專利名稱：Hcv ns3蛋白酶抑制劑的制作方法
專利說明HCV NS3蛋白酶抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的大環(huán)化合物、此類化合物的合成以及此類化合物在治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性中的用途。

背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)感染是引起慢性肝病例如肝硬化和肝細(xì)胞癌的主要健康問題，據(jù)估計感染個體的實際數(shù)目是世界人口的2-15％。按照美國疾病控制中心的數(shù)據(jù)，僅在美國就有三百九十萬(3.9百萬)感染人群，大致是感染上人類免疫缺陷病毒(HIV)人員數(shù)目的五倍。按照世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，在世界范圍內(nèi)存在一億七千萬(170百萬)以上感染個體，每年至少3至4百萬人員感染。一旦感染，大約20％的人員可以清除病毒，但感染人員中的約80％在其余生中都攜帶HCV。十至百分之二十的長期感染個體最后發(fā)展成損害肝臟的肝硬化或癌。病毒性疾病是通過污染的血液和血液制品、污染的針頭或性交而胃腸外傳播的，并從受感染的母親或帶病毒母親垂直傳播給其后代。
對于HCV感染的現(xiàn)行治療只具有有限的臨床益處，其只限于單獨使用重組干擾素-α或與核苷類似物病毒唑的組合來進行免疫療法。此外，沒有現(xiàn)成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改進治療劑。治療HCV感染領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)在下面的參考文獻中進行了討論B.Dymock等，“治療丙型肝炎病毒感染的新方法(Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection)，”11Antiviral Chem.& Chemotherapy 79-96(2000)；H.Rosen等，“丙型肝炎病毒現(xiàn)狀和未來治療方法的展望(Hepatitis C viruscurrentunderstanding and prospects for future therapies)，”5 Molec.Med.Today393-399(1999)；D.Moradpour等，“丙型肝炎的現(xiàn)有療法和新療法(Current and evolving therapies for hepatitis C)，”11 Euro.J.Gastroenterol.Hepatol.1189-1202(1999)；R.Bartenschlager，“丙型肝炎病毒特異性抗病毒療法的候選靶標(biāo)(Candidate Targets for HepatitisC Virus-Specific Antiviral Therapy)，”40(5-6)Intervirology 378-393(1997)；G.M.Lauer & B.D.Walker，“丙型肝炎病毒感染(Hepatitis CVirus Infection)，”345 N.Engl.J.Med.41-52(2001)；B.W.Dymock，“丙型肝炎病毒感染的新療法(Emerging therapies for hepatitis C virusinfection)，”6 Emerging Drugs 13-42(2001)；和C.Crabb，“丙型肝炎來之不易的進展和激動時刻(Hard-Won Advances Spark Excitementabout Hepatitis C)，”Science 506-507(2001)。
幾種病毒編碼的酶被公認(rèn)為是治療干預(yù)的靶標(biāo)，包括金屬蛋白酶(NS2-3)，絲氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依賴RNA的RNA聚合酶(NS5B)。NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端區(qū)域。由于其負(fù)責(zé)NS3/4A位點處的分子內(nèi)部的裂解，和在NS4A/4B、NS4B/5A和NS5A/5B接合點處的下游分子間過程，認(rèn)為NS3蛋白酶是原始藥物靶標(biāo)。先前的研究已經(jīng)確定了肽的類別，例如在美國專利申請公開US2005/0020503、US2004/0229818和US2004/00229776中討論的六肽以及三肽，顯示了抑制NS3蛋白酶的活性度。本發(fā)明的目的是提供針對HCV NS3蛋白酶顯現(xiàn)活性的其它化合物。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及式(I)新型大環(huán)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物。這些化合物可用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非結(jié)構(gòu)3)蛋白酶、預(yù)防或治療一或多種HCV感染癥狀，可以是化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物形式(當(dāng)合適時)，或藥物組合物組分形式。作為藥物組合物組分，這些化合物、鹽和水合物可以是主要的活性治療劑，同時，當(dāng)合適時，這些化合物、鹽和水合物可與包括但不限于其他HCV抗病毒劑、抗感染劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗生素或疫苗的其他治療劑組合。更具體地，本發(fā)明涉及式(I)化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽或水合物
其中

選自以下的一個或多個環(huán) 1)芳環(huán)， 2)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，和 3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個獨立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個獨立選擇的環(huán)原子為兩個碳環(huán)原子或一個碳環(huán)原子和一個氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自 a)具有1、2或3個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)， b)具有1、2或3個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，和 c)具有1、2、3或4個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的11-15元飽和或不飽和三環(huán)， 其中

被0-4個獨立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個或多個選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是具有以下連接方式的喹啉、喹唑啉或異喹啉
R1選自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12； R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述R2被0-3個獨立選擇的鹵原子取代； R3選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基團，其中當(dāng)R3不是H時，所述R3被0-3個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代； Het選自具有1或2個獨立選自N、O和S的雜原子的取代和未取代5和6元飽和雜環(huán)，其中所述被取代的環(huán)被1-3個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代； R5選自H、鹵原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中 所述R5雜芳基選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R5雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 所述R5雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R5雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基被0-4個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R6被0-2個獨立選擇的W取代基取代， 各R6雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R6雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 各R6雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R6雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接； Y選自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中 D選自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基， L選自化學(xué)鍵、-G-(C1-C6亞烷基)-、-(C1-C6亞烷基)-G-、-G-(C1-C6亞烯基)-和-(C1-C6亞烯基)-G-，其中所述G選自化學(xué)鍵、-O-、-N-和-S-，所述亞烷基和亞烯基被0-4個獨立選自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和 所述D和E可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； Z選自-C(O)-和化學(xué)鍵； M選自C1-C12亞烷基和C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個獨立選自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2個相鄰的取代基F可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，一個或多個相鄰的取代基F可一起和/或與相鄰的D或E形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； X選自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化學(xué)鍵； 各R7獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 當(dāng)R7不是H時，所述R7被0-2個W取代基取代， 各R7雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R7雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 各R7雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R7雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R7可與其連接的原子和另一個R7取代基一起形成4-7元雜環(huán)； 各W獨立選自鹵原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中 所述W雜芳基選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述W雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 所述W雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述W雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接； R8選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R8被0-4個選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R8雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R8雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R8雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R8雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R8的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R9選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中 所述R9被0-4個選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R9雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R9雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R9雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R9雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R9的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，和 R8和R9可與其連接的N一起形成包含0-2個獨立選自N、O和S的其他雜原子的4-8元單環(huán)； 各R10獨立選自H和C1-C6烷基； 各R11獨立選自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6； 各R12獨立選自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)； R11和R12可與其連接的磷原子一起形成5-7元單環(huán)； 各V獨立選自-CH(R15)-和-(C1-C4亞烷基)-CH(R15)-； 各R13獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中 當(dāng)R13不是H時，所述R13被0-2個獨立選自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R13雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R13雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R13雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R13雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R13的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)； R14選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和雜芳基，其中 各R14雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R14雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R14苯基、萘基或雜芳基可被0-2個獨立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和 各R15獨立選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基，其中 所述R15被0-2個獨立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代， 各R15雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R15雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接， 各R15雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R15雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和 所述R15的2個相鄰取代基任選一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
本發(fā)明還包括包含本發(fā)明化合物的藥物組合物和制備此類藥物組合物的方法。
本發(fā)明還包括治療一種或多種HCV感染癥狀或降低一種或多種HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法。
本發(fā)明的其它實施方案、方面和特征可在緊接著的說明書、實施例和所附權(quán)利要求中進一步描述或從其中可明顯的看出。
本發(fā)明具體描述 本發(fā)明包括上文式(I)化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物。這些化合物及其藥學(xué)可接受的鹽和/或水合物為HCV蛋白酶抑制劑(例如HCV NS3蛋白酶抑制劑)。
在本發(fā)明一個實施方案中，

選自 1)芳環(huán)， 2)環(huán)己基環(huán)，和 3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個獨立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個獨立選擇的環(huán)原子為兩個碳環(huán)原子或一個碳環(huán)原子和一個氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自 a)包含1、2或3個氮原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，和 b)包含1或2個氮原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)， 其中所述

被0-4個獨立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個或多個選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是喹啉、喹唑啉或異喹啉。
在該實施方案的優(yōu)選基團中，

沒有被選自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分取代或被所述部分單取代。
在本發(fā)明另一個實施方案中，

選自包括以下的環(huán)



所述環(huán)可如上所示被取代。在本發(fā)明該實施方案的優(yōu)選基團中，R5獨立選自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R1為-CO2R10或-CONR10SO2R6。在該實施方案的優(yōu)選基團中，R1為-C(O)OH或-C(O)NHSO2環(huán)丙基。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R2為C1-C6烷基或C2-C6烯基。在該實施方案的優(yōu)選基團中，R2為-CH＝CH2、-CH2CH3或-CH2CH＝CH2。
在本發(fā)明另一個實施方案中，R3為H、C1-C8烷基或C3-C8環(huán)烷基。在該實施方案的優(yōu)選基團中，R3為H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、環(huán)己基或-CH(CH3)2。
在本發(fā)明另一個實施方案中，M為C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個選自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。在該實施方案的優(yōu)選基團中，M選自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。在某些實施方案中，M選自

在本發(fā)明另一個實施方案中，Y選自-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
在另一個實施方案中，一個或多個取代基F一起和/或與一個或多個選自取代基D和E的取代基形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。即兩個相鄰取代基F可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，或一個取代基F可與相鄰D或E一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
在本發(fā)明另一個實施方案中，本發(fā)明化合物選自下文所述實施例1-109所示示例物質(zhì)。
本發(fā)明的其它實施方案包括以下 (a)藥物組合物，所述組合物包含有效量式(I)化合物和藥學(xué)可接受的載體。
(b)(a)的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。
(c)(b)的藥物組合物，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(d)(I)式(I)化合物和(II)選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑的藥物組合；其中分別以發(fā)揮抑制HCV NS3蛋白酶、治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的組合效果的量使用式(I)化合物和第二治療劑。
(e)(d)的組合，其中HCV抗病毒劑是選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(f)在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶方法，所述方法包括給予受試者有效量式(I)化合物。
(g)在需要其的受試者中治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予受試者有效量式(I)化合物。
(h)(g)的方法，其中所述式(I)化合物與有效量至少一種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑組合給藥。
(i)(h)的方法，其中所述HCV抗病毒劑為選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的抗病毒劑。
(j)在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，該方法包括對受試者給予(a)、(b)或(c)的藥物組合物或者(d)或(e)的組合。
(k)在需要其的受試者中治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法，所述方法包括給予患者藥物組合物(a)、(b)或(c)或者組合(d)或(e)。
在上文所提供的化合物的實施方案中，應(yīng)當(dāng)理解的是各實施方案可與一個或多個其他實施方案組合至這種組合提供穩(wěn)定的化合物并與所述實施方案的描述相一致的程度。還應(yīng)當(dāng)理解的是將上文(a)-(k)提供的組合物和方法的實施方案理解為包括化合物的所有實施方案，包括來自實施方案組合的此類實施方案。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物(I)用于、(II)作為藥物用于或(III)用于制備具有以下用途的藥物(a)抑制HCVNS3蛋白酶或(b)治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性。在這些應(yīng)用中，本發(fā)明的化合物可以任選地與一種或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑和免疫調(diào)節(jié)劑的第二治療劑組合使用。
本發(fā)明的其它實施方案包括在上述(a)-(k)中提出的藥物組合物、組合和方法以及在前段中提出的應(yīng)用，其中在那里使用的本發(fā)明的化合物是上述化合物的實施方案、方面、種類、小類、或特征之一的化合物。在所有這些實施方案中，化合物可以根據(jù)需要任選地以藥學(xué)可接受的鹽或水合物的形式使用。
本文所使用的所有范圍包含廣義的含義，雖然沒有明確說明，但所有子區(qū)間都包括在該范圍內(nèi)。此外，本文所使用的術(shù)語“或”指合適的情況可組合；即術(shù)語“或”包括所示各單獨的選擇及其組合。
本文所使用的術(shù)語“烷基”是指具有在特定范圍內(nèi)的多個碳原子的直鏈或支鏈烷基。因此，例如，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。作為另一個例子，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基、正和異丙基、乙基和甲基。烷基可如所示被取代。
術(shù)語“鹵代的”指其中氫原子被鹵素取代的基團或分子。類似地，術(shù)語“鹵代烷基”指鹵代的烷基。術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術(shù)語“烷氧基”指“烷基-O-”。烷氧基可如所示被取代。
本文所使用的術(shù)語“亞烷基”是指具有在特定范圍內(nèi)的多個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基(或者“烷二基”)。因此，例如，“-C1-C6亞烷基-”是指任何C1-C6的直鏈或支鏈亞烷基。本發(fā)明特別關(guān)注的一類亞烷基為-(CH2)1-6-，特別關(guān)注的小類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同樣關(guān)注的還有亞烷基-CH(CH3)-。亞烷基可如所示被取代。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指任何具有在特定范圍內(nèi)的多個碳原子的烷烴或烯烴的環(huán)。由此，例如，“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。術(shù)語“環(huán)烷氧基”指“環(huán)烷基-O-”。環(huán)烷基可如所示被取代。
除非另有指明，否則本文所使用的術(shù)語“碳環(huán)”(及其變體，例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)指(I)飽和或不飽和C3-C8單環(huán)環(huán)或(II)飽和或不飽和C7-C12雙環(huán)環(huán)體系。(II)中的各個環(huán)獨立于其他環(huán)或與其他環(huán)稠合，各個環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可如所示被例如C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、鹵素、-NH2或-OH取代。碳環(huán)可在產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任意碳原子上與分子的其他部分連接。稠合雙環(huán)碳環(huán)為碳環(huán)的一個小類；即術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”一般指C7-C10雙環(huán)體系，其中各個環(huán)為飽和或不飽和的，環(huán)體系中的各個環(huán)共用兩個相鄰碳原子。其中兩個環(huán)都是飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是飽和雙環(huán)體系。飽和碳環(huán)也稱作環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基和環(huán)丁基等。其中一個或兩個環(huán)是不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和雙環(huán)體系。不飽和稠合雙環(huán)碳環(huán)的一個小類為其中一個環(huán)為苯環(huán)、其他環(huán)為飽和或不飽和并且二者通過產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任意碳原子連接的雙環(huán)碳環(huán)。該小類的代表性實例包括
所示環(huán)體系包括可適當(dāng)與特定環(huán)原子連接的變量。例如，吲哚結(jié)構(gòu)

表明環(huán)原子2與變量X直接連接，環(huán)原子4與變量Z直接連接。所示變量R5為可與任意環(huán)原子連接的可變變量，條件是此類連接形成穩(wěn)定的環(huán)。
術(shù)語“芳基”指芳族單-和多-碳環(huán)環(huán)體系，也稱作“芳烴”，其中多環(huán)體系中的各碳環(huán)為稠合的或通過單鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。芳基可如所示被取代。
除非另有指明，否則術(shù)語“雜環(huán)”(及其變體，例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)廣義上指(I)穩(wěn)定的4-8元飽和或不飽和單環(huán)、(II)穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或(III)穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系，其中(II)和(III)中的各個環(huán)彼此獨立或與其他環(huán)稠合，各個環(huán)是飽和或不飽和的，單環(huán)、雙環(huán)體系或三環(huán)體系包含一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子(例如1-6雜原子或1-4個雜原子)和余量碳原子(單環(huán)通常包含至少一個碳原子，二環(huán)和三環(huán)體系通常包含至少兩個碳原子)；其中任意一個或多個氮和硫雜原子任選被氧化，任意一個或多個氮雜原子任選被季銨化。除非另有指明，否則雜環(huán)可在任意雜原子或碳原子上連接其他基團，條件是連接產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。雜環(huán)可如所示被取代，除非另有指明，否則取代基可與環(huán)上的任意原子連接，無論是雜原子或碳原子，條件是產(chǎn)生穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)。
飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的一個小類。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“飽和雜環(huán)”一般指其中整個環(huán)體系(無論是單-或多-環(huán))都是飽和的上文所定義雜環(huán)。術(shù)語“飽和雜環(huán)”指由碳原子和一個或多個獨立選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的4-8元飽和單環(huán)、穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系。代表性的實例包括哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)庚基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。
不飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的另一個小類。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“不飽和雜環(huán)”一般指其中整個環(huán)體系(無論是單-或多-環(huán))不是飽和(即這些環(huán)不飽和或部分不飽和)的上文所定義雜環(huán)。除非明確聲明與此相反，否則術(shù)語“雜芳環(huán)”指由碳原子和一個或多個選自N、O和S的雜原子構(gòu)成的穩(wěn)定的5或6元單環(huán)芳環(huán)、穩(wěn)定的7-12元雙環(huán)體系或穩(wěn)定的11-15元三環(huán)體系。在包含至少一個氮原子的被取代的雜芳環(huán)(例如吡啶)的情況，此類取代可為形成N-氧化物的取代。雜芳環(huán)的代表性實例包括吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實例包括苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、色滿基、異色滿基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、2，3-二氫苯并-1，4-二噁英基(即

