專利名稱：抗微生物化合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗微生物活性的新型化合物及其在控制微生物如細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長(zhǎng)方面的用途。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及在5-位置上被選擇的醚或硫醚取代基取代的3-異噻唑酮。
盡管某些5-取代3-異噻唑酮是已知的抗微生物劑，但是隨著最終使用條件的不同，它們提供了一個(gè)可變范圍的功效。本發(fā)明需要解決的問(wèn)題是提供一種效率高于有關(guān)抗微生物化合物的新型抗微生物化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-芐基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯芐基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯乙基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。
另外本發(fā)明還提供了一種控制細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長(zhǎng)的方法，該方法包括將殺微生物有效量的式I化合物投放到遭受微生物攻擊的場(chǎng)所，其中所述場(chǎng)所選自冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)用清洗劑，金屬加工液體，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。發(fā)明詳述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些5-取代3-異噻唑酮化合物提供了增強(qiáng)的抗微生物活性并且還發(fā)現(xiàn)所述化合物可以通過(guò)使選擇的氧或硫親核劑與5-取代的3-異噻唑酮反應(yīng)物發(fā)生反應(yīng)來(lái)制備。
除非上下文中明確另有所指，本文使用的下列術(shù)語(yǔ)具有指定的定義。術(shù)語(yǔ)“殺微生物劑”被認(rèn)為等同于本文使用的“抗微生物劑”，是指一種能夠在某一場(chǎng)所抑制或控制微生物生長(zhǎng)的化合物；殺微生物劑包括殺細(xì)菌劑，殺真菌劑和殺藻劑。術(shù)語(yǔ)“微生物”包括，例如真菌，酵母菌，細(xì)菌和藻類。術(shù)語(yǔ)“場(chǎng)所”指的是一種遭受微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或產(chǎn)品。除非另有規(guī)定，所有的百分比指的是基于所含組分總重量的重量百分比(％)。本文使用了下列縮寫g＝克；ml＝毫升；ppm＝以重量/體積表示的百萬(wàn)分之一。除非另有規(guī)定，列出的范圍應(yīng)被理解為是包括端點(diǎn)的和可組合的，溫度表示為攝氏溫度(℃)。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“取代烷基”指的是其一個(gè)或多個(gè)氫原子被另一個(gè)取代基所取代的烷基；取代烷基的實(shí)例包括羥烷基，鹵烷基和烷基氨基?！叭〈纪榛笔侵钙湟粋€(gè)或多個(gè)芳環(huán)或烷基鏈上的氫原子被另一個(gè)取代基所取代的芳烷基，所述取代基包括，例如鹵代，硝基，羧基，氰基，(C1-C4)烷基，鹵代-(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基取代基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”指的是可任選地被取代的苯基或萘基(“取代芳基”)。如果芳基被取代，則可以有至多三個(gè)取代基，這些取代基獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基，芳基，鹵代，羧基，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，鹵代-(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基。合適的芳基(和取代芳基)包括，例如苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，3-硝基苯基，2-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-甲基-3-甲氧苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，4-甲氧苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，萘基，2-氯萘基，2，4-二甲氧苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-碘-4-甲基苯基，2-羧基苯基，4-羧基苯基，2-硝基苯基和4-硝基苯基。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”指的是(i)一種取代或未取代，飽和的或不飽和的，具有一個(gè)，兩個(gè)，三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立地選自氧，氮和硫的雜原子(優(yōu)選的是一個(gè)或兩個(gè)雜原子)的5或6員環(huán)；(ii)一種取代的或未取代的含有多達(dá)10個(gè)原子的雙環(huán)系統(tǒng)，所述10個(gè)原子包括至少一個(gè)選自氧，氮和硫的雜原子。如果雜環(huán)被取代，可以有至多三個(gè)獨(dú)立地選自(C1-C4)烷基，芳基，雜環(huán)基，鹵素，羧基，氰基，硝基，(C1-C4)烷氧基，鹵代-(C1-C4)烷氧基和鹵代烷基的取代基。
