包括具體化學(xué)合成的進化合成方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種用于制備化合物或產(chǎn)物的方法，所述化合物或產(chǎn)物具有滿足或超出用戶規(guī)范的一個或多個特征，所述工藝流程包括選擇化學(xué)輸入的第一組合的步驟，可選地和物理輸入一起，并將那些輸入供應(yīng)給反應(yīng)空間，從而生成第一產(chǎn)物；分析所生成的產(chǎn)物的一個或多個特征；將所述一個或多個特征與用戶規(guī)范對比；使用遺傳算法選擇化學(xué)輸入的第二組合，可選地與物理輸入一起，其中所述第二組合不同于第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給反應(yīng)空間，從而生成第二產(chǎn)物；分析所生成的第二產(chǎn)物的一個或多個特征；將所生成的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比；對于化學(xué)和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復(fù)選擇和分析步驟，以提供產(chǎn)物陣列，其中，所述流動化學(xué)系統(tǒng)連續(xù)操作以提供第一、第二和進一步的產(chǎn)物，從而確定滿足或超出用戶規(guī)范的一種或多種產(chǎn)物。
【專利說明】包括具體化學(xué)合成的進化合成方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明提供了一種用于生成具有一系列用戶所需性質(zhì)的產(chǎn)物的工藝流程 (process)。本發(fā)明提供了一種研宄工具以允許用戶去探索許多可能的產(chǎn)物形態(tài)，并確定具 有化學(xué)特征和物理特征的理想組合的產(chǎn)物。所述產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和組成空間的探索由自動進化工 藝流程指導(dǎo)。

【背景技術(shù)】
[0002] 用于有用產(chǎn)物確定的現(xiàn)有發(fā)現(xiàn)策略本質(zhì)上是耗費時間的工藝流程。雖然進行于計 算機中的（insilico)篩選預(yù)測可以對可能有用的產(chǎn)物提供一些指導(dǎo)，但這些方法還沒有 充分發(fā)展。仍然有必要制備一系列產(chǎn)物以確定哪些產(chǎn)物實際上具有使它們有用的合適的特 征。因此，典型的發(fā)現(xiàn)過程（discoveryprocess)總是需要制備許多產(chǎn)物，每種產(chǎn)物都要單 獨分析和檢測。
[0003] 典型的發(fā)現(xiàn)過程通常采用一系列的批次處理形式。制備起始產(chǎn)物組，然后確定部 分具有有前途特征的產(chǎn)物。這些產(chǎn)物將預(yù)示第二組產(chǎn)物的制備，期望確定進一步有前途的 產(chǎn)物，第二組產(chǎn)物中的一些將優(yōu)于最初被確定的產(chǎn)物中的那部分。可以制備更多組產(chǎn)物，且 每一次后續(xù)制備旨在確定優(yōu)異活性的產(chǎn)物。一旦產(chǎn)物被確認為具有用于使用的特性的正確 組合，將進行后續(xù)擴大規(guī)模的合成以提供可用的大量材料，例如用于進一步檢測或使用。尋 求確定合成的改進方法的發(fā)現(xiàn)過程以類似的方式實施。
[0004] 長期以來的一個認識是發(fā)現(xiàn)過程需要改進。近年來發(fā)展的一個更有效率領(lǐng)域的 方式為：從起始引領(lǐng)產(chǎn)物組獲得的數(shù)據(jù)用于預(yù)示后續(xù)產(chǎn)物的制備。這里，研宄人員正在越 來越多地使用復(fù)雜的數(shù)據(jù)挖掘和管理技術(shù)，以深入了解可能有助于期望活性的產(chǎn)物特性。 因此，公認的是，發(fā)現(xiàn)技術(shù)需要健全的程序以管理和安排生成的大量實驗數(shù)據(jù)。而且，有必 要理解和模型化這些系統(tǒng)數(shù)據(jù)，并提供全球搜索策略用于確定潛在的有用產(chǎn)物（參見科瑪 (Corma)等，化學(xué)物理綜述（Chem.Phys.Com.) 2002, 3,939-945)。
[0005] 遺傳算法的搜索方法現(xiàn)在越來越多地被用作直接產(chǎn)生有用產(chǎn)物的工具。遺傳算 法是受選擇和重現(xiàn)的自然進化概念的啟示。在發(fā)現(xiàn)過程中，用戶為他希望制備的理想產(chǎn)物 設(shè)置一組特定的性能標準。制備并分析一系列測試產(chǎn)物，且給每一種產(chǎn)物分配一個對比根 據(jù)性能標準的適應(yīng)值。該值形成由算法作出的自然選擇的基礎(chǔ)：具有特定適宜值的產(chǎn)物將 被選擇，而其他產(chǎn)物將被丟棄。重現(xiàn)是通過產(chǎn)物輸入的克隆、雜交和變異來完成的，以便生 成新的且出人意料的、滿足或超出由用戶設(shè)定的性能標準的方案。產(chǎn)物設(shè)計的遺傳算法的 方法已被展示出在復(fù)合和耦合的多變量系統(tǒng)中工作良好（參見朱（Zhu)等。應(yīng)用物理雜志 2012,5,012102)。這些方法在發(fā)現(xiàn)過程中嘗試平衡速度、可靠性和多功能性（參見藥物組 合物化學(xué)英文版（PhamComp.Chem.Eng.) 2012, 37,136-142)。遺傳算法在化學(xué)和基因工程 中的使用和改進現(xiàn)在已得到確定。
[0006] 遺傳算法預(yù)示未來產(chǎn)物制備的用途無疑輔助了發(fā)現(xiàn)過程。然而，問題依然存在。 依然是這種情況：研宄者使用批次合成方法以建立他的產(chǎn)物。這里，研宄者可以制備一系 列訓(xùn)練集（trainingset)產(chǎn)物，這些產(chǎn)物隨后適當?shù)乇环治龊蜋z測。從這一組，遺傳算法 被提供有對后續(xù)批次制備所必要的信息。應(yīng)用了遺傳算法的典型批次工藝流程由朱（Zhu) 等在他們的高效III-V族氮化物發(fā)光二極管的制備中描述（Zhu等，應(yīng)用物理雜志2012, 5， 012102)。另一個例子包括克魯斯（Kreutz)等關(guān)于甲燒氧化催化劑的研宄的工作（Kreutz 等。美國化學(xué)會志（J.Am.Chem.Soc.) 2010,132, 3128-3132)。從根本上說，批次制備仍是繁 瑣和費時的，即使它是智能指導(dǎo)的。
[0007] 此外，遺傳算法通常應(yīng)用于優(yōu)化工藝流程，其可以被認為是被一種限定的發(fā)現(xiàn)過 程的形式。優(yōu)化過程采用原始引領(lǐng)產(chǎn)物并嘗試提高其性能。優(yōu)化工藝流程通常是一種保守 的工藝流程：產(chǎn)生的新產(chǎn)物共享有原始引領(lǐng)部分的結(jié)構(gòu)和組成。優(yōu)化工藝流程很少被允許 探索結(jié)構(gòu)和組成不同的產(chǎn)物空間。
[0008] 仍然有需要以進一步使發(fā)現(xiàn)過程合理化，特別是提高生產(chǎn)量，并減少從生成第一 檢測產(chǎn)物直到大批量生成引領(lǐng)產(chǎn)物的時間。還有需要以提供允許用戶探索產(chǎn)物的真正廣度 和深度的發(fā)現(xiàn)過程。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明一般性地提供了一種用于生成具有滿足用戶規(guī)范的特征的產(chǎn)物的工藝流 程。特別地，本發(fā)明的工藝流程允許通過無機進化工藝流程發(fā)展無機結(jié)構(gòu)。這里，推動進化 的組分是無機材料，然而，與有機或生物材料的共進化也是可能的。
[0010] 本發(fā)明的工藝流程是一種允許用戶制備許多不同產(chǎn)物的探宄系統(tǒng)。多樣性產(chǎn)物范 圍的制備允許工藝流程控制系統(tǒng)生成一種哪種輸入可以提供所需特征以及哪種不能的認 知。這樣，系統(tǒng)能夠發(fā)現(xiàn)具有由用戶在規(guī)范中設(shè)定的物理和化學(xué)特征的產(chǎn)物。用于使用的 新產(chǎn)物的探索和生成可以被稱為進化。
[0011] 本發(fā)明允許研宄進化了的化學(xué)反應(yīng)。這使用三個要素被廣泛地獲得：（i)包括 傳感器陣列的化學(xué)處理系統(tǒng)，（ii)單一/GA-管理的反饋控制系統(tǒng)（feedbacksimplex/ GA-managedcontrolsystem)，和（iii)在較大的參數(shù)空間上能夠被探索的化學(xué)基礎(chǔ)材料 (buildingblock)。通過將這三個要素結(jié)合，系統(tǒng)能夠利用基于進化了的系統(tǒng)、分子或材 料的光學(xué)性能的反饋和選擇機制。系統(tǒng)確定路徑以探索、并最終獲得適應(yīng)度圖貌（fitness landscape)，從而發(fā)現(xiàn)適應(yīng)度函數(shù)的最佳方案。有利地，通過該系統(tǒng)制備最佳分子或材料意 味著發(fā)現(xiàn)階段不需要作為獨立步驟由計算機模型被轉(zhuǎn)化至實驗室。
[0012] 這是有益的，因為系統(tǒng)將（i)只研宄那些能夠真正被合成的化合物；（ii)在物 理系統(tǒng)內(nèi)提供結(jié)構(gòu)或性質(zhì)的實時篩選；和（iii)不會拒絕具有不能被輕易編碼或預(yù)測性質(zhì) 的復(fù)雜分子。
[0013] 平臺的要素是基礎(chǔ)材料（化學(xué)輸入）的種群、連接該基礎(chǔ)材料的反應(yīng)器/反應(yīng)（可 選地在物理輸入的存在下）、移動該基礎(chǔ)材料的動力系統(tǒng)、檢測該連接的基礎(chǔ)材料的性質(zhì)的 傳感器系統(tǒng)和詢問器、決策系統(tǒng)，諸如基于傳感器反饋控制基礎(chǔ)材料的反應(yīng)的遺傳算法。
[0014] 平臺可以被用于發(fā)現(xiàn)過程，該發(fā)現(xiàn)過程通過將進行于計算機中的（insilico)事 件與物理（inmaterio)事件相親合以及通過處理過程實時地體現(xiàn)進化工藝流程。反應(yīng)器 系統(tǒng)的輸出的連續(xù)進化經(jīng)由組合的參數(shù)空間來移動。
[0015] 在一般方面，本發(fā)明提供了一種利用流動化學(xué)技術(shù)生成產(chǎn)物的工藝流程。流動化 學(xué)方法與分析方法學(xué)和計算機控制反饋步驟組合使用，以提供完整且綜合的發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)。所 述工藝流程允許產(chǎn)物材料的連續(xù)產(chǎn)生以快速生成產(chǎn)物集合。系統(tǒng)是高度適合的，且可以被 用于生成廣泛范圍的產(chǎn)物形態(tài)。流動系統(tǒng)也允許相當大量的產(chǎn)物的生成，且當所需產(chǎn)物形 態(tài)被確定時流動系統(tǒng)可以被用于擴大規(guī)模產(chǎn)生所需的產(chǎn)物形態(tài)。在獨立發(fā)現(xiàn)設(shè)置中，流動 化學(xué)系統(tǒng)和分析系統(tǒng)以及控制系統(tǒng)的集成被認為提供了優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的有用的技術(shù)貢獻。
