專利名稱：超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
電紡絲是獲得納米至微米直徑超細(xì)纖維的有效方法，是20世紀(jì)30年代發(fā)明的紡絲技術(shù)。由于它是獲得納米直徑長纖維的少有的甚至是唯一的簡單可行的方法，90年代以來，隨著納米科學(xué)和納米技術(shù)的發(fā)展，隨著對納米材料需求的增加，人們越來越重視電紡絲技術(shù)，在電紡絲的機(jī)理、電紡絲的工藝和設(shè)備、電紡絲的應(yīng)用等方面，獲得了一系列的研究成果和專利技術(shù)。
到目前為止，人們成功地用電紡絲技術(shù)紡出了數(shù)十種聚合物的超細(xì)纖維，包括合成的聚合物和天然的聚合物。電紡絲的技術(shù)主要分溶液紡絲和熔體紡絲兩種，即將聚合物溶解在溶劑中，或者加熱成熔體，然后進(jìn)行電紡絲。就溶液電紡絲而言，基本上是水溶性聚合物用水做溶劑，油溶性聚合物用有機(jī)溶劑，一般都選擇聚合物的良溶劑，因?yàn)橹挥性诹既軇┲校酆衔锶芤翰庞凶罴训恼扯群妥詈玫募徑z效果。
電紡絲技術(shù)在藥物學(xué)上的應(yīng)用，大體分三個(gè)階段。首先是將藥物吸附或涂復(fù)到已經(jīng)紡好的電紡絲纖維表面(見美國專利4043331、4044404，4878908、5376116)。其次是將藥物和聚合物一起電紡絲，形成藥物與聚合物的組合物，然后將這種組合物進(jìn)一步加工成已知的劑型，如片劑、針劑、膠囊、霧劑等(世界專利0154667即中國專利01804242.2電紡絲的藥物組合物)。進(jìn)一步，以中國專利03109880.0(超細(xì)纖維藥物劑型及其制備技術(shù))為代表，將載有藥物的電紡絲纖維用作獨(dú)立的劑型，即直接以超細(xì)纖維無紡布或氈的形式給藥，而且選用生物降解高分子作為藥物載體，由于超細(xì)纖維的超大比表面積和載體高分子的生物降解特性，這種藥物劑型能夠?qū)崿F(xiàn)零級的釋放動力學(xué)，特別適用于腫瘤手術(shù)后的局部化療。這種新型的超細(xì)纖維藥物劑型，還體現(xiàn)在中國專利200310115823.0(阿霉素超細(xì)纖維劑型及其制備方法)和中國專利200310115824.5(紫杉醇超細(xì)纖維劑型及其制備方法)中。
要在電紡絲纖維中擔(dān)載藥物，首先必須將藥物溶解在電紡絲的聚合物溶液中。這對許多藥物是很容易的，如親水性的藥物溶解在水溶性聚合物的水溶液中，親脂性藥物溶解在油溶性聚合物的有機(jī)溶液中，均能電紡絲。但這種組合往往不能滿足藥物使用的需要。例如，水溶性聚合物在人體內(nèi)大量吸水、溶解，其中的藥物迅速釋放，不符合控制釋放的要求。將親水性藥物分散在親脂性聚合物中，便于實(shí)現(xiàn)控制釋放，但它又不能夠溶解在有機(jī)溶劑中。為了實(shí)現(xiàn)親水性藥物與親脂性聚合物的有效混紡，中國專利200310115823.0將水溶性阿霉素首先轉(zhuǎn)化為油溶性阿霉素，然后與生物降解聚合物混紡，但這種轉(zhuǎn)化對絕大部分親水性藥物是不可能的。中國專利01804242.2采用了大量的表面活性劑，加上超聲震蕩，但所獲得的只是藥物顆粒在聚合物溶液中的懸浮液或分散液，紡出的纖維中，藥物仍以微粒的形式存在，相當(dāng)大比例的藥物顆粒聚集在纖維表面，這對藥物的控制釋放是十分不利的。采用熔體電紡絲的技術(shù)，理論上有一定的可能性，但要尋找一個(gè)藥物和聚合物載體的組合，它們在熔融狀態(tài)下穩(wěn)定、互溶，在電紡絲過程中不產(chǎn)生相分離，是很困難的，因?yàn)榇蟛糠炙苄运幬餆岱€(wěn)定性不高，蛋白類藥在37℃以上就會變性。
