) ,2.48(dd,J=13.6,17.4Hz,lH), 2.24(ddJ = 3.9,13.6Hz,2H),1.80-1.72(m,4H),1.63-1.52(m,lH),1.35(s,3H),1.27-1.23(m,6H),1.12(s,3H).
[0407] 核磁共振碳譜 13C NMR( 126MHz , CDC13)S183 · 24,155 · 22,149 · 99,145 · 21,138 · 82， 137.16,131.51,127.93,127.76,126.74,126.65,122.43,71.60,46.15,43.70,41.47， 36.96,36.52,32.65,29.71,24.15,22.95,22.81,22.75,17.94,16.36.
[0408] 化合物 28s:
[0409]
[0410] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S7.65(s，lH)，7.46-7.41(m，2H)，6.96(t，J = 8·9Ηζ，2Η)，5.83(brs，lH),4.26-4.23(m，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.27(hept，J=6.7Hz， 1H),2.53-2.50(m,2H),2.27-2.22(m,2H),1.74-1.71(m,4H),1.57-1.56(m,lH),1.34(s, 3H),1.25-1.21(m,6H),1.10(s,3H).
[0411] 化合物 28t:
[0412]
[0413] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.18(d，J = 2.0Hz，lH)，7.94(dd，J = 2.0， 8.4Hz，lH)，7.69(s，lH)，7.59(d，J=8.4Hz，lH)，7.43(s，lH)，5.80(brs，lH),4.30-4.20(m， 2H) ,3.33(dd,J = 5.1,10.3Hz,2H) ,3.29(hept,J = 6.8Hz,lH) ,2.82(dd,J = 3.7,18.1Hz, 1H) ,2.45(dd,J=13.7,17.9Hz,lH) ,2.23(dd,J = 4.2,13.6Hz,2H) ,1.80-1.71(m,4H), 1.57-1.52(m,lH),1.34(s,3H),1.23(dd,J=6.9,13.5Hz,6H),1.12(s,3H).
[0414] 化合物 28u:
[0415]
[0416] 核磁共振氫譜 1H NMR(500MHz，CDCl3)S8.07(dJ = 2.2Hz，lH)，7.99(dd，J = 2.4， 8.8Hz,lH),7.68(s,lH),7.42(s,lH),7.02(d,J=8.7Hz,lH),5.57(brs,lH),4.27-4.18(m, 2H) ,3.31-3.27(m,3H) ,2.82-2.78(m,lH) ,2.47(dd,J=14.4,17.6Hz,lH) ,2.24(dd J = 4.3,13.7Hz,2H),1.79-1.72(m,4H),1.62-1.53(m,lH),1.34(s,3H),1.23(dd,J=6.9, 14.8Hz,6H),l.ll(s,3H).
[0417] 實(shí)施例5:化合物24a鈉鹽(24a_Na)的制備：
[0418]
[0419] 將Na0H(16mg)溶于12mL MeOH和5mL水中，后加入24a 20mg,70°C回流I小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后，用EtOAc( IOOmL)萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，無水Na2SO4干燥;濃縮后得到化 合物24&-他，產(chǎn)率60%。
[0420] 所有其它化合物的鈉鹽，均可以用實(shí)施例5的方法將相應(yīng)的化合物與稀氫氧化鈉 反應(yīng)進(jìn)行制備。
[0421] 本發(fā)明所提及的化合物的有機(jī)堿和無機(jī)堿鹽均可用與實(shí)施例5類似的方法將所述 化合物與相應(yīng)的有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)進(jìn)行制備。
[0422] 實(shí)施例6:脫氫樅酸衍生物的抑菌活性測(cè)試：
[0423] 測(cè)試方法：分別挑單克隆NRS-I，NRS-70，NRS-100，NRS-108，NRS-271;37°C搖菌過 夜;稀釋菌液至OD為O. Ol，37 °C繼續(xù)搖菌5-8小時(shí)；菌液稀釋至OD為O . 6;將菌液稀釋400倍 后，將0.5ul化合物加入IOOul的體系（50ul菌液+50ul TSB)中。將稀釋菌液置于37°C培養(yǎng)箱 中靜止培養(yǎng)18h。次日肉眼觀察每個(gè)孔中細(xì)菌的生長情況，以化合物不抑制細(xì)菌生長的最低 濃度作為該化合物的MIC值。初次實(shí)驗(yàn)得到MIC的大致范圍后，在該范圍內(nèi)進(jìn)一步優(yōu)化，最終 得到最佳的MIC值。每個(gè)樣品進(jìn)行三次平行實(shí)驗(yàn)。
[0424] 測(cè)試結(jié)果:本發(fā)明脫氫樅酸衍生物有較好的抑菌活性，如表1所示。部分化合物對(duì) newman菌株及五種耐藥性金黃色葡萄球菌NRS-1、NRS_70、NRS-100、NRS-108、NRS-271菌株 有顯著的抑制活性。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明脫氫樅酸衍生物可作為潛在的抗菌藥物，具有良好應(yīng) 用前景。
[0425] 表1:部分有活性化合物對(duì)不同金黃色葡萄球菌菌株的抑制活性數(shù)據(jù)(MIC)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物在制備用于預(yù)防及治療與細(xì)菌感染相關(guān)性疾病的藥物 中的應(yīng)用。2. -種B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物在制備預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥物中的應(yīng)用。3. -種B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的鹽在制備用于預(yù)防及治療與細(xì)菌感染相關(guān)性疾病的 藥物中的應(yīng)用。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的B環(huán)改造脫氫樅酸衍生物的鹽為所述 12-肟醚脫氫樅酸衍生物與堿加成得到的鹽，所述堿為碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化 鉀、氨、三乙胺或三乙醇胺。
【文檔編號(hào)】A61K31/341GK105963286SQ201610327314
【公開日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月17日
【發(fā)明人】崔永梅, 張文明, 潘雪瑩, 楊財(cái)廣, 劉明亮, 林海霞
【申請(qǐng)人】上海大學(xué), 中國科學(xué)院上海藥物研究所