[0016] 相應(yīng)地，在本發(fā)明的第一方面，提供了一種用于生成具有一個或多個滿足或超出 用戶規(guī)范的特征的產(chǎn)物的工藝流程，所述工藝流程包括以下步驟，從而確定滿足或超出所 述用戶規(guī)范的一種或多種產(chǎn)物：
[0017] (i)提供：
[0018] (A)用戶規(guī)范，所述用戶規(guī)范是期望產(chǎn)物具有的一個或多個特征；
[0019] (B)流動化學(xué)系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括一系列與反應(yīng)空間流體連通的化學(xué)輸入， 且所述系統(tǒng)可選地包括一個或多個物理輸入，其中，所述物理輸入可輸送至一個或多個化 學(xué)輸入和/或可輸送至反應(yīng)空間；
[0020] (C)分析系統(tǒng)，所述分析系統(tǒng)適合于與流動化學(xué)系統(tǒng)相互作用，其中，所述分析系 統(tǒng)用于測量產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0021] (D)控制系統(tǒng)，所述控制系統(tǒng)適合于控制將化學(xué)輸入和物理輸入輸送至反應(yīng)空間， 并適合于將分析系統(tǒng)測量的一個或多個特征與用戶規(guī)范相對比，其中，所述控制系統(tǒng)提供 有用于選擇化學(xué)輸入和物理輸入的組合的遺傳算法；
[0022] (ii)選擇化學(xué)輸入的第一組合，可選地選擇化學(xué)輸入連同物理輸入的第一組合， 并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成第一產(chǎn)物；
[0023] (iii)分析所生成的產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0024] (iv)將所述一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比；
[0025] (V)選擇化學(xué)輸入的第二組合，可選地選擇化學(xué)輸入連同物理輸入的第二組合， 其中，所述第二組合不同于所述第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成第 二產(chǎn)物；
[0026] (vi)分析所生成的第二產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0027] (vii)將生成的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比；
[0028] (viii)對于化學(xué)和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復(fù)步驟（v)至（vii)，以 提供產(chǎn)物陣列。
[0029] 第一組合是所有可用的物理和化學(xué)輸入的一個子集。第一組合可以被認為是起始 輸入種群。相似地，第二和后續(xù)組合是所有可用的物理和化學(xué)輸入的子集，并且每一個組合 都是獨特的。
[0030] 流動化學(xué)系統(tǒng)連續(xù)操作以提供第一、第二和進一步的產(chǎn)物。
[0031] 步驟（V)中第二組合的選擇和步驟（viii)中進一步組合的選擇，是由控制系統(tǒng) 響應(yīng)于之前產(chǎn)物的特征以及相對于用戶規(guī)范它們的適應(yīng)度做出的選擇。在一系列產(chǎn)物制備 上，所述控制系統(tǒng)通過化學(xué)和物理輸入的添加、取代和去除來探宄產(chǎn)物空間，該添加、取代 和去除要么是隨機的要么是通過設(shè)計的。隨機改變在探索替代性產(chǎn)物空間時可以是有用 的。設(shè)計改變是控制系統(tǒng)在確定輸入或輸入的組合與所需產(chǎn)物特征之間的關(guān)聯(lián)性時所作出 的那些改變。改變可以被做出以將被認為是導(dǎo)致有用產(chǎn)物的輸入集合起來。因此步驟（v) 允許遺傳算法選擇化學(xué)輸入的第二組合。
[0032] 只有當過程步驟（iii)和（iv)完成時，步驟（v)才可以進行。因此，選擇化學(xué) 輸入的第二組合（可選地與物理輸入一起）的步驟直接響應(yīng)于在步驟（ii)中制備的產(chǎn)物。 相似地，只有當過程步驟（vi)和（vii)完成時，步驟（viii)才可以進行。因此，選擇化學(xué) 輸入的后續(xù)組合例如第三或第四組合（可選地與物理輸入一起）的步驟直接響應(yīng)于在步驟 (v)中制備的產(chǎn)物。如上所述，通過這一序列，流動系統(tǒng)連續(xù)執(zhí)行。
[0033] 化學(xué)和物理輸入的第一組合可以是來自一系列化學(xué)和物理輸入的隨機選擇。因 此，用戶允許系統(tǒng)選擇探索可用的產(chǎn)物空間的起始點。因此，用戶不會由于將他的偏見施加 至系統(tǒng)而偏離該工藝流程。
[0034] 化學(xué)和物理輸入的第一組合的產(chǎn)物針對所述用戶規(guī)范被評估。如果第一產(chǎn)物滿足 或超出最小閾值，所述系統(tǒng)使用遺傳算法可以選擇化學(xué)和物理輸入的第二組合。然而，若第 一產(chǎn)物不能滿足最小閾值，所述系統(tǒng)可以選擇（例如隨機選擇）進一步組合，該進一步組合 隨機地從化學(xué)和物理輸入的第一組合中被移除。
[0035] 第二和后續(xù)產(chǎn)物在一個或多個測量特征中可以不同于第一產(chǎn)物、并且互相之間也 不同。這些差異可以是實質(zhì)的或者它們可以是微小的。
[0036] 產(chǎn)物的組成或結(jié)構(gòu)可以是不同的。優(yōu)選地，所述工藝流程允許制備在結(jié)構(gòu)或組成 上具有較大差異的產(chǎn)物。所述工藝流程也將允許制備在結(jié)構(gòu)或組成上具有微小差異的產(chǎn) 物。通過在一個工藝流程中允許微小不同和廣泛不同的產(chǎn)物的形成，所述工藝流程嘗試將 發(fā)現(xiàn)滿足所述用戶規(guī)范的產(chǎn)物的機會最大化。
[0037] 所述工藝流程可以進一步包括步驟（ix)產(chǎn)生更多量的滿足或超出用戶規(guī)范的產(chǎn) 物。通過提供這一步驟（ix)，用戶從而提供了擴大規(guī)模的所需產(chǎn)物的合成。這樣，本發(fā)明 的工藝流程可以被用于確定并提供足夠量的物質(zhì)，以供使用或進一步驗證性分析。
[0038] 本發(fā)明還提供了從本發(fā)明的工藝流程中獲得的或可獲得的產(chǎn)物。
[0039] 在本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于生成產(chǎn)生產(chǎn)物方法的工藝流程，所述方法 具有一個或多個滿足或超出用戶規(guī)范的參數(shù)，所述工藝流程包括步驟：
[0040] (i)提供：
[0041] (A)用戶規(guī)范，所述用戶規(guī)范為所述方法期望具有的一個或多個特征；
[0042] (B)流動化學(xué)系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括一系列與反應(yīng)空間流體連通的化學(xué)輸入， 且所述系統(tǒng)可選地包括一個或多個物理輸入，其中，所述物理輸入可輸送至一個或多個化 學(xué)輸入和/或可輸送至反應(yīng)空間；
[0043] (C)分析系統(tǒng)，所述分析系統(tǒng)適合于與流動化學(xué)系統(tǒng)相互作用，其中，所述分析系 統(tǒng)用于測量方法或產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0044] (D)控制系統(tǒng)，所述控制系統(tǒng)適合于控制將化學(xué)輸入和物理輸入輸送至反應(yīng)空間， 并適合于將分析系統(tǒng)測量的一個或多個特征與用戶規(guī)范相對比，其中，所述控制系統(tǒng)提供 有用于選擇化學(xué)輸入和物理輸入組合的遺傳算法；
[0045] (ii)選擇化學(xué)輸入和物理輸入的第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間， 從而生成產(chǎn)生產(chǎn)物的第一方法；
[0046] (iii)分析所生成的方法和/或產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0047] (iv)將所述一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比；
[0048] (v)選擇化學(xué)輸入和/或物理輸入的第二組合，其中，所述第二組合不同于所述 第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成產(chǎn)生產(chǎn)物的方法；
[0049] (vi)分析所生成的方法和/或產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0050](ix)將所生成的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比；
[0051] (x)對于化學(xué)輸入和/或物理輸入的進一步的單獨組合可選地重復(fù)步驟（v) 至（vii) 〇
[0052] 本發(fā)明還提供了用于本發(fā)明方法的裝置。一方面，本裝置包括如本文詳細描述的 流動化學(xué)系統(tǒng)、分析系統(tǒng)和控制系統(tǒng)。
[0053] 另一方面，提供了適當?shù)乇痪幊桃钥刂票景l(fā)明工藝流程的步驟的控制系統(tǒng)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0054]圖1為本發(fā)明的工藝流程所使用的流動化學(xué)系統(tǒng)的示意圖。所示出的系統(tǒng)用于結(jié) 晶多鉬酸鹽化合物的制備。該系統(tǒng)示出與一系列化學(xué)輸入流體連通、并且在計算機控制系 統(tǒng)（左側(cè)）的控制下。來自化學(xué)輸入的單獨組合的產(chǎn)物分別收集在5X10格的試管中（中 部）。樣品結(jié)晶產(chǎn)物示出為所獲得的一種納米級多鉬酸鹽（中部）。該多鉬酸鹽結(jié)構(gòu)被確 定為包括{Mo36}、{Mol54}、{Mol32}、{M〇102}和{Mo368}(右側(cè)）。團簇大致按比例示出。 {Mo36}和{Mo368}產(chǎn)物的直徑分別為1. 9和5. 7nm。分析系統(tǒng)未示出。
[0055] 圖2為描述了各種試劑相對流速的表格，這些試劑為在圖1的原理性示出的系統(tǒng) 中納米級多鉬酸鹽制備中所使用的試劑。沿著各行a-e向下移動，由于水輸入的流速相對 其他試劑減少，試劑的濃度增加。增加了濃度的試劑示出為沿著各欄向下陰影的增加。橫 跨各欄A-J移動，酸對鉬酸鹽試劑的比例增加。增加了濃度的酸示出為沿著各欄顏色的梯 度?？梢钥闯觯倭吭噭┝魉俚淖兓峁┝硕噙_50個反應(yīng)產(chǎn)物，其中，每種產(chǎn)物由具有試劑 濃度和pH的不同組合的反應(yīng)混合物制備。