所以，迫切需要一項(xiàng)新的技術(shù)解決以上幾種技術(shù)中存在的藥物擔(dān)載問題，實(shí)現(xiàn)親水性藥物與油溶性聚合物的有效的電紡絲的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明就是要解決目前用電紡絲技術(shù)紡制的水溶性藥物/油溶性聚合物復(fù)合超細(xì)纖維中藥物顆粒聚集在纖維表面而造成的藥物突釋問題，實(shí)現(xiàn)親水性藥物與油溶性聚合物的有效的電紡絲的方法。
本發(fā)明的目的之一是提供一種超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲的方法，尤其提供一種將水溶性藥物與油溶性聚合物通過電紡絲方法制備超細(xì)纖維藥物劑型。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的，其包括如下的步驟和條件(a)將藥物溶解在良溶劑中；(b)配制聚合物在良溶劑中的溶液，并在該溶液中加入藥學(xué)上可接受的表面活性劑
(c)將上述藥物溶液和聚合物有機(jī)溶液混合、乳化，得到乳液；(d)將乳液進(jìn)行電紡絲，獲得載藥的超細(xì)纖維藥物劑型。
以上操作步驟(a)中使用的溶劑可以是單一的溶劑，也可以是混合溶劑，還可以是添加了增溶劑或pH調(diào)節(jié)劑的單一或混合溶劑，藥物濃度為藥物在該溶劑中的飽和溶解度的80-100％。
以上操作步驟(b)中使用的聚合物可以是單一的聚合物，也可以是2種或2種以上聚合物的混合物；使用的聚合物溶劑可以是單一的溶劑，也可以是2種或2種以上溶劑的混合物；根據(jù)聚合物的品種和分子量、溶劑的品種和組成，選擇聚合物溶液的濃度，一般在1-20％；所用表面活性劑可以是單一品種的表面活性劑，也可以是2種或2科以上品種表面活性劑的混合物，按所用聚合物的質(zhì)量計(jì)，表面活性劑的用量為0.1-5％。
以上操作步驟(c)中使用高剪切混合乳化機(jī)或超聲振蕩乳化機(jī)進(jìn)行乳化，前者的攪拌速度為4000-7000轉(zhuǎn)/分，時(shí)間3-40分鐘，后者的超聲波功率為50-200W，時(shí)間3-15分；乳液中水相和油相的比例，根據(jù)藥物溶液、聚合物溶液的濃度決定，使得最終纖維的載藥量按質(zhì)量計(jì)在1-50％。
按照所要擔(dān)載的藥物的性質(zhì)，本發(fā)明的乳液電紡絲方法包括油包水乳液電紡絲和水包油乳液電紡絲兩種制備方法。前者適用于擔(dān)載水溶性藥物，后者適用于擔(dān)載脂溶性藥物。
制備超細(xì)纖維藥物劑型油包水乳液電紡絲的方法、步驟和條件如下(a)將水溶性藥物溶解在水或以水為主的混合溶劑中，溶液中的藥物濃度接近藥物在該溶劑中的飽和溶解度的80-100％；(b)配制聚合物在良溶劑中的溶液，根據(jù)聚合物的品種和分子量、溶劑的品種和組成選擇聚合物溶液的濃度，一般在1-20％，以便獲得電紡絲所需要的粘度；并在該溶液中加入適量的表面活性劑，按聚合物質(zhì)量計(jì)，其用量一般為0.1-5％；(c)將上述藥物水性溶液和聚合物有機(jī)溶液混合、乳化，得到油包水乳液；(d)將油包水乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。
其中，所使用的藥物是下列藥物中的一種或數(shù)種糖類藥物、蛋白質(zhì)類藥物和基因類藥物；所使用的藥物溶劑是水、水與小分子醇、酮或氰的混合物，或加有pH調(diào)節(jié)劑的水或水與小分子醇、酮或氰的混合物；所使用的聚合物為生物降解聚合物，它們是下列聚合物中的一種或多種的混合物聚乳酸；聚ε-己內(nèi)酯；丙交酯、ε-己內(nèi)酯、乙交酯之間的二元或三元無規(guī)共聚物或嵌段共聚物；所使用的聚合物的溶劑是氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯或它們的混合物；所使用的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；斯盤；甘油單雙硬脂酸酯；單硬脂酸甘油酯；單硬脂酸丙二醇酯；山梨糖醇酐倍半油酸酯；乙二醇單硬脂酸酯；一縮二乙二醇單十二烷基酯；C8-9烷基酚聚氧乙烯(4)醚；仲辛基酚聚氧乙烯(4)醚；卵磷脂；雙甘油二油酸酯；甘油單油酸酯；或上述物質(zhì)的混合物。
