檀香油及其與皮膚病相關(guān)的用途
【專利摘要】本文提供檀香心材油的組合物以及制備和使用這些組合物的方法。
【專利說明】擅香油及其與皮膚病相關(guān)的用途
發(fā)明概要
[0001]本文提供檀香油的治療有效組合物以及包含該組合物的試劑盒。也提供制備和使用該組合物的方法。更具體而言，本文提供通過向受試者施用有效量的組合物來在受試者中治療皮膚病的方法，該組合物包含治療上有效量的檀香油，其中受試者具有皮膚病或者具有發(fā)展為皮膚病的危險。
[0002]附圖簡述
[0003]圖1顯示通過MTS測定法在24h下評估的真皮成纖維細胞和表皮角質(zhì)形成細胞對LPS的細胞毒性應答。在4h處通過臺盼藍染色來評估經(jīng)LPS處理后THP-1生存力。LPS處理為1_6μ g/ml。在高達6μ g/ml的劑量的LPS處理下真皮成纖維細胞沒有表現(xiàn)出副作用。在3 μ g/ml下角質(zhì)形成細胞表現(xiàn)出降低的生存力以及在2 μ g/ml下THP-1細胞表現(xiàn)出細胞毒性效應。所有隨后試驗均在1μ g/ml下進行。
[0004]圖2顯示通過MTS測定法在24h下評估的真皮成纖維細胞和表皮角質(zhì)形成細胞對檀香油評估的細胞毒性應答。使用5-160 μ g/ml的SI (澳大利亞檀香油)和S2 (印度檀香油)最終濃度。在4μ g/ml (80 μ g/μ I)下群體均表現(xiàn)出急性細胞毒性效應。所有隨后試驗均在< 2 μ 1/ml (40 μ g/ml)下進行。
[0005]圖3顯示通過臺盼藍測定法在4h處評估的THP-1細胞對檀香油的細胞毒性應答。使用5-160 μ g/ml的SI和S2最終濃度。在4 μ l/ml (80 μ g/ μ l)下兩種油均表現(xiàn)出急性細胞毒性效應。在≤2 μ 1/ml (40 μ g/ml)下進行所有隨后試驗。
[0006]圖4顯示通過MTS測定法在24h處評估的真皮成纖維細胞對布洛芬的細胞毒性應答。在高達160 μ g/ml下沒有明顯的細胞毒性。所有隨后試驗均在≤160 μ g/ml下進行。
[0007]圖5顯示評估的角質(zhì)形成細胞、真皮成纖維細胞和THPl細胞對以下促炎細胞因子的時間依賴性表達:IL_6、IL-8、MCP-1、MCP-1、ENA-78 (CXCL5)和 TNF α。經(jīng) LPS 刺激的表皮角質(zhì)形成細胞僅表達IL-8。使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2處理角質(zhì)形成細胞24h。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，在條件培養(yǎng)基中SI和S2均誘導IL-8表達的劑量依賴性表達。在最低測試濃度下達到IC5tl,并且在低于基礎(chǔ)水平的40 μ g/ml下抑制IL-8表達。
[0008]圖6顯示經(jīng)LPS刺激的真皮成纖維細胞表達MCP-1、IL-6和ENA-78。在5_40 μ g/ml下使用LPS+S1或S2處理真皮成纖維細胞24h。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，在條件培養(yǎng)基中SI和S2均誘導MCP-1表達的劑量依賴性表達。在最低測試濃度下達到IC5tl,并且在低于基礎(chǔ)水平的40 μ g/ml下抑制IL-6表達。在40-160 μ g/ml下布洛芬抑制MCP-1表達約10倍。