[0056] 圖3示出了在用于預(yù)期產(chǎn)生（a) {Mo36}和（b) {Mol54}的反應(yīng)序列中反應(yīng)混合物 的pH變化。pH在所有情況中周期性變化，因為對于每個稀釋因子，酸和鉬酸鹽的流速的比 例是增加的。隨著pH變化的每一周期重復(fù)，反應(yīng)混合物的酸度是改變的。導(dǎo)致成功結(jié)晶的 反應(yīng)數(shù)據(jù)點是顯著的。反應(yīng)編號對應(yīng)于由圖2表中從第一行到第五行收集的餾分物（即餾 分物1-10對應(yīng)于組合aA-aJ，11-20對應(yīng)于bA-bJ，21-30對應(yīng)于cA-cJ，31-40對應(yīng)于dA-dJ， 以及41-50對應(yīng)于eA-eJ)。
[0057] 圖4示出了由{Mol54}產(chǎn)物的流動合成中收集到的產(chǎn)物的一系列波長中吸光度的 變化。樣品用去離子水以1:16的比例被稀釋并在吸光度測量前過濾。反應(yīng)編號對應(yīng)于由 圖2表中從第一行到第五行收集的餾分物。
[0058] 圖5為本發(fā)明的工藝流程所使用的流動化學(xué)系統(tǒng)的示意圖。所示出的系統(tǒng)用于Mn 團簇的制備。該系統(tǒng)示出與一系列化學(xué)輸入流體連通、并在計算機控制系統(tǒng)（左側(cè)）的控 制下。來自化學(xué)輸入的單獨組合的產(chǎn)物分別收集在5X10格的試管中（中部）。被確定的 Mn團簇用球和棍表示，其中，Mn，品紅色；C1，綠色；N，淺藍色；0,紅色；C，灰色；而氫原子為 簡便起見省略了。分析系統(tǒng)未示出。
[0059] 圖6為以Mn濃度（[Mn])和配位體濃度（[L])為函數(shù)、Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104) (6)的產(chǎn)量百分數(shù)等高線圖。趨勢示出了在[Mn] 和[L]的比例為1:1時獲得最優(yōu)產(chǎn)量，且每種產(chǎn)量存在的濃度大于0.25molL'Mn30(Et-sao)3(Me0H)3(C104)是在圖5的流動化學(xué)系統(tǒng)中制備的。
[0060] 圖7示出了對應(yīng)于本發(fā)明的一個實施例中合成的多鉬酸鹽結(jié)構(gòu)的結(jié)構(gòu)。左側(cè)：輪 型（wheel)。右側(cè)：球型（keplerate)。還參見米勒（MUller)等人，化學(xué)研宄評述（Acc. Chem.Res.) 1999, 33, 2-10 和米勒等人，德國應(yīng)用化學(xué)（Angew.Chem.Int.ED.) 1995, 34， 2122-2124。
[0061] 圖8(a)示出了使用具有紫外-可見（UV-Vis)檢測系統(tǒng)（a)的本發(fā)明的流動化學(xué) 系統(tǒng)在{M〇154}輪的合成中所獲得的18個產(chǎn)物的J1值的變化。圖8(b)還示出了在優(yōu)化 條件下制備的{Mol54}輪（1)的完整的紫外-可見光譜的實施例。
[0062] 圖9示出了在{Mol54}和{Mol32}的制備期間獲得的兩種溶液的動態(tài)光散射技術(shù) (DLS)結(jié)果。該結(jié)果示出了流體動力學(xué)直徑為3. 6nm(對應(yīng)于{Mol54})和2. 8nm(對應(yīng)于 {M〇132})的納米顆粒的存在。
[0063] 圖10示出了在{Mol54}輪的制備中所使用的四個化學(xué)輸入的90個不同反應(yīng)混合 物的濃度輪廓線。
[0064] 圖11示出了以pH和還原試劑（肼）對Mo源的比例為函數(shù)、{Mol54}和{Mol32} 合成所獲得的組合的適應(yīng)度圖貌（landscape)。該結(jié)果指示了J函數(shù)最大化的地方的空間 區(qū)域。
[0065] 圖12示出了 {Mol54}輪的兩個拉曼光譜。上方譜線對應(yīng)于在這一研宄中合成的 實驗化合物。下方譜線對應(yīng)于作為參照的{M〇154}的結(jié)晶樣品。
[0066] 圖13示出了對于{M〇102}/{M〇368}的制備在5X10發(fā)現(xiàn)陣列實驗中用于反應(yīng)的 pH的變化。pH在所有情況中周期性變化，因為對于每個稀釋因子，H2S04/鉬酸鹽的泵吸率 的比例增加。導(dǎo)致成功結(jié)晶的數(shù)據(jù)點是突出的；{M〇102}=粗體方塊；{M〇102}=粗體圓。 反應(yīng)編號對應(yīng)于在50個反應(yīng)陣列中的5行中的10個循序地被收集到的餾分物（即1-10 為aA-aJ，11-20 為bA-bJ，21-30 為cA-cJ，31-40 為dA-dJ，41-50 為eA-eJ)。
[0067] 圖14為復(fù)〇36}發(fā)現(xiàn)陣列（反應(yīng)編號6砂)、7(&6)、16〇^)和17〇^))中四個反 應(yīng)產(chǎn)物的DLS繪圖的組合。測量到的1. 7-2. 2nm的顆粒直徑非常接近{Mo36}的晶體學(xué)上 確定的團簇的尺寸。
[0068] 圖15給出了使用反應(yīng)編號36 (左欄）和46 (右欄）的條件所生成的多重復(fù)批次 的{M〇36}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用反應(yīng)編號36(dF)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量= 924±62mg(0. 137mmol，78. 7% )。使用反應(yīng)編號46(eF)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均 產(chǎn)量=1254±43mg(0. 185mmol，85. 3% )。
[0069] 圖16給出了使用反應(yīng)編號25 (左欄）、35 (中欄）和45 (右欄）的條件所生成的 多重復(fù)批次的{M〇154}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用反應(yīng)編號（cE)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均 產(chǎn)量= 226±16mg(7. 33Xl〇-3mm〇l，39. 9%)。使用反應(yīng)編號35(dE)的條件所產(chǎn)生的10個 反應(yīng)的平均產(chǎn)量= 257±29mg(8. 24Xl〇-3mm〇l，34. 0%)。使用反應(yīng)編號編號（eE)的條件 所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量=389±27mg(l. 26X10-2mmol，41. 1% )。
[0070] 圖17給出了使用反應(yīng)編號29(左欄）、39(右欄）的條件所生成的多重復(fù)批次 的{M〇132}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用反應(yīng)編號29(cl)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量= 67±6mg(2. 34Xl〇-3mm〇l，49. 4%)。使用反應(yīng)編號39(dl)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平 均產(chǎn)量=87±3mg(3. 04Xl(T3mm〇l，48. 2% ) 〇
[0071] 圖18為對于根據(jù)本發(fā)明實施例的方法，展示該方法的步驟順序的流程圖。流程圖 的插圖為示出了在化學(xué)循環(huán)（伴隨運行化學(xué)步驟的下方循環(huán)）的較高循環(huán)處適應(yīng)度函數(shù)J 增加的圖表。流程圖示出了起始點的系統(tǒng)的計算流量和實際流量，在起始點中，設(shè)定適應(yīng)度 目標，對于工藝流程，在隨機起始點后緊接著化學(xué)反應(yīng)、解析測量和分析、J評估、收集、在循 環(huán)中迭代直至實現(xiàn)適應(yīng)度目標。
[0072] 圖19為圖7中的鉬輪{Mo154}和Keplerate型球{Mo132}的自組裝納米簇的進化合 成的實驗設(shè)置的示意圖。
[0073] 圖20示出了包括圖7中鉬輪{Mo154}和Ifeplerate型球{Mo132}的金屬氧化物P0M 的龐大庫的樣品結(jié)構(gòu)，其中，該鉬輪復(fù)〇154}和1(印lerate型球{M〇132}由圖19的實驗設(shè)置制 備。團簇用各種彩色多面體示出的不同基礎(chǔ)材料由Mo-氧化物制成。

【具體實施方式】
[0074] 本發(fā)明人已經(jīng)研發(fā)了一種用于制備具有所需化學(xué)和/或物理性質(zhì)集合的化合物、 材料和組合物（"產(chǎn)物"）的工藝流程。這種所需性質(zhì)的集合可以被認為是用戶在發(fā)現(xiàn)過程 的起始之前所設(shè)定的一種規(guī)范。典型地，本發(fā)明的工藝流程涉及一系列試驗產(chǎn)物的制備，從 該試驗產(chǎn)物的制備中，自動分析和控制系統(tǒng)可以收集用于進一步的、理想改善的產(chǎn)物的制 備信息。這樣，具有滿足某部分規(guī)范的性質(zhì)的試驗產(chǎn)物的制備可以被用于預(yù)示后續(xù)化合物 的制備。
[0075] 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和組成空間的探索由自動進化工藝流程指導(dǎo)，該自動進化工藝流程由物 理實施，且在某些方面，最終由作為算法的系統(tǒng)的化學(xué)反應(yīng)指導(dǎo)。這樣，本文所描述的工藝 流程使用由所產(chǎn)生的產(chǎn)物直接預(yù)示或指導(dǎo)的化學(xué)遺傳算法。這種指導(dǎo)是基于實際產(chǎn)生的產(chǎn) 物的實際狀況，而不是在所應(yīng)用的計算機軟件中完全體現(xiàn)。
[0076] 本發(fā)明的工藝流程允許用戶將化學(xué)編碼的適應(yīng)度函數(shù)提供至使用物理相空間的 自動化化學(xué)進化系統(tǒng)，例如無機系統(tǒng)。
[0077] 本發(fā)明的工藝流程可以被稱為通過制備方法的改變發(fā)展產(chǎn)物的方式的進化，該改 變包括化學(xué)和物理輸入的改變、以及由此引起的所產(chǎn)生產(chǎn)物的改變。術(shù)語進化也表明驅(qū)動 以產(chǎn)生具有改變的或改善的性質(zhì)的產(chǎn)物的合成。本發(fā)明中，術(shù)語進化也可以被用于指制備 技術(shù)自身的發(fā)展，這種發(fā)展可以以更有效的方式提供特定產(chǎn)物。工藝流程的進化也可以指 產(chǎn)生新材料的適應(yīng)方法。重要地，本發(fā)明的工藝流程允許用戶在無需用戶直接控制或干預(yù) 下獲得這些新材料。相反，該工藝流程由控制系統(tǒng)控制，該控制系統(tǒng)獨立探索滿足用戶規(guī)范 的產(chǎn)物的產(chǎn)物空間。