制備超細(xì)纖維藥物劑型水包油乳液電紡絲的方法、步驟和條件如下(a)將脂溶性藥物溶解在良溶劑中，溶液中的藥物濃度接近藥物在該溶劑中的飽和溶解度的80-100％；(b)配制聚合物中的水性溶液，根據(jù)聚合物的分子量選擇其濃度，一般在1-20％，以便獲得電紡絲所需要的粘度；并在該溶液中加入適量的表面活性劑，按所用聚合物質(zhì)量計(jì)，其用量一般為0.1-5％；(c)將上述藥物溶液和聚合物水性溶液混合、乳化，得到水包油乳液；(d)將水包油乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載脂溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。
其中，所使用的藥物屬于油溶性藥物。例如抗結(jié)核藥物-利福平；抗癌類藥物-紫杉醇、卡氮芥等。
所使用的藥物溶劑是氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯，或它們的混合物；所使用的聚合物為水溶性聚合物，優(yōu)選它們中的可生物降解聚合物或可生物吸收聚合物，它們是下列聚合物中的一種或多種的混合物聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧化乙烯、殼聚糖、改性纖維素、改性淀粉、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸；
所使用的聚合物物溶劑是水，水與小分子醇、酮、氰的混合物，或加有pH調(diào)節(jié)劑的水或水與小分子醇、酮、氰的混合物；所使用的表面活性劑是吐溫、C8-10烷基酚聚氧乙烯(15)醚；十二烷基苯磺酸銨鹽；PEG(20)-甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯；十二烷基硫酸鈉；單硬脂酸甘油酯；蔗糖脂肪酸酯；聚乙二醇；聚氧乙烯月桂基醚；聚氧乙烯油醚；聚乙二醇單月桂酸酯；聚氧乙烯單硬脂酸酯；聚乙二醇單油酸酯；或上述物質(zhì)的混合物。
本發(fā)明方法所采用的電紡絲裝置示意圖如圖1所示，它包括1.乳液，置于紡絲液容器中；2.活塞式輸送泵；3.噴絲口；4.高壓電源；5.紡絲液射流；6.接收屏；7.接地。
本發(fā)明包括的油包水電紡絲或者水包油電紡絲的制備方法，在乳液的外相中，都可以加入另一種藥物，分別為脂溶性藥物或水溶性藥物。這樣，所紡制的纖維中，即擔(dān)載有脂溶性藥物，又擔(dān)載有水溶性藥物。
同傳統(tǒng)的溶液電紡絲和熔體電紡絲方法不同，本發(fā)明的紡絲對象是乳液。這種方法不要求藥物和載體能在同一種溶劑中溶解，這使電紡絲技術(shù)的適用范圍進(jìn)一步加寬，不僅適用于油包水乳液，也適用于水包油乳液，藥物和載體聚合物品種的組合和搭配，不再受“共同溶劑”的限制。
本發(fā)明使用電紡絲技術(shù)制備超細(xì)載藥纖維，其直徑在納米至微米范圍。與常規(guī)纖維或常規(guī)藥物劑型相比，它有很高的比表面積，但又不像納米顆粒、納米膠囊和納米膠束那樣，比表面積太大，藥物釋放太快。它機(jī)械強(qiáng)度較高，可作為獨(dú)立劑型使用，無須加工成其它常規(guī)劑型。
