專利名稱：新型嗎斯酮胺口服緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型嗎斯酮胺口服緩釋制劑，用于治療各種類型的心絞痛(勞力型或臥位型、不穩(wěn)定型)。
已知嗎斯酮胺(又稱N-(乙氧羰基)-3-(4-嗎啉基)斯德酮亞胺)是抗心絞痛新藥族斯德酮亞胺中第一個有代表性的藥物，特效藥專利No.6734已對其有所記述。
該化合物特別被用作防治各種類型心絞痛，因其具有舒張血管平滑肌纖維及抑制早期血小板激活作用。
該化合物的這種活性來源于其在生物轉(zhuǎn)化過程中可直接釋放亞硝基的能力。
更確切地講，嗎斯酮胺是一個前藥。
口服后，嗎斯酮胺被完全吸收，并在肝臟經(jīng)歷一個酶轉(zhuǎn)化過程(水解并脫羰基)。在血液中所產(chǎn)生的SIN-1本身無需酶的作用，迅速轉(zhuǎn)變?yōu)镾IN-1A。SIN-1和SIN-1A是嗎斯酮胺有活性的代謝物質(zhì)。
SIN-1A然后被氧化降解為無活性的SIN-1C，同時釋放出亞硝基。
然后SIN-1C本身在肝臟中代謝，如Bernd Rosenkranz等所著的Clinical Pharmacokinetics of Molsdomine，Clin.Pharmacokinet.1996，May；30(5)372-384文中所述。
目前市售的嗎斯酮胺為可分的片劑，劑量為2mg或4mg，治療勞力型心絞痛通常每日服三次，治療臥位型或嚴(yán)重的勞力型心絞痛通常每日服四次。
最近出現(xiàn)了一種劑量為8mg的新型嗎斯酮胺口服緩釋制劑，日服二次，并被建議長期用于預(yù)防性治療心絞痛。
服用這種劑型后1-3小時之間觀察到的嗎斯酮胺血漿濃度最大。
劑量為4mg的嗎斯酮胺制劑一般作用持續(xù)4-5小時，劑量為8mg的嗎斯酮胺制劑一般作用持續(xù)10-12小時。
從患者舒適的角度來看，通常優(yōu)選采用療效較長的制劑(蓋倫制劑)，因為這樣可減少每日服藥的次數(shù)，從而使患者更易于接受。
然而，在制藥技術(shù)中已知延長療效會顯著降低最大血漿濃度并延遲達(dá)到治療量范圍。
已發(fā)現(xiàn)，嗎斯酮胺及其活性代謝物可以延長療效，而不引起最大血漿濃度明顯降低，同時，其達(dá)到治療量范圍的時間與劑量為4mg或8mg的制劑相當(dāng)；此發(fā)現(xiàn)是本發(fā)明的基礎(chǔ)。
因此，盡管其具有緩釋性質(zhì)，但本發(fā)明的新制劑在酸性介質(zhì)，即主要在胃中，釋放出足量而確定比例的活性成分，保證迅速達(dá)到(空腹中約30分鐘，餐后約1小時30分鐘)治療有效量范圍(5-10ng/ml)及血漿峰值(33-40ng/ml)，這與直接釋放的劑型測得的量相等。
用體內(nèi)/體外相關(guān)測定法可顯示本制劑通過胃，即在酸性介質(zhì)中的重要特性。所有形式的嗎斯酮胺，在0.1N HCl介質(zhì)中，在體外釋放百分率與體內(nèi)吸收百分率相關(guān)性最高。
因此，本發(fā)明的一個首要的特征是，它涉及一種緩釋的固體口服嗎斯酮胺制劑(蓋倫制劑)，特征為其含有治療有效量的嗎斯酮胺或它的其中一種活性代謝物，其在體外的溶解速率(用歐洲藥典(EuropeanPharmacopoeia)第三版(或USP XXIV)所述的方法，用分光光度法在286或311nm測量，條件是50rpm，在500ml 0.1N HCl介質(zhì)中，37℃)如下- 15-25％的嗎斯酮胺1小時后釋放- 20-35％的嗎斯酮胺2小時后釋放- 50-65％的嗎斯酮胺6小時后釋放- 75-95％的嗎斯酮胺12小時后釋放