)、咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑(即

)和苯并-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯基(即

)。在本文某些內(nèi)容中，

還稱為具有與兩個相鄰碳原子連接的亞甲基二氧取代基的苯基。
除非特別注明，例如僅標(biāo)注“未取代的”或僅標(biāo)注“取代的”，否則烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基團為未取代或取代的。優(yōu)選取代基選自包括但不限于鹵素、C1-C20烷基、-CF3、-NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NO2、氧代、-CN、-N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、芳基-S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜芳基、雜環(huán)基烷基、鹵代芳基、鹵代芳烷基、鹵代雜環(huán)、鹵代雜環(huán)基烷基、氰基芳基、氰基芳烷基、氰基雜環(huán)和氰基雜環(huán)基烷基的基團。
除非明確聲明與此相反，否則在此引用的所有范圍都包括較廣的含義。例如，描述為包含“1-3個雜原子”的雜芳基環(huán)是指該環(huán)可包含1、2或3個雜原子。還應(yīng)當(dāng)理解，在此引用的任何范圍在其范圍內(nèi)均包括該范圍內(nèi)的子區(qū)間。雜原子N和S的氧化形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當(dāng)任何變量(例如R7和R10)在任何成分中或者在式(I)中或者在描繪和描述本發(fā)明的化合物的任何其他結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)時，其定義在每次出現(xiàn)時均與另一次出現(xiàn)時的定義無關(guān)。而且，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時，這種組合才是可允許的。
除非明確聲明與此相反，通過特定取代基的取代可以在環(huán)(例如芳基、雜芳環(huán)或者飽和雜環(huán))的任何原子上進行，條件是這種環(huán)上取代作用在化學(xué)上是允許的并且產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。“穩(wěn)定的”化合物是可以制備并分離的化合物，其結(jié)構(gòu)和性能在一段足以允許該化合物用于本文所述目的的應(yīng)用(例如對受試者的治療性或預(yù)防性給藥)的時間內(nèi)保持基本不變或者可以被致使保持基本不變。
作為取代基和取代基模型的選擇結(jié)果，本發(fā)明的某些化合物可以具有不對稱中心，并且可以作為立體異構(gòu)體的混合物、或者作為單個的非對映體或?qū)τ丑w而存在。這些化合物的所有同分異構(gòu)形式，無論是分離形式或是混合物形式，均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)意識到，本發(fā)明的一些化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。就本發(fā)明而言，當(dāng)提及一種式(I)的化合物時，是指該化合物本身、或其互變異構(gòu)體本身中的任何一種、或兩種或更多種互變異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白酶)和治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療在過去可能通過如輸血、體液交換、咬、意外的針刺、或者在外科手術(shù)過程中與患者血液接觸等方式與HCV接觸之后的HCV感染。
本發(fā)明的化合物可用于制備抗病毒化合物以及執(zhí)行抗病毒化合物的篩選試驗。例如，本發(fā)明的化合物可用于分離酶突變株，其是更強大的抗病毒化合物的優(yōu)秀篩選工具。而且，本發(fā)明的化合物可用于例如由競爭性抑制來確立或確定其它抗病毒劑在HCV蛋白酶上的結(jié)合部位。因此，本發(fā)明化合物可以是為這些目的而出售的商用產(chǎn)品。
本發(fā)明的化合物可以通過藥學(xué)可接受的鹽的形式給藥。術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指具有母體化合物的有效性并且在生物學(xué)上或者在其它方面不會不合需要(例如，對其接受者來說既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的鹽。適當(dāng)?shù)柠}包括酸加成鹽，其可以通過例如將本發(fā)明化合物的溶液與藥學(xué)可接受的酸如鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、或苯甲酸的溶液混合而形成。本發(fā)明的許多化合物攜帶酸性部分，在這種情況下其適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽或鎂鹽)、和與適當(dāng)?shù)挠袡C配體形成的鹽如季銨鹽。同樣，在存在酸(-COOH)或醇基的情況下，藥學(xué)可接受的酯可用于改變該化合物的溶解性或水解特征。
與本發(fā)明的化合物有關(guān)的術(shù)語“給藥”及其變體(例如“給予”化合物)是指對需要治療的個體提供該化合物或該化合物的前體藥物。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物以與一種或多種其它活性劑(例如可用于治療HCV感染的抗病毒劑)的組合提供時，“給藥”及其變體均理解為包括該化合物或鹽(或水合物)與其它藥劑的同時提供和連續(xù)提供。
本文所使用的術(shù)語“前藥”意圖包括在給予前藥的個體體內(nèi)通過酶的作用、化學(xué)或代謝方法轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚运幬镄问交蚧衔锏姆腔钚运幬镄问交蚧衔铩?br> 這里所使用的術(shù)語“組合物”意圖包括含有指定成分的產(chǎn)品、以及直接或間接地從組合這些指定成分而得到的任何產(chǎn)品。
“藥學(xué)可接受的”是指藥物組合物的成分必須彼此相容，并且對其接受者不是有害的。
這里所使用的術(shù)語“受試者”(或者在這里稱為“患者”)是指已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒瀸ο蟮膭游铮瑑?yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人。
這里所使用的術(shù)語“有效量”意思指在研究員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所調(diào)查的組織、系統(tǒng)、動物或人中引起生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性物質(zhì)或藥物劑的量。在一個實施方案中，有效量是減輕所治療的疾病或病癥一種或者多種癥狀的“治療有效量”。在另一個實施方案中，有效量為降低所述疾病或病癥一種或多種癥狀嚴(yán)重性或可能性的“預(yù)防有效量”。在這里，該術(shù)語還包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所尋求的響應(yīng)的活性物質(zhì)量(即“抑制有效量”)。當(dāng)活性物質(zhì)(即活性成分)作為鹽給藥時，相關(guān)活性成分的量為該化合物所形成的游離酸或游離堿的量。
為了抑制HCV NS3蛋白酶和治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性，本發(fā)明的化合物(任選地是其本身、鹽形式或水合物形式)可以以任何使該活性劑與其作用位置產(chǎn)生接觸的方式給藥。它們可以通過與藥物有關(guān)的任何可用的傳統(tǒng)方法而作為單獨的治療劑或作為治療劑的組合而給藥。它們可以單獨給藥，但通常是與根據(jù)所選給藥途徑及標(biāo)準(zhǔn)藥物實踐來選擇的藥物載體一起給藥。本發(fā)明的化合物可以以單位劑量的包含有效量的化合物及藥學(xué)可接受的無毒常規(guī)載體、助劑和媒介物的藥物組合物形式而通過例如口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或灌輸技術(shù))、通過吸入(例如噴霧形式)或直腸而給藥。適于口服給藥的液體制劑(例如，懸浮液、糖漿、酏劑等等)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用任何常用介質(zhì)如水、二醇、油、醇等等。適于口服給藥的固體制劑(例如，粉劑、丸劑、膠囊和片劑)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且可以使用這樣的固體賦形劑如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。腸胃外組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備，并且通常使用作為載體的無菌水和任選地其它成分如溶解助劑?？勺⑸涞娜芤嚎梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知的方法制備，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或包含鹽水和葡萄糖的混合物的溶液。適用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法和適用于所述組合物的成分的進一步描述在下述文獻中提供Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(A.R.Gennaro編，Mack Publishing Co.，1990)。
本發(fā)明的化合物可以以每天0.001到1000毫克/千克哺乳動物(例如人)體重的劑量范圍而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。一個劑量范圍是每天0.01-500毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。另一個劑量范圍是每天0.1-100毫克/千克體重而在一次內(nèi)或分多次口服給藥。對于口服給藥，該組合物可以以包含1.0-500毫克活性成分的片劑或膠囊形式提供給所治療的患者，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400和500毫克活性成分以進行劑量的癥狀調(diào)整。對于任何特別的患者，具體的劑量水平和劑量頻率是可以改變的，并且取決于各種因素，包括具體使用的化合物的活性、該化合物的新陳代謝穩(wěn)定性和作用長度、年齡、體重、總體健康情況、性別、飲食、給藥模式和時間、排泄率、藥物組合、具體病癥的嚴(yán)重度、以及經(jīng)受治療的主體。
正如所指出的那樣，本發(fā)明還涉及用本發(fā)明的化合物與一種或多種治療劑的組合、以及包括本發(fā)明的化合物和一種或多種選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的治療劑的藥物組合物來抑制HCVNS3蛋白酶、抑制HCV復(fù)制、治療HCV感染和/或降低HCV感染癥狀的可能性或嚴(yán)重性的方法。這種對HCV有活性的治療劑包括但不限于利巴韋林、左旋韋林、viramidine、胸腺素α-1、R7025(增強的干擾素(Roche))、干擾素-β、干擾素-α、聚乙二醇化的(pegylated)干擾素-α(聚乙二醇干擾素-α)、干擾素-α和利巴韋林的組合、聚乙二醇干擾素-α和利巴韋林的組合、干擾素-α和左旋韋林的組合以及聚乙二醇干擾素-α和左旋韋林的組合。干擾素-α包括但不限于重組干擾素-α2a(例如得自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ的Roferon干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2a(PegasysTM)、干擾素-α2b(例如得自Schering Corp.，Kenilworth，NJ的Intron-A干擾素)、聚乙二醇化的干擾素-α2b(PeglntronTM)、重組復(fù)合干擾素(例如干擾素alphacon-1)、albuferon(與人血清白蛋白結(jié)合的干擾素-α(Human Genome Sciences))以及提純的干擾素-α產(chǎn)品。Amgen′s重組復(fù)合干擾素的商品名為

左旋韋林是利巴韋林的L-對映體，其顯示與利巴韋林類似的免疫調(diào)節(jié)活性。Viramidine代表國際專利申請公開WO 01/60379公開的利巴韋林的類似物。根據(jù)本發(fā)明的方法，組合的各個組分可以在治療過程中的不同時間分別給藥，或者以分開形式或單個組合的形式同時給藥。
為治療HCV感染，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCV NS3絲氨酸蛋白酶的抑制劑的藥劑協(xié)同給藥。HCV NS3絲氨酸蛋白酶是一種基本病毒酶，并且被描述為抑制HCV復(fù)制的優(yōu)秀目標(biāo)。HCV NS3蛋白酶抑制劑的底物和非底物基抑制劑在下述文獻中公開國際專利申請公開WO 98/22496、WO 98/46630、WO 99/07733、WO 99/07734、WO 99/38888、WO 99/50230、WO 99/64442、WO 00/09543、WO00/59929、WO 02/48116、WO 02/48172、英國專利GB 2337262和美國專利6,323,180。
利巴韋林、左旋韋林、和viramidine可以經(jīng)由抑制胞內(nèi)酶肌苷酸脫氫酶(IMPDH)而通過調(diào)節(jié)鳥苷酸的胞內(nèi)池(intracellular pool)來發(fā)揮其抗HCV作用。IMPDH是在鳥苷酸的重新(de novo)生物合成中的生物合成路線上的限速酶。利巴韋林容易胞內(nèi)磷酸化，且其單磷酸鹽衍生物是IMPDH的抑制劑。因此，抑制IMPDH代表發(fā)現(xiàn)HCV復(fù)制抑制劑的另一個有用的目標(biāo)。因此，本發(fā)明化合物也可與IMPDH抑制劑(例如國際專利申請WO 97/41211和WO 01/00622公開的VX-497)、另一種抑制劑IMPDH(例如WO 00/25780中公開的抑制劑)或霉酚酸酯組合給藥。見A.C.Allison和E.M.Eugui，44(增刊)Agents Action165(1993)。
為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與抗病毒劑金剛烷胺(1-氨基金剛烷)組合給藥。該抗病毒劑的詳盡描述見J.Kirschbaum，12Anal.Profiles Drug Subs.1-36(1983)。
為治療HCV感染，本發(fā)明化合物也可與抗病毒劑聚合酶抑制劑R7128(Roche)組合給藥。
本發(fā)明化合物也可與R.E.Harry-O’Kuru等，62 J.Org.Chem.1754-59(1997)、M.S.Wolfe等，36 Tet.Lett.7611-14(1995)、美國專利3,480,613以及國際專利申請公開WO 01/90121，WO 01/92282，WO02/32920，WO 04/002999，WO 04/003000和WO 04/002422公開的抗病毒2′-C-支鏈核糖核苷組合治療HCV感染；各文獻的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。這種2′-C-支鏈核糖核苷包括但不限于2′-C-甲基-胞苷、2′-C-甲基-尿苷、2′-C-甲基-腺苷、2′-C-甲基-鳥苷、和9-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-2，6-二氨基嘌呤、以及相應(yīng)的核糖C-2′、C-3′、和C-5′羥基的氨基酸酯和相應(yīng)的5′-磷酸酯衍生物的任選取代環(huán)狀1，3-丙二醇酯。
本發(fā)明化合物也可與具有抗HCV性質(zhì)的其他核苷組合治療HCV感染，例如國際專利申請公開WO 02/51425，轉(zhuǎn)讓給Mitsubishi PharmaCorp.；WO 01/79246，WO 02/32920，WO 02/48165和WO2005/003147(包括R1656，(2’R)-2’-脫氧-2′-氟-2′-C-甲基胞苷，第77頁化合物3-6所示)；WO 01/68663；WO 99/43691；WO 02/18404和WO2006/021341，美國專利申請公開US2005/0038240，包括4′-疊氮核苷，例如R1626，4′-疊氮胞苷；美國專利申請公開US2002/0019363，US2003/0236216，US2004/0006007和US2004/0063658；國際專利申請公開WO 02/100415，WO 03/026589，WO 03/026675，WO 03/093290，WO 04/011478，WO 04/013300和WO 04/028481公開的核苷；各文獻的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。
對于HCV感染的治療，本發(fā)明的化合物還可以與作為HCVNS5B聚合酶抑制劑的藥劑組合給藥。這種可以用作組合治療的HCVNS5B聚合酶抑制劑包括但不限于下述文獻中公開的那些國際專利申請公開WO 02/057287、WO 02/057425、WO 03/068244、WO2004/000858、WO 04/003138、美國專利6,777,392和美國專利申請公開US2004/0067901；各文獻的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中。其它這樣的HCV聚合酶抑制劑包括但不限于valopicitabine(NM-283；Idenix)和2′-F-2′-β-甲基胞苷(也參見WO 2005/003147)。
在一個實施方案中，可以與本發(fā)明的HCB NS3聚合酶抑制劑組合使用的核苷HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-二甲基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-乙烯基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-羥基甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-氟甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸、4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氯-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-4-環(huán)丙基氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、2-氨基-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(2-C-乙基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、2-氨基-5-甲基-7-(2-C，2-O-二甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-2-C-甲基-β-D-阿拉伯呋喃糖)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-C-甲基-β-D-呋喃木糖基(xylofuranosyl))-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(2，4-二-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、4-氨基-7-(3-脫氧-3-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、以及相應(yīng)的5′-三磷酸酯；或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明化合物也可與HCV聚合酶非核苷抑制劑(例如國際專利申請公開WO 01/77091、WO 01/47883、WO 02/04425、WO 02/06246、WO 02/20497、WO 2005/016927(尤其是JTK003)公開的抑制劑；各文獻的內(nèi)容通過引用將其整體結(jié)合到本文中)和HCV-796(ViropharmaInc.)組合治療HCV感染。
在一個實施方案中，與本發(fā)明的HCV NS3聚合酶抑制劑組合使用的非核苷的HCV NS5B聚合酶抑制劑選自下述化合物14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸甲酯、({[(14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-基)羰基]氨基}磺?；?乙酸、14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-3-甲氧基-6-甲基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、3-氯-14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛11-甲酸、N′-(11-羧基-14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛(benzoxazocine)-7-基)-N，N-二甲基乙烷-1，2-二銨雙(三氟乙酸鹽)、14-環(huán)己基-7，8-二氫-6H-吲哚并[1，2-e][1，5]苯并唑辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-3-甲氧基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[3-(二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(2-嗎啉-4-基乙基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二乙基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-6-(1-甲基哌啶-4-基)-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺?；鵠-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酰胺、14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-甲酸、14-環(huán)己基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、6-烯丙基-14-環(huán)己基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-α][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、14-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5，6，7，8-四氫吲哚并[2，1-o][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酸、13-環(huán)己基-5-甲基-4，5，6，7-四氫呋喃并[3′，2′6，7][1，4]二氮芳辛并[1，8-α]吲哚-10-羧酸、15-環(huán)己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-α][2，6]苯并二氮芳辛-12-羧酸、15-環(huán)己基-8-氧代-6，7，8，9-四氫-5H-吲哚并[2，1-a][2，5]苯并二氮芳辛-12-羧酸、13-環(huán)己基-6-氧代-6，7-二氫-5H-吲哚并[1，2-d][1，4]苯并二氮芳辛-10-羧酸、及其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可利用本領(lǐng)域已知的測試法測試。一種此類測試法為下文和國際專利申請公開WO2006/102087所述的HCV NS3蛋白酶時間分辨熒光(TRF)測試法。例如國際專利申請公開WO2005/046712描述了此類測試法的其他實例。HCV NS3蛋白酶抑制劑，例如本文所述抑制劑的Ki小于50μM，例如小于10μM，小于100nM。通過NS3蛋白酶測試測定Ki。測試在最終體積為100μL的包含50mM HEPES，pH 7.5、150mM NaCl、15％甘油、0.15％Triton X-100、10mM DTT和0.1％PEG 8000的測試緩沖液中進行。NS3蛋白酶與各種濃度的抑制劑的DMSO溶液預(yù)孵育30分鐘。通過加入TRF肽底物(最終濃度100nM)啟動反應(yīng)。1小時后室溫用100μl 500mM MES，pH 5.5猝滅NS3介導(dǎo)的底物水解。利用VICTOR V2或FUSION熒光光度計(Perkin Elmer Life andAnalytical Sciences)(在340nm激發(fā)，在615nm發(fā)射，具有400μs延遲)檢測產(chǎn)物熒光。對不同酶形式的測試濃度進行選擇以得到10-30的信號背景比(S/B)。利用適合所述數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)四參數(shù)導(dǎo)出IC50值。利用下式從IC50值導(dǎo)出Ki值， IC50＝Ki(1+[S]/KM)，等式(1)， 其中[S]為反應(yīng)中底物肽的濃度，KM為Michaelis常數(shù)。見P.Gallinari等，38 BIOCHEM.5620-32(1999)；P.Gallinari等，72 J.VIROL.6758-69(1998)；M.Taliani等，240 ANAL.BIOCHEM.60-67(1996)。
本發(fā)明還包括制備式(I)化合物的方法。本發(fā)明化合物可依據(jù)以下反應(yīng)圖和實施例或其改變，利用易獲取的原料，試劑和傳統(tǒng)合成方法輕易制備。在這些反應(yīng)中，也可使用本身為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知但沒有更具體提及的變體。此外，考慮到以下反應(yīng)圖和實施例，制備本發(fā)明化合物的其他方法對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言是顯而易見的。除非另有指明，否則所有變量均如上所定義。以下反應(yīng)圖和實施例僅在于闡述本發(fā)明及其實施。
烯烴復(fù)分解催化劑包括以下基于釕的物質(zhì)F.Miller等，118 J.AM.CHEM.SOC.9606(1996)；G.Kingsbury等，121 J.Am.Chem.Soc.791(1999)；H.Scholl等，1 ORG.LETT.953(1999)；美國專利申請公開US2002/0107138；K.Furstner等，64 J.ORG.CHEM.8275(1999)。在閉環(huán)復(fù)分解中使用這些催化劑在文獻中為人們所熟知(例如Trnka和Grubbs，34 ACC.CHEM.RES.18(2001)。