[0009]圖7顯示使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2處理真皮成纖維細胞24h。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，在條件培養(yǎng)基中SI和S2誘導IL-6表達的劑量依賴性表達。對于SI，IC5tl介于20和40 μ g/ml之間，而S2IC5Q為〈20 μ g/ml。布洛芬抑制IL-6表達，其具有約40 μ g/ml的IC50。
[0010]圖8顯示使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2處理真皮成纖維細胞24h。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，在條件培養(yǎng)基中SI和S2誘導ENA-78表達的劑量依賴性表達。對于SI，IC50介于20和40 μ g/ml之間，而S2IC50為<20 μ g/ml，具有40 μ g/ml的基礎(chǔ)表達水平。
[0011]圖9顯示在4h處經(jīng)LPS刺激的THP-1細胞表達MCP-1和TNFa最多。使用在5-40 μ g/ml下LPS+S1或S2處理THP-1細胞4h。通過ELISA發(fā)現(xiàn)，在條件培養(yǎng)基中SI和S2誘導MCP-1和TNF α表達的劑量依賴性表達。SI和S2對兩種細胞因子的IC50為約40 μ g/ml ο
[0012]圖10顯示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同處理的經(jīng)LPS刺激的真皮成纖維細胞24h。除了 IL-6和MCP-1的預測抑制之外，SI也選擇性抑制GM-CSF、G-CSF, MIP-1 β、RANTES和--ΜΡ-2的表達，但沒有抑制--ΜΡ-1和IL_8。S2抑制在炎癥芯片3上所有經(jīng)LPS誘導的細胞因子的表達。
[0013]圖11顯示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同處理的經(jīng)LPS刺激的角質(zhì)形成細胞24h。除了 IL-8的預測抑制之外，SI也選擇性抑制GM-CSF、G-CSF、IL_6sR、TNFRl的經(jīng)LPS誘導的表達。此外，IL-lra, MCP-U TIMP-U --ΜΡ-2、RANTES均基礎(chǔ)表達，而未被LPS明顯誘導，但均通過SI和S2有效地抑制。
[0014]圖12顯示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同處理的經(jīng)LPS刺激的角質(zhì)形成細胞24h。除了 ENA-78的預測抑制之外，SI也選擇性抑制除Gro之外的所有經(jīng)LPS誘導的趨化因子的表達。MIF和MIP-3b表達基本增加以及基本未被SI抑制。S2抑制所有LPS-誘導的表達以及基本表達除了 MIF之外的趨化因子。
[0015]圖13顯示使用20或40 μ g/ml SI或S2共同處理的經(jīng)LPS刺激的角質(zhì)形成細胞24h。LPS僅強烈誘導ENA-78和IP-10的表達。兩趨化因子均容易被SI或S2抑制。此外，通過SI和S2抑制MIF和PF4的基礎(chǔ)表達以及使MIP_3b表達至更低程度。
[0016]圖14顯示應答LPS刺激、使用SI處理以及使用S2處理的趨化因子表達的ELISA結(jié)果概況。
[0017]圖15顯示人趨化因子定量芯片I圖譜。
[0018]圖16顯示人趨化因子定量芯片3圖譜。
[0019]圖17顯示在粉刺治療第8周整體美感評價量表(GAIS)。
[0020]圖18顯示由基線至粉刺治療第8周病變減少百分比絕對平均值。
[0021]圖19顯示由基線至粉刺治療第8周病變數(shù)目減少百分比中位值。