本發(fā)明使用生物降解高分子作為藥物的載體。它們在人體內(nèi)發(fā)生降解，可以補(bǔ)償因總藥量下降造成的藥物釋放速度隨時(shí)間的衰減，使藥物釋放行為更加平穩(wěn)；并且在藥物釋放過程中，載體同步降解，最終被人體吸收或代謝，不殘留在人體內(nèi)，不造成對人體的危害。
本發(fā)明的乳液電紡絲方法，是將乳化技術(shù)和電紡絲技術(shù)巧妙結(jié)合的結(jié)果。這種結(jié)合，利用了乳化技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，使藥物以微乳液滴的形式分散于聚合物溶液中，而不是以固體顆粒的形式懸浮于聚合物溶液中，最終達(dá)到藥物在聚合物載體中的高度均勻分散。同時(shí)利用了電紡絲技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，溶液射流在極短的時(shí)間內(nèi)高度拉伸，有機(jī)溶劑和水性溶劑在極短的時(shí)間內(nèi)同時(shí)蒸發(fā)，獲得超細(xì)纖維。和現(xiàn)有的制備納米和亞微米顆粒的乳液法或雙乳液法相比，本發(fā)明技術(shù)難度小，可連續(xù)生產(chǎn)，周期短，效率高，成本低，載藥纖維可以獨(dú)立使用，不用進(jìn)一步加工成常規(guī)劑型。
本發(fā)明技術(shù)既適用于水包油乳液，也適用于油包水乳液，因此，既適用于親水性藥物，也適用于親脂性藥物。但從纖維藥物劑型和它的臨床應(yīng)用考慮，本發(fā)明側(cè)重于油包水乳液，因而適用于各類水溶性藥物，尤其是在室溫以上可能分解或變性的藥物，或者遇到有機(jī)溶劑會變性的藥物，特別是蛋白藥和基因藥，因?yàn)殡娂徑z的溫度是室溫，藥物在干燥之前，基本處在水體系中，受有機(jī)溶劑的影響不大。根據(jù)治療的需要，可以同時(shí)使用2種或2種以上的藥物。


圖1是電紡絲裝置示意圖。
圖2是實(shí)施例1制備的超細(xì)纖維藥的ESEM照片。
圖3是實(shí)施例1制備的超細(xì)纖維藥的釋放曲線。(▲)在含3mg/l蛋白酶K的Tris-HCl緩沖溶液中；(●)在空白Tris-HCl緩沖溶液中。
圖4是對照例1制備的超細(xì)纖維藥的ESEM照片。
圖5是對照例1制備的超細(xì)纖維藥的釋放曲線。(▲)在含5mg/l蛋白酶K的Tris-HCl緩沖溶液中；(●)在空白Tris-HCl緩沖溶液中。
圖6是實(shí)施例2制備的超細(xì)纖維藥的ESEM照片。
圖7是實(shí)施例3制備的超細(xì)纖維藥的ESEM照片。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明的權(quán)利要求并不僅限于實(shí)施例1(a)將0.058g鹽酸阿霉素(聚合物重量的2.46％)溶解在1.67ml蒸餾水中；(b)將2.3617g PLLA-PEG(共聚物的數(shù)均分子量為84800，其中PEG段數(shù)均分子量為750)溶于25ml氯仿中，得到透明、均一的溶液。然后在該溶液中加入0.1181g十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑。因十二烷基硫酸鈉不溶于氯仿，所以可通過超聲振蕩或機(jī)械攪拌的方法，使其在PLLA-PEG的氯仿溶液中均勻分散；
(c)將步驟(b)中得到的溶液置于燒杯中，開啟高剪切混合乳化機(jī)預(yù)乳化2分鐘，保持乳化速率在7000轉(zhuǎn)/分，將鹽酸阿霉素的水溶液緩慢滴入該溶液中。滴加完畢后，繼續(xù)乳化15分鐘，得到穩(wěn)定的W/O型乳液。整個(gè)乳化過程中體系用冰水浴冷卻，以減少溶劑揮發(fā)；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。參見圖1，紡絲液容器是以30ml注射器改裝成的，注射器的活塞2為輸送泵，采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口3。噴絲口3連接高壓電源4的高壓一端，高壓電源4的接地端與纖維接收屏6的接地端7相連接。將乳液加入到紡絲裝置的紡絲液容器1中，溶液在噴絲口3處的流速約為3ml/h，所施加的電壓為45kV，兩極間的距離為18cm。