以下實施例僅用于闡述本發(fā)明及其實施。不應(yīng)認(rèn)為實施例對本發(fā)明范圍或主旨構(gòu)成了限定。
縮寫列表 BOC(也寫作Boc)叔丁氧基羰基 B(OMe)3 硼酸三甲酯 BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-鏻 對溴苯磺酰氯 4-溴苯磺酰氯 tBuOH叔丁醇 BuLi 丁基鋰 CAN 硝酸鈰銨 CDCl3氘代三氯甲烷 CDI N，N′-羰基二咪唑 CH3CN乙腈 mCPBA間氯過苯甲酸 Cs2CO3 碳酸銫 CuI 碘化銅 Cu(I)Br·SMe2溴化銅(I)二甲硫醚絡(luò)合物 DABCO1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷 DBA(也寫作dba) 二亞芐基丙酮 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCE 二氯乙烷 DCM 二氯甲烷 DEAD 偶氮二甲酸二乙酯 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIEA 二乙胺 DIPA 二乙基丙胺 DIPEA二異丙基乙胺 DMAP 4-二甲基氨基吡啶 DMF 二甲基甲酰胺 DMSO 二甲亞砜 DPPF(也寫作DPPF) 1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵 EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺 ESI 電噴霧電離 Et2O 乙醚 EtOAc乙酸乙酯 EtOH 乙醇 H2 氫氣或氫氣氣氛 HATU O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HBr 氫溴酸 HCl 鹽酸 HMPA 六甲基磷酰胺 HOAc 乙酸 HOAt 1-羥基-7-氮雜苯并三唑 HOBT 1-羥基苯并三唑 H2O 水 H2O2 過氧化氫 HPLC 高效液相色譜 I2 碘 KHSO4硫酸氫鉀 K2SO4硫酸鉀 K2CO3碳酸鉀 KOH 氫氧化鉀 LAH 氫化鋰鋁 LCMS 高效液相色譜-質(zhì)譜 LiOH 氫氧化鋰 LiOH·H2O氫氧化鋰一水合物 LRMS 低分辨率質(zhì)譜 Me3Al三甲基鋁 MeLi 甲基鋰 MeOH 甲醇 MgSO4硫酸鎂 MsCl甲磺酰氯 N2 氮氣或氮氣氣氛 NH4Cl 氯化銨 NH4OH 氫氧化銨 Nle 正亮氨酸 NMP N-甲基吡咯烷酮 NaH 氫化鈉 NaHCO3 碳酸氫鈉(碳酸氫鈉) NaHSO3 硫酸氫鈉 NaOH氫氧化鈉 NaOMe 甲醇鈉 Na2SO3 亞硫酸鈉 Na2S2O3 硫代硫酸鈉 Na2SO4 硫酸鈉(無水) PCy3三環(huán)己基膦 POBr磷酰溴 POBr3 三溴氧磷 P2O5五氧化磷(P4O10) Pd/C披鈀碳 PhMe甲苯 PPh3三苯基膦 RT 室溫，約25℃ Ru/C披釕碳 SiO2硅膠 TBAF氟化四丁基銨 TBTUO-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 TEA 三乙胺 TFA三氟乙酸 THF四氫呋喃 TIPSOTf三異丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯 TMsCl 氯三甲基硅烷 TsCl 對苯磺酰氯 Zn(CN)2氰化鋅 中間體的合成 中間體A
中間體A3(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺酰基)-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽
步驟1((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向氫化容器加入((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(164g，0.50摩爾)(US6,995,174)和5％Ru/C(無水，7.5％重量，12.4g)的MeOH(1000mL)漿料，攪拌。將容器置于N2(20psi)中并通氣至大氣壓力(3x)以去除殘留的氧氣。然后將容器置于H2(50psi)中。20小時后，使容器通氣至大氣壓力。然后將反應(yīng)漿料轉(zhuǎn)移出反應(yīng)容器，并使其濾過SOLKA FLOK(34g，用100mL MeOH濕潤)得澄清的淺褐色溶液。用MeOH(200mLx2)漂洗SOLKA FLOK。減壓濃縮合并的MeOH溶液得粗產(chǎn)物白色固體(153g)。在EtOAc(800mL)中將粗產(chǎn)物調(diào)成漿料，升溫至40℃，老化30分鐘。然后向溶液加入晶種，老化30分鐘，通過滴液漏斗加入庚烷(500mL)，30分鐘內(nèi)加完。冷卻部分結(jié)晶的固體至室溫，老化過夜，接著加入其他庚烷(500mL)。1小時后，通過滴液漏斗加入其他庚烷(250mL)，老化白色漿料1小時。過濾溶液，用庚烷/EtOAc(500mL，4∶1)漂洗固體，減壓干燥得((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)氨基甲酸叔丁酯(125.9g)。
步驟2(1R，2R)-1-氨基-N-(環(huán)丙磺?；?-2-乙基環(huán)丙烷甲酰胺鹽酸鹽(中間體A3) 冷卻步驟1產(chǎn)物(92g，0.28摩爾)的DCM(1200mL)溶液至0℃，使HCl鼓泡通過溶液10分鐘。然后移除冷浴，攪拌反應(yīng)混合物2小時。使N2鼓泡通過反應(yīng)混合物5分鐘，蒸發(fā)揮發(fā)物。殘留物與DCM共沸(3x)得灰白色粉末(75g)。LRMS(M+H)+計算值＝233；實測值233。
中間體A4反-4-戊-4-烯-1-基四氫呋喃-3-醇
向-5℃的CuI(1.66g，8.71mmol)在THF(100mL)中的混合物加入0.5M的溴代(戊-4-烯-1-基)鎂(116mL，5.81mmol)溶液。攪拌溶液1小時，冷卻至-20℃。滴加3，6-二氧雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(5.0g，58.1mmol)，使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌15小時。用NH4Cl(水溶液)猝滅反應(yīng)混合物，用Et2O(3x)萃取。用H2O和鹽水洗滌合并的有機物，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。SO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-100％EtOAc/己烷)。1H NMR(500MHz，CDCl3)

5.83-5.75(m，1H)；5.04-4.95(m，2H)；4.14-4.07(m，3H)；3.85(m，1H)；3.70(m，1H)；3.44(m，1H)；2.07(m，3H)；1.45(m，3H)ppm。
中間體A5反-2-戊-4-烯-1基環(huán)戊醇
將5-溴戊-1-烯(11.81mL，100mmol)的Et2O(100mL)溶液加入鎂(2.43g，100mmol)中，20分鐘內(nèi)加完。加熱回流所得懸浮液40分鐘，然后冷卻至20℃，將其吸入注射器中，在-5℃和攪拌下將其滴加至CuI(3.17g，16.6mmol)的THF(160mL)懸浮液中。在-5℃攪拌所得溶液30分鐘，然后冷卻至-20℃。滴加環(huán)氧環(huán)戊烷(7.21mL，83mmol)，2小時內(nèi)使所得混合物升溫至20℃，然后攪拌48小時。通過加入NH4Cl(水溶液)猝滅反應(yīng)物；然后分層，用Et2O萃取水層。用H2O和鹽水洗滌合并的有機相，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2柱層析純化(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(7.92g，62％)液體。1H NMR(400MHz，CDCl3)

5.88-5.76(m，1H)，5.01(d，J＝17.2Hz，1H)，4.95(d，J＝10.6Hz，1H)，3.83(br s，1H)，2.12-2.00(m，2H)，1.99-1.84(m，2H)，1.76-1.30(m，7H)，1.24-1.11(m，2H)。
中間體A6乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基酯
將AMANO LIPASE PS(7.0g，64.7mmol)加入反-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇(10.0g，64.7mmol)和乙酸乙烯酯(19.5g，129.4mmol)的Et2O(275mL)溶液中。攪拌混合物16小時，然后使其濾過CELITE硅藻土。濃縮濾液得殘留物，SiO2柱層析純化殘留物(梯度洗脫，0-100％Et2O/石油醚)在最初的流分中得標(biāo)題化合物(5.43g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)

5.89-5.72(m，1H)，5.00(d，J＝18.1Hz，1H)，4.95(d，J＝11.0Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，2.11-1.98(m，2H)，2.03(s，3H)，1.98-1.85(m，3H)，1.71-1.60(m，3H)，1.50-1.35(m，3H)，1.29-1.14(m，2H)；[α]D＝-36.1(c＝0.73，在CHCl3中)。后面的流分包含對映體富集的(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇。
中間體A7(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇
攪拌下用甲醇NaOMe(25％，8.1mL，35.4mmol)處理乙酸(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基酯(3.79g，19.3mmol)的MeOH(320mL)溶液，在20℃攪拌15小時。分批加入DOWEX 50WX8-100離子交換樹脂(用MeOH洗滌)直至pH為中性，然后使混合物濾過CELITE硅藻土。真空濃縮濾液，使殘留物分配在EtOAc和H2O中。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(2.61g，88％)液體，將所述液體直接用于隨后的反應(yīng)中。[α]D-37.3(c＝0.65，CHCl3)。
中間體B 中間體B 1N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸
向0℃的1-戊烯-4-醇(0.95g，11.0mmol)的DMF(15mL)溶液加入羰基二咪唑(1.79g，11.0mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌30分鐘。然后加入L-正亮氨酸甲酯鹽酸鹽(2.0g，11.0mmol)，加熱反應(yīng)混合物至50℃，攪拌15分鐘。冷卻下，用Et2O稀釋反應(yīng)混合物，用H2O洗滌(2x)。Na2SO4干燥有機層，過濾，濃縮。SiO2層析純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-90％EtOAc/己烷)得2.1g(74％)N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯透明油狀物。
攪拌下向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50g，33.03mmol)的THF(20mL)溶液加入1N NaOH(20mL)。RT攪拌該反應(yīng)溶液3小時，然后用1N HCl酸化至pH 3，用(3x250mL)EtOAc萃取。用50mLH2O和50mL鹽水洗滌合并的EtOAc層，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得7.09g(88％)標(biāo)題產(chǎn)物透明油狀物。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4計算值244]。
中間體B2(2S)-3，3-二甲基-2-{[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]氨基}丁酸
在0℃將DIPEA(9.85g，76.2mmol)滴加至4-戊烯-1-醇(7.22g，83.9mmol)和三光氣(11.3g，38.1mmol)的160mL二氧六環(huán)溶液中。在0℃攪拌所得白色懸浮液5分鐘，然1小時后內(nèi)使其升溫至25℃。冰浴冷卻懸浮液至0℃，加入1N NaOH(76.2mL)和L-叔丁基甘氨酸(10.0g，76.2mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至25℃，攪拌18小時。真空去除二氧六環(huán)，用1N NaOH將反應(yīng)混合物堿化至pH 12。用DCM(3x150mL)萃取水層，然后用6N HCl酸化至pH～1。再次用DCM(3x150mL)萃取水層。MgSO4干燥合并的有機層，濃縮得化合物棕黃色油狀物(13.7g，73.9％產(chǎn)率)。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+；C12H22NO4計算值244]。
使用合適的氨基酸和醇，利用中間體B2的制備所述化學(xué)知識制備以下氨基甲酸酯中間體(B3-B19)。



中間體B203-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸
步驟13-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸甲酯
向N-甲基戊-4-烯-1-胺(參考文獻2(20)Org.Biomol.Chem.3006-17(2004))(2.0g，21.2mmol)的THF(20mL)溶液加入3-甲基-N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸甲基酯(參考文獻EP 0 486 948 A2)(3.5g，20.2mmol)。2小時后，真空去除溶劑，SO2純化粗產(chǎn)物(40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+271.3。
步驟2N-{[(1，1-二甲基戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸(中間體B20) 向步驟1產(chǎn)物3-甲基-N-{[甲基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-L-纈氨酸甲酯(3.0g，11.2mmol)的THF(40mL)溶液加入1M LiOH(56.0mL，1M溶液56.0mmol)。在50℃和N2下攪拌反應(yīng)混合物1小時，冷卻至室溫，真空去除THF。然后加入KHSO4(水溶液)，用DCM(3x)萃取混合物。無水Na2SO4干燥合并的有機萃取物，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物無色油狀物(2.95g)。LRMS(M+H)+＝257.3。
中間體B21(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
步驟1(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯
冷卻(2S)-氨基(環(huán)戊基)乙酸甲酯鹽酸鹽(3.21g，16.57mmol)的DCM(69mL)懸浮液和飽和NaHCO3(水溶液)(132mL)至0℃，用三光氣(2.21g，7.46mmol)處理。在0℃攪拌混合物3小時，然后升溫至20℃，用DCM稀釋。分層，用DCM再萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機相，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(2.95g，97％)油性固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ4.36(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73(s，1H)，2.35-2.24(m，1H)，1.76-1.24(m，8H)。
步驟2(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯
用DMAP(0.95g，7.78mmol)分批處理(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯(1.57g，8.56mmol)和(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇(1.20g，7.78mmol)的PhMe(56mL)溶液。在85℃攪拌所得混合物5小時，然后冷卻至20℃，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，柱層析純化殘留物(梯度洗脫，4-40％Et2O/石油醚)得標(biāo)題化合物(1.97g，76％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 338(M+H)+。
步驟3(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸 加熱(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸甲酯(1.97g，5.84mmol)和LiOH·H2O(0.74g，17.51mmol)在THF∶H2O為1∶1的混合物(60mL)中的混合物至40℃。攪拌溶液4小時，然后冷卻至20℃。減壓去除THF，用EtOAc萃取殘留的水溶液。用H2O和鹽水洗滌有機相，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(1.85g，98％)油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(br s，1H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，5.84-5.71(m，1H)，4.98(d，J＝17.4Hz，1H)，4.92(d，J＝10.1Hz，1H)，4.60-4.52(m，1H)，3.78(t，J＝8.0Hz，1H)，2.18-2.05(m，1H)，2.04-1.94(m，3H)，1.91-1.74(m，3H)，1.70-1.06(m，15H)。
中間體B21a-B24a 利用類似于用于制備中間體B21的方法制備中間體B21a-B24a。


中間體B25a和B25b3-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸
步驟1[(1E)-庚-1，6-二烯-1-基氧基](三甲基)硅烷
在-70℃將溴化丁烯基鎂的THF(200mL，100mmol)溶液(0.5M)加入Cu(I)Br·SMe2絡(luò)合物(734mg，3.57mmol)和HMPA(29.8mL，171mmol)中。攪拌10分鐘后，加入丙烯醛(4.00g，71.4mmol)和TMsCl(18.25mL，143mmol)的THF(59.8mL)溶液，30分鐘內(nèi)加完。2小時后，加入TEA(20mL)，用無水己烷稀釋混合物。加入H2O(5mL)，使混合物濾過CELITE硅藻土。用16mLH2O分次洗滌(7x)濾液，然后用己烷萃取。用鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥，然后濃縮得殘留物，蒸餾殘留物(bp c.80℃，20毫巴)得標(biāo)題化合物(7.68g，58％)液體，將所述液體直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟2三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}硅烷
將二乙基鋅的甲苯溶液(15％，3.29mL，3.62mmol)加入步驟1產(chǎn)物(303mg，1.64mmol)的己烷(3.62mL)溶液中，冰浴冷卻所得溶液，接著小心加入二碘甲烷(292μL，3.62mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)物1小時，然后升溫至20℃。然后用吡啶(0.80mL)猝滅反應(yīng)物，攪拌15分鐘，接著倒入汽油中。使反應(yīng)混合物濾過CELITE硅藻土，濃縮得標(biāo)題化合物油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中。
步驟32-戊-4-烯-1-基環(huán)丙醇
冷卻三甲基{[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}硅烷(5.81g，29.3mmol)的THF(42mL)溶液至0℃，用TBAF的THF溶液(1M，35.2mL，35.2mmol)處理。在0℃攪拌混合物10分鐘，然1小時后內(nèi)升溫至15℃。將混合物倒入H2O(900mL)中，用EtOAc萃取(2x)。用鹽水洗滌合并的有機萃取物，Na2SO4干燥，蒸發(fā)得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物，用Et2O的石油醚溶液(0-66％)洗脫得標(biāo)題化合物(2.63g，71％)油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟43-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸甲酯和3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸甲酯
依據(jù)上文就中間體B21步驟2所述方法，用3-甲基-N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸甲酯(1.221g，7.13mmol)和DMAP(0.871g，7.13mmol)處理步驟3的醇得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，0-30％Et2O/石油醚)得兩份標(biāo)題化合物(815mg和598mg，38.4％和28.2％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 320.1(M+Na)+。
步驟53-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸或3-甲基-N-({[(1S，2S)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)丙基]氧基}羰基)-L-纈氨酸 依據(jù)中間體B21步驟3所述方法，用LiOH·H2O處理步驟4的酯得標(biāo)題化合物油狀物(95％)。LCMS(ES+)m/z 282.2(M-H)-。
中間體B26(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸
步驟1(2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊酮
攪拌下將Dess-Martin periodinane(6.27g，14.78mmol)加入中間體A7(2.00g，12.97mmol)的DCM(120mL)溶液中。RT攪拌混合物1小時，然后用DCM稀釋，用飽和NaHCO3(水溶液)和Na2S2O3(水溶液)(1M)為1∶1的混合物洗滌幾次。然后用H2O和鹽水洗滌混合物。Na2SO4干燥有機物，濃縮得殘留物，將所述殘留物溶解在戊烷中，過濾，濃縮。將所得油狀物直接用于隨后的反應(yīng)中。
步驟2(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊醇
攪拌下將Me3Al的甲苯溶液(2M)(9.85mL，19.71mmol)滴加至2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(8.68g，39.4mmol)的PhMe(66mL)溶液中。停止放出氣體后，RT攪拌混合物1小時，然后冷卻至-78℃。加入(2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊酮(1.0g，6.57mmol)，接著加入MeLi的Et2O溶液(1.6M)(12.32mL，19.71mmol)。在-78℃攪拌所得混合物2小時，然后用另一份MeLi溶液(12.32mL，19.71mmol)處理。攪拌混合物1小時，然后倒入HCl(水溶液)(1N)中。用鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥，濃縮得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，0-20％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(0.77g，70％)透明油狀物。
步驟3(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸 依據(jù)中間體B21步驟2所述方法，用(2S)-環(huán)戊基(異氰酸基)乙酸甲酯(3當(dāng)量)和DMAP(1.3當(dāng)量)處理步驟2的醇(0.77g，4.58mmol)得殘留物，快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，5-40％Et2O/石油醚)。如就中間體B21步驟3所述水解所得油狀物得標(biāo)題化合物(0.53g，34％)油狀物。LCMS(ES+)m/z 338.8(M+H)+。
中間體B27N-({[(1R，2S)-2-烯丙基環(huán)戊基]氧基}羰基)-3-甲基-L-纈氨酸
利用類似于用于制備(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制備中間體B27。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中間體B28(2S)-[({[(1R，2S)-2-烯丙基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基](環(huán)戊基)乙酸
利用類似于用于制備(2S)-環(huán)戊基[({[(1R，2R)-1-甲基-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酸的方法制備中間體B28。LCMS(ES+)m/z 283.1。
中間體B29(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸
步驟1(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2下向烘干的3頸1L圓底燒瓶加入N-Boc-(3R)(3S)-3-羥基哌啶(10.0g，49.7mmol)和DMSO(100mL)。一次性加入KOtBu(5.58g，49.7mmol)。RT攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后通過滴液漏斗滴加烯丙基溴(4.30mL，49.7mmol)的DMSO(50mL)溶液。20小時后，將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物倒入5％的KHSO4中，用Et2O萃取(3x)。用鹽水洗滌合并的有機部分，無水MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)。對粗產(chǎn)物進行快速柱層析(90/10己烷/EtOAc)。蒸發(fā)包含產(chǎn)物的流分得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS(M+H)＝242.3。
步驟2(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶
向500mL圓底燒瓶加入步驟1產(chǎn)物(9.60g，39.8mmol)和EtOAc(150mL)，然后在N2下冰浴冷卻。用HCl(氣體)飽和反應(yīng)溶液，冷卻攪拌1小時，然后RT攪拌2小時。減壓蒸發(fā)得白色固體，用Et2O研磨所得固體，分離。將固體倒入10M NaOH(溶液)中，用DCM萃取(3x)，無水MgSO4干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得標(biāo)題化合物無色油狀物。
步驟3(2S)-環(huán)己基(異氰酸基)乙酸甲酯
向500mL圓底燒瓶加入飽和NaHCO3(80mL)和DCM(80mL)，劇烈攪拌下冰浴冷卻。加入(2S)-氨基(環(huán)己基)乙酸甲酯鹽酸鹽(4.0g，19.26mmol)，接著加入三光氣(1.886g，6.36mmol)。冷卻下攪拌反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物1小時，然后將內(nèi)容物倒入分液漏斗中。分層，用DCM(20mL)萃取水層。無水MgSO4干燥合并的有機部分，過濾，蒸發(fā)得標(biāo)題化合物無色油狀物。1H NMR(CDCl3)