- ＞85％的嗎斯酮胺18小時后釋放- ＞90％的嗎斯酮胺24小時后釋放，在體內(nèi)的嗎斯酮胺血漿峰值出現(xiàn)在服用所述劑型后2.5-5小時，更適宜的在3-4小時，其值是25-40ng/ml血漿。
在此處的描述中，所得的“體內(nèi)的嗎斯酮胺血漿峰值”相當(dāng)于至少10位健康的志愿受試者的嗎斯酮胺最大濃度的平均值。
本發(fā)明方案中所說的“治療有效量”指足量的嗎斯酮胺，其能提供的血漿濃度在約24小時的期間內(nèi)至少是5ng/ml血漿，優(yōu)選至少是10ng/ml血漿。
一般來說，本發(fā)明的制劑每一劑量單位含14-24mg，優(yōu)選含16-20mg嗎斯酮胺，常用的優(yōu)選制劑含16mg嗎斯酮胺。
嗎斯酮胺“活性代謝物”的表述尤其包括服用嗎斯酮胺后，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的化合物SIN-1和SIN-1A。
本發(fā)明的新型嗎斯酮胺制劑比當(dāng)前市售的嗎斯酮胺制劑具有諸多優(yōu)點。
首先，它能使患者舒適，因為每日僅服一次即足以達(dá)到所需的治療效果，從而使患者易于接受。
其次，它能維持高的最大血漿濃度，這保證了在服藥后最初幾小時內(nèi)有最佳的效果，迅速達(dá)到(空腹30分鐘，餐后約1小時30分鐘)治療有效量(5-10ng/ml)。
于是，該新型嗎斯酮胺制劑可避免-一方面，出現(xiàn)任何使患者無藥物保護(hù)的期間(濃度低于5-10ng/ml的低谷區(qū)間)；-另一方面，由于每日多次服藥而產(chǎn)生每日多次血漿峰值，從而產(chǎn)生的副作用。
而且，初步臨床研究完全出乎意料地證明，每日服用兩次嗎斯酮胺(劑量為8mg的緩釋片)，同時在發(fā)病期間舌下含服有機(jī)硝酸衍生物類藥物后病情穩(wěn)定的患者，在服用本發(fā)明的制劑(如劑量為16mg)后，可明顯降低心絞痛發(fā)作次數(shù)，進(jìn)而減少有機(jī)硝酸衍生物的用量。
本發(fā)明的新制劑可以是例如片劑、小顆粒劑或球形等，優(yōu)選是片劑。
優(yōu)選地，將嗎斯酮胺置于一個釋放系統(tǒng)中，使其有可能達(dá)到預(yù)定的體外溶解速率。
該釋放系統(tǒng)可以由例如一個緩釋基質(zhì)，或包括一種可緩釋嗎斯酮胺的包衣的傳統(tǒng)配方組成。
依照本發(fā)明的一個特點，該釋放系統(tǒng)由一個混有嗎斯酮胺或其活性代謝物之一的活性基質(zhì)組成，該活性基質(zhì)包括一種遇水或水溶液有高溶脹度的聚合材料，以及一種可凝膠的聚合材料，所述聚合材料均可以由一種既有溶脹性又有可凝膠性的聚合材料組成，所述基質(zhì)還選擇性地含有各種商品輔劑，尤其是欲使之具有良好的壓縮性時。
此種輔劑可特別是稀釋劑如乳糖、潤滑劑如硬脂酸鎂、?；瘎┤缇垡蚁┻量┩橥?、流體改進(jìn)劑如硅膠以及著色劑如氧化鐵。
加入上述基質(zhì)中的輔劑可占基質(zhì)的重量百分比為25％-60％。
本發(fā)明可用的具有高溶脹能力的聚合材料是交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)的羥丙基纖維素、高分子量的羥甲基丙基纖維素、聚甲基丙烯酸甲酯、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和高分子量的聚乙烯醇。
本發(fā)明可用的可凝膠的聚合材料是甲基纖維素、羧甲基纖維素、一種低分子的羥丙基甲基纖維素、一種低分子量的聚乙烯醇、聚乙二醇和非交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明的方案中，優(yōu)選采用既有溶脹性又有可凝膠性的聚合材料。這種材料優(yōu)選是一種商品名為METHOCELK100M的高分子羥丙基甲基纖維素，這種化合物還會使最終混合物具有良好的粘度。
