專利名稱：含查耳酮的口腔護(hù)理制劑的色變的制作方法
含查耳酮的口腔護(hù)理制劑的色變相關(guān)申請(qǐng)的交互參考
本申請(qǐng)要求2010年I月7日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?1/293，079的優(yōu)先權(quán)，其內(nèi)容通過參考結(jié)合于本文。
背景技術(shù)：
本申請(qǐng)涉及口腔護(hù)理組合物，且更具體地涉及包含查耳酮(chalcone)化合物的組合物。特別地，本發(fā)明涉及含作為PH誘導(dǎo)的色變組分的苯基-3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基酮的口腔護(hù)理組合物。這樣的組合物包括,例如,潔齒劑。漱口水(mouthwash)的應(yīng)用附屬于刷牙過程。然而，漱口水的應(yīng)用并不需要如一個(gè)人刷牙時(shí)那么多的主動(dòng)的相互作用。其也不提供在使用過程中除了通常的澀嘴或灼燒的口腔感覺之外發(fā)生任何事件的信號(hào)。 發(fā)明簡述
在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含查耳酮色變組分的口腔護(hù)理組合物，其中所述組合物通過與唾液接觸和/或通過改變PH而變色。更特別地，查耳酮色變組分是苯基-3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基酮(CHAK4)。在一個(gè)實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物是漱口水。本發(fā)明的又一個(gè)特征涉及制備含作為色變組分的苯基-3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基酮(CHAK4) 口腔護(hù)理組合物的方法。本發(fā)明的再一個(gè)特征涉及向口腔表面提供口腔健康益處的方法。圖的簡述
圖I是顯示唾液對(duì)含CHAK4的漱口水的顏色的作用的板(plate)的灰度等級(jí)(gray-scale)描述。發(fā)明詳述
本發(fā)明提供給予或用于人或其他動(dòng)物受試者的組合物和方法。因此，優(yōu)選地，在本發(fā)明中使用的特殊材料和組合物是藥學(xué)上可接受的或在化妝品上可接受的。如在本文使用的，這樣的“藥學(xué)上可接受的”或“在化妝品上可接受的”組分是適于用于人和/或動(dòng)物以提供需要的治療性、感官、裝飾性或化妝品性益處而沒有過度的不良副作用(諸如毒性、澀口感、刺激性和過敏反應(yīng))的、與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱的組分。在閱讀和解釋本文提出的本發(fā)明的描述中應(yīng)該考慮以下的定義和非限制性指南。本文引用的所有參考文獻(xiàn)通過全文參考結(jié)合于本文。在表明本發(fā)明實(shí)施方案時(shí)，描述和具體的實(shí)施例僅意欲為闡述的目的而并不意欲受限于本發(fā)明的范疇。具有所述特征的多個(gè)實(shí)施方案的復(fù)述并不意欲排除具有額外特征的其他實(shí)施方案或整合所述特征的不同組合的其他實(shí)施方案。提供具體的實(shí)施例是為了闡述如何制備、使用和實(shí)踐本發(fā)明組合物和方法的目的，除非明確特別指明以復(fù)述已經(jīng)實(shí)現(xiàn)的活性(即，使用過去時(shí)態(tài))，并不意欲表示給出的本發(fā)明實(shí)施方案已經(jīng)被實(shí)施或未被實(shí)施。如在本文使用的，單詞“優(yōu)選的”和“優(yōu)選地”指的是在某些環(huán)境下提供某些利益的本發(fā)明實(shí)施方案。