[0078] 本發(fā)明的工藝流程的目的是由用戶所希望的規(guī)范來驅(qū)動。因此，所述工藝流程可 以無視存在于產(chǎn)物和配方中的結(jié)構(gòu)基團和成分。如此以來，所述工藝流程可以在沒有任何 用戶偏見時運行，該用戶偏見是關(guān)于什么樣的產(chǎn)物很有可能滿足所述規(guī)范?；旧嫌脩粜?要具有滿足函數(shù)的產(chǎn)物，因此產(chǎn)物的函數(shù)特征是重要的。
[0079] 以這種方式，人們認識到，傳統(tǒng)的制備方法可能受用戶偏見的影響，所述用戶在 (典型地）被認為是例如不良反應(yīng)、低產(chǎn)量或多變、或無活性的材料、方法和產(chǎn)物的基礎(chǔ)上 可能拋棄某些起始材料、某些方法和某些假定產(chǎn)物。這種考慮，雖然它們可能是有效的，但 不一定是普遍的。因此，探索通常被認為是無益的區(qū)域可能是有益的，以便充分探索整個產(chǎn) 物空間。
[0080] 在發(fā)現(xiàn)程序中，術(shù)語"偶然（serendipitous) "可以用于指具有令人驚訝的或出人 意料的性質(zhì)的產(chǎn)物的確定。然而，這些令人驚訝的或出人意料的性質(zhì)通常只是因為用戶缺 乏對產(chǎn)物的制備和應(yīng)用中涉及的化學(xué)和物理學(xué)的理解。本發(fā)明因此通過探索廣泛的產(chǎn)物空 間期待增加"偶然"發(fā)現(xiàn)的次數(shù)。
[0081] 在許多優(yōu)化方法學(xué)中，存在被發(fā)現(xiàn)的滿足用戶規(guī)范的產(chǎn)物在較廣泛的產(chǎn)物空間中 僅僅是局部最大的風險。在這種情況下，存在滿足規(guī)范的其他產(chǎn)物未被確認的風險。因此， 可能丟失了確定其他產(chǎn)物的機會，該其他產(chǎn)物可能具有超出規(guī)范的優(yōu)異特性、或更易于制 備。
[0082] 本發(fā)明為用戶提供了探索廣泛產(chǎn)物空間的機會。如本文所述的流動化學(xué)技術(shù)的應(yīng) 用允許用戶同時地、循序地和隨機地快速改變一個、兩個、三個或多個流動輸入，從而提供 對所產(chǎn)生的產(chǎn)物做出小的和大的改變的可能性。作出這種改變的效果是允許系統(tǒng)跳入與先 前所探索的區(qū)域相分離的產(chǎn)物地圖區(qū)域。因此開發(fā)了用于探索的地圖的新區(qū)域，且增加了 在該地圖上確定其他最大值的機會。
[0083] 適當控制的流動方法允許產(chǎn)生的產(chǎn)物被分析以及被分布且分離進入收集容器中 (例如用于后續(xù)使用或進一步分析）。因此，產(chǎn)物收集沒有被阻礙，并且可以制備大量的收 集產(chǎn)物。
[0084] 流動化學(xué)系統(tǒng)的應(yīng)用允許用戶為反應(yīng)空間提供多重輸入，從而允許探索大量的不 同反應(yīng)過程。作為本發(fā)明的一部分，有必要分析來自所述反應(yīng)空間的輸出，以便確定特定路 徑的結(jié)果。這一分析是期待確定滿足用戶規(guī)范的產(chǎn)物和方法的所述過程的一部分。分析中 收集的信息也被用于反饋，例如通過遺傳選擇算法，以影響對輸入到系統(tǒng)的化學(xué)或物理輸 入所作的改變。
[0085] 在最近幾年中，合成有機化學(xué)中連續(xù)流動法的益處已被很好地研宄并記載（澤貝 格爾（Seeberger)自然化學(xué)2009，1，258-260)。流動系統(tǒng)的關(guān)鍵優(yōu)勢包括高效熱傳遞和 快速均勻混合，導(dǎo)致提高的反應(yīng)速率、產(chǎn)量和選擇性（參見韋格納（Wegner)等，化學(xué)通訊 2011，47,4583-4592)。
[0086] 連續(xù)流動法技術(shù)已被證明在無機合成中也是有用的。然而，工作樣品一般被限定 在產(chǎn)生金屬或半導(dǎo)體的納米顆粒和量子點（例如，阿沃-哈莎（Abou-Hassan)等，德國應(yīng)用 化學(xué) 2010,49,6268-6286)。
[0087] 與之相比，無機化學(xué)中有興趣的其他主要材料，例如多金屬氧酸鹽（P0M)和單分 子磁體（SMM)，典型地使用批次合成并通過結(jié)晶純化（POMS-Long等，化學(xué)學(xué)會評論2007， 36,105-121;Long等，德國應(yīng)用化學(xué) 2010,49,1736-1758 ;SMMs-Evangelisti等，英國 道爾頓 2010, 39,4672-4676 ;英格利斯（Inglis)等，化學(xué)通訊 2012,48,181-190 ;莫斯 (Moushi)等，美國化學(xué)會志2010,132,16146-16155 ;默里（Murrie)，化學(xué)學(xué)會評論2010， 39,1986-1995;王（Wang)等，化學(xué)會評論 2011，40, 3213-3238)。
[0088] 篩選方法必須確定適用于產(chǎn)物形成尤其適用于無機化合物的條件，也必須確定適 用于產(chǎn)物結(jié)晶化的條件。大反應(yīng)陣列因此是發(fā)現(xiàn)過程的必要且所需的方面。當研宄工作僅 在批次條件下時，尤其當探索旨在產(chǎn)生復(fù)雜納米分子結(jié)構(gòu)的微妙的多參數(shù)自組裝反應(yīng)時， 這種陣列的制備和分析是非常費力且耗時的任務(wù)。流動化學(xué)系統(tǒng)與分析系統(tǒng)和控制系統(tǒng)相 結(jié)合的提供，如本文所述，被認為是解決了先前阻礙發(fā)現(xiàn)過程的問題。
[0089] 隨著進一步優(yōu)點的突出貫穿，本發(fā)明在下面更詳細的討論。作為本發(fā)明的證明，本 發(fā)明人提供了與多金屬氧酸鹽結(jié)構(gòu)的制備相關(guān)的詳細實施例。
[0090] 自組裝反應(yīng)在多金屬氧酸鹽（POM)化學(xué)中起到?jīng)Q定性作用（Long等，化學(xué)會評論 2007, 36,105-121)。這些自組裝反應(yīng)可以被視為熱力學(xué)控制下的復(fù)合動力學(xué)系統(tǒng)，在該系 統(tǒng)中，非常微妙的變化能夠戲劇性地影響反應(yīng)結(jié)果（拉德羅（Ludlow)等，化學(xué)會評論2008， 37,101-108)〇
[0091]P0M是一類基于催化作用、電化學(xué)、生物醫(yī)藥和材料科學(xué)中應(yīng)用的混合金屬氧化物 的材料（例如參見托馬（Toma)等，自然化學(xué)2010, 2, 826-831 ;Boldini等，高等合成與催化 2010, 352, 2365-2370 ;哈森克諾普夫（Hasenknopf)生物科學(xué)前沿 2005,10, 275-287 ;羅德 里格-阿爾韋羅（Rodriguea-Albelo)等，美國化學(xué)會志 2009,131，16078-16087)。
[0092] 新型自組裝系統(tǒng)的發(fā)展是艱苦的且勞動密集型的過程，需要非常微妙精致的反應(yīng) 參數(shù)。這體現(xiàn)了這些材料的實際實施和規(guī)模到制備規(guī)?；蚬I(yè)規(guī)模的重要限制。如本文所 述的流動可行技術(shù)的實施是解決這些限制的重要發(fā)展。
[0093] 本發(fā)明人之前已描述了在P0M自組裝中允許瞬時狀態(tài)確定的連續(xù)-流動反應(yīng)系統(tǒng) 的發(fā)展（麥瑞斯（Miras)等，科學(xué)2010, 327, 72-74)。
[0094] 盡管這種系統(tǒng)具有巨大潛力，但仍存在的限制性在于：用戶必須設(shè)定反應(yīng)條件、分 析反應(yīng)產(chǎn)物并解釋結(jié)果。這種系統(tǒng)的發(fā)展中的進一步步驟是優(yōu)化算法的實施，例如，遺傳算 法，它將能夠以進化方式優(yōu)化該系統(tǒng)（布克（Booker)等，人工智能1989,40, 235-282)。
[0095] 優(yōu)化方法已被應(yīng)用在分析化學(xué)和材料科學(xué)中，用于多相催化的發(fā)展以及用于 化學(xué)工藝流程的優(yōu)化（邁爾（Maier)，德國應(yīng)用化學(xué)2007,46,6016-6067;麥克馬倫 (McMullen)，德國應(yīng)用化學(xué)2010,122, 7230-7234 ;拉希德（Rasheed)，德國應(yīng)用化學(xué)2011， 50,357-358)。優(yōu)化算法和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已被應(yīng)用到發(fā)現(xiàn)用于烯烴的環(huán)氧化作用的新型多 相催化中（Corma等，催化雜志2005, 229, 513-524)。
[0096] 最近已報道了遺傳算法、微流體裝置和原位紫外可見吸收光譜（UV-Vis)表 征的組合，用于均相催化劑的批次輸送進化發(fā)展（Kreutz，美國化學(xué)會志2010,132， 3128-3132)。帕羅特（Parrott)等已描述了擴大規(guī)模的自優(yōu)化反應(yīng)系統(tǒng)，該反應(yīng)系統(tǒng) 中，反應(yīng)、分析和控制算法都被集成在獨立單元中（Parrott等，德國應(yīng)用化學(xué)2011，50， 3788-3792)。在這些例子中，研宄人員的目標是優(yōu)化參數(shù)，比如反應(yīng)產(chǎn)量、材料的物化性質(zhì) 或催化劑的最大活性。然而，研宄人員所產(chǎn)生的產(chǎn)物大體上是一樣的，且沒有真正努力去確 定結(jié)構(gòu)上與發(fā)現(xiàn)所基于的先導(dǎo)化合物無關(guān)的新產(chǎn)物。作者沒有描述在獨立反應(yīng)運行之間具 有反饋的系統(tǒng)。
[0097] 例如Kreutz等研宄人員描述了微流體裝置在進化工藝流程中的用途。然而，所述 微流體裝置沒有被用于生成化學(xué)輸入的多種單獨組合。確切地說，Kreutz等構(gòu)建了組合的 種群，且每種單獨組合被傳送至微流體裝置，在該微流體裝置中檢測其催化活性。因此，所 述微流體裝置與種群自身的生成無關(guān)。Kreutz等探索了一系列階段中的產(chǎn)物催化空間，其 中，每一階段表現(xiàn)為產(chǎn)物種群的明顯生成。因此制備并檢測了催化劑的初始批次，且在后續(xù) 和單獨的步驟中制備材料的進一步批次。發(fā)現(xiàn)過程因此是在每一制備步驟中都需要用戶干 預(yù)的批次合成操作。
[0098] 將進化算法應(yīng)用到直接化學(xué)系統(tǒng)、導(dǎo)致依賴于適應(yīng)度函數(shù)需求的不同產(chǎn)物的可能 性被認為是發(fā)現(xiàn)化學(xué)的新方法。
[0099] 本發(fā)明人也確定了直接產(chǎn)物輸出的優(yōu)勢與特定制備的后續(xù)化學(xué)和物理輸入的直 接決定因素是一樣的。在這種方式中，該工藝流程圍繞所產(chǎn)生的真實產(chǎn)物設(shè)計，且所述工藝 流程直接響應(yīng)于所產(chǎn)生的真實產(chǎn)物。因此，進化計算基于系統(tǒng)的物理參數(shù)空間。