通常，高溶脹性的聚合材料和凝膠性的聚合材料共占上述基質(zhì)總重的重量百分比約為40-60％，優(yōu)選為49.0％。
高溶脹性的聚合材料與可凝膠性的聚合材料的重量之比可以在較寬的范圍內(nèi)改變。
某些情況下，為獲得所需的體外溶解速率，可能需要在基質(zhì)中加入一些親脂性物質(zhì)以調(diào)整嗎斯酮胺的釋放速率。
這種親脂性物質(zhì)優(yōu)選是一種疏水性脂質(zhì)化合物，如氫化蓖麻油(Cutina)、十八烷醇、鯨蠟醇(cetostearyl)或十六烷醇、甘油單、二或三酯如棕櫚酸甘油酯、油酸甘油酯或固體石蠟。
本發(fā)明優(yōu)選用甘油山崳酸酯，如商品名為COMPRITOL888 ATO的產(chǎn)品，該化合物在調(diào)節(jié)基質(zhì)滲透性方面性能優(yōu)異。
上述親脂性物質(zhì)占基質(zhì)總重的重量百分比為12％-25％。
用于本發(fā)明的嗎斯酮胺釋放系統(tǒng)可用傳統(tǒng)的本領(lǐng)域熟知的工藝制備，包括混合、篩選、造粒、干燥及壓片步驟。
為獲得所需的釋放特性，優(yōu)選使該基質(zhì)呈某種幾何形狀，從而可在24小時期間內(nèi)延緩釋放。
因此，用于本發(fā)明的釋放系統(tǒng)可由多層基質(zhì)組成，至少包括一個含嗎斯酮胺的“活性”層與至少一個“非活性”層結(jié)合，優(yōu)選的“非活性”層與活性層為基本同樣的材料，但不含嗎斯酮胺。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的制劑包括夾在兩個非活性層中的一個活性層的片劑。
下列實施例將用來更為詳細(xì)地闡述本發(fā)明，其作用僅在于說明本發(fā)明。
實施例1本發(fā)明的劑量為16mg的多層片劑的制備本發(fā)明包括夾在兩個非活性層中的一個活性層的片劑的制備，其尺寸如下- 片徑8.0mm- 插入的活性層厚度約2.1mm- 每個非活性層厚度約1.55和1.95mm這些層中的每層用表I中的基本相同的材料制成，表中量為一片的用量。
表I
活性層制備方法如下將嗎斯酮胺、聚合材料(METHOCELK100M)、親脂性物質(zhì)(COMPRITOL888 ATO)、親水填料(MANNITOL60)和成粒劑(PLASDONEK29-32)在一種適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谐浞只旌稀?br> 另配95％的乙醇溶液，用于潤濕上述所得的粉狀混合物。
將所得的均勻混合物造粒，在空氣流化床中干燥并將顆粒分級。
將所產(chǎn)生的均勻顆粒與流體改進(jìn)劑(AEROSIL200)及潤滑劑(硬脂酸鎂)混合，然后壓片。
非活性層用與前述活性層同樣的方法制備，壓片步驟中應(yīng)當(dāng)選擇能夠得到非常均勻的片劑的壓力(約1000kg/cm2的壓力)。
實施例2本發(fā)明制劑體外溶解曲線的測定本發(fā)明如實施例1制備的制劑的體外溶解速率，用歐洲藥典第三版(或USP XXIV)所述的方法測定。
試驗條件如下.帶有攪拌槳的Sotax AT7攪拌器.轉(zhuǎn)速50rpm.溶解介質(zhì)溫度37℃.過濾華特門(Whatman)GF-D過濾器.檢驗紫外分光光度法，在286或311nm.光譜儀日立U-3000，帶1cm石英池.溶解介質(zhì)500ml 0.1N HCl得到如下結(jié)果18％的嗎斯酮胺1小時后釋放27％的嗎斯酮胺2小時后釋放57％的嗎斯酮胺6小時后釋放88％的嗎斯酮胺12小時后釋放96％的嗎斯酮胺18小時后釋放100％的嗎斯酮胺24小時后釋放。