然而，在相同或其他環(huán)境中，其他實(shí)施方案也可以是優(yōu)選的。此外，對(duì)一個(gè)或更多個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案的復(fù)述并不意味著其他實(shí)施方案不是有用的，以及不意欲從本發(fā)明的范排除其他實(shí)施方案。如在本文使用的，單詞“包括”和其變化，意欲為非限制性的，這樣，對(duì)列表中項(xiàng)目的復(fù)述并不排除用于本發(fā)明中的原料、組合物、裝置和方法的其他類似項(xiàng)目。類似地，對(duì)已知原料和方法的某些優(yōu)點(diǎn)或缺點(diǎn)的描述并不意欲限制實(shí)施方案至它們的排除的范圍。確實(shí)，某些實(shí)施方案可包括沒有受本文所討論的缺點(diǎn)所累的一種或更多種已知的原料或方法。如在本文使用的，術(shù)語“包含”意指可采用不影響最終結(jié)果的其他步驟和其他組分。術(shù)語“包含”包括表達(dá)“由…組成”和“基本上由…組成”。如在本文中所用的表達(dá)“有效量”表示化合物或組合物足以顯著誘導(dǎo)正面利益，優(yōu)選口腔健康利益的量，但其足夠低以避免嚴(yán)重的副作用，即提供在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員正常判斷內(nèi)的合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比。單數(shù)標(biāo)識(shí)符，諸如“該”、“一”或“一個(gè)”的應(yīng)用并不意欲僅受限于單一組分的使用，而是可包括多個(gè)組分。如在本文中提到的，“口腔護(hù)理組合物”是適于給予或應(yīng)用于人或動(dòng)物受試者以增強(qiáng)其健康、改善其衛(wèi)生或外觀，包括預(yù)防或治療任何的生理病癥或紊亂，并提供感官、裝飾性或化妝品性利益及其組合的任何組合物。如在本文中使用的，“口腔護(hù)理組合物”意指這 樣的組合物，其預(yù)定的用途可包括口腔護(hù)理、口腔衛(wèi)生或口腔外觀，或?yàn)榇祟A(yù)定的使用方法可包括將其給予口腔。多個(gè)實(shí)施方案的口腔護(hù)理組合物優(yōu)選地呈現(xiàn)潔齒劑的形式。如在本說明書的通篇中使用的術(shù)語“潔齒劑”表示糊狀、凝膠或液體制劑。如在本說明書的通篇中使用的表達(dá)“載體”或“水性載體”表示本文使用的任何安全的和有效原料。這樣的原料包括，例如，增稠劑、保濕劑、離子活性成分、緩沖劑、防牙垢齊U、研磨拋光原料、過氧化物源、堿金屬碳酸氫鹽、表面活性劑、二氧化鈦、著色劑、矯味體系(flavor systems)、甜味劑、抗微生物劑、草藥劑、減敏劑、染色還原劑,及其混合物。除非另有明確所指，本文所用的所有百分比和比率均以口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)。除非另有明確所指，所有檢測均在25°C下進(jìn)行。查耳酮是在多種植物物種中發(fā)現(xiàn)的天然存在的化合物家族。所有查耳酮化合物共有共同的芳香酮核心。已經(jīng)顯示查耳酮具有抗細(xì)菌、抗真菌、抗腫瘤和抗炎特性。在題為“作為抗微生物劑增強(qiáng)劑的查耳酮(Chalcones as Enhancer ofAntimicrobial Agents) ”的同時(shí)待審的國際申請(qǐng)序號(hào)PCT/US2009/068688，代理人登記號(hào)8899-00-0C (其通過全文參考結(jié)合于本文)中描述了用于口腔用組合物的查耳酮衍生物。相信在該項(xiàng)同時(shí)待審的專利申請(qǐng)中所描述的查耳酮衍生物在使用細(xì)菌、病毒和酵母菌體外篩查中，當(dāng)與多種抗感染劑合并時(shí)，具有增強(qiáng)功效的特性。