合適的雜環(huán)基包括，例如四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基，二氫吲哚基，5-甲基-6-苯并二氫吡喃基，吡啶基(2-，3-或4-異構(gòu)體)，1-羥吡啶基(2-，3-或4-異構(gòu)體)，吡嗪基，嘧啶基(2-，4-或5-異構(gòu)體)，噠嗪基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，噻吩基(2-或3-異構(gòu)體)，呋喃基(2-或3-異構(gòu)體)，嘌呤基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹唑啉基，喹唑酮基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。優(yōu)選地，所述雜環(huán)基選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基和1-羥吡啶-4-基。
優(yōu)選的式I化合物是那些其中Y選自甲基，正辛基，環(huán)己基和4-氯苯基的化合物；更優(yōu)選地，所述化合物是[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物和[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。如本文所述，前面提到的“硫化物”命名將被用來(lái)命名式I的硫化物。然而，根據(jù)IUPAC(純化學(xué)和應(yīng)用化學(xué)的國(guó)際聯(lián)盟)命名原則，這些硫化物也可被稱作3-異噻唑酮母體化合物的“硫烷基”衍生物，例如化合物3(參見(jiàn)反應(yīng)式A)可被命名為2-甲基-5-(1-羥吡啶-2-基硫烷基)-3-異噻唑酮。
式I化合物可以按照反應(yīng)式A來(lái)制備。一般來(lái)說(shuō)，使5-取代3-異噻唑酮(表示為化合物1)與含氧反應(yīng)物(例如，取代的或未取代的酚鹽)或含硫反應(yīng)物(例如，硫化物如化合物2)的鹽形式在5-位置上發(fā)生親核取代反應(yīng)。5-取代3-異噻唑酮反應(yīng)物可以是任何在5-位置上具有一個(gè)可接受的離去基團(tuán)的3-異噻唑酮；然而，5-鹵代-3-異噻唑酮是優(yōu)選的并且5-氯衍生物是更優(yōu)選的。含氧或含硫親核反應(yīng)物典型地是苯酚，苯硫酚或巰基-取代雜環(huán)化合物的鹽形式(例如，鈉，鉀，鋰或鋅鹽)。被用作提供本發(fā)明抗微生物化合物的反應(yīng)物的合適苯酚化合物包括，例如4-硝基苯酚，2，4-二硝基苯酚，4-氯苯酚，2，4-二氯苯酚，1-萘酚和2-萘酚。被用作提供本發(fā)明化合物的反應(yīng)物的合適的巰基-取代雜環(huán)和苯硫酚化合物包括，例如2-巰基吡啶-N-氧化物，2-巰基吡啶，4-巰基吡啶，2-巰基嘧啶，2-巰基-4(3H)-喹唑啉酮，6-巰基嘌呤，4-巰基-1H-吡唑并-[3，4-d]-嘧啶，5-巰基-1-苯基四唑，5-巰基-2-硝基苯甲酸，4-硝基苯硫酚和4-巰基苯甲酸。 反應(yīng)式A例如，使5-鹵代-3-異噻唑酮衍生物(反應(yīng)式A中的化合物1，5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮)與2-巰基吡啶-N-氧化物的鈉鹽(化合物2)在乙醇水溶液中接觸以便產(chǎn)生式I化合物(化合物3，對(duì)應(yīng)于其中Y＝甲基，R＝氫，X＝R1S-和R1＝1-羥吡啶-2-基的式I)。反應(yīng)在室溫，堿性條件(pH＝8至10)下進(jìn)行，在1至96小時(shí)內(nèi)完成。
式I化合物也可在無(wú)水有機(jī)溶劑中按照下列方法來(lái)制備在0℃下和氮?dú)庵杏跓o(wú)水溶劑如二甲基甲酰胺或乙腈中用氫化鈉處理2-巰基吡啶-N-氧化物來(lái)制備化合物2。然后加入同種溶劑的5-氯-3-異噻唑酮衍生物(如化合物1)溶液。將該混合物加熱到室溫，然后攪拌1至24小時(shí)以便完成反應(yīng)。通常所述產(chǎn)物(如化合物3)從溶液中沉淀出來(lái)或通過(guò)萃取得到分離。
式I化合物也可以原位制備，即單個(gè)反應(yīng)物(5-鹵代-3-異噻唑酮和氧或硫親核劑)可以被分別加入到最終使用環(huán)境中并使之反應(yīng)生成所需要的式I化合物。
通過(guò)向遭受微生物攻擊的場(chǎng)所投放殺微生物有效量的化合物，本發(fā)明的抗微生物化合物可被用于抑制或控制微生物(細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌)的生長(zhǎng)?；衔锏挠昧咳Q于具體應(yīng)用。通常向某一場(chǎng)所投放式I化合物的量是從0.1至10,000ppm，優(yōu)選地，從0.5至5,000ppm，更優(yōu)選地，從1至1,000ppm。