[0022]圖20顯示由基線至粉刺治療第8周病變數(shù)目絕對變化值
[0023]圖21顯示如通過GAIS測定在時間內(nèi)粉刺治療的成功率。
[0024]發(fā)明詳述
[0025]在本組合物和方法中，可使用來自多種檀香屬的油。例如但不限于，東印度檀香(老山檀香(Santalum album))或者西澳大利亞檀香(大果檀香(Santalum spicatum))可用于本文所示的方法和組·合物中。多種其他種類也具有芳香木頭，并在印度、澳洲、印度尼西亞、和太平洋島ill與中找到。也可使用諸如橢圓葉檀香(Santalum ellipticum)、弗氏檀香(S.freycinetianum)、和亮葉檀香(S.paniculatum)的夏威夷檀香。
[0026]如上所示，可使用大果檀香(西澳大利亞檀香)。在本文所示的方法和組合物中可利用由澳洲出產(chǎn)的其他種類包括但不限于:尖銳檀香(S.acuminatum)、大花檀香(S.1anceolatum)、鉤葉擅香(S.murrayanum)、傘花擅香(S.0btusifolium)和老山擅香。本文所示的組合物可包含一種或多種檀香油。油可來自一種或多種檀香屬。
[0027]大果檀香和老山檀香種類的組分不同。由澳大利亞和印度檀香心材油蒸餾出的蒸汽的組分比較呈現(xiàn)在表1中。使用提取方法可改變組分和它們的百分比。
【權(quán)利要求】
1.一種組合物，包含: (a)治療上有效量的檀香心材油； (b)檀香果油。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，進一步包含選自由以下組成的組的活性劑:醋酸、丙酮、鋁克洛沙、醇、溴化烷基異喹啉、尿囊素、異硫氰酸烯丙酯、庫拉索蘆薈、明礬、氯化羥鋁二元醇配位化合物、氫氧化招、硫酸招、阿米沙酯、氨水、氨基萊化氯、amyltricresois、抗生素、抗壞血酸、阿司匹靈、桿菌肽、堿性品紅、蜂蠟、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯佐卡因、苯甲酸、苯甲酰喹、過氧化苯甲酰、芐醇、堿式水楊酸鉍、硼酸、多硫化鈣、硫代硫酸鈣、十一碳酸鈣、十一碳烯酸鈣、甘汞、樟腦、含有樟腦的間甲酚、坎底辛、克菌丹、水合氯醛、氯羥喹啉(氯羥喹)、氯代丁醇、氯代百里酚、氯二甲苯酚、氯碘羥喹、氯氟苯脲、克霉唑、煤焦油、膠態(tài)燕麥片、十一碳酸銅、甲酚、硫酸環(huán)甲卡因、二苯并噻吩、雙氯酚、紅霉素、雌酮、乙基乙二醇、胺葉油素、丁子香酚、氟沙侖、甘油、鹵丙炔氧苯、六氯酚、己基間苯二酚、氫化可的松制劑、過氧化氫、含碘成分、杜松焦油、高嶺土、羊毛脂、溴化十二烷基異喹啉、扁桃酸、硅酸鎂鋁、硫酸鎂、間甲酚、對羥基苯甲酸甲酯、薄荷醇、汞溴紅、氯酚汞、氯化汞、氧化汞、水楊酸汞、硫化汞(紅色)、汞、油酸汞、硫化汞、含汞成分、美沙吡林鹽酸鹽、水楊酸甲酯、甲芐索氯銨、硝酸咪康唑、礦物油、新霉素、硝甲酚汞、壬基酚聚乙醇碘、制霉菌素、羥喹啉、羥喹啉、硫酸羥喹啉、PABA、對氯汞酚、薄荷油、苯酚、苯酚鈉、水楊酸苯酯、硝酸苯汞、松焦油、泊洛沙姆188、泊洛沙姆-碘復合物、鉀、聚維酮碘、丙酸、對羥基苯甲酸丙酯、蘋果酸新安特甘、巰氧吡啶鋅、間苯二酚、單乙酸間苯二酚酯、水楊醛胺、水楊酸、硫化硒、鯊魚肝油、硼酸鈉、辛酸鈉、丙酸鈉、水楊酸鈉、硫代硫酸鈉、硫磺、鞣酸、丁卡因、鹽酸丁卡因、四環(huán)素、硫柳汞、百里酚、托林達酯、托萘酯、三醋精、三氯二苯脲、三氯生、三重染料、恩地氯銨碘復合物、十一碳烯酸、維生素A、維生素E、vitromersal、醋酸鋅、辛酸鋅、氧化鋅、丙酸鋅、硬脂酸鋅、硫化鋅、十一碳酸鋅、zyloxin和2-乙基己基_4_苯基苯并酮-2-羧酸.