所得載藥纖維的平均直徑約為500nm，見圖2。纖維表面無藥物顆粒，藥物均勻分散包裹在纖維內(nèi)部。對纖維進(jìn)行簡單洗脫不能分離出鹽酸阿霉素，而肉眼可看到纖維帶有均勻的阿霉素的紅色，也說明藥物均勻分散包裹在纖維內(nèi)部。
在37℃的恒溫振蕩培養(yǎng)箱中進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)，載藥纖維在Tris-HCl緩沖液中及在含有蛋白酶K的Tris-HCl緩沖液中的藥物釋放行為如圖3所示?？梢姏]有明顯的突釋現(xiàn)象，在初始的50分鐘里只釋放了9％。
以下各實(shí)例的電紡絲裝置與本實(shí)施例相同。
對照例1將0.5570g PLLA-PEG(共聚物的數(shù)均分子量為97600，其中PEG段數(shù)均分子量為5000)和0.2785g芐基三乙基氯化銨(TEBAC)溶于5ml氯仿中，形成均一的溶液。將0.0109g鹽酸阿霉素(聚合物重量的1.96％)納米顆粒超聲振蕩均勻分散在上述的溶液中，形成懸浮液。將這一懸浮液進(jìn)行電紡，采用由8號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為2.3ml/h，所加電壓為50kV，兩極間的距離為18cm。
所得載藥纖維見圖4。藥物沒有完全包裹在纖維內(nèi)部，而是有相當(dāng)一部分的藥物顆粒跑到了纖維表面或夾在纖維之間。電紡過程中用肉眼都可以發(fā)現(xiàn)纖維氈的表面有明顯的藥物顆粒。
在37℃的恒溫振蕩培養(yǎng)箱中進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)。載藥纖維在Tris-HCl緩沖液中及在含有蛋白酶K的Tris-HCl緩沖液中的藥物釋放行為如圖5所示，存在明顯的突釋現(xiàn)象。在Tris-HCl緩沖液中，在初始的50分鐘內(nèi)釋放了67％。這是由纖維表面的藥物顆粒在緩沖溶液中的溶解造成的。由此估計(jì)，不牢固擔(dān)載的藥物，約占60-70％。與此對照，實(shí)施例1所制備的超細(xì)纖維藥，在同樣的緩沖液中和相同時(shí)間內(nèi)僅釋放了9％。說明在實(shí)施例1中，藥物是均勻包裹在纖維內(nèi)部。
實(shí)施例2(a)將0.0401g鹽酸阿霉素(聚合物重量的2.06％)溶解在1.67ml蒸餾水中；(b)將1.9474g PLLA-PEG(共聚物的數(shù)均分子量為97600，其中PEG段數(shù)均分子量為5000)溶于25ml氯仿中，得到透明、均一的溶液。然后在該溶液中加入0.0974g十二烷基硫酸鈉作為表面活性劑。因十二烷基硫酸鈉不溶于氯仿，所以可通過超聲振蕩或機(jī)械攪拌的方法，使其在PLLA-PEG的氯仿溶液中均勻分散；(c)同實(shí)例1中的步驟(c)，只是乳化速率為6500轉(zhuǎn)/分；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為4ml/h，所加電壓為50kV，兩極間的距離為18cm。所得載藥纖維的平均直徑800nm，見圖6。
實(shí)施例3(a)將0.048g鹽酸阿霉素(聚合物重量的3.33％)溶解在1.67ml蒸餾水中；(b)將1.1443g PLLA(粘均分子量為15.3萬)和0.0572g單硬脂酸甘油酯溶于25ml氯仿中；(c)同實(shí)例1中的步驟(c)；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為3.5ml/h，所加電壓為35kV，兩極間的距離為18cm。所得載藥纖維的平均直徑600nm，見圖7。