[0100] 本文所描述的是一種用最小的人類輸入制備自組裝納米團簇的工藝流程。計算機 控制的進化算法的應(yīng)用是進化方式中自組裝納米結(jié)構(gòu)發(fā)展的可行技術(shù)。
[0101] 從隨機起始點，且沒有任何先前的合成信息，系統(tǒng)遵循"適者生存（survivalof thefittest)"的機制、朝著滿足制造者規(guī)范的產(chǎn)物進化。設(shè)置包括簡單算法或遺傳算法控 制下的全自動化系統(tǒng)。由發(fā)明人開發(fā)的系統(tǒng)能夠用最小的用戶干預(yù)合成兩種不同的且復(fù)雜 的P0M。原位分析技術(shù)被用于監(jiān)控反應(yīng)并為提供決策輸入的控制系統(tǒng)提供反饋。結(jié)果，已確 定了對應(yīng)于自組裝每種化合物所必要的反應(yīng)條件的化學(xué)適應(yīng)度圖貌。這被認為是由進化算 法指導(dǎo)的自組裝納米材料合成的第一實施例。
[0102] 工藝流程
[0103] 本發(fā)明的工藝流程包括提供一系列化學(xué)輸入到流動化學(xué)系統(tǒng)的反應(yīng)空間的步驟。 所述一系列化學(xué)輸入流動為來自更廣泛系列的可用化學(xué)輸入的一種選擇。附加地或可替代 地，所述工藝流程包括供應(yīng)一個或多個物理輸入的步驟，該物理輸入可能選自更廣泛范圍 的可用物理輸入。物理輸入可輸送至反應(yīng)空間，或者它們可以在物理輸入輸送至反應(yīng)空間 之前被應(yīng)用至一個或多個化學(xué)輸入。
[0104] 化學(xué)和物理輸入可以被認為是產(chǎn)物表型的遺傳編碼。因此，每種可用輸入可以被 稱為基因，輸入的組合可以被稱為基因型。不同的基因型，即化學(xué)和物理輸入（"基因"）的 不同組合，可以產(chǎn)生相同的表達產(chǎn)物。因此，就像從中取得命名法的生物系統(tǒng)一樣，這可能 存在著基因冗余。
[0105] 流動化學(xué)技術(shù)尤其適合在產(chǎn)物的進化發(fā)展中應(yīng)用。重要地是，一旦確定滿足用戶 規(guī)范的產(chǎn)物，流動化學(xué)過程可以用于制備大量的所需產(chǎn)物。因此，當產(chǎn)物由輸入流動的特定 組合中被確定時，那些輸入可以被保持以便提供更大量的材料。本文所述提供更大量材料 的流動技術(shù)的能力可以被稱為擴大規(guī)模。
[0106] 流動化學(xué)系統(tǒng)的應(yīng)用也允許工藝流程的步驟連續(xù)且自動地運行，無需停頓。當進 行分析和決策步驟時，典型地批次發(fā)現(xiàn)過程包括產(chǎn)物制備中的停頓。只有當分析和決策步 驟完成，進一步產(chǎn)物的產(chǎn)生才會重新開始。本系統(tǒng)通過將分析系統(tǒng)和控制系統(tǒng)與流動化學(xué) 系統(tǒng)的輸入和輸出相結(jié)合，避免了分析和決策進行步驟的延遲。
[0107] 這種擴大規(guī)模的特征提供了優(yōu)于其他合成的優(yōu)點，其他合成依靠只提供有限量產(chǎn) 物的方法。典型地使用傳統(tǒng)合成技術(shù)時，一旦確定了有興趣的產(chǎn)物，用于合成的所必要的材 料一定要被手動確定并被聚集在一起。由于需要實驗室時間，這種由產(chǎn)物確定至更大批次 產(chǎn)生的擴大規(guī)模批次方法本質(zhì)上是效率低的。
[0108] 每種化學(xué)輸入代表了用于產(chǎn)物制備的試劑、催化劑、溶劑或組分。因此，一系列化 學(xué)輸入預(yù)期為一系列試劑、催化劑、溶劑和/或組分，該一系列試劑、催化劑、溶劑和/或組 分能夠?qū)е禄驅(qū)⒑芸赡軐?dǎo)致具有所需特征或所需一系列特征的產(chǎn)物的形成。同樣地，物理 輸入預(yù)期為與化學(xué)輸入組合使用以制備具有所需特征或所需一系列特征的產(chǎn)物。
[0109] 產(chǎn)物的物理和/或化學(xué)性質(zhì)被分析并與用戶規(guī)范相對比。每種產(chǎn)物可以被指定一 個適應(yīng)度值，所述適應(yīng)度值是產(chǎn)物滿足規(guī)范中所設(shè)需求的能力的測量標準。那種產(chǎn)物的性 質(zhì)然后可以被用于預(yù)示后續(xù)產(chǎn)物的合成。被視為具有更大適應(yīng)度函數(shù)的那些產(chǎn)物相對于具 有較少適應(yīng)度函數(shù)的那些產(chǎn)物可以對后續(xù)產(chǎn)物的制備提供更大的影響。
[0110] 后續(xù)產(chǎn)物的制備可以不同于早期產(chǎn)物，在后續(xù)產(chǎn)物制備中流入至反應(yīng)空間的那一 系列化學(xué)和/或物理輸入被改變了。被改變可以意味著化學(xué)或物理輸入從先前一系列的輸 入中被移除。被改變可以意味著化學(xué)或物理輸入被可替代化學(xué)或物理輸入替換了。被改變 也可以意味著提供了額外的化學(xué)或物理輸入。
[0111] 在產(chǎn)物生成工藝流程的整個過程中，可以使用大量的不同組合的化學(xué)和/或物理 輸入。不同組合的多樣性和數(shù)量將增加產(chǎn)生滿足或超出用戶規(guī)范的產(chǎn)物的機會。
[0112] 可以預(yù)見的是，一個或多個輸入流動的改變可能不會導(dǎo)致產(chǎn)物的改變，或者可能 導(dǎo)致具有與之前形成的產(chǎn)物相類似或相等同特征的可替代產(chǎn)物。這種信息可以是有用的， 因為進化型合成可以隨著對由特定輸入或輸入的組合所提供的對產(chǎn)物特征的影響的更好 理解而發(fā)展。本發(fā)明也發(fā)現(xiàn)了在具有與參考產(chǎn)物可比較特征的可替代產(chǎn)物的確定中的應(yīng) 用。本發(fā)明還發(fā)現(xiàn)了在用于制備特定產(chǎn)物的可替代方法的確定中的應(yīng)用。
[0113] 規(guī)范
[0114] 本發(fā)明的工藝流程允許用戶確定具有一系列所需物理和/或化學(xué)特征的產(chǎn)物。本 發(fā)明的工藝流程也允許用戶確定用于制備目標產(chǎn)物的改善的工藝流程。
[0115] 用戶所設(shè)的規(guī)范最終被轉(zhuǎn)化為具有滿足或超出用戶真實所需的特征的適應(yīng)度函 數(shù)的物理產(chǎn)物。
[0116] 規(guī)范體現(xiàn)了一系列一個、或典型地兩個或多個產(chǎn)物所需要具有的特征。所需特征 將為何種構(gòu)成由產(chǎn)物的預(yù)期用途決定。所述特征可以是那些產(chǎn)生特定作用所已知的化學(xué)或 物理特征，或者是用戶認為或懷疑的能產(chǎn)生特定作用的特征。
[0117] 在本發(fā)明的工藝流程中所產(chǎn)生的產(chǎn)物，如果它具有規(guī)范設(shè)定的所有物理和/或化 學(xué)特征，可以被視為已滿足規(guī)范的要求。在一些實施例中，所述方法可能有助于確定具有超 出規(guī)范特征的產(chǎn)物。
[0118] 規(guī)范也可以對特定特征設(shè)定某些限定或范圍。因此，關(guān)于這些特定特征，如果產(chǎn)物 的性質(zhì)為所述限定（所具體指定的）、高于所述限定（所具體指定的）或低于所述限定（所 具體指定的），或者在所述范圍之內(nèi)（可選地包括該范圍的限定處），那么產(chǎn)物可以滿足所 述規(guī)范。
[0119] 特征可以是產(chǎn)物的理想物理特征。物理特征的本性和量級（或參數(shù)）將取決于產(chǎn) 物的預(yù)期用途?？梢杂杀景l(fā)明的方法所探索的物理特征的實施例列于下方。
[0120] 產(chǎn)物的物理性質(zhì)可以是選自由下述性質(zhì)組成的組的特征：
[0121] 光學(xué)性質(zhì)，
[0122] 質(zhì)量性質(zhì)，
[0123] 電化學(xué)性質(zhì)，和
[0124] 流變性質(zhì)。
[0125] 產(chǎn)物的物理性質(zhì)可以是選自包括下述性質(zhì)的組的特征：
[0126] 顏色
[0127] 折光率
[0128] 旋光性
[0129] 最大吸收度；最大吸收波長
[0130] 發(fā)射波長
[0131] 設(shè)定波長處的吸光度值
[0132] 摩爾消光系數(shù)
[0133] 熒光性、存在量、產(chǎn)量和/或波長
[0134] 光致發(fā)光性、存在量、產(chǎn)量和/或波長
[0135] 非線性光學(xué)性質(zhì)，存在量
[0136] 保留時間（例如，在高效液相色譜HPLC中）
[0137] 質(zhì)量
[0138] 分散度
[0139] 同位素分布
[0140] 元素組成，用于一種或一種以上元素
[0141] 還原/氧化電位
[0142] pH，例如含水產(chǎn)物混合物
[0143] 延伸率
[0144] 流量
[0145] 儲能模量
[0146] 損耗模量
[0147] 粘性
[0148] 形態(tài)，包括結(jié)晶性
[0149] 化學(xué)計量
[0150] 尺寸，例如顆粒、或孔或空腔尺寸的直徑
[0151] 形狀
[0152] 以及可選地與上述一起，表面紋理、線束（harness)和表面張力，
[0153] 電導(dǎo)性
[0154] 磁性能
[0155] 熔點，包括玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度（Tg)
[0156] 沸點
[0157] 溶解度，例如在一組溶劑或一系列溶劑中
[0158] 上述物理和化學(xué)參數(shù)的測量方法在下面的分析部分中進一步詳細描述。
[0159] 產(chǎn)物的特定物理性質(zhì)可以是在產(chǎn)物如何被使用的背景下對產(chǎn)物的要求。因此， 例如，它可能對產(chǎn)物來說是必要的以具有高于某一值的熔化溫度，或具有特定的流變性質(zhì) (例如某些儲能模量值或損耗模量值）。這種參數(shù)可以與產(chǎn)物在其預(yù)定用途中的物理完整 性有關(guān)。
[0160] 參數(shù)可以是產(chǎn)物的化學(xué)特征?；瘜W(xué)特征可以是適合用于特定反應(yīng)的官能團。該官 能團的存在例如可以通過光譜法來確定，或可以通過產(chǎn)物自身的使用來推測，其中成功地 使用指示該官能性的存在。
[0161] 化學(xué)特征也可以是生物特征，例如生物活性。
[0162] 產(chǎn)物的化學(xué)性質(zhì)可以是選自由下述性質(zhì)組成的組的特征：
[0163] 酸度系數(shù)（pKa)
[0164] 隨機指數(shù)（KD)
[0165] 半抑制濃度（IC50)
[0166] MIC(最小抑制濃度）
[0167] 催化能力
[0168] 本發(fā)明的工藝流程也可以用于探索可能的制備過程，這些可能的制備過程旨在確 定那些在優(yōu)化條件下產(chǎn)生產(chǎn)物的過程。因此，用戶可以尋求確定改善的方法用于制備特定 產(chǎn)物。本發(fā)明通過探索特定化學(xué)和物理輸入對反應(yīng)結(jié)果所具有的影響允許確定新的過程。