當(dāng)在采用由微生物感染的小鼠和豚鼠模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)時(shí)，這些組合物和化合物也是有效的。在該項(xiàng)同時(shí)待審的專利申請(qǐng)中所描述的一種查耳酮衍生物是3-(4’_羥基-3’-甲氧基-苯基)-I-苯基-丙-2-烯-I-酮，也已知為苯基-3-甲氧基-4-輕基苯乙烯基酮，且將在本文中被稱為CHAK4。CHAK4的結(jié)構(gòu)式如下,OH
產(chǎn)Z 、/OMe
0
在研究包括CHAK4的組合物中，本發(fā)明人意外地觀察到，將該組合物加至含人唾液的任何表面產(chǎn)生即時(shí)和獨(dú)特的色變。這種令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，即唾液引起包含CHAK4的組合物的顏色轉(zhuǎn)變，使得本發(fā)明人相信PH對(duì)包含CHAK4的組合物的顏色起作用。包含CHAK4且無額外著色劑的pH 3. 8的溶液具有黃色。當(dāng)溶液的pH向中性增加時(shí)，顏色從pH 3. 8時(shí)的黃色轉(zhuǎn)向pH 4. 8時(shí)的金黃色至pH 6. 8時(shí)的紅色。本發(fā)明人的研究證明，僅CHAK4具有響應(yīng)于pH的小波動(dòng)而改變顏色的能力。可將這種對(duì)pH對(duì)包含CHAK4的組合物的顏色作用作為反饋信號(hào)用于口腔護(hù)理組合物。

在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含CHAK4的口腔護(hù)理組合物。該口腔護(hù)理組合物可包含從0. 01%至10%的CHAK4，或從0. 05至5%，或從0. 1%至1%，或從0. 1%至0. 5%的CHAK4。在一個(gè)實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物包含從0. 01%至0. 05%的CHAK4?？谇蛔o(hù)理組合物的pH可為從2. 0至12. O。在多個(gè)實(shí)施方案中，口腔護(hù)理組合物的pH可為從3. 5至5. O。唾液的正常pH接近中性。將唾液加至包含CHAK4的酸性溶液中，將使PH水平向堿性升高，由此引起溶液的顏色轉(zhuǎn)變?？蓪⒃撋冏鳛橄蚴褂谜弑砻魉鼋M合物正在起作用的反饋信號(hào)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可將著色劑加至包含CHAK4的口腔用組合物中?？蓪㈩~外的著色劑加至具有CHAK4的組合物中，以提供多種起始的色彩美觀性。也在包含額外的著色劑的溶液中觀察到CHAK4的相同顏色的轉(zhuǎn)變作用。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是適于給予口腔的口腔護(hù)理組合物。這樣的組合物包括潔齒劑、漱口水、牙科用膠體、口腔用糖錠劑(lozenges)、牙科用珠粒(beads)、齒銀用樹膠(gums)、口腔清潔條(strips)、薄荷糖、液體牙膏、噴霧劑、涂膠(paint-ongels)、潤唇膏(lip balms)、增白條(whitening strips)、氣味改善條(breath strips)、口腔咀嚼劑，及其組合。可將本文公開的口腔護(hù)理組合物用于，例如，口腔預(yù)防、增白、牙菌斑預(yù)防或減少、齒齦炎預(yù)防或減輕、牙垢控制、預(yù)防或減少敏感性，或預(yù)防或減少口臭氣味和預(yù)防牙齒染色。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，口腔用組合物呈現(xiàn)為漱口水的形式。