適合的場(chǎng)所包括，例如冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物泥漿；廢水處理；觀賞噴泉；海上構(gòu)筑物如船，艦，石油平臺(tái)，橋墩，樁，船塢，彈性橡膠和魚(yú)網(wǎng)；船舶用防污涂料，如船舶用油漆和清漆；反向滲透過(guò)濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙張加工液；塑料；乳液和分散體；油漆；膠乳；涂料，如清漆；建筑產(chǎn)品，如厚漿涂料，填縫劑和密封膠；建筑粘合劑，如陶瓷粘合劑，地毯襯墊粘合劑和層壓粘合劑；工業(yè)用或日用粘合劑；攝影化學(xué)藥品；印刷液；家用產(chǎn)品，如浴室消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑；化妝品和盥洗用品；洗發(fā)劑；肥皂；洗滌劑；工業(yè)消毒劑或衛(wèi)生洗滌劑，如低溫殺蟲(chóng)劑，硬表面消毒劑；地板拋光劑；衣物漂洗水；金屬加工液；運(yùn)輸機(jī)潤(rùn)滑劑；水力流體；皮革和皮革制品；織物和紡織用產(chǎn)品；木材和木制品，如夾板，刨花板，薄板，層壓梁，定向線板，硬板和顆粒板；石油加工液；燃料；油田流體，如注射水，壓裂液和鉆探泥漿；農(nóng)業(yè)輔助劑防腐；表面活性劑防腐；醫(yī)療設(shè)備；診斷試劑防腐；食品防腐，如塑料或紙張食品包裝；和水池與溫泉浴場(chǎng)。
優(yōu)選地，本發(fā)明的抗微生物化合物被用來(lái)抑制選自下列場(chǎng)所的微生物生長(zhǎng)冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)清洗劑，金屬加工液，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。特別是，含有本發(fā)明化合物的殺微生物組合物在個(gè)人護(hù)理應(yīng)用，如頭發(fā)的護(hù)理(例如洗發(fā)劑和染色劑)，皮膚的護(hù)理(例如防曬霜，化妝品，肥皂，洗液和面霜)，和船舶防污劑(例如，船舶油漆和清漆)制劑方面非常有用。
任選地，式I化合物可與其它殺微生物化合物結(jié)合使用?？梢允褂盟渲频暮行Я渴絀化合物和一種可接受載體的組合物，也可以直接將所述化合物投放到最終使用環(huán)境中。
下列實(shí)施例詳細(xì)地描述了本發(fā)明的一些實(shí)施方案。除非特別指明，所有比例，份數(shù)或百分比都以重量表示，并且除非特別指明，所有使用的試劑都具有良好的商品質(zhì)量。
向充分?jǐn)嚢璧?.5g(0.003mol)的5-氯-2-甲基-3-異噻唑酮(化合物1)溶于9.6g乙醇的溶液中加入1.0g(0.003mo1)的40％的2-巰基吡啶-N-氧化物，鈉鹽(化合物2)的水溶液。用0.5％的氫氧化鈉溶液(水溶液)將所述溶液的pH調(diào)到8.5。將反應(yīng)混合物再攪拌4小時(shí)，然后減壓除去乙醇。得到的黃色固體用乙酸乙酯洗滌。將所述固體溶解在氯仿中并過(guò)濾該溶液。從濾液中減壓除去氯仿，產(chǎn)生0.45g(70％)的黃色固體化合物3mp141-143℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)，δ3.30(s，3H)，6.50(s，1H)，7.20(m，3H)，8.20(m，1H)；13C NMR(CDCl3)，δ31.1，124.0，124.2，124.7，127.3，139.2，145.0，148.9，168.4。元素分析對(duì)C9H8N2O2S2的計(jì)算值C，45.0；H，3.4；N，11.7；測(cè)定值C，44.9；H，3.4；N，11.4。
以類似于實(shí)施例1中所描述的方式，用2-巰基苯并噻唑的鈉鹽代替化合物2來(lái)制備化合物6。使生成的化合物6從乙醇中重結(jié)晶；m.p.143-145℃?？梢詤⒖紝＠?hào)為5091399的美國(guó)專利來(lái)獲得有關(guān)制備該苯并噻唑基衍生物的一般的和具體的細(xì)節(jié)。
抑制金黃色葡萄球菌6538，大腸桿菌8739和黑曲霉16404所需要的測(cè)試化合物的最低濃度由高分辨率最小抑制濃度(HRMIC)試驗(yàn)來(lái)測(cè)定。將不同量的測(cè)試化合物加到96孔微量滴定板中添加了0.1％酵母提取物(M9GY)的最低鹽葡萄糖培養(yǎng)基(參見(jiàn)T.Maniatis，E.F.Fritsch和J.Sambrook，Molecular Cloning，p68(1982))中。在BiomekTM2000Workstation上進(jìn)行10倍系列稀釋以便獲得如表1所示的一系列的間隔相近濃度的測(cè)試化合物(基于測(cè)試化合物的10,000ppm活性成分貯存液的稀釋液)。所述微量滴定板用接種物的細(xì)胞懸浮液進(jìn)行接種并加以調(diào)節(jié)以提供每孔大約106CFU(菌落形成單位)/ml。所述微量滴定板在30℃溫育24小時(shí)，然后檢測(cè)(采用微板讀數(shù)器測(cè)定650nm處的光密度)每孔中是否存在微生物的生長(zhǎng)。表明“未生長(zhǎng)”的第一個(gè)微量滴定孔中的化合物濃度被指定為測(cè)試化合物的最低抑制濃度(MIC)。所報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)(ppm活性成分)是多次測(cè)量的平均值(參見(jiàn)表2)。
表1HRMIC試驗(yàn)中的濃度分布(活性成分)