[0169] 在本實施例中，規(guī)范體現(xiàn)了用戶對特定反應(yīng)所需的特征。該反應(yīng)的特征可以涉及 與所產(chǎn)生的產(chǎn)物相關(guān)的特征。這種特征的例子包括一個或多個選自由產(chǎn)物產(chǎn)量、副產(chǎn)物 產(chǎn)量、以回收的起始物質(zhì)為基礎(chǔ)的產(chǎn)量、產(chǎn)物純度、產(chǎn)物的對映體、非對映體或區(qū)域異構(gòu)體 (regiomeric)過量等等構(gòu)成的組。
[0170] 規(guī)范也可以包括涉及產(chǎn)物純度、或者產(chǎn)物可以易于從反應(yīng)混合物的其他組分中分 離出來的特征。因此，該發(fā)現(xiàn)過程可以尋求確定具有所需物理或化學(xué)性質(zhì)的產(chǎn)物，且它可以 同時尋求確定允許產(chǎn)物被最容易純化的輸入。這是本工藝流程的獨特優(yōu)勢。
[0171] 反應(yīng)的特征可以涉及被用于產(chǎn)生產(chǎn)物、或產(chǎn)生產(chǎn)物所必要的工藝流程條件，例如 一組產(chǎn)物產(chǎn)量。這些條件可以涉及實施例的化學(xué)工程方面，比如產(chǎn)生最大量或一組產(chǎn)量所 必須的起始物質(zhì)、催化劑或溶劑的量。該特征還可以涉及制備過程中的熱增益或熱損失、或 速率或反應(yīng)。
[0172] 規(guī)范可以尋求最小化或最大化的每種特征，視情況而定以及根據(jù)所需而定。
[0173] 本文所提供的研宄實施例提供了用戶規(guī)范的實施例。還以用戶基于特定產(chǎn)物所記 錄的特征可以確定適應(yīng)度函數(shù)的方式舉例證明。在用戶可以為所尋求的產(chǎn)物設(shè)定各種所需 特征的情況下，考慮到單獨特征對單一聚合適應(yīng)度函數(shù)的貢獻，它們可以具有不同的權(quán)重。 這種基于偏好的方法在多目標優(yōu)化問題中的應(yīng)用之前已經(jīng)被描述（參見Yu等，進化算法導(dǎo) 論2010,施普林格，倫敦）。在特定分析技術(shù)不能容易地辨別不同產(chǎn)物的地方，這種基于偏 好的方法是有利的。在這些情況下，包括額外分析技術(shù)以允許產(chǎn)物被區(qū)別是適宜的。
[0174] 本發(fā)明人還再三考慮了將基于帕累托（Pareto)的多目標優(yōu)化方法學(xué)應(yīng)用于本發(fā) 明的工藝流程。
[0175] 產(chǎn)物
[0176] 本發(fā)明涉及所需產(chǎn)物的制備。所需產(chǎn)物為用戶希望去制備的、具有滿足用戶需求 的物理和/或化學(xué)特征的產(chǎn)物。
[0177] 本發(fā)明的方法不限于所需產(chǎn)物的任何特定類型。產(chǎn)物可以是指特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)， 或者產(chǎn)物可以是不同結(jié)構(gòu)的集合，例如多分散性聚合物。產(chǎn)物可以是顆?；蛄孔狱c。產(chǎn)物 可以是物質(zhì)的組合物，例如藥物組合物，或消費居家或個人產(chǎn)物，例如洗滌劑混合物、除臭 劑或類似物。
[0178] 本發(fā)明的方法允許產(chǎn)生多種產(chǎn)物，其中，每一種產(chǎn)物具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)或不同 的成分。這些產(chǎn)物的特征可以有所不同，或所產(chǎn)生產(chǎn)物中的一些將具有相似的或等同的物 理和化學(xué)特征。
[0179] 本發(fā)明具有的優(yōu)勢為：本領(lǐng)域用戶不需要知道所產(chǎn)生的產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)或組成是什么 樣的。本發(fā)明還具有的優(yōu)勢為：用戶不需要預(yù)測產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。
[0180] 當化學(xué)和/或物理輸入的組合被供應(yīng)到反應(yīng)空間時，形成反應(yīng)混合物，這產(chǎn)生了 產(chǎn)物。術(shù)語產(chǎn)物被廣義地用于指輸入組合的任何結(jié)果。因此，術(shù)語產(chǎn)物可以指包含由化學(xué) 輸入所提供的組分的化學(xué)反應(yīng)所形成的產(chǎn)物的混合物。術(shù)語產(chǎn)物還可以指由化學(xué)輸入所提 供的組分的混合所形成的產(chǎn)物組合物。
[0181] 在一個實施例中，產(chǎn)物是有機分子。有機分子可以是生物活性劑。有機分子可以 是具有分子量為1000或更小、800或更小、或500或更小的有機化合物。
[0182] 在一個實施例中，產(chǎn)物是無機分子。
[0183] 在一個實施例中，產(chǎn)物是包括多個金屬原子的化合物。在一個實施例中，化合物包 括3個或更多、4個或更多、5個或更多、6個或更多、12個或更多、24個或更多、36或更多個、 102或更多個、132或更多個、154個或更多的金屬原子。
[0184] 產(chǎn)物可以是多金屬氧酸鹽，例如聚氧鉬酸鹽。
[0185]產(chǎn)物可以是配位族合物（coordinationcluster)〇
[0186] 產(chǎn)物可以是單分子磁體。
[0187] 產(chǎn)物可以是顆粒，例如金屬納米顆粒或有機納米顆粒。
[0188] 產(chǎn)物可以是量子點。
[0189] 產(chǎn)物可以是納米結(jié)構(gòu)材料，例如金屬或聚合物材料或兩者的組合。
[0190] 產(chǎn)物可以是染料，其包括有機、無機和有機-無機雜化染料。
[0191] 產(chǎn)物可以是生物活性劑，其包括具有有機、無機和/或生物組分的那些試劑。
[0192] 產(chǎn)物可以是電子材料。這樣的材料是指能夠用作導(dǎo)體、磁體、光伏材料、或類似物 的材料。
[0193] 產(chǎn)物可以是聚合物，包括但不限于經(jīng)由本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的聚合反應(yīng)方法形成 的均聚物和共聚物。
[0194] 產(chǎn)物可以是有機分子。
[0195] 產(chǎn)物可以是組合物。該組合物可以是藥物組合物。該組合物可以是個人保健產(chǎn)品。 例如，該組合物可以是化妝品制劑、洗滌劑配方、涂料配方、或食品材料。
[0196] 組合物可包括上面提到的產(chǎn)物的任何一種。
[0197] 反應(yīng)空間中所產(chǎn)生的產(chǎn)物并不局限于一個或多個化學(xué)輸入的反應(yīng)的直接產(chǎn)物。本 文所述的工藝流程包括中間物質(zhì)的制備，該中間物質(zhì)然后在反應(yīng)空間中進一步反應(yīng)，一施 加適宜的化學(xué)和物理輸入就生成產(chǎn)物物質(zhì)。
[0198] 作為本發(fā)明的范例，本文所述的是一系列超分子復(fù)合物的制備。這種復(fù)合物可以 由普通的基礎(chǔ)材料起始物料形成，該基礎(chǔ)材料起始物料由化學(xué)和物理輸入的組合的反應(yīng)空 間生成。該基礎(chǔ)材料，可選地與其他組分一起，能夠形成更大的超分子結(jié)構(gòu)。這些結(jié)構(gòu)的確 切形態(tài)可以受進入反應(yīng)空間的其他化學(xué)和物理輸入的影響。這樣，可以獲得一系列超分子 形態(tài)，并且每種形態(tài)可以針對用戶規(guī)范進行分析和檢驗。還顯然的是，系統(tǒng)可以被用于改變 基礎(chǔ)材料自身的本性，但仍然可用于制備類似尺寸和形狀的超分子結(jié)構(gòu)，無論基礎(chǔ)材料自 身的本性如何。
[0199] 對產(chǎn)物的引用是對滿足規(guī)范的所需產(chǎn)物的引用。顯然的是，在工藝流程中進行的 一些反應(yīng)中，一些將不能導(dǎo)致有用產(chǎn)物的形成。一些化學(xué)和物理輸入的組合可能不產(chǎn)生任 何產(chǎn)物，或所形成的產(chǎn)物可能不適用于分析或使用。分析系統(tǒng)能夠記錄由于化學(xué)和物理輸 入的組合所產(chǎn)生的每種混合物的特征。當輸入的特定選擇不能產(chǎn)生所需結(jié)果時，這將被檢 測出。控制系統(tǒng)將針對已產(chǎn)生低劣產(chǎn)物的組合配置低適應(yīng)度函數(shù)。針對相關(guān)的化學(xué)和物理 輸入配置的這種函數(shù)將影響后續(xù)輸入組合的選擇。
[0200] 作為本技術(shù)的范例，本文所述的是多金屬氧酸鹽化合物的制備方法。
[0201] 本發(fā)明涉及流動技術(shù)的應(yīng)用以制備潛在使用的產(chǎn)物。產(chǎn)物可以是溶液或懸浮液， 該溶液或懸浮液可以在制備步驟中直接產(chǎn)生?？商娲?，產(chǎn)物可以被包含在流動技術(shù)中使 用的流體內(nèi)。產(chǎn)物可以溶于那種流體、或懸浮于那種流體。用于本發(fā)明的所描述的分析技 術(shù)包括那些適用于溶液或懸浮液中的產(chǎn)物的分析技術(shù)。
[0202] 分離產(chǎn)物可能是可取的，例如從溶劑中。當分析過程需要產(chǎn)物樣品基本上是純凈 的時候，這種步驟可能是必要的。
[0203] 使用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的技術(shù)可以將產(chǎn)物由溶劑或載流體（分散相）中分離 出來。當產(chǎn)物物質(zhì)不溶于流體時，可以使用簡單的過濾技術(shù)來分離該產(chǎn)物物質(zhì)。也可以使 用結(jié)晶和沉淀技術(shù)來從溶劑中分離產(chǎn)物物質(zhì)。
[0204] 用戶規(guī)范的一部分可以涉及所分離產(chǎn)物的純度、產(chǎn)物分離后的形態(tài)、以及為達到 純度的某一指定水平所需的努力。因此，上述提及的步驟可以形成產(chǎn)物自身分析的一部分。
[0205] 方法
[0206] 本發(fā)明還涉及所需制備方法的確定。所需方法是用戶期望使用的、將具有滿足用 戶需求的工藝流程特征的方法。這種方法因此旨在優(yōu)化特定產(chǎn)物的產(chǎn)生。研宄中的方法將 必然被限制在它們預(yù)期產(chǎn)生特定產(chǎn)物的程度。然而，對于改變反應(yīng)參數(shù)、試劑的選擇、催化 劑的選擇等等具有顯著的范圍，以允許反應(yīng)工藝流程的進一步評價。
[0207] 對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，為確定所需產(chǎn)物在此應(yīng)用的技術(shù)可以同時確定用于 制備該產(chǎn)物的優(yōu)化制備步驟。
[0208] 流動化學(xué)系統(tǒng)
[0209] 在本發(fā)明中使用的流動化學(xué)系統(tǒng)可以基于標準實驗室流動系統(tǒng)，包括微流體系 統(tǒng)。這種系統(tǒng)可以適用于如本文所描述的。