實施例3嗎斯酮胺配方的主要藥物動力學(xué)特性比較研究為證明本發(fā)明的制劑優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中嗎斯酮胺制劑的優(yōu)點和價值，測定了下列三個配方的主要藥物動力學(xué)特性.劑量為4mg的嗎斯酮胺配方，相當(dāng)于現(xiàn)在比利時出售的商品名為CORVATON4mg的產(chǎn)品
.劑量為8mg的嗎斯酮胺配方，即現(xiàn)在比利時出售的商品名為CORVATARD的產(chǎn)品.本發(fā)明的劑量為16mg的嗎斯酮胺配方(由實施例1制備)。
用本領(lǐng)域已知的技術(shù)方法測定了上述配方中的下列不同參數(shù)-Cmax最大血漿濃度-Tmax觀察到最大血漿濃度的時間-AUC 0-t時間0到時間t曲線下的面積-T半衰期-MRT物質(zhì)在生物體內(nèi)存留的平均時間健康的青年志愿受試者在空腹和餐后測定了本發(fā)明配方的這些藥物動力學(xué)特性。
所得結(jié)果匯總于表II。
表II


圖1還顯示了所研究的每個配方的血漿濃度隨時間的變化情況。
所得結(jié)果顯示，4mg劑量的配方提供約4-5小時的血漿濃度，8mg劑量的配方提供約10-12小時的血漿濃度，本發(fā)明16mg劑量的配方提供約24小時的血漿濃度。
可以看出，三種配方的最大血漿濃度基本相等，并且在33-40ng/ml之間。
用本發(fā)明的配方所得的結(jié)果完全出乎意料，因為治療作用的延長并未明顯降低Cmax。本發(fā)明的制劑與傳統(tǒng)制劑之間并沒有統(tǒng)計學(xué)上的明顯差別(方差分析后做Bonferonni因果關(guān)系檢驗)。
這些結(jié)果也證實，與已知配方相比，本發(fā)明的配方甚至可在用藥后的最初幾小時內(nèi)就保證達(dá)到了已知配方的療效，本發(fā)明的配方可在約30分鐘(空腹)或90分鐘(餐后)內(nèi)達(dá)到治療有效量。
實施例4不同介質(zhì)中體外釋放動力學(xué)與體內(nèi)吸收動力學(xué)相關(guān)性的比較研究
NA＝不適用*注術(shù)語“pH依賴性”表示在體外溶解試驗期間，所試片劑被保存在pH1.3下1小時pH5.0下30分鐘pH6.3下3小時pH7.0下剩余時間所有相關(guān)系數(shù)都有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.01；Pearson試驗)。用直接劑型(嗎斯酮胺4mg)所獲的最佳相關(guān)系數(shù)(0.958)似乎完全合理。事實上，已知一個制劑越復(fù)雜，找到體外釋放與體內(nèi)吸收的相關(guān)性越困難。嗎斯酮胺8mg制劑相關(guān)性仍很好(0.855)。對于16mg劑量的嗎斯酮胺來說，當(dāng)考慮到餐后動力學(xué)和在酸介質(zhì)中的溶解時，制劑的相關(guān)性最好(0.812)。概括來說，對于緩釋型制劑，在酸性介質(zhì)中釋放的相關(guān)性總是較好。這解釋了這樣的事實，即嗎斯酮胺大部分的動力依賴于胃的吸收。
實施例5老年心絞痛患者服用本發(fā)明嗎斯酮胺配方時的血漿濃度對時間的函數(shù)關(guān)系研究33位患穩(wěn)定型心絞痛的冠心患者，早上8時與早餐同服16mg單劑量嗎斯酮胺(實施例1配方)。其中22名男性，11名女性，平均年齡62.6±1.3歲(兩個端值49-73歲)。將病人分為7組，為了測定嗎斯酮胺，在服藥后3，6，10，14，18，22和24小時分別采血樣。