3.90(d，J 4，1H)，3.81(s，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.79-1.76(m，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.54-1.48(m，1H)，1.29-1.11(m，5H)ppm。
步驟4(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸甲酯
向500mL圓底燒瓶加入步驟3產(chǎn)物(3.80g，19.27mmol)和THF(50mL)。加入步驟2產(chǎn)物(3.80g，19.27mmol)，RT攪拌所得溶液24小時。蒸發(fā)去除溶劑，快速柱層析純化粗產(chǎn)物(60/40己烷/EtOAc)得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS(M+H)＝339.3。
步驟5(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29) 向500mL圓底燒瓶加入步驟4產(chǎn)物(7.00g，20.68mmol)、MeOH(20mL)和THF(20mL)。加入LiOH(1M，62.0mL，62.0mmol)，RT攪拌所得溶液18小時。減壓去除有機溶劑，將剩余水溶液倒入5％的K2SO4中。用EtOAc萃取(3x)混合物，無水MgSO4干燥合并的有機部分，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得標(biāo)題化合物白色泡沫/油狀物。LRMS(M+H)＝325.3。
步驟6(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29a)(2S)-({[(3R)和(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(中間體B29b)
通過使用CHIRALPAK AD(2×25cm，10μ)的制備手性SFC拆分非對映異構(gòu)體(2S)-({[(3R)(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(4.00g，12.33mmol)的混合物，流動相為80/20CO2/MeOH，流速為70mL/分鐘，檢測器λ＝214nm。蒸發(fā)可能的流分得標(biāo)題化合物無色油狀物。首先洗脫下來的非對映異構(gòu)體為(2S)-({[(3S)或(3R)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(LRMS(M+H)＝325.3)，第二洗脫下來的非對映異構(gòu)體為(2S)-({[(3R)或(3S)-3-(烯丙氧基)哌啶-1-基]羰基}氨基)(環(huán)己基)乙酸(LRMS(M+1)＝325.3)。
中間體B30-B34 利用類似于用于制備中間體B29的方法制備中間體B30-B34。


中間體C 中間體C14-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(514mg，2.14mmol)的DMF(16mL)溶液加入碳酸二甲酯(4.5mL，53.4mmol)和DABCO(25mg，0.214mmol)，加熱溶液至120℃7小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)，用H2O(2x)、1N HCl(1x)和鹽水(1x)洗滌有機物。Na2SO4干燥有機物，過濾，濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，15-40％EtOAc/己烷)得中間體酯白色固體。將MeOH(3mL)、H2O(1.5mL)和LiOH一水合物(3當(dāng)量)加入酯的THF(3mL)溶液中，攪拌16小時。濃縮反應(yīng)混合物，使殘留物分配在EtOAc和1N HCl中，用EtOAc(2x)萃取。合并有機物，用鹽水(1x)洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得標(biāo)題化合物白色固體。LRMS(M+H)+計算值＝254；實測值254。
中間體C24-溴-1H-吲哚-2-甲酸
標(biāo)題化合物是市售的。
中間體C38-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
在N2下向2-氨基-3-溴吡啶(7.4g，0.0428摩爾)的二甲氧基乙烷(70mL)溶液加入溴丙酮酸乙酯(9.28g，0.0428摩爾)，RT攪拌混合物18小時。過濾所得固體，用Et2O洗滌，然后再懸浮在無水EtOH(40mL)中，回流2小時。濃縮反應(yīng)物以去除EtOH，用K2CO3(水溶液)稀釋，用DCM(2x100mL)萃取。Na2SO4干燥DCM萃取物，過濾，濃縮得泡沫(9.2g)。將泡沫溶解在THF(230mL)中，在40℃用1N NaOH(170mL，0.170摩爾)處理2小時。冷卻反應(yīng)物至室溫，用1N HCl(170mL，0.170摩爾)稀釋，濃縮去除THF(混合物的pH＝3.0)。冷卻混合物至0℃，老化30分鐘，過濾。用H2O(40mL)洗滌濾餅，真空干燥得7.94g。LRMS(M+H)+241。
中間體C45-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸
利用類似于用于由5-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸乙酯制備8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸的方法(參考文獻WO 91/08211)制備標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+241。
中間體C54-溴茚滿-2(R，S)-甲酸
在0℃和N2下將丙二酸二乙酯(3.8mL，25mmol)的THF(25mL)溶液緩慢加入NaH(60％，在礦物油中，2.1g，87mmol)的THF(20mL)溶液中。在0℃攪拌溶液30分鐘，然后在25℃攪拌30分鐘。冷卻溶液至0℃，緩慢加入1-溴-2，3-二(溴甲基)苯(8.5g，25mmol)的THF(25mL)溶液，然后升溫，在25℃攪拌2小時。攪拌下倒入300mL 1N HCl和200mL EtOAc/Et2O中猝滅反應(yīng)混合物。用EtOAc(2x)萃取混合物，合并有機物，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，0-25％EtOAc/己烷)得二酯透明油狀物。向二酯(3.4g，9.97mmol)的MeOH(25mL)溶液加入3N NaOH(16.6mL，49.8mmol)，4小時內(nèi)使混合物升溫至50℃。然后冷卻混合物至25℃，過濾得白色固體(1.54g)。將該固體溶解在6M HCl中，加熱回流反應(yīng)混合物12小時。用EtOAc(2x)萃取反應(yīng)混合物，合并有機物，用鹽水洗滌，MgSO4干燥，過濾，濃縮。標(biāo)題化合物從熱己烷結(jié)晶后為棕黃色固體(548mg，9％產(chǎn)率)。1H NMR(500Mhz)(CDCl3)δ7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.6Hz)，7.04(t，1H，J＝7.6Hz)，3.43-3.3(m，4H)。
中間體C64-溴-1-苯基-1H-吲哚-2-甲酸
向4-溴-1H-吲哚-2-甲酸(500mg，2.08mmol)的DCM(75mL)溶液加入苯基硼酸(508mg，4.17mmol)、乙酸銅(II)(757mg，4.17mmol)、吡啶(0.337mL，4.17mmol)、4A分子篩(3g)和TEA(0.581mL，4.17mmol)。15小時后，用DCM稀釋混合物，濾過CELITE硅藻土，用1N HCl(2x)和鹽水(1x)洗滌濾液。Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑。SO2純化粗產(chǎn)物(DCM/MeOH/HOAc/H2O為98/2/0.2/0.2)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
中間體C7甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)芐基酯
步驟1[3-溴-5-(三氟甲氧基)苯基]甲醇
向已冷卻至-70℃的LAH(100mL，1M，在Et2O中，100mmol)溶液緩慢加入3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(12.0g，42.1mmol)溶液。然后使混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過夜。再冷卻至-70℃后，用H2O(4mL)、2N NaOH(4mL)和更多的H2O(8mL)猝滅反應(yīng)物，然后升溫至RT。然后使混合物濾過CELITE硅藻土，加入MgSO4，再次過濾混合物。真空去除溶劑得標(biāo)題化合物無色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+272.2。
步驟2甲磺酸3-溴-5-(三氟甲氧基)芐基酯 在0℃向步驟1產(chǎn)物(11.4g，42.1mmol)的DCM(100mL)溶液緩慢加入DIEA(16.0mL，92.6mmol)和MsCl(3.6mL，46.3mmol)。1小時后，將反應(yīng)物倒入KHSO4(水溶液)中，用DCM(3x)萃取。用鹽水萃取合并的有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物無色油狀物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.22(s，1H)，5.20(s，2H)，3.04(s，3H)。
中間體C83-氯-4-苯基吡啶-2-酚
步驟13-氯-4-碘吡啶
依據(jù)以下參考文獻制備標(biāo)題化合物35 Heterocycles 151-69(1993)。在N2下和干冰浴中向DIPA(3.77mL，26.4mmol)的THF(20mL)溶液加入n-BuLi(10.6mL，26.4mmol)。冰浴中攪拌混合物20分鐘，然后用3-氯吡啶(2.51mL，26.4mmol)的5mL THF溶液逐滴處理，10分鐘內(nèi)處理完，同時保持溫度低于-70℃。鋰吡啶在淺橙色溶液中以無色固體部分沉淀析出。干冰浴中攪拌混合物30分鐘，然后加入I2(6.71g，26.4mmol)的15mL THF溶液，同時保持溫度低于-65℃。然后使溶液升溫至0℃，置于冰浴中2小時，然后倒入10％NaHSO3中，用醚(150mL；3x)萃取。分別用50mL NaHSO3、NaHCO3、H2O和鹽水洗滌有機物。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，2-20％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物(3.35g，85％純度)。然后使其從熱己烷和幾毫升EtOAc(目的在于首先溶解)中重結(jié)晶得標(biāo)題化合物白色粉末(1.95g)。LRMS ESI+(M+H)+240.0。
步驟23-氯-4-苯基吡啶
在N2下，向步驟1產(chǎn)物(1.3g，5.43mmol)、苯基硼酸(827mg，6.79mmol)、PCy3(228mg，0.814mmol)和Cs2CO3(4.25g，13.03mmol)的二氧六環(huán)(10mL)溶液加入Pd2(dba)3(497mg，0.543mmol)。然后加熱混合物至95℃18小時，過濾，用H2O和EtOAc萃取。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-30％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物無色油狀物(1.03g)。LRMS ESI+(M+H)+190.2。
步驟33-氯-4-苯基吡啶-2-酚 向步驟2產(chǎn)物(348mg，1.83mmol)的DCM(10mL)溶液加入mCPBA(950mg，5.51mmol)。2小時后，依次用10％的NaHSO3(水溶液)、NaHCO3和鹽水萃取混合物。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑得粗3-氯-4-苯基吡啶1-氧化物白色固體(230mg)。然后將該固體溶解在乙酸酐(1.05mL，11.18mmol)中，加熱至150℃18小時。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-30％EtOAc/己烷)得150mg乙酸3-氯-4-苯基吡啶-2-基酯，將其溶解在MeOH(20mL)中，與K2CO3(419mg，3.03mmol)混合，加熱至65℃10分鐘。然后過濾混合物，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物(125mg)。LRMS ESI+(M+H)+206.1。
中間體C9甲磺酸5-溴-2-氯芐基酯
在0℃向(5-溴-2-氯苯基)甲醇(1.0g，4.52mmol)的DCM(23mL)溶液加入TEA(0.88mL，6.32mmol)和MsCl(0.49mL，6.32mmol)的DCM(10mL)溶液。4小時后，然后用H2O萃取混合物，MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物白色固體(1.03g)。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.62(m，1H)，7.43(m，1H)，7.28(s，1H)，5.27(s，2H)，3.08(s，3H)ppm。
中間體C10甲磺酸3-溴-5-甲氧基芐基酯
依據(jù)中間體C9所給出的方法，利用(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇(參考文獻43 J.Med.Chem.599(2000))制備標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz)(CDCl3)δ7.13(s，1H)，7.05(s，1H)，6.87(s，1H)，5.14(s，2H)，3.80(s，3H)，2.98(s，3H)ppm。
中間體C11(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟13-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物
室溫下向3-溴-7-甲氧基喹啉(2.0g，8.40mmol)的DCM(42mL)溶液加入mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT攪拌反應(yīng)混合物1小時。然后加入第二份mCPBA(2.9g，16.8mmol)，RT攪拌反應(yīng)混合物18小時。將反應(yīng)混合物倒至10％的Na2SO3(水溶液)和DCM上，分層。用NaHCO3洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾，濃縮。不進一步純化而使用所得產(chǎn)物。LRMS(M+H)+＝254.2。
步驟23-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮
在室溫下向3-溴-7-甲氧基喹啉1-氧化物(2.04g，8.03mmol)的EtOAc(50mL)和15％的K2CO3(水溶液)(15mL)溶液加入TsCl(1.68g，8.83mmol)。RT劇烈攪拌反應(yīng)混合物18小時，然后過濾收集產(chǎn)物，用EtOAc洗滌。真空干燥固體，不進一步純化而使用。LRMS(M+H)+＝254.1。
步驟3(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向3-溴-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(1.31g，5.17mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.31mmol)的NMP(21.5mL)溶液加入Cs2CO3(2.11g，6.46mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)混合物40小時。加入另一份(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，2.16mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)混合物16小時。冷卻反應(yīng)混合物，倒至EtOAc和H2O的混合物上，分層。用H2O(2x)。NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機層，Mg2SO4干燥，過濾，濃縮。不進一步純化而使用所述產(chǎn)物。LRMS(M+H-Boc)+＝381.2。
步驟4(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-[(3-溴-7-甲氧基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.0g，4.2mmol)的EtOH(30mL)溶液加入TEA(0.87mL，6.23mmol)。然后加入乙烯基三氟硼酸鉀(0.84g，6.23mmol)和二氯[1，1’-二(二苯基膦)二茂鐵]合鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，在100℃攪拌反應(yīng)混合物2小時。用EtOAc和H2O后處理反應(yīng)混合物，分層。用鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，過濾，濃縮。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物油狀物。LRMS(M+H-tBu)+＝373.3。
步驟5(4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(中間體C11) RT攪拌(2S，4R)-4-[(7-甲氧基-3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.85g，1.98mmol)在4M HCl的二氧六環(huán)(10mL)溶液中的溶液2小時。濃縮反應(yīng)混合物，不進一步純化而使用所述產(chǎn)物。LRMS(M+H-tBu)+＝329.3。
中間體C12(4R)-4-[(3-乙烯基喹啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
可依據(jù)中間體C11所述方法，用3-溴喹啉代替步驟1的3-溴-7-甲氧基喹啉制備中間體C12。
中間體C13(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟12-氯喹啉-3-酚
用H2O2(水溶液)(30％，62mL，709mmol)逐滴處理2-氯喹啉-3-硼酸(15g，72.3mmol)和NH4Cl(7.16g，134mmol)的Et2O∶H2O(600mL)懸浮液。攪拌混合物16小時，然后過濾沉淀，用H2O和Et2O洗滌，然后在60℃P2O5干燥得標(biāo)題化合物(11.5g，89％)。LCMS(ES+)m/z 180(M+H)+。
步驟2(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
冷卻2-氯喹啉-3-酚(4.00g，22.27mmol)、(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(5.74g，23.38mmol)和PPh3(7.01g，26.7mmol)的無水THF(250mL)溶液至0℃，用DEAD(4.65g，26.7mmol)逐滴處理。在20℃攪拌混合物3小時，然后在0℃繼續(xù)用PPh3(1.75g，6.67mmol)和DEAD(1.16g，6.67mmol)處理。在20℃攪拌3小時后，濃縮混合物，SiO2純化殘留物(15％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(5.08g，56％)白色固體。LCMS(ES+)m/z 307(M+H-Boc)+。
步驟3(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽 在0℃制備(2S，4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.9g，21.9mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，80mL)溶液。在0℃攪拌混合物1小時，然后在20℃攪拌2小時。繼續(xù)加入HCl/二氧六環(huán)(4N，10mL)，攪拌混合物1小時。去除揮發(fā)物，用Et2O研磨殘留物得標(biāo)題化合物(7.19g，96％)固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 307(M+H)+。
中間體C14氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟12-溴-6-甲氧基喹啉
在60℃將6-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(6.81g，38.9mmol)小心加入POBr3(18.9g，66.1mmol)中，在140℃攪拌所得溶液2.5小時。冷卻反應(yīng)混合物，倒至碎冰上，過濾收集固體。SiO2純化該產(chǎn)物(梯度洗脫，5-12％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(4.57g，49.3％)固體。LCMS(ES+)m/z 238，240(M+H)+。
步驟2(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸
在-78℃將n-BuLi(1.6N，在己烷中，14.4mL，23.0mmol)加入2，2，6，6-四甲基哌啶(3.11g，22.05mmol)的無水THF(59mL)溶液中，然后使混合物升溫至0℃30分鐘。冷卻混合物至-78℃，用2-溴-6-甲氧基喹啉(4.57g，19.17mmol)的THF(14mL)溶液處理。攪拌1小時后，加入B(OMe)3(2.46mL，22.05mmol)的THF(14mL)溶液，繼續(xù)保持混合物在-78℃2小時。加入THF(14mL)和H2O(3.5mL)的混合物，然后使溶液升溫至-10℃，用H2O(70mL)和Et2O(70mL)處理。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，分離水層，用HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取水相，用鹽水洗滌合并的萃取物，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(4.64g，86％產(chǎn)率)油性固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 282，284(M+H)+。
步驟32-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚
攪拌下將H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)滴加至(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)硼酸(4.64g，16.45mmol)和NH4Cl(3.29g，61.5mmol)的Et2O(82mL)和H2O(82mL)溶液中。13小時后，加入NH4Cl(3.29g，61.5mmol)和H2O2(水溶液)(30％，32.8mL，321mmol)，攪拌混合物48小時。收集沉淀，用H2O洗滌，然后在50℃干燥得標(biāo)題化合物(4.18g，100％)固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 254，256(M+H)+。
步驟4(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
攪拌下將Cs2CO3(10.7g，32.9mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(8.78g，18.9mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(4.18g，16.45mmol)的NMP(46mL)混合物中。在50℃攪拌所得混合物3小時，然后冷卻，用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3(水溶液)、H2O和鹽水洗滌有機物，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(5.56g，70.2％)。LCMS(ES+)m/z 481，483(M+H)+。
步驟5氯化(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 在0℃制備(2S，4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]吡咯烷喹啉-3-醇(5.01g，10.40mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，31mL)溶液，在20℃攪拌混合物40分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物，用Et2O研磨殘留物得到標(biāo)題化合物和氯化(2S，4R)-4-[(2-氯-6-甲氧基喹啉-3-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓(4.34g)為約1∶1的固體混合物，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 381，383(M+H)+。
中間體C15氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟1(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
冷卻3-氯喹噁啉-2-醇(1.44g，7.97mmol)和(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(2.05g，8.37mmol)的THF(190mL)溶液至0℃，然后用PPh3(2.51g，9.57mmol)處理。滴加DIAD(1.86mL，9.57mmol)，在20℃攪拌混合物1小時。蒸發(fā)揮發(fā)物后，SiO2純化殘留物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(2.5g，77％)。LCMS(ES+)m/z 408(M+H)+。
步驟2氯化(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 在0℃制備(2S，4R)-4-[(3-氯喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.05g，2.57mmol)的HCl/二氧六環(huán)(4N，5mL)溶液，然后在20℃攪拌2小時。濃縮反應(yīng)混合物得殘留物，用Et2O研磨所述殘留物得標(biāo)題化合物(0.88g，98％)白色固體，將所述固體直接用于隨后的反應(yīng)中。LCMS(ES+)m/z 308(M+H)+。
中間體C16(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟12-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸
冷卻2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34g，9.52mmol)的THF(25mL)溶液至-78℃，用BuLi(6.21mL，1.6N，在己烷中，9.93mmol)處理。使混合物升溫至0℃30分鐘，然后冷卻至-78℃。滴加2-溴-6-氯喹啉(2.01g，8.28mmol)的THF(6mL)溶液，攪拌混合物1小時。滴加B(OMe)3(0.99g，9.52mmol)的THF(6mL)溶液，保持所得混合物在-78℃2小時。加入THF∶H2O(7.5mL)為4∶1的混合物猝滅反應(yīng)物，然后使混合物升溫至-10℃，用H2O和Et2O稀釋。加入NaOH(水溶液)(1N，75mL)，然后分離水層，加入HCl(水溶液)(3N)酸化至pH 4。用Et2O萃取混合物，用鹽水洗滌有機相，Na2SO4干燥。去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物油狀物，將所述油狀物直接用于隨后的步驟中(2.04g，86％)。LCMS(ES+)m/z258.1，260.1(M+H)+。
步驟22-溴-6-氯喹啉-3-酚
用H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)逐滴處理2-溴-6-氯喹啉-3-基)硼酸(2.04g，7.11mmol)和NH4Cl(0.71g，13.30mmol)在H2O∶Et2O(55mL)為1∶1的混合物中的混合物。在20℃攪拌混合物，3小時和24小時后加入其他份H2O2(水溶液)(30％，7.10mL)。48小時后判斷反應(yīng)完成，用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(1.52g，83％)固體。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)