3.權(quán)利要求1或2所述的組合物,其中所述檀香心材油為穗檀香(Fusanusspicatus)心材油。
4.權(quán)利要求1-2中任一項所述的組合物，其中所述檀香果油為穗檀香果油。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，其中所述檀香心材油的濃度大于約0.3%(w/w)至約 10%(w/w) ο
6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其中所述檀香果油的濃度為約0.5%至約10%(w/w)。
7.權(quán)利要求2-6中任一項所述的組合物，其中所述活性成分的濃度為約0.25%至約25%(w/w)。
8.權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物，進一步包含水果酸。
9.權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述水果酸的濃度為約0.10%至約2%(w/w)。
10.權(quán)利要求1-9中任一項所述的組合物，進一步包含水果提取物。
11.權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述水果提取物的濃度為約.25%至約2%(w/w)。
12.權(quán)利要求1-11中任一項所述的組合物，進一步包含花提取物。
13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中所述花提取物的濃度為約.20%至約2%(w/w)。
14.權(quán)利要求1-13中任一項所述的組合物,進一步包含溶劑。
15.權(quán)利要求14所述的組合物，其中所述溶劑以約20%至約80%(w/w)的量存在。
16.權(quán)利要求15所述的組合物，其中所述溶劑為水或醇。
17.權(quán)利要求1-16所述的組合物，進一步包含約0.5%至約2%(w/w)芐醇及其衍生物。
18.權(quán)利要求1-17中任一項所述的組合物，進一步包含約2%至約10%的穗檀香粉末。
19.權(quán)利要求1-18中任一項所述的組合物，進一步包含約0.5%至約2%的檸檬香桃葉提取物。
20.權(quán)利要求8-19中任一項所述的組合物，其中所述水果酸為檸檬酸。
21.權(quán)利要求10-20中任一項所述的組合物，其中所述水果提取物為費氏欖仁(Terminalis ferdinandiana)提取物。
22.權(quán)利要求12-21中任一項所述的組合物，其中所述花提取物為金銀花提取物。
23.權(quán)利要求1-22中任一項所述的組合物，其中所述組合物為選自由以下組成的組的形式:軟膏、洗劑、乳膏、濕潤劑、凝膠、摩絲、泥面膜、漿液、清潔劑、剃須膏、剃須凝膠、肥皂、洗發(fā)劑和條狀物。
24.權(quán)利要求1-23中任一項所述的組合物，其用于治療受試者的皮膚病。
25.權(quán)利要求24所述的組合物，其中所述皮膚病選自由以下組成的組:粉刺、紅斑痤瘡、牛皮癬、濕疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
26.一種治療受試 者的皮膚病的方法，其包括向受試者施用權(quán)利要求1-25中任一項所述的組合物，其中所述受試者具有皮膚病或者具有發(fā)展為皮膚病的危險。
27.權(quán)利要求26所述的方法，其中所述皮膚病選自由以下組成的組:粉刺、紅斑痤瘡、牛皮癬、濕疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項所述的組合物用于制備治療皮膚病的藥物的用途。
29.權(quán)利要求28所述的用途，其中所述皮膚病選自由以下組成的組:粉刺、紅斑痤瘡、牛皮癬、濕疹、皮炎、皮屑、尿布疹和真菌感染。
30.權(quán)利要求29所述的用途，其中所述藥物為局部藥物。
31.一種抗粉刺組合物，其包含: (a)抗粉刺活性劑； (b)水果酸； (C)穗擅香(Fusanus spicatus)心材油； (d)水果提取物；以及 (e)花提取物。
32.權(quán)利要求31所述的用途，其中所述抗粉刺活性劑選自由以下組成的組:水楊酸、過氧化苯甲酰、羥基乙酸和硫磺。