實(shí)施例4
(a)將0.088g塞替派(三胺硫磷，聚合物重量的3.16％)溶解在2.5ml蒸餾水中；(b)將2.7849g丙交酯和乙交酯的無規(guī)共聚物PLGA(其中質(zhì)量組成丙交酯80％，乙交酯20％，粘均分子量為5.5萬)和0.1392g仲辛基酚聚氧乙烯(4)醚溶于25ml氯仿中；(c)同實(shí)例1中的步驟(c)；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由8號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為2.0ml/h，所加電壓為35kV，兩極間的距離為15cm。所得載藥纖維的平均直徑900nm。
實(shí)施例5(a)將0.07g柔紅霉素(聚合物重量的2.51％)溶解在1.67ml蒸餾水中；(b)將2.7849g PLLA-PEG(共聚物的數(shù)均分子量為84800，其中PEG段數(shù)均分子量為750)和0.1392g單硬脂酸丙二醇酯溶于25ml氯仿中；(c)同實(shí)例2中的步驟(c)；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)除了紡絲流速為2.5ml/h，其它的參數(shù)同實(shí)施例2。所得載藥纖維的平均直徑800nm。
實(shí)施例6(a)將0.07g異環(huán)磷酰胺(聚合物重量的6.77％)溶解在1.67ml蒸餾水中；(b)將1.0343g PCL(粘均分子量為22.6萬)和0.0571g斯盤80溶于25ml氯仿中；(c)同實(shí)施例2中的步驟(c)；(d)將步驟(c)中得到的W/O乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為2.0ml/h，所加電壓為30kV，兩極間的距離為18cm。所得載藥纖維的平均直徑1μm。
實(shí)施例7(a)將0.213g紫杉醇(聚合物重量的6.54％)溶解在2ml氯仿中；(b)將3.2562g聚乙烯基吡咯烷酮(PVP，K85-95，重均分子量為130萬)和0.1598g吐溫60溶于10ml水和10ml乙醇的混合溶液中；(c)將步驟(b)中得到的溶液置于燒杯中，開啟高剪切混合乳化機(jī)預(yù)乳化2分鐘，保持乳化速率在6000轉(zhuǎn)/分，將步驟(a)得到的藥物溶液緩慢滴入該溶液中。滴加完畢后，繼續(xù)乳化15分鐘，得到穩(wěn)定的水包油型乳液。整個(gè)乳化過程中體系用冰水浴冷卻，以減少溶劑揮發(fā)；(d)將步驟(c)中得到的水包油乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載脂溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為1.0ml/h，所加電壓為25kV，兩極間的距離為29cm。所得載藥纖維的平均直徑800nm。
實(shí)施例8(a)將0.150g利福平(聚合物重量的12.0％)溶解在2ml氯仿中；(b)將1.2450g聚氧化乙烯(PEO，重均分子量為63萬)和0.0623g C8-10烷基酚聚氧乙烯(15)醚溶于10ml水和10ml丙酮的混合溶液中；(c)同實(shí)施例7中的步驟(c)，只是乳化速率為6300轉(zhuǎn)/分；(d)將步驟(c)中得到的水包油乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載脂溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由7號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為1.1ml/h，所加電壓為32kV，兩極間的距離為30cm。所得載藥纖維的平均直徑900nm。