圖2示出了平均嗎斯酮胺血漿濃度及所研究的7組患者中每組的標(biāo)準(zhǔn)偏差。
如圖所示，觀察到的老年患者與健康的青年志愿受試者的動力學(xué)曲線(如圖1)相關(guān)性很好。而且，該Cmax，Tmax及半衰期值是相近的。
我們還發(fā)現(xiàn)-最大濃度平均值是36.0±10.8ng/ml；-最大濃度平均值在2組觀察到，即用嗎斯酮胺后6小時；-濃度緩慢降低，即8小時內(nèi)降低50％；-嗎斯酮胺持續(xù)8小時保持高血漿濃度，即用藥后從+14-+22小時，平均值在16.5-18.1ng/ml間變動；-服用16mg單劑量嗎斯酮胺后24小時，仍可觀察到剩余濃度8.5±4.3ng/ml。
實施例6本發(fā)明嗎斯酮胺配方的血漿濃度與臨床效果間的相關(guān)性研究10位伴有穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者，停用抗心絞痛藥物(長效硝化甘油衍生物、嗎斯酮胺、鈣拮抗劑和/或β阻斷劑)治療至少三天，服用β阻斷劑的患者停藥時間應(yīng)更長。在此期間，只能舌下用消心痛5mg或硝化甘油噴劑。
然后采用交叉雙盲隨機(jī)方法給這些患者用16mg單劑量嗎斯酮胺(實施例1配方)或安慰劑，其中包括至少2個整天的斷藥期。
患者包括8名男性，2名女性，平均年齡61.3±3.1歲(兩個端值49-73歲)。
將患者分為7組，服用嗎斯酮胺或安慰劑后3，6，10，14，18，22和24小時分別采血樣，測定經(jīng)過踏車試驗(stress test on a cyclo-ergometer)后的嗎斯酮胺。
踏車試驗包括30瓦特的初始載荷，每3分鐘增加30瓦特，直至試驗結(jié)束，以觀察心絞痛的癥狀、理論最大心率的達(dá)到或肌肉疲勞，或為安全起見(心內(nèi)傳導(dǎo)失?；蛐穆晌蓙y、血壓下降值超過20mmHg、ST段下降≥3mm)，記錄安靜時和整個踏車試驗過程中的心電圖和動脈壓。
用以下方法對本發(fā)明的配方進(jìn)行臨床效果定量試驗a)以秒表示服用安慰劑和服用嗎斯酮胺時整個運(yùn)動過程的時間差；b)服用安慰劑和服用嗎斯酮胺的情況下所做的總功的差，所述總功由每一壓力水平下的瓦特×分鐘(Watts×min)的值來表示。
圖3示出了觀察到的10位患者中每人的嗎斯酮胺血漿濃度及相應(yīng)的全部運(yùn)動時間差。
變量X(用安慰劑和用嗎斯酮胺情況下的全部運(yùn)動時間差)和變量Y(嗎斯酮胺血漿濃度)的回歸曲線是Y＝0.18X+5.35。
Pearson相關(guān)系數(shù)r是0.88(P＜0.001)，與測得的系數(shù)r2為0.77相當(dāng)，這可能解釋了臨床效果上77％的差異源自嗎斯酮胺血漿濃度的不同。
二次或三次方模型不能改善該相關(guān)系數(shù)。
如服用安慰劑和嗎斯酮胺后進(jìn)行的踏車試驗有30秒的時間差被認(rèn)為有臨床意義，表明此藥效水平所需的嗎斯酮胺血漿濃度是10.75ng/ml，實踐中，在服用本發(fā)明的單劑量16mg嗎斯酮胺制劑24小時后仍然可達(dá)到此值(參見圖2)。
圖4示出了觀察到的10位患者中每人的嗎斯酮胺的血漿濃度及相應(yīng)的總功差。
變量X(服用安慰劑和嗎斯酮胺時的總功差)和變量Y(嗎斯酮胺血漿濃度)的回歸曲線是Y＝0.11X+5.90。
Pearson相關(guān)系數(shù)r是0.86(p＝0.002)，與測得的系數(shù)r2為0.74相當(dāng)，這可能解釋了臨床效果上74％的差異源自嗎斯酮胺血漿濃度的不同。