11.41(s，1H)，8.04(s，1H)，7.88(d，J＝8.9Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)。
步驟3(4R)-4-[(2-溴-6-氯喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯 攪拌下將Cs2CO3(2.27g，6.96mmol)加入(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.62g，3.48mmol)和2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚(0.90g，3.48mmol)的NMP(46mL)溶液中。在50℃攪拌所得混合物3小時，然后冷卻，用EtOAc和飽和NaHCO3(水溶液)稀釋。分離有機相，用H2O和鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，將所述殘留物溶解在DCM(22mL)中，然后用TFA(4.5mL)處理。攪拌所得溶液1小時，然后用飽和NaHCO3(水溶液)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(0.67g，81％)固體，將所述固體直接用于隨后的反應(yīng)中。LCMS(ES+)m/z 385.0，387.0(M+H)+。
中間體C17(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
步驟1(2S，4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
將2-氧代己-5-烯酸乙酯(1.130g，7.24mmol)和4-甲氧基苯-1，2-二胺(1g，7.24mmol)溶解在EtOH(24.1mL)中，在50℃加熱所得混合物1小時。冷卻混合物，減壓濃縮得固體，將所述固體溶解在NMP(18mL)中。用(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(3.23g，6.95mmol)和Cs2CO3(3.40g，10.42mmol)處理該溶液。在60℃攪拌所得混合物12小時，然后冷卻，用EtOAc和HCl(水溶液)(1N)稀釋。分離有機相，用HCl(水溶液)(1N)、飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌。濃縮經(jīng)干燥(Na2SO4)的有機物得包含異構(gòu)體混合物的殘留物，SO2純化所述殘留物(15％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(0.57g，17％)固體。LCMS(ES+)m/z 458.3(M+H)+。
步驟2(4R)-4-[(3-丁-3-烯-1-基-7-甲氧基喹噁啉-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽 如中間體C15步驟2所述處理步驟1產(chǎn)物得標(biāo)題化合物(98％)固體。LCMS(ES+)m/z 358.3(M+H)+。
中間體C18(4R)-4-[(2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
依據(jù)中間體C15步驟1-3所述方法處理2-溴-6-甲氧基-1，5-二氮雜萘得標(biāo)題化合物(11％)固體。LCMS(ES+)m/z 480.2(M+H)+。
中間體C19氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-2-萘基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C14步驟4-5所述方法，用3-溴-2-萘酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制備中間體C19。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中間體C20氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮雜萘-2-基)氧基]2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
步驟12-羥基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸甲酯
將30％重量NaOMe的MeOH溶液(27.9g，155mmol)加入2-氨基-3-吡啶甲醛(5g，40.9mmol)和丙二酸二甲酯(8.11g，61.4mmol)的MeOH(200mL)溶液中。攪拌黃色懸浮液3天，過濾黃色固體，懸浮在H2O中，過濾，用MeOH洗滌。不提純而將粗產(chǎn)物(5.30g)用于下一步驟。M+H＝204.9。
步驟22-羥基-1，8-二氮雜萘-3-甲酸
在65℃下加熱攪拌步驟1產(chǎn)物(5.30g，26.0mmol)和LiOH(3.11g，130mmol)在THF/H2O(均為20mL)中的混合物2小時。冷卻反應(yīng)物，過濾白色沉淀，用H2O和THF洗滌。真空干燥固體得所需產(chǎn)物(4.94g)。M+H＝190.9。
步驟33-溴-1，8-二氮雜萘-2-酚
將溴(3.78g，23.7mmol)的吡啶(4mL)和DMF(8mL)溶液加入步驟2產(chǎn)物(450mg，2.37mmol)中，在105℃加熱1小時。冷卻反應(yīng)物，加入H2O，過濾混合物。用EtOAc(2x)萃取濾液。用鹽水和飽和NH4Cl(水溶液)洗滌有機層，Na2SO4干燥。真空濃縮溶劑，用DCM研磨所得膠狀物，過濾得褐色固體(156mg)所需產(chǎn)物。M+H＝224.9。
步驟4氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，8-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓 可依據(jù)中間體C14步驟4-5所述方法，用3-溴-1，8-二氮雜萘-2-酚代替2-溴-6-甲氧基喹啉-3-酚制備中間體C20。LCMS(ES)m/z 350.4(M+H)+。
中間體C21氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，6-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用4-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C21。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中間體C22氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，5-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用5-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
中間體C23氯化(2S，4R)-4-[(3-溴-1，7-二氮雜萘-2-基)氧基]-2-(甲氧羰基)吡咯烷鎓
可依據(jù)中間體C20所述方法，用3-氨基-3-吡啶甲醛代替2-氨基-3-吡啶甲醛制備中間體C22。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+。
實施例1 (2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-[(3-溴吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.718g，3.70mmol)和3-溴吡啶-2-酚(0.773g，4.44mmol)的NMP(18.50mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加熱混合物至40℃。17小時后，完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機層。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得1.04g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+301.2。
步驟2(2S，4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向部分步驟1產(chǎn)物(1.0g，2.49mmol)的EtOH(25mL)溶液加入TEA(0.52mL，3.74mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(0.50g，3.74mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(0.102g，0.125mmol)。然后加熱回流混合物17小時。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得565mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+249.2。
步驟3(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
將部分步驟2產(chǎn)物(360mg，1.0mmol)溶解在4M HCl的二氧六環(huán)溶液(12.9mL，51.6mmol)中。1小時后，真空去除溶劑，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶劑得294mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+249.3。
步驟4N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基吡啶-2-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
向步驟3產(chǎn)物(294mg，1.0mmol)的DMF(10mL)溶液加入中間體B7(336mg，1.24mmol)、DIEA(0.72mL，4.13mmol)和HATU(550mg，1.48mmol)。1小時后，用H2O和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得453mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+502.4。
步驟5(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟4產(chǎn)物(450mg，0.90mmol)的DCM(179mL)溶液加入Zhan 1b催化劑(79mg，0.11mmol)。16小時后，真空濃縮反應(yīng)，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-45％EtOAc/己烷)得396mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+474.3。
步驟6(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟5產(chǎn)物(200mg，0.42mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(177mg，4.22mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑得194mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.3。
步驟7(2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺 向部分步驟6產(chǎn)物(100mg，0.218mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A1(70mg，0.26mmol)、DIEA(0.114mL，0.65mmol)和HATU(108mg，0.283mmol)。15分鐘后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得129mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+672.4。
實施例2 (2R，4S，7S，16E)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向部分實施例1步驟6產(chǎn)物(90mg，0.196mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A3(63mg，0.235mmol)、DIEA(0.137mL，0.78mmol)和HATU(97mg，0.255mmol)。1小時后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得110mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
實施例3 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
步驟1(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分實施例1步驟5產(chǎn)物(200mg，0.422mmol)的EtOAc(4.5mL)溶液加入10％Pd/C(22.5mg，0.021mmol)。然后將混合物置于H2中，攪拌17小時，濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得195mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+476.4。
步驟2(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟1產(chǎn)物(190mg，0.40mmol)的THF(1.5mL)、MeOH(1.5mL)和H2O(0.75mL)溶液加入LiOH·H2O(168mg，4.0mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑得184mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+462.3。
步驟3(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺 向部分步驟2產(chǎn)物(93mg，0.201mmol)的DMF(2.0mL)溶液加入中間體A1(64.5mg，0.242mmol)、DIEA(0.141mL，0.81mmol)和HATU(100mg，0.262mmol)。1小時后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得107mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+674.4。
實施例4 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基吡啶并[2，3-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向部分實施例3步驟2產(chǎn)物(95mg，0.206mmol)的DMF(2.2mL)溶液加入中間體A3(66mg，0.247mmol)、DIEA(0.144mL，0.82mmol)和HATU(102mg，0.268mmol)。1小時后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-70％EtOAc/己烷)得106mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+676.4。
實施例5 (1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在0℃向(2S，4S)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.2g，0.815mmol)、2-烯丙基苯酚(0.117mL，0.897mmol)和PPh3(0.233g，0.889mmol)溶液加入DEAD(0.139mL，0.881mmol)。然后使混合物升溫至RT。23小時后，完成反應(yīng)，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得21g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步驟2(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向部分步驟1產(chǎn)物(0.2g，0.553mmol)加入HCl的二氧六環(huán)溶液(4M，9.6mL，38.7mmol)。1小時后，真空去除溶劑得標(biāo)題產(chǎn)物。LRMSESI+(M+H)+262.3。
步驟3N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨?；?(4R)-4-(2-烯丙基苯氧基)-L-脯氨酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(165mg，0.55mmol)的DMF(10mL)溶液加入中間體B4(214mg，0.83mmol)、DIEA(0.49mL，2.76mmol)和TBTU(0.267mg，0.83mmol)。1小時后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-40％EtOAc/己烷)得270mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+501.4。
步驟4(2R，4S，7S，15E/Z)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(196mg，0.39mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化劑(26mg，0.039mmol)，在N2下加熱混合物至回流。2小時后，真空濃縮反應(yīng)，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-60％EtOAc/己烷)得185mg標(biāo)題化合物烯烴異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+473.3。
步驟5(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯
向部分步驟4產(chǎn)物(185mg，0.39mmol)的EtOAc(10mL)溶液加入10％Pd/C(15mg，0.014mmol)。然后將混合物置于H2中，攪拌5小時，濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得158mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+475.4。
步驟6(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向部分步驟5產(chǎn)物(158mg，0.33mmol)的THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)溶液加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑得150mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+461.4。
步驟7(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-丁基-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 向部分步驟6產(chǎn)物(150mg，0.218mmol)的DMF(15mL)溶液加入中間體A2(128mg，0.66mmol)、DIEA(0.595mL，3.3mmol)和TBTU(214mg，0.66mmol)。30分鐘后，使混合物分配在EtOAc和1NHCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。將粗酯溶解在THF(10mL)、MeOH(5mL)和H2O(2mL)中，加入LiOH·H2O(80mg，3.3mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑。反相色譜純化粗產(chǎn)物(95/5至5/95H2O/CAN(含0.15％TFA))得100mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+570.3。
實施例6 (2R，4S，7S)-7-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?步驟7的酸(30mg，0.053mmol)的DMF(0.34mL)溶液加入羰基二咪唑(13mg，0.079mmol)，在40℃攪拌混合物1小時。加入環(huán)丙基磺酰胺(10mg，0.079mmol)和DBU(8mg，0.053mmol)，在40℃攪拌反應(yīng)物過夜(15小時)。反相層析直接純化反應(yīng)，真空濃縮所得產(chǎn)物得標(biāo)題化合物白色固體(24mg)。LRMS ESI+(M+H)+673.3。
實施例7 (2R，4S，7S，15E)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，17-十氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
依據(jù)實施例5步驟1-4和6-7以及實施例6，用2-烯丙基-5-溴苯酚代替實施例5步驟1的2-烯丙基苯酚作為原料制備。LRMS ESI+(M+H)+751.3。
實施例8 (2R，4S，7S)-20-溴-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向?qū)嵤├?產(chǎn)物(280mg，0.373mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入Pd/C(30mg)。然后將混合物置于H2中，攪拌4小時。濾過玻璃棉后，真空去除溶劑得280mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+755.3。
實施例9 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-20-氰基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(25mg，0.033mmol)的DMF(3mL)和H2O(0.5mL)溶液加入Zn(CN)2(3.9mg，0.033mmol)、Pd2(dba)3(3mg，3.3μmol)和DPPF(1.8mg，3.3μmol)。然后加熱混合物至120℃20小時。然后過濾混合物，然后反相層析純化得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+700.3。
實施例10 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-20-苯基-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
在N2下向?qū)嵤├?產(chǎn)物(20mg，0.027mmol)的二氧六環(huán)(1.75mL)溶液加入苯基硼酸(9.7mg，0.08mmol)、Cs2CO3(21mg，0.064mmol)、Pd2(dba)3(2.4mg，2.6μmol)和PCy3(1.1mg，3.9μmol)。然后加熱混合物至95℃9小時。然后過濾混合物，然后反相層析純化得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+751.4。
實施例11 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15，16，17-十二氫-2H，11H-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8-苯并二氧雜二氮雜環(huán)十九烯-4-甲酰胺
向?qū)嵤├?產(chǎn)物(21mg，0.028mmol)的THF(5mL)和2NHOAc(5mL)溶液加入乙酸鈉(34mg，0.42mmol)和10％Pd/C(2mg)。然后在PARR裝置中氫化混合物18小時。然后過濾混合物，用NaHCO3堿化，用EtOAc萃取。MgSO4干燥后，真空去除溶劑。反相層析純化殘留物得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+675.3。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B4或中間體B5以及用合適的酚或羥基雜環(huán)代替3-溴吡啶-2-酚或2-烯丙基苯酚制備以下化合物，依據(jù)所示方法使用合適的中間體。對各實施例而言，所述方法步驟1使用所示酚或羥基雜環(huán)。




實施例24 (1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-[(3-碘芐基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
室溫下向(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.5g，6.12mmol)和1-(溴甲基)-3-碘苯(2.18g，7.34mmol)的DMF(20mL)溶液加入Cs2CO3(5.98g，18.4mmol)。3天后，加入EtOAc，依次用1N HCl和H2O萃取混合物。Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-70％EtOAc/己烷)得1.5g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+362.2。
步驟2(2S，4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(1.4g，3.03mmol)的PhMe(20mL)脫氣溶液加入乙烯基三丁基錫(1.06mL，3.64mmol)和Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)。然后加熱回流混合物1小時。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-50％EtOAc/己烷)得700mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+262.3。
步驟3(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(700mg，1.94mmol)加入HCl/二氧六環(huán)(20mL，4M，60mmol)。1小時后，真空去除溶劑得575mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+262.3 步驟4N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨?；?(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
室溫下向步驟3產(chǎn)物(300mg，1.0mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體B1(368mg，1.51mmol)、DIEA(0.702mL，4.03mmol)、EDC(386mg，2.01mmol)和HOAt(274mg，2.01mmol)。2小時后，用NaHCO3(水溶液)稀釋反應(yīng)，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和鹽水萃取合并的有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化殘留物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+487.4。
步驟5(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實施例1步驟5，利用步驟4產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+459.4。
步驟6(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸
向步驟5產(chǎn)物(160mg，0.35mmol)的THF(3mL)和MeOH(0.5mL)溶液加入LiOH(3.49mL，1M溶液，3.49mmol)。1小時后，用1N HCl酸化溶液至pH6，用EtOAc(3x)萃取。依次用H2O和鹽水洗滌合并的有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.4。
步驟7(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 利用步驟6產(chǎn)物，依據(jù)實施例5步驟7制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+554.4。
實施例25 (1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯鹽酸鹽
利用(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯依據(jù)實施例24步驟1-3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+348.3。
步驟2N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨酰基-(4R)-4-[(3-乙烯基芐基)氧基]-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實施例24步驟4制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+573.4。
步驟3(4R，6S，9S，16E)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實施例24步驟5制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+545.4。
步驟4(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
利用步驟3產(chǎn)物，依據(jù)實施例3步驟1制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+547.4。
步驟5(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸
將(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(60mg，0.11mmol)的THF(3mL)溶液和TBAF(0.137mL，1M的THF溶液，0.137mmol)加入步驟4產(chǎn)物的溶液中。2小時后，真空去除溶劑得標(biāo)題化合物油狀物。LRMS ESI+(M+H)+447.3。
步驟6(1R，2S)-1-({[(4R，6S，9S)-9-丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 利用步驟5產(chǎn)物，依據(jù)實施例5步驟7制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+556.4。
實施例26 (4R，6S，9S，16E)-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酰胺
向?qū)嵤├?4步驟6產(chǎn)物(150mg，0.337mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體A1(108mg，0.41mmol)、DIEA(0.147mL，0.844mmol)和TBTU(163mg，0.51mmol)。2小時后，用NaHCO3(水溶液)稀釋混合物，用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-95％乙腈/H2O(含0.15％TFA))得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+657.5。
實施例27 (4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺
步驟1(4R，6S，9S，16E)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實施例24所述通用方法，用中間體B7代替中間體B1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+445.3。
步驟2(4R，6S，9S)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯
利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實施例3步驟1制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+447.4。
步驟3(4R，6S，9S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9-異丙基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酰胺 利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實施例26制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+645.4。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B1或中間體B7以及在步驟1中用合適的芐化試劑代替1-溴-3-(溴甲基)苯制備以下化合物。



實施例40 (5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-({[(3-溴苯基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)的DCM(15mL)溶液加入1-溴-3-異氰酸基苯(807mg，4.08mmol)、TEA(0.97mL，6.93mmol)和DMAP(100mg，0.815mmol)。15小時后，用NaHCO3(水溶液)稀釋混合物，用EtOAc萃取。依次用H2O和鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+343.1。
步驟2(5R，7S，10S)-10-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[17.3.1.15，8]二十四碳-1(23)，19，21-三烯-7-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實施例3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+688.4。
實施例41 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-22-甲氧基-3，9，12-三氧代-4，13-二氧雜-2，8，11-三氮雜三環(huán)[19.3.1.15，8]二十六碳-1(25)，21，23-三烯-7-甲酰胺
利用實施例40方法和用3-溴-4-甲氧基苯胺代替3-溴苯胺制備標(biāo)題化合物。
實施例42 (6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11-異丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧雜-3，9，12-三氮雜三環(huán)[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-({[(3-溴芐基)氨基]羰基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向冷卻至0℃的(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(4.41g，17.97mmol)的DMF(70mL)溶液加入CDI(2.91g，17.97mmol)。RT攪拌30分鐘后，加入1-(3-溴苯基)六亞甲基四胺鹽酸鹽(4.0g，17.97mmol)，在50℃加熱混合物15小時。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)，依次用H2O和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-75％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+359.2。
步驟2(6R，8S，11S，18E)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11-異丙基-4，10，13-三氧代-5，14-二氧雜-3，9，12-三氮雜三環(huán)[18.3.1.16，9]二十五碳-1(24)，18，20，22-四烯-8-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物和中間體B7依據(jù)實施例1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+686.4。
通過使用合適的方法、用合適的B中間體代替中間體B1或中間體B7或N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酸以及在步驟1中使用合適的氨基化合物制備以下化合物。