實(shí)施例9(a)將4.100g卡氮芥(聚合物重量的9.29％)溶于5ml氯仿中；(b)將4.4118g聚丙烯酰胺(PAM，重均分子量300萬，非離子型)和0.1765g十二烷基苯磺酸銨鹽溶于25ml水中；(c)步驟(a)得到的藥物溶液同步驟(b)得到的聚合物溶液混合后置于燒杯中，開啟超聲振蕩乳化機(jī)乳化15分鐘。超聲振蕩乳化機(jī)的超聲波功率為100W。整個(gè)乳化過程中體系用冰水浴冷卻，防止乳化過程中溶劑的揮發(fā)；(d)將步驟(c)中得到的水包油乳液進(jìn)行電紡絲，獲得擔(dān)載脂溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。電紡過程中的參數(shù)為采用由6號針頭制成的直角平口噴絲口，紡絲流速為1.2ml/h，所加電壓為32kV，兩極間的距離為30cm。所得載藥纖維的平均直徑500nm。
實(shí)施例10實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，只是將實(shí)施例1的步驟(b)中所述的外相PLLA-PEG的氯仿溶液中加入了0.0472g紫杉醇，獲得了一種同時(shí)擔(dān)載油溶性藥物和水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。
實(shí)施例11實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，只是將實(shí)施例1的步驟(b)中所述的外相PLLA-PEG的氯仿溶液中加入了0.1181g卡氮芥，獲得了一種同時(shí)擔(dān)載油溶性藥物和水溶性藥物的超細(xì)纖維藥物劑型。
權(quán)利要求
1.一種超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備方法，包括如下的步驟和條件(a)將藥物溶解在良溶劑中(b)配制聚合物在良溶劑中的溶液，并在該溶液中加入藥學(xué)上可接受的表面活性劑；(c)將上述藥物溶液和聚合物溶液混合、乳化，得到乳液；(d)將乳液進(jìn)行電紡絲，獲得載藥的超細(xì)纖維藥物劑型。其特征在于所述的步驟(a)中使用的良溶劑可以是單一的溶劑，也可以是混合溶劑，還可以是添加了增溶劑或pH調(diào)節(jié)劑的單一或混合溶劑，藥物濃度為藥物在該溶劑中的飽和溶解度的80-100％；所述的步驟(b)中使用的聚合物可以是單一的聚合物，也可以是2種或2種以上聚合物的混合物；使用的聚合物溶劑可以是單一的溶劑，也可以是2種或2種以上溶劑的混合物；根據(jù)聚合物的品種和分子量、溶劑的品種和組成，選擇聚合物溶液的濃度，一般在1-20％；所用表面活性劑可以是單一品種的表面活性劑，也可以是2種或2種以上品種表面活性劑的混合物，按所用聚合物的質(zhì)量計(jì)，表面活性劑的用量為0.1-5％；所述的步驟(c)中使用高剪切混合乳化機(jī)或超聲振蕩乳化機(jī)進(jìn)行乳化，前者的攪拌速度為4000-7000轉(zhuǎn)/分，時(shí)間3-40分鐘；后者的超聲波功率為50-200W，時(shí)間3-15分；乳液中水相和油相的比例，根據(jù)藥物溶液、聚合物溶液的濃度決定，使得最終纖維的載藥量按質(zhì)量計(jì)在1-50％。