[0210] 流動系統(tǒng)包括一系列與反應(yīng)空間流體連通的化學(xué)輸入?；瘜W(xué)輸入可以是容納有用 于產(chǎn)物制備的物質(zhì)的貯液器。該貯液器可以通過流體通道連接至反應(yīng)空間。每個化學(xué)輸入 單獨地輸送至反應(yīng)空間。輸送速率由控制系統(tǒng)控制。所輸送的物質(zhì)的量也由控制系統(tǒng)控制。 通常貯液器是注射器，其中活塞在控制系統(tǒng)的控制下?？梢允枪艿牧黧w通道將注射器連接 到反應(yīng)空間。各個通道可以直接導(dǎo)向反應(yīng)空間。兩個或多個流體通道可以在連接到反應(yīng)空 間之前組合在一起，例如，以允許組分的預(yù)混合。
[0211] 可以在本發(fā)明中使用標準流動化學(xué)結(jié)構(gòu)。因此，流體流動可以穿過標準微流體基 片，該標準微流體基片已經(jīng)用流體通道和空間適當?shù)啬Ｊ交??？商娲?，流動系統(tǒng)可以使用 被適當連接的標準實驗室管材，例如使用真空管、連接管和歧管。當需要較大規(guī)模的產(chǎn)物制 備時，管道系統(tǒng)的使用可優(yōu)于微流體系統(tǒng)。在其他實施例中，流動化學(xué)系統(tǒng)是由3D打印方 法所制備的反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。這種結(jié)構(gòu)是特別有用的，因為流動通道（包括反應(yīng)空間、混合空間） 的精確設(shè)置和尺寸以及輸入和輸出通道可以由用戶設(shè)定，以允許組分混合的精確控制。
[0212] 在一個實施例中，在流動化學(xué)系統(tǒng)中的組合流速為至少1、至少5、至少10、至少15 或至少20mL/min。在這些數(shù)值下使用的流速允許在相對快速的時間內(nèi)產(chǎn)生有用的大量物 質(zhì)，例如用于分析和進一步使用的足夠量的物質(zhì)。具有這些下限的流速的使用也允許用戶 擴大特定合成規(guī)模，從而提供直接來自系統(tǒng)的有意義的大量物質(zhì)。
[0213] 組合流速指的是進入或離開反應(yīng)空間的組合化學(xué)輸入的總流速。總流速可由化學(xué) 輸入的單獨流速計算。
[0214] 通過系統(tǒng)的流速可以保持與化學(xué)和/或物理輸入的變化相一致?？商娲?，可以 制定流速的改變，并且每個流速可以代表進入反應(yīng)空間的物理輸入。
[0215] 在一個實施例中，流動化學(xué)系統(tǒng)中的反應(yīng)體積為至少lmL、至少5mL、至少10mL、至 少15mL、至少20mL。反應(yīng)體積是組合流速隨時間的函數(shù)。反應(yīng)體積指的是用于特定產(chǎn)物制 備的化學(xué)輸入的組合體積。反應(yīng)體積是當工藝流程處于發(fā)現(xiàn)模式時所使用的體積。因此， 這個階段的重點是產(chǎn)生大量的各種不同的產(chǎn)物混合物，此時具有足夠的產(chǎn)物用于分析系統(tǒng) 的分析。一旦有用產(chǎn)物已被確定，則該工藝流程可以被切換到擴增模式，此時流動化學(xué)系統(tǒng) 設(shè)置為產(chǎn)生大量的該產(chǎn)物。在這種模式下，恒定地施加特定系列的化學(xué)和物理輸入，從而提 供產(chǎn)物物質(zhì)的恒定流動。
[0216] 流動化學(xué)技術(shù)可包括如下步驟：例如將流體通過通道，以允許通道內(nèi)的組分混合。 這樣在確保物質(zhì)被很好地分散中可以是有用的。這樣可以確保更快且完全地反應(yīng)或分布。
[0217] 反應(yīng)空間沒有特別的限制，該反應(yīng)空間是指形成產(chǎn)物所在的系統(tǒng)的部分。反應(yīng)空 間可包括流體連通的一個或多個腔室和/或通道。反應(yīng)空間可包括流體連通的一個或多個 流體通道。腔室的形狀和尺寸沒有特別的限制，并且可以根據(jù)用戶希望進行操作的規(guī)模進 行選擇。
[0218] 反應(yīng)空間與化學(xué)輸入流體連通。沒有必要使每種化學(xué)輸入直接可輸送至反應(yīng)空 間。兩個或多個化學(xué)輸入可以在輸送至反應(yīng)空間之前相互組合。這樣在某些化學(xué)輸入輸送 至反應(yīng)空間之前對于預(yù)混合或預(yù)反應(yīng)這些化學(xué)輸入可以是有用的。
[0219] 本發(fā)明的工藝流程連續(xù)操作，以提供第一、第二和進一步的產(chǎn)物。例如在線分析系 統(tǒng)的使用，允許針對規(guī)范實時獲得產(chǎn)物，并且也可以實時確定進一步產(chǎn)物的制備，而無需暫 停流動化學(xué)系統(tǒng)的操作。因此，本發(fā)明的發(fā)現(xiàn)過程不是批次方法。
[0220] 流動化學(xué)系統(tǒng)被調(diào)整以允許在化學(xué)和物理輸入的每種不同組合之間的流體通過 系統(tǒng)流動。這種流體被提供以在流動系統(tǒng)中分離產(chǎn)物混合物，從而防止產(chǎn)物樣品之間的交 叉污染。流動化學(xué)技術(shù)中這種間隔流體的使用是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
[0221] 術(shù)語反應(yīng)空間可以用于指形成產(chǎn)物所在的流動化學(xué)系統(tǒng)的部分。在本發(fā)明的某些 實施例中，產(chǎn)物是在反應(yīng)空間內(nèi)通過化學(xué)反應(yīng)形成的分子。在其他實施例中，產(chǎn)物是多種組 分的組合物。這種組合物可以不通過化學(xué)反應(yīng)形成。而該組合物可以通過作為化學(xué)輸入被 輸送的各種組分的混合來形成。
[0222] 反應(yīng)空間具有與分析系統(tǒng)連通的流體輸出。因此，該分析系統(tǒng)與流動化學(xué)系統(tǒng)相 一致并且可以是其不可缺少的部分。
[0223] 反應(yīng)空間可以可選地經(jīng)由分析系統(tǒng)與產(chǎn)物收集系統(tǒng)流體連通。該產(chǎn)物收集系統(tǒng)可 以包括空間上布置的容器，用于接收來自反應(yīng)空間的單獨輸出。實踐中，該系統(tǒng)可包括一系 列試管或小瓶、或者孔板，例如96孔板。產(chǎn)物混合物可以自動或手動地分配到容器中。在這 兩種情況下，產(chǎn)物混合物的分布可以根據(jù)該混合物的分析，例如使用分析系統(tǒng)進行的分析。 另外地或替代地，產(chǎn)物混合物的分布可基于材料通過系統(tǒng)的預(yù)期流速。
[0224] 因此，離開反應(yīng)空間的產(chǎn)物可以被分析，然后收集，用于后續(xù)進一步分析或使用。 可替代地，該產(chǎn)物可被收集，以及對所收集的產(chǎn)物進行分析。
[0225] 收集產(chǎn)物的時候，優(yōu)選地，單獨收集由各系列的化學(xué)和/或物理輸入產(chǎn)生的產(chǎn)物。 該產(chǎn)物可以單獨分布到孔板、小瓶、試管或類似物中，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。在流 動系統(tǒng)中，產(chǎn)物的分離可以使用監(jiān)控通過流動系統(tǒng)流速的適當?shù)挠嬎銠C控制系統(tǒng)來進行。 各種輸出可基于通過系統(tǒng)的材料的預(yù)期流動來收集。輸出的收集也可以配合離開反應(yīng)空間 的產(chǎn)物材料的分析?？梢詸z測產(chǎn)物輸出的改變，并可以相應(yīng)地分布產(chǎn)物。
[0226] 化學(xué)輸入
[0227] 所提及的化學(xué)輸入是廣泛參考的可以允許產(chǎn)物制備的任何材料，其可以是試劑、 催化劑、溶劑、或組分?；瘜W(xué)輸入被提供為轉(zhuǎn)移到反應(yīng)空間的流體、或者被提供在轉(zhuǎn)移到反 應(yīng)空間的流體中。
[0228] 當材料是流體的時候，其可以以這種形式供應(yīng)至反應(yīng)空間?；蛘?，該材料可以稀 釋、溶解或懸浮于輸送到反應(yīng)空間的流體中。因而該材料可以是在溶液中或懸浮液中。溶 解或懸浮該材料的流體沒有特別的限制，例如可以是水或有機溶劑。所述流體可以獨立輸 送到反應(yīng)空間。該流體還用于提供被供給到反應(yīng)空間的化學(xué)輸入各組合之間的分離，從而 防止不同組合之間的污染。
[0229] 化學(xué)輸入的確定將取決于要被采用的反應(yīng)和制作步驟，并且也將取決于用戶預(yù)期 的探索空間。在本發(fā)明允許用戶探索產(chǎn)物地圖時，用戶必須通過選擇一組試劑、催化劑、溶 劑、和組分的方式，并通過選擇可能的反應(yīng)和制作路徑為該地圖提供邊界。在那些限定內(nèi)， 本發(fā)明仍然允許用戶探索廣泛范圍產(chǎn)物空間的可能性。目前情況下的實施例說明了在采用 小范圍化學(xué)輸入的無機合成中可用的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的廣度。
[0230] 在一些實施例中，一個或更多（例如兩個或三個）化學(xué)輸入可被視為是基本的。因 此，這些輸入總是提供到反應(yīng)空間中。其他化學(xué)和/或物理輸入的改變提供了允許產(chǎn)物空 間探索的組合的多樣性?；据斎氲臄?shù)量少于可用輸入的總數(shù)，并且優(yōu)選小于可用輸入總 數(shù)的5個。
[0231] 如果輸入對于提供產(chǎn)物的必要組分是必要的，那么該輸入可以是必要的，該產(chǎn)物 的必要組分例如為產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)組分、或該產(chǎn)物的必要活性。其中本發(fā)明的工藝流程涉及合 成特定產(chǎn)物的改進方法的確定，它可以是這種情況：若干輸入是必要的以提供特定產(chǎn)物。其 他輸入是可用的且可變的以便研宄制備特定產(chǎn)物的其他條件。
[0232] 化學(xué)輸入可以是試劑?？梢蕴峁┮幌盗性谒鼈兊慕Y(jié)構(gòu)和功能上不同的試劑。
[0233] 化學(xué)輸入可以是催化劑?？梢蕴峁┮幌盗性谒鼈兊幕钚?、選擇性、或形態(tài)上不同的 催化劑。
[0234] 化學(xué)輸入可以是酸或堿?？梢蕴峁┮幌盗械乃岷蛪A，其中它們的酸度是不同的?？?以選擇有機的和無機的酸以及堿?？商峁┤醯暮蛷姷乃嵋约皦A。
[0235] 化學(xué)輸入可以是溶劑?？梢允褂糜袡C溶劑和水?？梢蕴峁┮幌盗蟹菢O性、質(zhì)子和 非質(zhì)子溶劑。在一個實施例中，水作為化學(xué)輸入被提供。
[0236] 化學(xué)輸入可以是鹽?？梢允褂锰囟ńM分的一系列不同的鹽形式?？商峁┮幌盗杏?機和無機鹽。
[0237] 化學(xué)輸入可以是活性藥劑。其他化學(xué)輸入可以是藥用賦形劑。
[0238] 化學(xué)輸入可以是用于化妝品的化妝品制劑。其他化學(xué)輸入可以是用于化妝品的載 體或類似物。
[0239] 化學(xué)輸入也可以是氣體。在一些實施例中，化學(xué)輸入可以是供給到反應(yīng)空間的惰 性氣體，如氮氣或氬氣。在其他實施例中，化學(xué)輸入是反應(yīng)氣體，例如氫氣、氧氣或二氧化 碳。