實施例52 (5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
向N-Boc-L-4-羥基脯氨酸(14.5g，0.0591摩爾)的甲苯(175mL)溶液加入O-2-三甲基甲硅烷基-N，N′-二異丙基異脲(29.0g，0.118摩爾)(T.Eicher，SYNTHESIS 755-762(1996))，加熱回流混合物3小時。冷卻反應(yīng)混合物，濃縮至油狀物，再次溶解在DCM(150mL)和H2O(1mL)中。攪拌混合物1小時，過濾，濃縮濾液至油狀物。將油狀物溶解在20％的EtOAc/己烷(200mL)中，攪拌，過濾固體，濃縮濾液至油狀物，SiO2純化(20-60％EtOAc/己烷)得9.4g(48％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計算值＝332；實測值332。
步驟21-叔丁基2-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二甲酸酯
向中間體C1(360mg，1.4mmol)的DMF(10mL)溶液加入羰基二咪唑(230mg，1.4mmol)，在N2下加熱至40℃2小時。向反應(yīng)溶液加入步驟1標(biāo)題化合物(564mg，1.7mmol)和DBU(0.318mL，2.12mmol)。繼續(xù)加熱反應(yīng)混合物至40℃2小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用1N HCl(2x)、鹽水、飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機物。然后Na2SO4干燥有機物，過濾，濃縮。SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得產(chǎn)物白色泡沫(556mg，69％產(chǎn)率)。LRMS(M+H)+計算值＝567，569；實測值567，569。
步驟32-[2-(三甲基甲硅烷基)乙基](2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-2-甲酸酯
向步驟2化合物(554mg，0.98mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，攪拌混合物1小時。濃縮反應(yīng)混合物。使所得殘留物分配在EtOAc和飽和NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃?。缓喜⒂袡C物，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，濃縮得標(biāo)題化合物淺黃色油狀物(340mg)。LRMS(M+H)+計算值＝467，469；實測值467，469。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酰基-(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟3化合物(340mg，0.727mmol)和中間體B13(249mg，0.873mmol)的DMF(5mL)溶液加入HATU(332mg，0.873mmol)和DIEA(0.36mL，2.2mmol)，攪拌混合物15小時。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物；用1N HCl(2x)、鹽水、飽和NaHCO3(2x)和鹽水洗滌有機物。然后Na2SO4干燥有機物，過濾，濃縮。SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，1.5％丙酮/DCM)得標(biāo)題化合物白色泡沫(402mg)。LRMS(M+H)+計算值＝734，736；實測值734，736。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
使N2鼓泡通過步驟4化合物(400mg，0.54mmol)的PhMe(8mL)溶液30分鐘，然后加入三丁基(乙烯基)錫(0.19mL，0.65mmol)和四(三苯基膦)合鈀(63mg，0.05mmol)。加熱回流反應(yīng)溶液2小時，濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，0-1.5％丙酮/DCM)得標(biāo)題化合物黃色油狀物(320mg)。LRMS(M+H)+計算值＝682；實測值682。
步驟6(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
使N2鼓泡通過步驟5化合物(320mg，0.47mmol)的DCM(80mL)溶液30分鐘，然后加入Neolyst M1催化劑(75mg，23％重量)。攪拌深色溶液6小時，使N2鼓泡通過溶液30分鐘，接著繼續(xù)加入NEOLYST M1催化劑(75mg，23％重量)，攪拌溶液15小時。濃縮，SiO2純化所得殘留物(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物黃色油狀物(259mg)。LRMS(M+H)+計算值＝654；實測值654。
步驟7(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 向步驟6化合物(86mg，0.13mmol)的THF(3mL)溶液加入TBAF(1M的THF溶液，0.66mL，0.66mmol)，攪拌混合物30分鐘。濃縮干反應(yīng)溶液，將所得殘留物溶解在DMF(4mL)中。向該溶液加入中間體A1(84mg，0.32mmol)、HATU(120mg，0.32mmol)和DIEA(0.22mL，0.66mmol)，攪拌混合物18小時。反相HPLC純化粗反應(yīng)混合物得標(biāo)題化合物白色固體(40mg)。LRMS(M+H)+計算值＝766；實測值766。
實施例53 (5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(5R，7S)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向?qū)嵤├?步驟6化合物(173mg，0.27mmol)的EtOAc(6mL)溶液加入10％Pd/C(42mg)，將反應(yīng)混合物置于H2中15小時。過濾反應(yīng)混合物，濃縮濾液得標(biāo)題化合物透明油狀物(170mg)。LRMS(M+H)+計算值＝656；實測值656。
步驟2(5R，7S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 如實施例52步驟7所述水解三甲基硅烷基乙基酯并與中間體A1偶聯(lián)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計算值＝768；實測值768。
實施例54 (5R，7S)-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-3H，5H-2，23-環(huán)亞胺基-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
水解三甲基硅烷基乙基酯(實施例52步驟1)和如實施例52步驟7所述與中間體A3偶聯(lián)得標(biāo)題化合物。LRMS(M+H)+計算值＝770；實測值770。
分別用合適的A、B和C中間體代替中間體A1、B13和C1制備以下化合物。