2.如權(quán)利要求1所述超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備方法，其特征在于在步驟(a)中所使用的藥物屬于油溶性藥物，特別是抗癌類油溶性藥物；在步驟(a)中所使用的藥物的溶劑是氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯或它們的混合物；在步驟(b)中所使用的聚合物為水溶性聚合物，優(yōu)選它們中的可生物降解聚合物或可生物吸收聚合物，它們是下列聚合物中的一種或多種的混合物聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇或聚氧化乙烯、殼聚糖、改性纖維素、改性淀粉、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸；在步驟(b)中所使用的聚合物物溶劑是水，水與小分子醇、酮、氰的混合物，或加有pH調(diào)節(jié)劑的水或水與小分子醇、酮、氰的混合物；在步驟(b)中所使用的表面活性劑是吐溫、C8-10烷基酚聚氧乙烯(15)醚；十二烷基苯磺酸銨鹽；PEG(20)-甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯；十二烷基硫酸鈉；單硬脂酸甘油酯；蔗糖脂肪酸酯；聚乙二醇；聚氧乙烯月桂基醚；聚氧乙烯油醚；聚乙二醇單月桂酸酯；聚氧乙烯單硬脂酸酯；聚乙二醇單油酸酯；或上述物質(zhì)的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備方法，其特征在于在步驟(a)中所使用的藥物是水溶性藥物，包括糖類藥物、蛋白類藥物和基因類藥物中的一種或數(shù)種；在步驟(a)中所使用的藥物溶劑是水，水與小分子醇、酮、氰的混合物，或加有pH調(diào)節(jié)劑的水或水與小分子醇、酮、氰的混合物；在步驟(b)所使用的聚合物為生物降解聚合物，它們是下列聚合物中的一種或多種的混合物聚乳酸；聚ε-己內(nèi)酯；丙交酯、ε-己內(nèi)酯、乙交酯之間的二元或三元無規(guī)共聚物或嵌段共聚物；在步驟(b)所使用的聚合物的溶劑是氯仿、丙酮、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯或它們的混合物；在步驟(b)所使用的表面活性劑是十二烷基硫酸鈉；斯盤；甘油單雙硬脂酸酯；單硬脂酸甘油酯；單硬脂酸丙二醇酯；山梨糖醇酐倍半油酸酯；乙二醇單硬脂酸酯；一縮二乙二醇單十二烷基酯；C8-9烷基酚聚氧乙烯(4)醚；仲辛基酚聚氧乙烯(4)醚；卵磷脂；雙甘油二油酸酯；甘油單油酸酯；或上述物質(zhì)的混合物。
4.如權(quán)利要求1或3所述超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備方法，其特征在于所述的步驟(b)中在所制備的聚合物溶液中，添加了一種或數(shù)種油溶性藥物。
全文摘要
本發(fā)明屬于超細(xì)纖維藥物劑型的乳液電紡絲制備的技術(shù)領(lǐng)域，在少量表面活性劑的存在下，先將藥物溶液以超微乳液滴的形式均勻分散在載體高分子的溶液中，形成乳液，再將該乳液進(jìn)行電紡絲，獲得載藥的超細(xì)纖維無紡布或纖維氈。該方法制備工藝簡單，設(shè)備成本低，不要求藥物和載體聚合物有共同溶劑，因而比溶液電紡絲有更寬的應(yīng)用范圍。特別適用于水溶性藥物的擔(dān)載和緩釋，尤其是蛋白類和基因類藥物的擔(dān)載和定位控制釋放。藥物釋放行為穩(wěn)定，藥物釋放初期的突釋現(xiàn)象得到顯著緩解。
文檔編號D01D1/00GK1724725SQ200510016928
公開日2006年1月25日 申請日期2005年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月1日
發(fā)明者景遐斌, 徐秀玲, 陳學(xué)思, 徐效義, 梁奇志, 楊立新, 邊新超 申請人:中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所