二次或三次方模型不能改善該相關(guān)系數(shù)。
如服用安慰劑和嗎斯酮胺后進(jìn)行的踏車試驗有50瓦特×分鐘的差被認(rèn)為有臨床意義，表明此藥效水平所需的嗎斯酮胺血漿濃度是11.40ng/ml，實踐中，在服用本發(fā)明的單劑量16mg嗎斯酮胺制劑24小時后仍然可達(dá)到此值(參見圖2)。
實施例7本發(fā)明嗎斯酮胺配方臨床效果研究對222個穩(wěn)定的勞力型心絞痛患者進(jìn)行了有安慰劑對照的、雙盲的、隨機(jī)的、多人種的研究。
在服用單劑量16mg嗎斯酮胺制劑(實施例1配方)或安慰劑2-24小時后，進(jìn)行踏車試驗。嗎斯酮胺組的耐力水平(stress capacity)(完成的總功，以瓦特×分鐘表示)在統(tǒng)計學(xué)(p＜0.001)和臨床上(平均增加53瓦特×分鐘)均明顯高于服安慰劑的組。
在每日服用同樣的單劑量的16mg嗎斯酮胺制劑(實施例1配方)兩周后，結(jié)果顯示與觀察到的應(yīng)急服藥的身體狀況相比有所改善，這在統(tǒng)計學(xué)(p＜0.001)和臨床上(平均增加58瓦特×分鐘)均有意義。
此結(jié)果證實，延長治療后，不會對16mg嗎斯酮胺產(chǎn)生成癮(圖5)。這也表明治療效果超過了24小時。
應(yīng)當(dāng)注意到，本研究所觀察到的臨床效果的改善與圖4所顯示的從總功/嗎斯酮胺的血漿相關(guān)性推導(dǎo)出的臨床有效的嗎斯酮胺的血漿濃度完全一致。
上述實施例5、6和7所得的結(jié)果證明，本發(fā)明嗎斯酮胺新型制劑具有創(chuàng)新性。
本制劑優(yōu)于現(xiàn)有制劑的優(yōu)點總結(jié)如下-能夠維持高的嗎斯酮胺血漿濃度(16.5-18.1ng/ml)8小時(從服藥后+14小時-+22小時)；-能夠在服藥后24小時內(nèi)維持較高的血漿濃度，正如嗎斯酮胺血漿濃度與耐力水平的增加之間密切相關(guān)性所顯示的，較高的血漿濃度對伴有穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者有顯著的臨床意義；-伴有穩(wěn)定型心絞痛的冠心病患者連續(xù)服藥2周的臨床效果證實，未造成嗎斯酮胺成癮。
權(quán)利要求
1.一種緩釋的固體口服嗎斯酮胺制劑，特征為其含有治療有效量的嗎斯酮胺或其一種活性代謝物，其在體外的溶解速率(用歐洲藥典第三版(或USP XXIV)所述的方法，用分光光度法在286或311nm測量，50rpm，500ml 0.1N HCl介質(zhì)，37℃)為-15-25％的嗎斯酮胺1小時后釋放-20-35％的嗎斯酮胺2小時后釋放-50-65％的嗎斯酮胺6小時后釋放-75-95％的嗎斯酮胺12小時后釋放-＞85％的嗎斯酮胺18小時后釋放-＞90％的嗎斯酮胺24小時后釋放，所得的嗎斯酮胺在體內(nèi)血漿峰值出現(xiàn)在服用所述劑型后2.5-5小時，更適宜的在3-4小時，其值是25-40ng/ml血漿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，特征是每一劑量單位含14-24mg，優(yōu)選含16-20mg嗎斯酮胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，特征是可以是片劑、小顆粒劑或球形等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的制劑，特征是包括由一個緩釋基質(zhì)，或包括一種可緩釋嗎斯酮胺的包衣的傳統(tǒng)配方組成的嗎斯酮胺釋放系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，特征是前述釋放系統(tǒng)由一個混有嗎斯酮胺或其活性代謝物之一的活性基質(zhì)組成，該活性基質(zhì)包括一種遇水或水溶液有高溶脹度的聚合材料，以及一種可凝膠的聚合材料，所述聚合材料均可以由一種既有溶脹性又有可凝膠性的聚合材料組成，所述基質(zhì)還選擇性地含有各種商品輔劑，尤其是欲使之具有良好的壓縮性時。