實施例71 (10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
在N2下向(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺?；鵠氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.5g，1.08mmol)和1-溴-2-萘酚(0.29g，1.29mmol)的NMP(5.5mL)溶液加入Cs2CO3(1.808g，5.55mmol)。然后加熱混合物至40℃。17小時后完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機層。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-60％EtOAc/己烷)得320mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+350.1。
步驟2(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
將部分步驟1產(chǎn)物(320mg，0.77mmol)溶解在4M HCl的二氧六環(huán)溶液(12.4mL，49.7mmol)中。1小時后，真空去除溶劑，加入Et2O(50mL)，再次真空去除溶劑得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+350.1。
步驟3(4R)-4-[(1-溴-2-萘基)氧基]-1-((2S)-2-環(huán)己基-2-{[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]氨基}乙?；?-L-脯氨酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(297mg，0.77mmol)的DMF(7mL)溶液加入中間體B16(254mg，0.85mmol)、DIEA(0.62mL，3.55mmol)、HOBT(131mg，0.85mmol)和EDC(163mg，0.85mmol)。攪拌過夜后，用1N HCl和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機層，然后MgSO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得111mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+631.3。
步驟4(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(111mg，0.176mmol)的EtOH(3.5mL)溶液加入TEA(0.037mL，0.26mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(7.2mg，0.008mmol)。然后加熱回流混合物48小時。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得51mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步驟5(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酸
向部分步驟4產(chǎn)物(37mg，0.067mmol)的THF(1.0mL)、EtOH(1.0mL)和H2O(1.0mL)溶液加入LiOH·H2O(16mg，0.67mmol)。1小時后，加入1N HCl和Et2O。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。然后MgSO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑得34mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+535.3。
步驟6(10S，13S，15R)-10-環(huán)己基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-1-亞甲基-8，11-二氧代-1，2，3，4，5，6，8，9，10，11，14，15-十二氫-13H-12，15-橋亞甲基萘并[2，1-k][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十八烯-13-甲酰胺 向部分步驟5產(chǎn)物(34mg，0.064mmol)的DCM(6.4mL)溶液加入中間體A1(19mg，0.070mmol)、DIEA(0.028mL，0.16mmol)、HATU(27mg，0.070mmol)和DMAP(2.3mg，0.019mmol)。攪拌過夜后，使混合物分配在EtOAc和1N HCl中。分離有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物得標(biāo)題化合物白色粉末。LRMSESI+(M+H)+747.3。
實施例72 (4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺
步驟1N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-正亮氨?；?(4R)-4-[(3，5-二溴芐基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
依據(jù)實施例24步驟1-3中給出的方法，用1，3-二溴-5-(溴甲基)苯代替1-溴-3-(溴甲基)苯制備標(biāo)題化合物。
步驟2(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟1產(chǎn)物(250mg，0.404mmol)的EtOH(81mL)溶液加入TEA(0.085mL，0.61mmol)和PdCl2(DPPF)-DCM絡(luò)合物(16.5mg，0.02mmol)。然后加熱回流混合物過夜。真空去除EtOH，溶解在EtOAc中，用H2O洗滌。然后MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+549.3。
步驟3(4R，6S，9S)-19-溴-9-丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-亞甲基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜三環(huán)[15.3.1.14，7]二十二碳-1(21)，17，19-三烯-6-甲酰胺 利用步驟2產(chǎn)物，依據(jù)實施例1利用中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+737.4。
實施例73 ((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-(丙-2-炔-1-氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向冷卻至0℃的(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(1.0g，4.08mmol)和炔丙基溴(2.262mL，20.39mmol)的PhCH3(40.8mL)溶液加入NaH(0.815g，20.39mmol)。3.5小時后，使反應(yīng)升溫至RT。3天后完成反應(yīng)，依次用H2O、EtOA和鹽水后處理。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑得1.33g粗產(chǎn)物。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得737mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+184.2。
步驟2(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(735mg，2.59mmol)和1-溴-2-碘苯(0.366mL，2.85mmol)的TEA(8.647mL)脫氣溶液加入PdCl2(PPh3)2(18.21mg，0.026mmol)和CuI(4.94mg，0.026mmol)。然后加熱反應(yīng)至50℃。2.5小時后，用H2O和EtOAc后處理反應(yīng)物。用H2O和鹽水洗滌有機層，MgSO4干燥，真空去除溶劑得1.35g標(biāo)題化合物，將所述化合物直接用于下步反應(yīng)。LRMS ESI+((M-Boc)+H)+340.2。
步驟3(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
室溫下向步驟2產(chǎn)物(1.14g，2.60mmol)加入HCl/二氧六環(huán)(32.5mL，130mmol)。1小時45分鐘后，真空去除二氧六環(huán)得1.0g標(biāo)題化合物深色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+340.2。
步驟4N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
利用實施例1步驟4方法，以步驟3產(chǎn)物和中間體B7為原料制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+593.2。
步驟5N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨酰基-(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯
向步驟4產(chǎn)物(715mg，1.209mmol)的PhMe(12.100mL)脫氣溶液加入乙烯基三丁基錫(0.500mL，1.450mmol)和Pd(PPh3)4(27.9mg，0.024mmol)。然后加熱反應(yīng)物至回流。24小時后，然后真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得292mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+539.3。
步驟6N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物
在N2下向步驟5產(chǎn)物(95mg，0.176mmol)的DCM(8mL)溶液加入八羰基二鈷(121mg，0.353mmol)。由此產(chǎn)生暗紅色溶液。30分鐘后，真空濃縮溶劑至約1mL，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-35％EtOAc/己烷)得75mg標(biāo)題化合物紅色油狀物。
步驟7(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物
向步驟6產(chǎn)物(75mg，0.090mmol)的DCE(18.100mL)脫氣溶液加入Zhan 1b催化劑(6.63mg，9.03μmol)。然后在RT和N2下攪拌混合物。19小時后，然后濃縮混合物至約1mL，SiO2純化(梯度洗脫，0-30％EtOAc/己烷)得25mg標(biāo)題化合物紅色油狀物以及43mg回收的N-[(庚-6-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[3-(2-乙烯基苯基)丙-2-炔-1-基]氧基}-L-脯氨酸甲酯-二鈷六羰基絡(luò)合物。
步驟8(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯
向冷卻至-10℃的步驟7產(chǎn)物(25mg，0.031mmol)的丙酮(2mL)溶液分批加入CAN(102mg，0.187mmol)。加完后，用DIEA(0.098mL，0.561mmol)猝滅反應(yīng)物，導(dǎo)致形成褐色沉淀。然后使混合物濾過中性氧化鋁，用丙酮作為洗脫液得35mg粗產(chǎn)物。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-35％EtOAc/己烷)得12mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+511.5。
步驟9((5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2-二脫氫-3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 利用步驟8產(chǎn)物，依據(jù)實施例1步驟6和7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.3 實施例74 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(5R，7S，10S)-10-叔丁基-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酸甲酯
在H2中向?qū)嵤├?3步驟8產(chǎn)物(24mg，0.047mmol)的EtOAc(2mL)溶液加入10％Pd/C(2.501mg，2.350μmol)。90分鐘后，然后使混合物濾過玻璃棉墊，用EtOAc作為洗脫液。真空去除溶劑得22mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+517.5。
步驟2(5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-9，12-二氧代-1，2，3，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十六氫-5H-5，8-橋亞甲基-4，13，8，11-苯并二氧雜二氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 依據(jù)實施例1步驟6和7的方法，以步驟1產(chǎn)物為原料制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+715.4。
實施例75 (9R，11S，14S)-14-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-13，16-二氧代-6，7，10，11，13，14，15，16，18，19，20，21，22，23-十四氫-5H，9H-9，12-橋亞甲基吡啶并[3，2-n][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)二十一烯-11-甲酰胺
依據(jù)實施例73步驟1-9，在步驟2中用2-氯-3-碘吡啶代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+702.6。
實施例76 (6R，8S，11S，20E)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧雜-9，12-二氮雜三環(huán)[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，20，22，24-四烯-2-炔-8-甲酰胺
依據(jù)實施例73步驟1-9，在步驟2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+709.5。
實施例77 (6R，8S，11S)-11-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-10，13-二氧代-5，14-二氧雜-9，12-二氮雜三環(huán)[20.3.1.16，9]二十七碳-1(26)，22，24-三烯-8-甲酰胺
依據(jù)實施例73步驟1-8和實施例74步驟1-2的方法，在實施例73步驟2中用1-溴-3-碘苯代替1-溴-2-碘苯制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+715.5。
實施例78 (1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟1(2S，4R)-4-({1-[5-(乙酰氧基)戊基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向?qū)嵤├?7步驟1產(chǎn)物(803mg，2.834mmol)和乙酸5-疊氮基戊基酯(509mg，2.97mmol)的t-BuOH(6.67mL)和H2O(6.67mL)溶液加入抗壞血酸(112mg，0.567mmol)和硫酸銅(II)(23mg，0.142mmol)。24小時后，用H2O和DCM萃取混合物。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-10％MeOH/DCM)得1.2g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+455.5。
步驟2(2S，4R)-4-[(1-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊基}-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(120mg，0.264mmol)的MeOH(5mL)溶液加入K2CO3(365mg，2.64mmol)。30分鐘后，過濾固體，用EtOAc和0.5NHCl萃取混合物。K2CO3干燥有機層，真空去除溶劑得(2S，4R)-4-{[1-(5-羥基戊基)-1H-1，2，3-三唑-4-基]甲氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。向該物質(zhì)的PhMe(5mL)溶液加入N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸叔丁酯(46mg，230mmol)，加熱回流溶液3天。然后真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-10％MeOH/DCM)得130mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+612.5。
步驟3(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(60mg，0.098mmol)加入4N HCl/二氧六環(huán)(1.7mL，6.8mmol)。12小時后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在DCM(25mL)中，加入DIEA(0.088mL，0.49mmol)和TBTU(47mg，0.147mmol)。19小時后，用1N HCl萃取混合物。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。反相層析純化粗產(chǎn)物得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+438.4。
步驟4(1R，2S)-1-({[(1R，16S，19S)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 從步驟3產(chǎn)物開始依據(jù)實施例5步驟7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+533.3。
實施例79 (1R，16S，19S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-異丙基-14，17-二氧代-2，13-二氧雜-5，6，7，15，18-五氮雜三環(huán)[16.2.1.14，7]二十二碳-4(22)，5-二烯-19-甲酰胺
從實施例78步驟4產(chǎn)物開始利用實施例6所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+636.4。
實施例80 (4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜-22-氮鎓雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸鹽
步驟1(4R，6S，9S，16E)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，16，18，20-四烯-6-甲酸甲酯
依據(jù)實施例26的方法，在步驟1中用甲磺酸(6-溴吡啶-2-基)甲基酯代替1-溴-3-(溴甲基)苯和用中間體B2代替B1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+460.4。
步驟2(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-6-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(210mg，0.457mmol)的EtOH(5mL)溶液加入10％Pd/C(20mg)。然后將混合物置于H2中。18小時后，原料被消耗完，生成(4R，6S，9S)-9-叔丁基-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10，22-三氮雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三碳-1(22)，18，20-三烯-6-甲酸甲酯和標(biāo)題化合物，二者的比例為～1.5∶1。LRMS ESI+(M+H)+468.4。
步驟3(4R，6S，9S)-9-叔丁基-6-{[((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)氨基]羰基}-8，11-二氧代-3，12-二氧雜-7，10-二氮雜-22-氮鎓雜三環(huán)[16.3.1.14，7]二十三烷三氟乙酸鹽 利用步驟2產(chǎn)物，利用實施例1步驟6和7所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+666.4。
實施例82 (4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酰胺
步驟1(4R)-4-[({[2-烯丙基環(huán)己基]氧基}羰基)氨基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
向外消旋反-2-烯丙基環(huán)己醇(200mg，1.42mmol)的DMF(2mL)溶液加入CDI(0.23g，1.42mmol)。1小時后，加入(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.35g，1.42mmol)，加熱混合物至60℃。完成轉(zhuǎn)化后，用EtOAC或NH4Cl(水溶液)萃取混合物。Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，5-45％EtOAc/己烷)得170mg(2S，4R)-4-({[(2-烯丙基環(huán)己基)氧基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。將該物質(zhì)溶解在DCM/THF(5mL)中，使HCl氣體鼓泡通過混合物直至完全去除Boc基團。然后真空去除溶劑得標(biāo)題化合物反式非對映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+311.4。
步驟2N-[(己-5-烯-1-氧基)羰基]-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-({[(2-烯丙基環(huán)己基)氧基]羰基}氨基)-L-脯氨酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(170mg，0.49mmol)的DCM(10mL)溶液加入中間體B10(132mg，0.515mmol)、Et3N(0.27mL，1.96mmol)、EDC(113mg，0.588mmol)和HOBT(90mg，0.588mmol)。24小時后，依次用H2O和KHSO4(水溶液)萃取混合物。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(50％EtOAc/己烷)得222mg標(biāo)題化合物反式非對映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+550.5。
步驟3(4R，6S，9S，17E/Z)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代-3，4，5，6，8，9，10，11，14，15，16，19，19a，20，21，22，23，23a-十八氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(222mg，0.40mmol)的DCE(80mL)溶液加入Zhan 1a催化劑(30mg，0.04mmol)，在N2下加熱混合物至回流。90分鐘后，真空濃縮混合物，SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得105mg標(biāo)題化合物烯烴異構(gòu)體和反式非對映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+522.5。
步驟4(4R，6S，9S)-9-叔丁基-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酸甲酯
向部分步驟3產(chǎn)物(105mg，0.20mmol)的EtOAc(15mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)。然后將混合物置于H2中，攪拌3天，使其濾過玻璃棉墊。然后真空去除溶劑得105mg標(biāo)題化合物反式非對映異構(gòu)體混合物。LRMS ESI+(M+H)+524.3。
步驟5(4R，6S，9S，19aS，23aS)-9-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-2，8，11-三氧代二十氫-2H，13H-4，7-橋亞甲基-1，12，3，7，10-苯并二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-6-甲酰胺 利用步驟4產(chǎn)物通過實施例1步驟6和7所述方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+722.4。
實施例83 (1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸
步驟18-[(三異丙基硅烷基)氧基]-1，2，3，4-四氫異喹啉
將8-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉(3.5g，17.5mmol)溶解在48％的HBr(水溶液)(50mL)中，攪拌混合物18小時。然后過濾固體，濃縮濾液得3.43g 1，2，3，4-四氫異喹啉-8-酚氫溴酸鹽。向1，2，3，4-四氫異喹啉-8-酚氫溴酸鹽(2.85g，12.4mmol)的THF(75mL)溶液加入DIEA(7.57mL，43.3mmol)和TIPSOTf(8.3g，27.2mmol)。然后加熱回流混合物8小時。然后真空去除溶劑，使殘留物分配在EtOAc和H2O中。用鹽水洗滌有機層，干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，50/50EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得4.2g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+306.4。
步驟25-氧代-5-[8-[(三異丙基硅烷基)氧基]-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]戊-1-醇
向部分步驟1產(chǎn)物(900mg，2.94mmol)的DMF(9mL)和H2O(9mL)溶液加入TEA(0.74mL，5.3mmol)、5-羥基戊酸鈉(1.24g，8.8摩爾)、EDC(621mg，3.24mmol)和HOBT(495mg，3.24mmol)。2小時后，用EtOAc和H2O萃取混合物。用NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，40-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+406.3。
步驟3N-({[5-(8-羥基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-5-氧代戊基]氧基}羰基)-L-纈氨酸叔丁酯
向部分步驟2產(chǎn)物(285mg，0.7mmol)的甲苯(1mL)溶液加入N-(氧代亞甲基)-L-纈氨酸叔丁酯(0.28g，1.4mmol)。然后加熱回流混合物18小時。然后真空去除溶劑，將粗產(chǎn)物溶解在THF(5mL)中，加入TBAF(1.05mL，1M的THF溶液，1.05mmol)。過夜后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在EtOAc中，用NaHCO3(水溶液)萃取，Na2SO4干燥。真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，25-80％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+449.5。
步驟4(4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊?；鶀-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽
在N2下向部分步驟3產(chǎn)物(0.24g，0.53mmol)和(2S，4S)-4-{[(4-溴苯基)磺酰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(0.25g，0.53mmol)的NMP(5mL)溶液加入Cs2CO3(0.259g，0.796mmol)。然后加熱混合物至40℃。24小時后完成反應(yīng)，加入H2O和EtOAc。然后用H2O(3x)、NaHCO3(2x)和鹽水(2x)萃取有機層。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，30-100％EtOAc/己烷)得(2S，4R)-4-[(2-{5-[({[(1S)-1-(叔丁氧羰基)-2-甲基丙基]氨基}羰基)氧基]戊酰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-8-基)氧基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯。然后將該物質(zhì)溶解在4N HCl/二氧六環(huán)(5mL)中，RT攪拌3小時。然后真空去除溶劑得標(biāo)題化合物褐色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+520.4。
步驟5(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸
向步驟4產(chǎn)物(230mg，0.44mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA(0.128mL，1.3mmol)、EDC(93mg，0.49mmol)和HOBT(66mg，487mmol)。18小時后，用NaHCO3(水溶液)萃取混合物，MgSO4干燥，真空濃縮。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，50％EtOAc/己烷-90/10/1EtOAc/MeOH/NH4OH)得(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-甲酸甲酯。然后將該物質(zhì)溶解在MeOH(0.5mL)、THF(5mL)和1N LiOH(5mL，5mmol)中，加入固體LiOH(100mg，2.3mmol)。1小時后，加入10％檸檬酸以調(diào)節(jié)pH至～3。然后加入EtOAc，萃取，Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑得100mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+488.3。
步驟6(1R，2S)-1-({[(2R，4S，7S)-7-異丙基-6，9，15-三氧代-3，4，6，7，8，9，12，13，14，15-十氫-2H，11H，17H-16，18-橋亞乙基-2，5-橋亞甲基-1，10，5，8，16-苯并二氧雜三氮雜環(huán)十九烯-4-基]羰基}氨基)-2-乙烯基環(huán)丙烷甲酸 依據(jù)實施例5步驟7所述方法利用步驟5產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+597.3。
實施例84 (2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺
步驟1N-{[(5-{1-[(3R，5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸
向(2S，4R)-4-疊氮基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯(400mg，1.48mmol)和中間體B 18(438mg，1.63mmol)的t-BuOH(6mL)和H2O(6mL)溶液加入抗壞血酸(59mg，0.296mmol)和硫酸銅(II)(16.5mg，0.074mmol)。攪拌過夜后，用H2O和EtOAc萃取混合物。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑得799mg標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+540.4。
步驟2N-{[(5-{1-[(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}戊基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨酸鹽酸鹽
向步驟1產(chǎn)物(799mg，1.48mmol)加入4N HCl/二氧六環(huán)(11.1mL，44.4mmol)。攪拌過夜后，真空去除溶劑得705mg標(biāo)題化合物。LRMSESI+((M-Boc)+H)+440.4。
步驟3(2R，4S，7S)-7-叔丁基-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酸甲酯
向步驟2產(chǎn)物(705mg，1.604mmol)的DCM(200mL)溶液加入DIEA(0.84mL，4.8mmol)和HATU(640mg，1.68mmol)。攪拌過夜后，真空去除溶劑，將粗產(chǎn)物混合物溶解在EtOAc和1.0N HCl中。用NaHCO3洗滌EtOAc層，MgSO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-100％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+422.4。
步驟4(2R，4S，7S)-7-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-6，9-二氧代-10-氧雜-1，5，8，17，18-五氮雜三環(huán)[14.2.1.12，5]二十碳-16(19)，17-二烯-4-甲酰胺 利用步驟3產(chǎn)物，依據(jù)實施例1步驟6和7所述方法利用中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+622.4。
實施例85 (3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
步驟11-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯
向NaH(254mg，60％重量，10.57mmol)的THF(5mL)懸浮液加入1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g，5.29mmol)的DMF(10mL)溶液。1小時后，冷卻混合物至0℃，加入烯丙基溴(0.55mL，6.34mmol)。在0℃攪拌2小時后，使混合物緩慢升溫至室溫，繼續(xù)攪拌15小時。用H2O猝滅反應(yīng)物，用EtOAc萃取。MgSO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，15-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+230.2。
步驟21-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸
回流步驟1產(chǎn)物(560mg，2.44mmol)的2M KOH、二氧六環(huán)和MeOH(1∶1∶1)(10mL)溶液2小時，RT攪拌過夜。然后真空去除溶劑，用1N HCl酸化殘留物。過濾所得固體得標(biāo)題化合物白色固體。LRMS ESI+(M+H)+202.2。
步驟3(2S，4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯
向步驟2產(chǎn)物(250mg，1.24mmol)的DMF(5mL)溶液加入CDI(201mg，1.24mmol)，加熱所得混合物至40℃1小時。此時，加入(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸[2-(三甲基甲硅烷基)乙基]酯(494mg，1.49mmol)和DBU(0.279mL，1.86mmol)，繼續(xù)攪拌2小時。用Et2O稀釋混合物，用1N HCl、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，0-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題產(chǎn)物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+515.4。
步驟4N-[(戊-4-烯-1-氧基)羰基]-L-纈氨酰基-(4R)-4-{[(1-烯丙基-1H-吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟3產(chǎn)物(550mg，1.07mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(1.5mL)。30分鐘后，真空濃縮混合物，溶解在PhMe(2x)中，濃縮，最后溶解在Et2O(2x)中，濃縮。然后使殘留物分配在EtOAC或NaHCO3中，用EtOAc(2x)萃取。然后用鹽水洗滌合并的有機層，Na2SO4干燥，真空去除溶劑得1-烯丙基-1H-吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基}吡咯烷-3-基酯。向該粗產(chǎn)物(328mg，0.791mmol)的DMF(5mL)溶液加入中間體B7(200mg，0.870mmol)、TBTU(279mg，0.87mmol)和DIEA(0.262mL，1.58mmol)。4小時后，加入EtOAc，用1N HCl、NaHCO3和鹽水萃取混合物。然后Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+626.3。
步驟5(3R，5S，8S，15E)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向步驟4產(chǎn)物(480mg，0.767mmol)的DCE(160mL)脫氣溶液加入Zhan 1b催化劑(51mg，0.077mmol)，加熱回流混合物2小時。然后真空去除溶劑，SiO2純化混合物(梯度洗脫，10-50％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物棕黃色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+598.4。
步驟6(3R，5S，8S)N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，17-十氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺 向步驟5產(chǎn)物(50mg，0.084mmol)的THF(2mL)溶液加入TBAF(0.42mL，1M的THF溶液，0.42mmol)。30分鐘后，真空去除溶劑，將殘留物溶解在DMF(2mL)中。然后加入中間體A1(50mg，0.187mmol)、TBTU(60mg，0.187mmol)和DIEA(0.086mL，0.52mmol)。15小時后，反相層析直接純化反應(yīng)混合物(0-100％CH3CN/H2O(0.15％TFA)得標(biāo)題化合物白色粉末。LRMS ESI+(M+H)+710.4。
實施例86 (3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺
步驟1(3R，5S，8S)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向?qū)嵤├?5步驟5產(chǎn)物(141mg，0.236mmol)的EtOAc(3mL)溶液加入10％Pd/C(14mg)。然后將混合物置于H2中1小時，然后濾過CELITE硅藻土。真空去除溶劑得標(biāo)題化合物棕黃色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+600.4。
步驟2(3R，5S，8S)-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-8-異丙基-1，7，10-三氧代-4，5，7，8，9，10，12，13，14，15，16，17-十二氫-1H，3H-3，6-橋亞甲基[1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)十九烯并[13，12-a]吲哚-5-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實施例85步驟6制備標(biāo)題化合物。LRMSESI+(M+H)+712.4。
實施例87 (5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-{[3-(2-溴苯基)丙?；鵠氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(1g，3.56mmol)和3-(2-溴苯基)丙酸(0.898g，3.92mmol)的DMF(10mL)溶液加入EDC(0.751g，3.92mmol)、HOBT(0.600g，3.92mmol)和DIEA(2.177mL，12.47mmol)，攪拌混合物2天。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)，用1N HCl(2x)和鹽水(1x)洗滌，Na2SO4干燥有機層，真空去除溶劑。SiO2柱層析純化所得油狀物(梯度洗脫，20％-60％EtOAc/己烷)得緩慢固化的標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+455.2，457.2。
步驟2(5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺 利用步驟1產(chǎn)物，依據(jù)實施例1步驟2-7的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+726.5。
實施例88 (5R，7S，10S，19E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18-十六氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實施例87產(chǎn)物，依據(jù)實施例1步驟2-7的方法，在步驟7中用中間體A3代替中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.5。
實施例89 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實施例87產(chǎn)物，依據(jù)實施例3的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+728.6。
實施例90 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-3，9，12-三氧代-1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19，20-十八氫-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十二烯-7-甲酰胺
利用實施例87產(chǎn)物，依據(jù)實施例4的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+730.6。
實施例91 (5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟1(2S，4R)-4-{[(4-溴-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向(2S，4R)-4-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(350mg，1.247mmol)、中間體C2(299mg，1.247mmol)和HATU(569mg，1.496mmol)的DMF(8mL)溶液加入DIEA(0.871mL，4.99mmol)，攪拌過夜。然后用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用HCl(1M)、鹽水、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。SiO2柱層析純化殘留物(梯度洗脫，20-60％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物白色泡沫。LRMSESI+(M+H)+468.1。
步驟2(2S，4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯-2-甲酸甲酯
向步驟1產(chǎn)物(471mg，1.010Mmol)和K2CO3(154mg，1.111mmol)在DMF(8mL)中的混合物加入碘甲烷(0.069mL，1.111mmol)，攪拌混合物過夜。然后用Et2O和H2O稀釋反應(yīng)混合物，分層。然后用飽和NaHCO3和鹽水洗滌有機物。然后Na2SO4干燥有機層，過濾，濃縮，再濃縮Et2O得標(biāo)題化合物白色泡沫。LRMS ESI+(M+H)+480.1/482.1。
步驟3(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯三氟乙酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(440mg，0.916mmol)的DCM(4mL)溶液加入TFA(1mL)，攪拌1小時。然后濃縮反應(yīng)混合物，從PhMe(1x)和DCM(2x)中再濃縮得標(biāo)題化合物黃色油狀物。LRMS ESI+(M+H)+380.0/382.0。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(4-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
利用步驟3產(chǎn)物，利用實施例1步驟4的方法，用中間體B13代替中間體B7制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+647.3/649.3。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-{[(1-甲基-4-乙烯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-L-脯氨酸甲酯
向步驟4產(chǎn)物(532mg，0.821mmol)的PhMe(10mL)脫氣(鼓N230分鐘)溶液加入三丁基乙烯基錫(0.288mL，0.986mmol)和Pd(PPh3)4(95mg，0.082mmol)，加熱回流混合物90分鐘。然后濃縮反應(yīng)混合物，SiO2柱層析純化所得殘留物(梯度洗脫，20％-45％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物透明油狀物。LRMS ESI+(M+H)+595.5。
步驟6(5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 利用步驟5產(chǎn)物，利用實施例1步驟5-7的方法，在步驟7中用中間體A3代替中間體A1制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+767.6。
實施例92 (5R，7S，10S，18E)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15，24-三甲基-3，9，12-三氧代-4，5，6，7，9，10，11，12，14，15，16，17-十二氫-3H-2，23-橋亞氨基-5，8-橋亞甲基-13，4，8，11-苯并氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
依據(jù)實施例91的方法，用中間體A1代替中間體A3制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+765.6。
實施例93 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-23，2-(橋亞甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺
步驟18-溴-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶鹽酸鹽
向3-溴-2-氨基吡啶(10g，57.8mmol)的EtOAc(200mL)溶液滴加1，3-二氯丙酮(7.34g，57.8mmol)的EtOAc(50mL)溶液。RT攪拌混合物5天。然后過濾固體；分離母液；用Et2O洗滌固體，真空干燥得白色固體。然后在15mL HOAc中將固體調(diào)成漿料，加熱至90℃15分鐘得透明溶液。然后冷卻混合物至室溫，濃縮去除大部分HOAc。用30mL Et2O處理殘留物，攪拌過夜得標(biāo)題化合物白色固體(3.0g)。LRMS ESI+(M+H)+245.0/247.0。
步驟2(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-1-(叔丁氧羰基)-L-脯氨酸
在室溫下向(4R)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基-L-脯氨酸(1.0g，4.32mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(692mg，60％，17.3mmol)。20分鐘后，加入步驟1產(chǎn)物(1.22g，4.32mmol)，RT攪拌混合物30分鐘，在45℃攪拌混合物1小時。然后用KHSO4和EtOAc稀釋反應(yīng)。然后用2N NaOH將pH調(diào)節(jié)至5.5。分離有機層，用EtOAc洗滌水層。Na2SO4干燥合并的有機層，真空去除溶劑。SiO2純化粗產(chǎn)物(90/10/1DCM/MeOH/HOAc)得標(biāo)題化合物泡沫(1.7g)。LRMS ESI+(M+H)+440.0/442.0。
步驟3(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯鹽酸鹽
向步驟2產(chǎn)物(1.7g，3.86mmol)的EtOH(200mL)溶液鼓HCl(g)30分鐘。然后繼續(xù)攪拌混合物2小時。然后真空去除溶劑，研磨，分離得標(biāo)題化合物固體(1.5g)。LRMS ESI+(M+H)+340.0/342.0。
步驟4N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-[(8-溴咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
向步驟3產(chǎn)物(900mg，2.22mmol)的DMF(12mL)溶液加入中間體B13(698mg，2.45mmol)、DIEA(1.16mL，6.67mmol)和HATU(1.26g，3.34mmol)。1小時后，用KHSO4和EtOAc萃取混合物。用H2O和鹽水洗滌有機層，然后Na2SO4干燥。真空去除溶劑，SiO2純化粗產(chǎn)物(20％EtOAc/己烷)得1.4g標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+635.3/637.3。
步驟5N-{[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氧基]羰基}-3-甲基-L-纈氨?；?(4R)-4-[(8-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲氧基]-L-脯氨酸乙酯
利用步驟4產(chǎn)物，依據(jù)實施例1步驟2的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+583.5。
步驟65R，7S，10S)-10-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-15，15-二甲基-9，12-二氧代-6，7，9，10，11，12，14，15，16，17，18，19-十二氫-5H-5，8-橋亞甲基-23，2-(橋亞甲基)吡啶并[2，3-n][1，10，3，6，13]二氧雜三氮雜環(huán)二十一烯-7-甲酰胺 利用步驟5產(chǎn)物，依據(jù)實施例2步驟1-3的方法制備標(biāo)題化合物。LRMS ESI+(M+H)+741.6。
實施例94 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，1205，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟1(4R)-4-[(2-氯喹啉-3-基)氧基]-1-{(2S)-2-環(huán)戊基-2-[({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙?；鶀-L-脯氨酸甲酯
用DIPEA(1.53mL，8.74mmol)和HATU(0.83g，2.19mmol)處理中間體C13(0.50g，1.46mmol)和中間體B23的DMF(10mL)溶液。攪拌混合物1小時，然后分配在HCl(水溶液)(1N)和EtOAc中。分離有機層，用飽和NaHCO3(水溶液)和鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾，去除揮發(fā)物得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(671mg，75％)固體。LCMS(ES+)m/z 612(M+H)+。
步驟2(4R)-1-{(2S)-2-環(huán)戊基-2-[({[(反)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)氨基]乙酰基}-4-[(2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
用乙烯基三氟硼酸鉀(234mg，1.75mmol)和TEA(244μL，1.75mmol)處理步驟1產(chǎn)物(669mg，1.09mmol)的無水EtOH(10.9mL)溶液。加入Pd(DPPF)·DCM(178mg，0.22mmol)，加熱回流混合物15分鐘。冷卻混合物，用H2O和EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。濃縮過濾后的溶液得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(485mg，74％)固體。LCMS(ES+)m/z 604(M+H)+。
步驟3(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯和(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
用Zhan催化劑(79mg，0.120mmol)處理步驟2產(chǎn)物(483mg，0.800mmol)的DCE(80mL)溶液，然后在90℃加熱90分鐘。冷卻混合物，然后真空濃縮。SiO2快速層析純化殘留物(梯度洗脫，15-65％EtOAc/石油醚)在最初的流分中得(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(194mg，42％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。后面的流分包含(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(148mg，32％)。LCMS(ES+)m/z 576(M+H)+。
步驟4(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
將Pd/C(10％，29mg)加入(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸酯(115mg，0.20mmol)的MeOH(20mL)溶液中，在H2中攪拌混合物1小時。使溶液濾過CELITE硅藻土，濃縮濾液得標(biāo)題化合物(95mg，83％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z578(M+H)+。
步驟5(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
攪拌下將LiOH·H2O(34.6mg，0.825mmol)加入步驟4產(chǎn)物(95.3mg，0.165mmol)在H2O∶THF(5.4mL)為1∶1的混合物中的溶液中。在40℃加熱溶液1小時，然后真空蒸發(fā)THF，通過加入HCl(水溶液)(1N)酸化剩余水溶液至pH4。加入EtOAc，分離有機層，用鹽水洗滌，然后Na2SO4干燥。過濾混合物，去除揮發(fā)物得標(biāo)題化合物(61.4mg，66％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z 564(M+H)+。
步驟6(1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
攪拌下將DIPEA(124μL，0.708mmol)、DMAP(6.65mg，0.054mmol)和TBTU(45.5mg，0.142mmol)加入步驟5產(chǎn)物(61.4mg，0.109mmol)和中間體A1(43.6mg，0.163mmol)的DCM(5.7mL)溶液中。15小時后，蒸發(fā)揮發(fā)物，自動的質(zhì)量引發(fā)的HPLC純化殘留物(FractionLynx)冷凍干燥后得標(biāo)題化合物(51.9mg，61％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
實施例95 (1R，13E，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-29-甲酰胺
如實施例94步驟4-6所述處理(3aS，7S，10S，12R，20E，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯(87mg，0.151mmol)得標(biāo)題化合物(72.8mg，62％)白色粉末。LCMS(ES+)m/z 776.3(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體，依據(jù)實施例1的方法制備以下化合物。