與現(xiàn)有技術(shù)中的異噻唑酮基-苯并噻唑基硫化物衍生物(化合物6)相比，本發(fā)明的化合物對(duì)細(xì)菌和真菌微生物提供了更有效的控制。本發(fā)明的化合物3和5(表2)對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌(金黃色葡萄球菌)和革蘭氏陰性菌(大腸桿菌)的控制作用比化合物6分別高5倍和至少30倍至160倍。對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌提供的控制作用比化合物6高的同時(shí)，化合物3和5也對(duì)真菌微生物(黑曲霉)提供了有效的控制。
表2式I化合物的殺微生物功效

權(quán)利要求
1.一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物 其中Y是未取代的或取代的(C1-C18)烷基，未取代的或取代的(C3-C18)鏈烯基或炔基，未取代的或取代的(C5-C12)環(huán)烷基，未取代的或取代的(C7-C10)芳烷基，或未取代的或取代的(C6-C10)芳基；R是氫原子，鹵素原子或(C1-C4)烷基；和X是R1S-或R1O-其中R1選自芳基和雜環(huán)基，條件是當(dāng)R1是雜環(huán)基時(shí)，它不是苯并噻唑基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自甲基，正辛基，環(huán)己基和4-氯苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R1是芳基時(shí)，R1選自苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，3-硝基苯基，2-甲氧苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，4-乙基苯基，2-甲基-3-甲氧苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，3，5-二甲基苯基，2，4，6-三氯苯基，4-甲氧苯基，4-(三氟甲氧基)苯基，萘基，2-氯萘基，2，4-二甲氧苯基，4-(三氟甲基)苯基，2-碘-4-甲基苯基，2-羧基苯基，4-羧基苯基，2-硝基苯基和4-硝基苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)R1是雜環(huán)基時(shí)，R1選自四氫呋喃基，吡咯烷基，哌啶基，四氫吡喃基，嗎啉基，哌嗪基，二氧戊環(huán)基，二噁烷基，二氫吲哚基，5-甲基-6-苯并二氫吡喃基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基，1-羥吡啶-4-基，吡嗪基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基，吡唑基，三唑基，四唑基，咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，嘌呤基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹唑啉基，喹唑酮基，喹啉基，異喹啉基，苯并呋喃基和苯并噻吩基。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-羥吡啶-2-基，1-羥吡啶-3-基和1-羥吡啶-4-基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物選自[2-甲基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-(正辛基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-甲基-2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-環(huán)己基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[4-氯-2-芐基-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯苯基)-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物，[2-(4-氯芐基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物和[2-(4-氯苯乙基)-5-氯-3-異噻唑酮-5-基]-(1-羥吡啶-2-基)硫化物。
7.一種控制細(xì)菌，真菌，藻類和酵母菌生長(zhǎng)的方法，包括向遭受微生物攻擊的場(chǎng)所投放殺微生物有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
8.如權(quán)利要求7所述方法，其中所述場(chǎng)所選自冷卻塔，礦物泥漿，紙漿和紙張加工液，塑料，乳液，分散體，油漆，膠乳，涂料，建筑產(chǎn)品，海上構(gòu)筑物，家用產(chǎn)品，化妝品，盥洗用品，洗發(fā)劑，肥皂，洗滌劑，工業(yè)用清潔劑，金屬加工液體，織物和紡織用產(chǎn)品，木材和木制品，表面活性劑和診斷試劑。
全文摘要
公開(kāi)了基于5－取代的3－異噻唑酮的新型抗微生物化合物,其中5－取代基是芳基或雜環(huán)醚/硫醚基。這些5－取代的3－異噻唑酮提供的殺微生物活性高于相應(yīng)的3－異噻唑酮,尤其是,當(dāng)5－取代基是取代的吡啶基硫醚基時(shí)。
文檔編號(hào)A61Q5/02GK1365609SQ0210153
公開(kāi)日2002年8月28日 申請(qǐng)日期2002年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月16日
發(fā)明者T·喬什, B·C·蘭奇, E·F·沃威克 申請(qǐng)人:羅姆和哈斯公司