在漱口水制劑中，媒介物可包括醇或可無醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，媒介物是水-醇混合物。一般地，水對(duì)醇的重量比范圍為從1:1至20:1，優(yōu)選為3:1至10:1和更優(yōu)選為4:1至6: I。在該類制劑中的水-醇混合物的總量典型的范圍為以重量計(jì)的從70至99. 9%。優(yōu)選地，醇是無毒性醇，諸如乙醇或異丙醇。保濕劑，諸如丙三醇和山梨醇可存在的量以重量計(jì)為10-30%。液體潔齒劑典型地含50-85%的水，可含以重量計(jì)0. 5-20%的無毒性醇和也可含以重量計(jì)10-40%的保濕劑，諸如丙三醇和/或山梨醇。提及山梨醇，其指的是典型地可以70%水溶液商購獲得的原料。乙醇是優(yōu)選的無毒性醇。也可在本發(fā)明組合物中使用有機(jī)表面活性劑以達(dá)到增強(qiáng)的預(yù)防作用、輔助抗牙菌斑抗菌劑達(dá)到在整個(gè)口腔中徹底和完全的溶劑分散，并賦予本文組合物更具化妝品上的可接受性。有機(jī)表面活性原料在性質(zhì)上優(yōu)選為陰離子、非離子或兩性的(ampholytic)，且優(yōu)選用作表面活性劑，清潔劑原料使組合物具有清潔和發(fā)泡特性。陰離子表面活性劑的適宜的實(shí)例為高級(jí)脂肪酸甘油一酸酯單硫酸鹽的水-溶性鹽，諸如氫化的椰子油脂肪酸的單硫酸化甘油一酸酷的納鹽，聞級(jí)燒基硫酸鹽，諸如十_■燒基硫酸納、燒基芳基橫酸鹽，諸如十_■燒基苯橫酸納、聞級(jí)燒基橫基乙酸鹽、I, 2- _■輕基丙燒橫酸鹽的聞脂肪酸酷、牛橫酸的高級(jí)脂肪酸酯和低級(jí)脂族氨基羧酸化合物，諸如那些脂肪酸、烷基或酰基等中具有12至16個(gè)碳原子的那些化合物的基本飽和的高級(jí)脂族?；０?。合適的?；撬岷王０返膶?shí)例為N-甲基-N-椰油酰基?；撬狨?、N-甲基-N-油?；；撬狨ァ-甲基-N-棕櫚?；；撬狨ァ-月桂?；“彼狨ズ蚇-月桂?；?、N-十四烷?；騈-棕櫚?；“彼岬拟c、 鉀和乙醇胺鹽，其從肥皂或類似的高級(jí)脂肪酸原料充分游離出來。?；撬峄衔锾貏e輔助溶液。肌氨酸酯化合物在本發(fā)明口腔用組合物中的應(yīng)用是有特別有利的，因?yàn)檫@些原料，除了表現(xiàn)出牙釉質(zhì)在酸性溶液中溶解度少許降低之外，對(duì)抑制由于碳水化合物分解在口腔中酸的形成而表現(xiàn)出延長的和顯著的作用。水溶性非離子表面活性劑的實(shí)例為環(huán)氧乙烷與具有長疏水鏈(如，12至20個(gè)碳原子的脂族鏈)的多種含活性氫的化合物反應(yīng)的縮合產(chǎn)物，該縮合產(chǎn)物("ethoxamers")含親水的聚氧乙烯部分,諸如聚(環(huán)氧乙燒)與脂肪酸、脂肪醇、脂肪酰胺、多羥基醇(如，山梨醇酐單硬脂酸酯)和聚環(huán)氧丙烷(如，聚醚(Pluixmic)原料)的縮合產(chǎn)物。在多個(gè)實(shí)施方案中也可使用酸堿兼性(Amphoteric)或兩性離子型(zwitterionic)表面活性劑。漱口水組合物也可含防齲有效量的氟離子源，其足以供應(yīng)25 ppm至5，000 ppm的氟離子。氟離子源或提供氟的組分是本領(lǐng)域所熟知的防齲劑。這些化合物可稍微溶于水或更優(yōu)選地是完全水-溶性的。它們的特征在于能夠在水中釋放氟離子而基本上不與口腔用制劑的其他化合物產(chǎn)生不需要的反應(yīng)。提供氟的化合物的量在某種程度上取決于化合物的類型，其溶解度和口腔用制劑的類型，但是其必須是無毒的量，一般占制劑的0. 0005%至3. 0%。在漱口水制劑中，釋放以制劑的重量計(jì)最多至5，000 ppm的F離子的這樣的化合物的量被認(rèn)為是相當(dāng)滿意的?？墒褂萌魏芜m宜的有效防齲最小量的這樣的化合物，但是優(yōu)選使用足量的化合物以釋放100至2，000 ppm,更優(yōu)選地300至1，500 ppm的氟離子。