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的制劑，特征是前述輔劑選自稀釋劑如乳糖、潤滑劑如硬脂酸鎂、粒化劑如聚乙烯吡咯烷酮、流體改進(jìn)劑如硅膠及著色劑如氧化鐵。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6的制劑，特征是前述活性基質(zhì)由既有溶脹性又有可凝膠性的高分子羥丙基甲基纖維素，例如，特別是如商品名為METHOCELK100M的產(chǎn)品組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7中之一的制劑，特征是前述活性基質(zhì)還含有一種親脂性物質(zhì)，以調(diào)整嗎斯酮胺的釋放速率。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，特征是前述親脂性物質(zhì)選自一種疏水性脂質(zhì)化合物，如氫化蓖麻油(Cutina)、十八烷醇、鯨蠟醇(cetostearyl)或十六烷醇、甘油單、二或三酯如棕櫚酸甘油酯、油酸甘油酯或固體石蠟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的制劑，特征是前述親脂性物質(zhì)是甘油山崳酸酯，如商品名為COMPRITOL888 ATO的產(chǎn)品。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求的制劑，特征是其為多層片劑，優(yōu)選包括一個含嗎斯酮胺的“活性”層與至少一個“非活性”層結(jié)合，優(yōu)選的“非活性”層與活性層為基本同樣的材料，但不含嗎斯酮胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的制劑，特征是其包括一個夾在兩個非活性層之間的活性層。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型嗎斯酮胺口服緩釋制劑，用于治療各種類型的心絞痛(勞力型、痙攣型、混合型)。本發(fā)明的新制劑含有治療有效量的嗎斯酮胺或其一種活性代謝物，其在體外的溶解率(用歐洲藥典第三版(或USP XXIV)所述的方法，用分光光度法在286或311nm測量，50rpm，500ml 0.1N HCl介質(zhì)，37℃)為15－25％的嗎斯酮胺1小時后釋放；20－35％的嗎斯酮胺2小時后釋放；50－65％的嗎斯酮胺6小時后釋放；75－95％的嗎斯酮胺12小時后釋放；＞85％的嗎斯酮胺18小時后釋放；＞90％的嗎斯酮胺24小時后釋放。所得的體內(nèi)的嗎斯酮胺血漿峰值出現(xiàn)在服用所述劑型后2.5－5小時，更適宜的在3－4小時，其值是25－40ng/ml血漿。用途治療領(lǐng)域。
文檔編號A61K9/26GK1419451SQ01805259
公開日2003年5月21日 申請日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月24日
發(fā)明者約瑟夫-米歇爾·蓋齊 申請人:斯勒博醫(yī)藥品有限公司