33.權(quán)利要求32所述的用途，其中所述水楊酸的濃度為約.25%至約6%(w/w)。
34.權(quán)利要求31-33中任一項所述的組合物，其中所述水果酸的濃度為約.10%至約2%(w/w)。
35.權(quán)利要求31-34中任一項所述的組合物，其中所述穗檀香木油的濃度為約.25%至約 10%(w/w)。
36.權(quán)利要求31-35中任一項所述的組合物，其中所述水果提取物的濃度為約.25%至約 2%(w/w)。
37.權(quán)利要求31-36中任一項所述的組合物，其中所述花提取物的濃度為約.20%至約2%(w/w)。
38.權(quán)利要求31-37中任一項所述的組合物，進一步包含溶劑。
39.權(quán)利要求31-38中任一項所述的組合物，其中所述溶劑以約20%至約80%(w/w)的量存在。
40.權(quán)利要求39所述的組合物，其中所述溶劑為水。
41.權(quán)利要求31-40中任一項所述的組合物,進一步包含約0.5%至約2%(w/w)節(jié)醇及其衍生物。
42.權(quán)利要求31-41中任一項所述的組合物，進一步包含約2%至約10%的穗檀香粉末。
43.權(quán)利要求31-42中任一項所述的組合物，進一步包含約0.5%至約2%的檸檬香桃葉提取物。
44.權(quán)利要求31-43中任一項所述的組合物，進一步包含約0.5%至約10%的穗檀香果油。
45.權(quán)利要求31-44中任一項所述的組合物，其中所述水果酸為檸檬酸。
46.權(quán)利要求31-45中任一項所述的組合物，其中所述水果提取物為費氏欖仁提取物。
47.權(quán)利要求31-46中任一項所述的組合物，其中所述花提取物為金銀花提取物。`
48.一種抗粉刺組合物，其包含: (a)抗粉刺活性劑； (b)穗擅香(Fusanusspicatus)心材油； (C)花提取物；以及 (d)檸檬香桃葉提取物。
49.權(quán)利要求48所述的組合物，其中所述抗粉刺劑選自由以下組成的組:水楊酸、過氧化苯甲酰、羥基乙酸和硫磺。
50.權(quán)利要求49所述的組合物，其中所述水楊酸的濃度為約.25%至約4%(w/w)。
51.權(quán)利要求48-50中任一項所述的組合物，其中所述穗檀香木油的濃度為約.25%至約 10%(w/w) ο
52.權(quán)利要求48-51中任一項所述的組合物，其中所述花提取物的濃度為約.25%至約2%(w/w)。
53.權(quán)利要求48-52中任一項所述的組合物，其中所述檸檬香桃葉提取物的濃度為約.20% 至約 2%(w/w) ο
54.權(quán)利要求48-53中任一項所述的組合物，進一步包含溶劑。
55.權(quán)利要求54所述的組合物，其中所述溶劑以約20%至約75%(w/w)的量存在。
56.權(quán)利要求54-54所述的組合物，其中所述溶劑為醇。
57.權(quán)利要求48-56中任一項所述的組合物，進一步包含約15%至約25%的北美金縷梅(HamameIis virginiana)。
58.權(quán)利要求31-57中任一項所述的組合物，其中所述組合物為選自由以下組成的組的形式:軟膏、洗劑、乳膏、濕潤劑、凝膠、摩絲、泥面膜、漿液、清潔劑、剃須膏、剃須凝膠、洗發(fā)劑、肥皂和條狀物。
59.權(quán)利要求31-58中任一項所述的組合物，其用于治療受試者的粉刺。
60.一種治療受試者的粉刺的方法,其包括向受試者施用權(quán)利要求31-59中任一項所述的組合物，其中所述受試者具有粉刺或者具有發(fā)展為粉刺的危險。
61.權(quán)利要求31-58中任一項所述的組合物用于制備治療粉刺的藥物的用途。
62.權(quán)利要求61所述的用途，其中所述藥物為局部藥物。
【文檔編號】A61Q19/00GK103796650SQ201280044415
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年7月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月28日
【發(fā)明者】伊恩·克萊門茨, 保羅·卡斯特拉, 科里·利文森 申請人:桑塔利斯醫(yī)藥公司