也可使用任何適宜的調(diào)味料或增甜料。適宜的調(diào)味劑成分的實(shí)例為調(diào)味油類，如綠薄荷、胡椒薄荷、冬青樹、黃樟樹、丁香、鼠尾草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬、橙的油和水楊酸甲酯。適宜的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥芽糖、木糖醇、環(huán)拉酸鈉、紫蘇亭(perillatrine)、AMP (天冬酰苯丙氨酸(alanins)甲酯)、糖精等。適宜地，調(diào)味劑和甜味劑可各自或一起占制劑的從0. 001%至5%或更多，典型地各自占0. 1-2. 5%。可將多種其他原料摻入本發(fā)明的口腔用制劑，諸如增白劑、防腐劑、硅酮、葉綠素化合物和/或氨化的原料，諸如尿素、磷酸氫二銨及其混合物。當(dāng)存在時(shí)，以確定基本不逆向影響想要的性質(zhì)和特點(diǎn)的量將這些輔助劑摻入制劑中。避免將與本發(fā)明的活性組分復(fù)合的大量的鋅、鎂和其他金屬鹽和原料，它們通常是可溶性的。應(yīng)該理解的是，作為慣例，口腔用制劑將是固體的，或分散于適宜的貼標(biāo)簽的包裝中。因此，漱口水的容器將有標(biāo)簽，所述標(biāo)簽基本上將其描述為洗口劑(mouthrinse)或漱口水，并且有其使用說明書；和液體牙膏將通常呈現(xiàn)為可折疊管(collapsible)或滴管，典型地為鋁管、襯鉛管或塑料管，或其他分配器，用于定量出內(nèi)容物，有標(biāo)簽基本上將其描述為液體牙膏或潔齒劑。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供給予有需要的人或動(dòng)物受試者功能性原料的方法，所述方法包括對(duì)所述受試者局部施用包含CHAK4的組合物。如在本文提到的，“給予”指的是將所述組合物施用于或給予受試者的任何方法。在多個(gè)實(shí)施方案中，給予是局部性的，其中將所述組合物施用于受試者的外表面，諸如施用于口腔的表面(如，牙齒、牙齦和舌頭)。當(dāng)然，給予的具體路徑和方法將取決于所述組合物的意欲用途。在多個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療口腔護(hù)理病癥(care condition)的方法。如在本文提到的，“ 口腔護(hù)理病癥”是可通過將組合物給予口腔以預(yù)防或治療的任何紊亂或病 癥，包括牙齒、口腔粘膜、牙齦和舌頭的紊亂或病癥。這樣的病癥包括齲齒、牙齦炎、牙周炎和化妝品性病癥，諸如黃染和惡臭?？赏ㄟ^參考以下的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步理解本文所描述的實(shí)施方案。
實(shí)施例實(shí)施例I
將CHAK4加至無色的含西吡氯銨的起始基礎(chǔ)漱口水制劑中。加至無色漱口水的CHAK4使漱口水制劑變?yōu)辄S色。采用CHAK-4不同變化的濃度，以重量計(jì)從0. 01%,0. 05%,0. 1%和0. 5%。0.05 wt% CHAK-4的漱口水制劑的顏色產(chǎn)生最強(qiáng)的色變，變至差不多橙樣顏色。其余的制劑則為亮黃色。實(shí)施例2
