大麻二酚在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了大麻二酚在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)大麻二酚具有顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有治療和預(yù)防作用。本發(fā)明還提供了大麻二酚治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑及其相應(yīng)的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說(shuō)明】
大麻二酚在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及大麻提取物大麻二酚在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說(shuō)是涉及大麻二酚在 制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病。嘌呤經(jīng)過(guò)一系列代謝變化， 最終形成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸 2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持 一定的濃度。在嘌呤的合成與分解過(guò)程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生 紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過(guò)高時(shí)，尿酸即 以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)會(huì)被單核細(xì)胞吞 噬，激活NALP3復(fù)合體，隨之NALP3與ASC蛋白結(jié)合激活capasel，capasel是一種IL-Ιβ轉(zhuǎn)化 酶，可以剪切IL-Ιβ前體使之形成有活性的IL-Ιβ，然后IL-Ιβ與IL-I受體復(fù)合物結(jié)合，通過(guò) MyD88啟動(dòng)NFkB觸發(fā)繼發(fā)性的炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)。
[0003] 目前臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物秋水仙堿其副作用較大，易出現(xiàn)胃 腸道癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此，亟需開發(fā)一種特效且副作用相對(duì)較小的藥物。
[0004] 大麻二酚(CBD)是從大麻花葉中萃取的一種無(wú)毒的可用于藥品、化妝品、保健食品 的高附加值的酚類物質(zhì)。目前，以色列、美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已用其做原料并開發(fā)出多種 特效藥品和化妝品。CBD是大麻中的非成癮性成分，能阻礙THC對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)影響，并具有 抗痙攣、抗焦慮等藥理活性，已知可以用作治療癲癇、糖尿病、新生兒缺氧缺血性腦病等疾 病的藥物的活性組分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供大麻二酚的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
[0006] 實(shí)際上，本發(fā)明涉及大麻二酚在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明還涉及大麻二酚在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明還涉及大麻二酚在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0009] 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用大麻二酚的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明其在制 藥領(lǐng)域中的新用途。
[0010] 1、制備大麻二酚，但所用的大麻二酚并不局限于下述制備方法得到。
[0011] 取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 二酚。
[0012] 2、取大麻二酚，加入注射用水溶解，加入2.0%?；钚蕴?，攪拌，過(guò)濾，繼以用0.45μπι、 0.22μπι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)?，?塞，壓蓋，包裝，即得大麻二酚注射液。
[0013] 3、用常規(guī)藥理試驗(yàn)觀察大麻二酚對(duì)誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響。
[0014] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，即正常對(duì)照 組、模型組、大麻二酸高、中、低(60mg/kg、30mg/kg、15mg/kg)劑量組。取250mg尿酸鈉結(jié)晶加 0.9 %氯化鈉注射溶液45ml，再加5ml吐溫80，加熱攪拌，配制成50尿酸鈉注射懸液。除正常 組外，其余各組大鼠均用戊巴比妥鈉麻醉，仰臥位固定，大鼠右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方穿刺，向關(guān) 節(jié)腔內(nèi)注入0.2ml尿酸鈉混懸液，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型。正常組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等體積生理 鹽水。于造模當(dāng)天開始給藥大麻二酚注射液，連續(xù)給藥6天。第7天停止給藥，早晨?jī)?nèi)毗取血， 離心取血清，檢測(cè)血清中肌酐、尿酸含量。用0.9 %氯化鈉注射液0.5ml沖洗，獲得動(dòng)物患膝 的關(guān)節(jié)沖洗液，測(cè)定炎癥因子含量。
[0015] (1)取血清，檢測(cè)血清中肌酐、尿酸含量。
[0016] 表1大麻二酚對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中肌酐、尿酸含量和黃嘌呤氧化酶活性的 影響（X士S)
[0019] 注:與模型組相比，**P<0.01。
[0020] (2)取沖洗液，檢測(cè)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量。
[0021] 表2大麻二酚對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)沖洗液IL-li3、IL_6、PGE2含量的影響 (X 土 S)
[0023] 注：與模型組相比，Ρ<0·05。
[0024] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:大麻二酚可以降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸水平，防治高 尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié) 炎具有防治作用。
[0025] 本發(fā)明提供了以大麻二酚為活性成分，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑。該藥 物制劑是以大麻二酚為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其他輔料組分。所述的 藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆粒劑等，注射 劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選用的輔型劑可以是 淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通過(guò)無(wú)菌噴霧干燥、低 溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥領(lǐng)域的常規(guī)技 術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定，故在此不予詳述。
[0026] 從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0027] 1、本發(fā)明對(duì)已知化合物大麻二酚發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng) 域。
[0028] 2、通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)證明大麻二酚可以顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸水 平，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。大麻 二酚具有明顯的治療和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用。
[0029] 3、本發(fā)明的大麻二酚安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。
[0030] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、未見毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0032] 實(shí)施例1
[0033]取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再溶解，溶解液經(jīng) 層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0034]取大麻二酚100克(過(guò)80目篩），加入60克微晶纖維素，過(guò)80目篩三遍，混合均勻，噴 入95 %乙醇溶液，制軟材，過(guò)40目篩制粒，60 °C干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，鋁塑復(fù)合包 裝，制成膠囊劑。
[0035] 實(shí)施例2
[0036]取大麻花、葉、麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再 溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。 [0037]取大麻二酚粉末，加入物料量5~20 %的干淀粉及1~5 %的硬脂酸鎂，經(jīng)混合，制 粒，干燥，壓片，制成片劑。
[0038] 實(shí)施例3
[0039] 重復(fù)實(shí)施例2,有以下不同點(diǎn):取大麻二酚粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑，穩(wěn) 定劑等輔料。過(guò)濾、滅菌，分裝入IOmL瓶中，制成口服液。
[0040] 實(shí)施例4
[0041 ]重復(fù)實(shí)施例2，有以下不同點(diǎn)：取大麻二酚粉末，加入注射用水溶解，加入2.0%?；?性炭，攪拌，過(guò)濾，繼以用〇 . 45μηι、0.22μηι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶 中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)猓尤?，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 大麻二酚在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。2. 大麻二酚在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。3. 大麻二酚在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P19/06GK106074463SQ201610414430
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610414430.7, CN 106074463 A, CN 106074463A, CN 201610414430, CN-A-106074463, CN106074463 A, CN106074463A, CN201610414430, CN201610414430.7
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請(qǐng)人】云南瑞酚生物科技有限公司