實施例109 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，23-二氧雜-11，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟13-甲基-N-({[(1R，2R)-2-戊-4-烯-1-基環(huán)戊基]氧基}羰基)-L-纈氨?；?(4R)-4-[(6-甲氧基-2-乙烯基喹啉-3-基)氧基]-L-脯氨酸甲酯
如實施例94步驟1所述處理中間體C14(0.50g，1.46mmol)和中間體B23的溶液得殘留物，然后將其溶解在無水EtOH中。用乙烯基三氟硼酸鉀(1.6當(dāng)量)和TEA(1.6當(dāng)量)處理所得溶液(0.2M)。加入Pd(DPPF)·CH2Cl2(0.2當(dāng)量)，加熱回流混合物1小時。冷卻混合物，用H2O和EtOAc稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。濃縮過濾后的溶液得殘留物，SiO2柱層析純化所述殘留物(梯度洗脫，1-100％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(30％)固體。LCMS(ES+)m/z 622(M+H)+。
步驟2(3aR，7S，10S，12R，20E，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，22，23，24，24a-十四氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
用Zhan催化劑(48mg，0.07mmol)處理步驟1產(chǎn)物(300mg，0.48mmol)的DCE(30mL)溶液，然后在90℃加熱2小時。冷卻混合物，真空濃縮得殘留物，SiO2快速層析純化所述殘留物(梯度洗脫，10-80％EtOAc/石油醚)得標(biāo)題化合物(228mg，84％)。LCMS(ES+)m/z 594(M+H)+。
步驟3(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸
將步驟2產(chǎn)物(125mg，0.21mmol)溶解在H2O∶MeOH為1∶2的混合物(30mL)中，用LiOH·H2O(35mg，0.84mmol)處理。在50℃加熱溶液3小時。真空蒸發(fā)MeOH，用EtOAc稀釋水溶液，用HCl(水溶液)(1N)酸化至pH4。分離有機層，然后用鹽水洗滌，Na2SO4干燥。過濾和去除揮發(fā)物后，將殘留物溶解在MeOH(55mL)中，用Pd/C(10％，10mg)處理。在H2中攪拌溶液2小時，然后濾過CELITE硅藻土。濃縮濾液得標(biāo)題化合物(120mg，98％)固體，將所述固體直接用于下一步驟。LCMS(ES+)m/z 582(M+H)+ 步驟4(3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺
如實施例94步驟6所述處理步驟3產(chǎn)物得殘留物，自動的質(zhì)量引發(fā)的HPLC(FractionLynx)純化所述殘留物，冷凍干燥后得標(biāo)題化合物(112mg，68％)白色固體。LCMS(ES+)m/z 794(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體依據(jù)實施例94的方法制備以下化合物。



實施例119 (3aR，7S，10S，12R，24aR)-7-叔丁基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[11，12-b]喹喔啉-10-甲酰胺
步驟1(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯
依據(jù)實施例94步驟1-4所述方法，中間體B23b和C14結(jié)合得標(biāo)題化合物固體。
步驟2(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酸甲酯19-氧化物
0℃攪拌下，將m-CPBA(46.6mg，0.27mmol)加入步驟1產(chǎn)物(130mg，0.225mmol)的DCM(1.13mL)溶液中。1小時后加入mCPBA(66.0mg，0.383mmol)，4小時后加入mCPBA(38.8mg，0.225mmol)。用DCM(1mL)稀釋混合物，攪拌1小時。用DCM稀釋反應(yīng)，用10％Na2S2O3(水溶液)和10％NaHCO3(水溶液)洗滌有機層。用鹽水洗滌有機物，Na2SO4干燥，濃縮得標(biāo)題化合物固體，將所述固體直接用于隨后的步驟中。LCMS(ES+)m/z 363.8(M+H)+。
步驟3(3aS，7S，10S，12R，24aS)-7-環(huán)戊基-N-((1R，2R)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙基環(huán)丙基)-16-甲氧基-5，8-二氧代-1，2，3，3a，5，6，7，8，11，12，20，21，22，23，24，24a-十六氫-10H-9，12-橋亞甲基環(huán)戊二烯并[18，19][1，10，3，6]二氧雜二氮雜環(huán)十九烯并[12，11-b]喹啉-10-甲酰胺19-氧化物 通過實施例94步驟5-6所述方法處理步驟2產(chǎn)物得標(biāo)題化合物(12％，3步)固體。LCMS(ES+)m/z 824.6(M+H)+。
利用合適的A、B和C中間體，依據(jù)實施例94的方法制備以下化合物。





實施例137 (1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺
步驟1(1R，13E，19S，25S，28S)-25-環(huán)戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧雜-4，22，24，27-四氮雜五環(huán)[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯
利用實施例1步驟1-5的方法，使用中間體B30和C11制備(1R，13E，19S，25S，28S)-25-環(huán)戊基-7-甲氧基-23，26-二氧代-2，18-二氧雜-4，22，24，27-四氮雜五環(huán)[25.2.1.119，22.03，12.05，10]三十一碳-3(12)，4，5，7，9，10，13-六烯-28-甲酸甲酯。LCMS(ES)m/z 607.1(M+H)+。
步驟2(1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酸甲酯
將Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)加入步驟1產(chǎn)物(90mg，0.15mmol)的Et2O(6mL)溶液中。然后向該溶液滴加重氮甲烷的Et2O新制備溶液。重復(fù)加入重氮甲烷溶液得～60％產(chǎn)物轉(zhuǎn)化率。使N2鼓泡通過反應(yīng)混合物。濃縮反應(yīng)混合物，反相HPLC純化得標(biāo)題產(chǎn)物。LCMS(ES)m/z 621.1(M+H)+。
步驟3(1R，20S，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-7-甲氧基-24，27-二氧代-2，19-二氧雜-4，23，25，28-四氮雜六環(huán)[26.2.1.120，23.03，12.05，10.013，15]三十二碳-3(12)，4，5，7，9，10-六烯-29-甲酰胺 由步驟2產(chǎn)物，利用實施例1步驟6和7的方法制備標(biāo)題化合物。LCMS(ES)m/z 819.9(M+H)+。
實施例138 (1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧雜-12，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺
步驟12-丁-3-烯-1-基異喹啉-1，3(2H，4H)-二酮
加熱高鄰苯二甲酸酐(250mg，1.54mmol)和3-丁-1-胺(132mg，1.85mmol)的PhMe(5mL)溶液至回流，攪拌18小時。濃縮反應(yīng)混合物，SO2層析純化(梯度洗脫，10-40％EtOAc/己烷)得標(biāo)題化合物。LCMS(ES)m/z 353.5(M+H)+216.0。
步驟2(1R，18R，22R，26S，29S)-26-環(huán)戊基-N-((1R，2S)-1-{[(環(huán)丙磺?；?氨基]羰基}-2-乙烯基環(huán)丙基)-11，24，27-三氧代-2，23-二氧雜-12，25，28-三氮雜五環(huán)[26.2.1.03，12.05，10.018，22]二十三碳-3，5，7，9-四烯-29-甲酰胺 由步驟1產(chǎn)物，利用以下順序的步驟制備標(biāo)題化合物實施例1步驟1、3、4(使用中間體B24)和5以及實施例3步驟1-3。LCMS(ES)m/z 792.2(M+H)+。
應(yīng)當(dāng)理解的是理想的是可將各種上述和其他特征和功能或其替換結(jié)合到許多其他不同體系或應(yīng)用中。同時，以下權(quán)利要求還包括本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可隨后進行的各種本文目前沒有預(yù)見或沒有預(yù)料到的替換、改變、變化或改進。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
其中
選自以下的一個或多個環(huán)
1)芳環(huán)，
2)C3-C8環(huán)烷基環(huán)，和
3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個獨立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個獨立選擇的環(huán)原子為兩個碳環(huán)原子或一個碳環(huán)原子和一個氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自
a)具有1、2或3個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，
b)具有1、2或3個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，和
c)具有1、2、3或4個獨立選自N、O或S的雜環(huán)原子的11-15元飽和或不飽和三環(huán)，
其中
被0-4個獨立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；
其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個或多個選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是具有以下連接方式的喹啉、喹唑啉或異喹啉
R1選自-CO2R10、-CONR10SO2R6、-CONR10SO2NR8R9、四唑基、-CONHP(O)R11R12和-P(O)R11R12；
R2選自C1-C6烷基、C2-C6烯基和C3-C8環(huán)烷基，其中所述R2被0-3個獨立選擇的鹵原子取代；
R3選自H、C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8)烷基、苯基(C1-C8)烷基、萘基(C1-C8)烷基和Het基團，其中當(dāng)R3不是H時，所述R3被0-3個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
Het選自具有1或2個獨立選自N、O和S的雜原子的取代和未取代5和6元飽和雜環(huán)，其中所述被取代的環(huán)被1-3個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代；
R5選自H、鹵原子、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-OCF3、-C(O)OH、-C(O)CH3、SR10、-SO2(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R7)2、苯基、萘基、-O-苯基、-O-萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中
所述R5雜芳基選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R5雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
所述R5雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R5雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基被0-4個獨立選自鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10、-C(O)R10和-CON(R10)2的取代基取代，所述R5雜芳基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、烷基和烷氧基的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R6選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R6被0-2個獨立選擇的W取代基取代，
各R6雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R6雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
各R6雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R6雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接；
Y選自-C(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-和-LN(D)C(O)-，其中
D選自H、C1-C6烷基和C1-C6烯基，
L選自化學(xué)鍵、-G-(C1-C6亞烷基)-、-(C1-C6亞烷基)-G-、-G-(C1-C6亞烯基)-和-(C1-C6亞烯基)-G-，其中所述G選自化學(xué)鍵、-O-、-N-和-S-，所述亞烷基和亞烯基被0-4個獨立選自C1-C6烷基和C1-C6烯基的取代基E取代，和
所述D和E可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
Z選自-C(O)-和化學(xué)鍵；
M選自C1-C12亞烷基和C2-C12亞烯基，其中所述M被0-2個獨立選自C1-C8烷基、＝CH2、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)和芳基(C1-C8烷基)的取代基F取代，2個相鄰的取代基F可一起形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，一個或多個相鄰的取代基F可一起和/或與相鄰的D或E形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
X選自-O-、-CH2O-、-NHC(O)O-、-CH2NHC(O)O-、-C≡CCH2O-、-C(O)O-、-(CH2)3O-、-OC(O)NH-、-(CH2)2C(O)NH-、-C(O)NH-和化學(xué)鍵；
各R7獨立選自H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C5)烷基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
當(dāng)R7不是H時，所述R7被0-2個W取代基取代，
各R7雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R7雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
各R7雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R7雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R7可與其連接的原子和另一個R7取代基一起形成4-7元雜環(huán)；
各W獨立選自鹵原子、-OR10、C1-C6烷基、-CN、-CF3、-NO2、-SR10、-CO2R10、-CON(R10)2、-C(O)R10、-N(R10)C(O)R10、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷氧基、C1-C6鹵代烷基、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、鹵代(C1-C6烷氧基)、-NR10SO2R10、-SO2N(R10)2、-NHCOOR10、-NHCONHR10、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基；其中
所述W雜芳基選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述W雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
所述W雜環(huán)基選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述W雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接；
R8選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)和雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R8被0-4個選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R8雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R8雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R8雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R8雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R8的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R9選自C1-C8烷基、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8環(huán)烷氧基、苯基、萘基、苯基(C1-C4)烷基、萘基(C1-C4)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、雜芳基(C1-C4烷基)或雜環(huán)基(C1-C8烷基)，其中
所述R9被0-4個選自苯基、萘基、C3-C8環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6烷氧基)、鹵原子、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)R10、C1-C6鹵代烷基、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R9雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R9雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R9雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R9雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R9的2個相鄰取代基可-起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)，和
R8和R9可與其連接的N一起形成包含0-2個獨立選自N、O和S的其他雜原子的4-8元單環(huán)；
各R10獨立選自H和C1-C6烷基；
各R11獨立選自C1-C6烷基、C1-C4烯基、-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、-N(R10)(R13)、-R14和-N(R10)SO2R6；
各R12獨立選自-OR13、-N(R10)-V-CO2R10、-O-V-CO2R10、-S-V-CO2R10、和-N(R10)(R13)；
R11和R12可與其連接的磷原子一起形成5-7元單環(huán)；
各V獨立選自-CH(R15)-和-(C1-C4亞烷基)-CH(R15)-；
各R13獨立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中
當(dāng)R13不是H時，所述R13被0-2個獨立選自苯基、萘基、苯基(C1-C4烷基)、萘基(C1-C4烷基)、C3-C8環(huán)烷基、C3-C8環(huán)烷基(C1-C4烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)、雜環(huán)基、雜環(huán)基(C1-C4烷基)、C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R13雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R13雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R13雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R13雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R13的2個相鄰取代基可一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)；
R14選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、苯基、萘基和雜芳基，其中
各R14雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R14雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R14苯基、萘基或雜芳基可被0-2個獨立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代；和
各R15獨立選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C8環(huán)烷基、苯基、萘基、雜芳基和雜環(huán)基，其中
所述R15被0-2個獨立選自C1-C6烷基、鹵原子、-OC(O)OR6、-OC(O)R6、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-NO2、-CN、-CF3、-SO2(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)、-NR10SO2R6、-SO2N(R6)2、-NHCOOR6、-NHCOR6、-NHCONHR6、-CO2R10和-C(O)N(R10)2的取代基取代，
各R15雜芳基獨立選自具有1、2或3個獨立選自N、O和S的雜原子的5和6元芳環(huán)，所述R15雜芳基通過選自C或N的環(huán)原子連接，
各R15雜環(huán)基獨立選自具有1、2、3或4個獨立選自N、O和S的雜原子的5-7元飽和或不飽和非芳環(huán)，所述R15雜環(huán)基通過選自C或N的環(huán)原子連接，和
所述R15的2個相鄰取代基任選一起形成包含0-3個獨立選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中
選自
1)芳環(huán)，
2)環(huán)己基環(huán)，和
3)雜環(huán)，其中雜環(huán)環(huán)體系在兩個獨立選擇的環(huán)原子位置與Z和X連接，所述兩個獨立選擇的環(huán)原子為兩個碳環(huán)原子或一個碳環(huán)原子和一個氮環(huán)原子，所述雜環(huán)環(huán)體系選自
a)包含1、2或3個氮原子的5或6元飽和或不飽和單環(huán)，和
b)包含1或2個氮原子的8、9或10元飽和或不飽和雙環(huán)，
其中所述
被0-4個獨立選擇的取代基W、R5或氧代基取代；其中就包含S或N的穩(wěn)定雜環(huán)而言，雜環(huán)不在S或N原子上被取代或在S或N原子上被氧代基取代；其中所述W和R5取代位于一個或多個選自C或N的環(huán)原子上；條件是10元不飽和雙環(huán)不是喹啉、喹唑啉或異喹啉。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中
沒有被取代或被選自-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-C(O)OH、-CH3和-C(O)CH3的部分單取代。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中
選自以下環(huán)
5.權(quán)利要求4的化合物，其中各R5獨立選自H、-Br、-Cl、-CN、苯基、-O-苯基、-OCF3、-OCH3、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-CF3、-C(O)OH和-C(O)CH3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-CO2R10和-CONR10SO2R6。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1選自-C(O)OH和-C(O)NHSO2環(huán)丙基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2選自C1-C6烷基和C2-C6烯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自-CH＝CH2、-CH2CH3和-CH2CH＝CH2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自H、C1-C8烷基和C3-C8環(huán)烷基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3選自H、-C(CH3)3、-(CH2)3CH3、環(huán)己基和-CH(CH3)2。
12.權(quán)利要求1的化合物1其中M選自C1-C12亞烷基或C2-C12亞烯基，其中M被0-2個選自C1-C8烷基和＝CH2的取代基F取代。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中M選自-CH＝CH(CH2)5、-(CH2)7-、-CH2CH＝CH(CH2)4-、-(CH2)6-、-CH＝CH(CH2)4-、-CH＝CH(CH2)3C(CH3)2CH2-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)5-、-CH＝CH(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)3-、-CH＝CH(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4C(CH3)2CH2-、-C(＝CH2)(CH2)5-、-C(＝CH2)(CH2)3-、-CH2CH＝CH(CH2)3-。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中M選自
15.權(quán)利要求1的化合物，其中Y為-C(O)N(D)L-和-LN(D)C(O)-。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中一個或多個取代基F一起和/或與一個或多個選自取代基D和E的取代基形成包含0-3個選自N、O和S的雜原子的3-6元環(huán)。
17.選自以下的化合物
18.一種藥物組合物，所述組合物包含有效量權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體。
19.權(quán)利要求16的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗感染劑的第二治療劑。
20.權(quán)利要求16的藥物組合物，所述組合物還包含選自HCV蛋白酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的第二治療劑。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在需要其的受試者中抑制HCV NS3蛋白酶活性的藥物中的用途。
22.權(quán)利要求1的化合物在制備用于在需要其的受試者中預(yù)防或治療HCV感染的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制劑的式(I)大環(huán)化合物、其合成及其用于治療或預(yù)防HCV感染的用途。
文檔編號C07D498/00GK101611039SQ200780048666
公開日2009年12月23日 申請日期2007年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年10月27日
發(fā)明者N·J·利弗頓, V·薩馬, M·E·迪弗蘭西斯科, M·費拉拉, K·F·吉爾伯特, S·哈珀, J·A·麥考利, C·J·麥金泰爾, A·佩特羅基, M·波姆佩, J·J·羅馬諾, M·T·魯?shù)? J·W·布徹, M·K·霍洛韋 申請人:默克公司, P.安杰萊蒂分子生物學(xué)研究所