該項(xiàng)實(shí)施例闡述唾液對(duì)包含CHAK4的漱口水溶液的顏色的作用。依據(jù)本發(fā)明采用漸增濃度的CHAK4制備漱口水溶液。將100 u I的漱口水加至96孔板的各孔中。然后將漸增體積的滅菌人唾液加至含漱口水的各孔中。如在圖I顯示的，將含漸增濃度的CHAK4與不同變化濃度的滅菌人唾液系統(tǒng)混合，證明在漱口水中對(duì)相對(duì)少量的唾液的色變敏感。當(dāng)向漱口水中加入唾液時(shí)，觀察到獨(dú)特的色變。對(duì)于每一種CHAK-4制劑(以重量計(jì)0. 01%,0. 05%,0. 1%和0. 5%)，唾液越多，色變則變得越來越顯著。換言之，開始時(shí)I U I唾液是相對(duì)淡黃色，當(dāng)唾液濃度增加后，顏色從黃色變至更深的橙色，例外的是0. 01%濃度，其中的顏色變得更獨(dú)特的黃色。在圖I板中的最后兩列(F & G)中，將溶解于95%乙醇中的純活性物與或者唾液或者無菌水合并。當(dāng)與無菌水混合時(shí)，CHAK4保持其獨(dú)特的黃色(G)。然而，當(dāng)與唾液混合時(shí)，其清晰地變化至橙色(F)，并且隨著唾液體積的增加，各樣品的顏色變得更強(qiáng)烈。實(shí)施例3
該項(xiàng)實(shí)施例闡述pH對(duì)包含0. I %的CHAK4的漱口水溶液的顏色的作用。將CHAK4混入清澈的漱口水溶液中并調(diào)節(jié)其pH。在pH 3.8時(shí)溶液為黃色，在pH 4. 5時(shí)為金黃色，而在pH 6.8時(shí)為紅色。在相對(duì)窄范圍的pHs中，可能在含0. 1% CHAK4的完整漱口水制劑中引起色變。實(shí)施例4
表I中提供了典型的漱口水制劑以及含CHAK4的制劑。各種漱口水制劑含一種藍(lán)色染料，這樣，沒有CHAK4的漱口水就是藍(lán)色的，而含CHAK4的漱口水制劑則是綠色的?？梢罁?jù)與CHAK4組合的著色劑的類型定制最終的制劑的顏色。表I
權(quán)利要求
1.ー種包含能通過添加唾液和/或通過改變組合物的pH而改變顏色的查耳酮色變組分的口腔護(hù)理組合物。
2.權(quán)利要求I的口腔護(hù)理組合物，其中的色變組分包括苯基-3-甲氧基-4-羥基苯こ烯基酮(CHAK4)。
3.權(quán)利要求I或2的口腔護(hù)理組合物，其中的口腔護(hù)理組合物是漱ロ水。
4.權(quán)利要求2或3的口腔護(hù)理組合物，其中的CHAK4所存在的量為以組合物的重量計(jì)從 O. 01% 至 10%ο
5.權(quán)利要求4的口腔護(hù)理組合物，其中的CHAK4所存在的量為從O.01%至O. 05%。
6.權(quán)利要求1-5中任ー項(xiàng)的口腔護(hù)理組合物，其中組合物的pH的范圍為從2至12。
7.權(quán)利要求6的口腔護(hù)理組合物，其中組合物的pH的范圍為從3.5至5。
8.ー種包含以漱ロ水的重量計(jì)從O. 01%至10%的苯基-3-甲氧基-4-羥基苯こ烯基酮的漱ロ水。
9.一種制備包含色變組分的口腔護(hù)理組合物的方法，所述方法包括添加苯基-3-甲氧基-4-羥基苯こ烯基酮(CHAK4)至口腔可接受的載體中。
10.權(quán)利要求9的方法，其中添加以組合物的重量計(jì)從O.01%至10%的量的CHAK4。
11.權(quán)利要求9-10中任ー項(xiàng)的方法，該方法還包括調(diào)節(jié)pH至從3.5至5. O的范圍內(nèi)。
12.—種向口腔表面提供口腔健康益處的方法，所述方法包括使口腔表面與依據(jù)權(quán)利要求I的口腔護(hù)理組合物接觸。
全文摘要
本申請(qǐng)描述了口腔護(hù)理組合物和方法，其中的組合物包含可為苯基-3-甲氧基-4-羥基苯乙烯基酮的查耳酮色變組分。通過添加唾液和/或改變組合物的pH而誘導(dǎo)色變組分改變顏色。組合物和方法提供使用者以利益包括提供視覺線索。
文檔編號(hào)A61Q11/00GK102686211SQ201180005542
公開日2012年9月19日 申請(qǐng)日期2011年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月7日
發(fā)明者G.塞夫茨克, L.杜-瑟姆, L.謝菲爾-科比羅 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司