[0240] 化學(xué)輸入可以是用于反應(yīng)產(chǎn)物開展、或用于淬火反應(yīng)的輸入。這種輸入可以在其 他輸入已被組合后的某些時間段內(nèi)被提供給反應(yīng)空間，從而淬滅反應(yīng)、或允許產(chǎn)物材料的 開展和可能的隔離。
[0241] 溶液內(nèi)或懸浮液中的材料的濃度可以由用戶適當?shù)剡x擇。反應(yīng)空間內(nèi)材料的有效 濃度將取決于材料單獨化學(xué)流動內(nèi)的它的濃度以及在反應(yīng)空間中與它組合的其他化學(xué)輸 入的體積。這些體積由每種輸入的流速決定，它可以適當?shù)馗淖円愿淖兎磻?yīng)空間中材料的 有效濃度。這種技術(shù)將是具有流動化學(xué)技術(shù)理解的那些人所熟知的。
[0242] 優(yōu)選地，作為化學(xué)輸入存在的材料是穩(wěn)定的。流動化學(xué)技術(shù)可以要求化學(xué)輸入在 使用前存儲一段時間。因此，優(yōu)選地，化學(xué)輸入在這個時間內(nèi)不會分解。其中，適當?shù)?，根?jù) 需要，化學(xué)輸出可以在惰性氣氛下進行儲存，可在無水條件下儲存，或可以在降低的溫度下 儲存。
[0243] 在一個實施例中，提供了 5個或更多、8個或更多、10個或更多、或者15個或更多 的化學(xué)輸入。例如，流動化學(xué)系統(tǒng)可以包括等于特定化學(xué)輸入數(shù)量的多個可控注射器。
[0244] 可能需要不時地補充化學(xué)輸入，例如用特定組分再填充注射器。本發(fā)明的工藝流 程不需要暫停以允許這種補給，并且化學(xué)輸入可以在其不被要求作為進入反應(yīng)空間的輸入 這樣一個時間進行補給?？刂葡到y(tǒng)可被適當?shù)鼐幊虂眍A(yù)測化學(xué)輸入會被耗盡的時間。用戶 可相應(yīng)地被警示。控制系統(tǒng)也可以被適當編程，以便將由于補充輸入的不可用性作為因子 計入決策和控制處理?？刂葡到y(tǒng)可以使用輸入繼續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)物，而不是使用被補充的輸入繼 續(xù)生產(chǎn)產(chǎn)物。
[0245] 雖然在本實施例中可能帶來化學(xué)輸入變化的物理輸入的數(shù)量將是大的，但化學(xué)輸 入的數(shù)量可以是一個。在一個實施例中，提供了兩個或更多、三個或更多、四個或更多、五個 或更多、六個或更多、十個或更多、二十個或更多個化學(xué)輸入。
[0246] 物理輸入
[0247] 在一個實施例中，所述方法也包括提供一個或多個物理輸入，該物理輸入可被用 于輸送至反應(yīng)空間、或在化學(xué)輸入進入反應(yīng)空間之前用于輸送至化學(xué)輸入。
[0248] 物理輸入旨在指并非是如試劑、催化劑、溶劑或組分的輸入。物理輸入可以指例如 調(diào)節(jié)溫度的輸入，例如特定化學(xué)輸入的溫度、或者反應(yīng)空間中流體的溫度。溫度的調(diào)節(jié)可以 指除了能夠升高和/或降低溫度之外的物理輸入。可以提供溫度增加和/或降低梯度的一 系列溫度輸入。該系列溫度輸入可以由被供應(yīng)至反應(yīng)空間的流體化學(xué)輸入的沸點或凝固點 以及流體產(chǎn)物輸出所限定。然而，應(yīng)注意的是，反應(yīng)空間可以適當?shù)乇患訅?，從而有效地?變流體化學(xué)輸入的沸點和凝固點。以這種方式，更大范圍的溫度輸入可以被供應(yīng)至所述系 統(tǒng)。
[0249] 溫度輸入可以被用于引發(fā)試劑或支持特定反應(yīng)路徑。溫度輸入也可以被用于研宄 化學(xué)輸入和產(chǎn)物輸出的穩(wěn)定性。
[0250] 物理輸入可以是光。可以提供一系列光輸入，該系列光輸入在強度、波長、曝光時 間和光譜中的一個或多個方面不同。光輸入可以被用于引發(fā)試劑或可以被用于支持或改變 特定反應(yīng)路徑。光輸入可以包括UV-Vis輸入。物理輸入可以是微波輻射。
[0251] 物理輸入可以是超聲。這樣可以有助于試劑或產(chǎn)物生成。超聲也可以輔助材料的 溶解。
[0252] 物理輸入可以是壓力。壓力的改變可以被用于例如改變?nèi)軇┑姆悬c。
[0253] 對系統(tǒng)的物理輸入可以是與反應(yīng)混合的輸入相關(guān)的工藝流程。因此，所述輸入可 以是對反應(yīng)或混合的時間限定特征。設(shè)定一個時間后，反應(yīng)混合物可以被分析以及產(chǎn)物被 定量。因此，反應(yīng)時間可以是一種輸入。類似地，例如化學(xué)輸入的濃度和比例的其他工藝流 程特征可以是物理輸入，該化學(xué)輸入例如試劑和催化劑化學(xué)輸入。
[0254] 反應(yīng)混合物
[0255] 反應(yīng)混合物是指聚集在反應(yīng)空間中的化學(xué)輸入的組合。反應(yīng)混合物中組分的相互 作用提供了產(chǎn)物。這一相互作用可以是化學(xué)反應(yīng)和/或組分的混合。
[0256] 對反應(yīng)混合物作出改變以便提供可替代產(chǎn)物，該改變可以是化學(xué)或物理改變，該 產(chǎn)物隨后可以與用戶規(guī)范相對比。
[0257] 反應(yīng)混合物的組成可以由化學(xué)輸入的改變而被改變。例如，某些試劑、催化劑和溶 劑可以通過化學(xué)輸入的替換、移除或添加而被替換、移除或添加至反應(yīng)空間。
[0258] 在流動系統(tǒng)內(nèi)，使用標準流動化學(xué)技術(shù)提供反應(yīng)空間內(nèi)的組成的進一步改變是可 能的。反應(yīng)空間的組分的有效濃度能夠通過特定化學(xué)輸入的流動速率的改變而被改變。也 可以通過溶劑輸入的應(yīng)用來作出濃度的改變。這種輸入的增加流動（相對于其他輸入）具 有降低反應(yīng)空間中那些輸入的有效濃度的作用。
[0259] 反應(yīng)混合物可以經(jīng)受物理輸入，如上文所述，其可以帶來所產(chǎn)生產(chǎn)物的特性的改 變，或者可以帶來導(dǎo)致特定產(chǎn)物的工藝流程中的改變。
[0260] 反應(yīng)混合物產(chǎn)生產(chǎn)物，其可以由未反應(yīng)的起始材料（試劑）、催化劑、副產(chǎn)物、溶劑 等等共同體現(xiàn)。產(chǎn)物混合物的本性可以是用戶研宄的一部分，因為用戶可以尋求研宄的不 僅是所需產(chǎn)物，還可以是產(chǎn)物被提供到的組成。產(chǎn)物混合物的本性對工藝流程推進可能是 重要的。產(chǎn)物可能需要從產(chǎn)物混合物中與其他組分相分離以便產(chǎn)物被使用。這一工藝流程 的簡易性可以由產(chǎn)物自身決定，但也可以由其他組分的本性決定，例如上述提到的起始材 料、催化劑、副產(chǎn)物和溶劑。考慮到對產(chǎn)生所需產(chǎn)物的那些輸入的確定、以及對能被有效純 化的產(chǎn)物的確定，因此它對于研宄化學(xué)和物理輸入對分離工藝流程所具有的作用可以是重 要的。
[0261] 如上所述，反應(yīng)混合物可以被設(shè)計為產(chǎn)生一種或多種中間產(chǎn)物，其旨在進一步反 應(yīng)以產(chǎn)生產(chǎn)物材料。這種中間產(chǎn)物可以是基礎(chǔ)材料，例如單體或金屬復(fù)合物，其能夠與另一 個相互作用以形成更大的、更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，例如聚合物和超分子復(fù)合物。這些工藝流程期間 所生成的基礎(chǔ)材料對形成的最終產(chǎn)物具有深遠影響。因此，中間產(chǎn)物的不同量和不同類型 的探索也可以是探索和研宄的因素。
[0262] 中間產(chǎn)物被形成時，特定系列的化學(xué)和物理輸入可以被用于控制特定類型的中間 產(chǎn)物的形成是適宜的。進一步多種系列的化學(xué)和/或物理輸入可以被供應(yīng)給反應(yīng)空間以便 影響中間產(chǎn)物繼續(xù)反應(yīng)所用的方法，例如，通過中間產(chǎn)物與另一中間產(chǎn)物相互作用和/或 中間產(chǎn)物與其他種類材料相互作用而形成產(chǎn)物材料。如本文所述，發(fā)明人已示出了流動系 統(tǒng)的使用以生成作為基礎(chǔ)材料的中間金屬源，該基礎(chǔ)材料隨后可以被用于自組裝更大的多 金屬氧酸鹽結(jié)構(gòu)，例如輪型或Keplerate型團簇。
[0263] 對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，各種基礎(chǔ)材料之間的相互作用可以受所提供的額 外化學(xué)輸入的影響。還明顯的是，物理輸入（例如溫度、壓力、光、PH、濃度以及其他類似物） 也是確定最終產(chǎn)物精確性質(zhì)的重要因素。
[0264] 如果產(chǎn)物直接以其所產(chǎn)生的形式使用，那么產(chǎn)物混合物也可能是重要的。產(chǎn)物混 合物中的其他成分可以影響產(chǎn)物所具有的效果，且考慮到確定那些允許產(chǎn)物被有效使用的 輸入，它對于研宄化學(xué)和物理輸入對產(chǎn)物的用途所具有的效果是重要的。當該工藝流程尋 求確定進一步使用的組合物的時候，例如藥物組合物，這些考慮在用戶規(guī)范中將是重要方 面。
[0265] 發(fā)明人已承認本發(fā)明的工藝流程可以被用于確定所需化合物且可以被用于確定 那些反應(yīng)條件，該反應(yīng)條件是允許所需產(chǎn)物以最高效率被純化的全部化學(xué)和物理輸入。作 為這種情況的范例，本發(fā)明人已示出了一系列無機化合物可以使用發(fā)現(xiàn)過程產(chǎn)生，并且同 樣的發(fā)現(xiàn)過程可以被使用以研宄對于允許無機產(chǎn)物從產(chǎn)物混合物中結(jié)晶的最有利的產(chǎn)物 混合物。
[0266] 分析系統(tǒng)
[0267] 分析系統(tǒng)適用于與流動化學(xué)系統(tǒng)的相互作用。提供分析系統(tǒng)用于分析反應(yīng)空間中 所產(chǎn)生的產(chǎn)物的目的。分析系統(tǒng)與控制系統(tǒng)相通。因此，分析數(shù)據(jù)被提供給控制系統(tǒng)以與 用戶規(guī)范相對比。所述分析系統(tǒng)是自動化的。因此，所述系統(tǒng)是適應(yīng)的以便能夠接收產(chǎn)物 混合物、可選地進行任何純化、工作或樣品制備步驟、分析產(chǎn)物混合物或任何從其中提取的 產(chǎn)物、并將分析數(shù)據(jù)供應(yīng)給控制系統(tǒng)。
[0268] 此外，分析系統(tǒng)也可以被用于監(jiān)控進入反應(yīng)空間的化學(xué)輸入、以及反應(yīng)空間內(nèi)的 產(chǎn)物形成過程。分析系統(tǒng)也可以被用于監(jiān)控反應(yīng)空間的輸出。從反應(yīng)空間離開的單獨產(chǎn)物 的收集可以基于這種分析結(jié)果。
[0269] 分析系統(tǒng)可以與流動化學(xué)系統(tǒng)集成。因此，流入反應(yīng)空間的流體或離開反應(yīng)空間 的流體可以直接被分析。在這個實施例中，可能沒有必要單獨收集制備的產(chǎn)物。在這種方 式中流動的流體的分析允許相關(guān)特征的快速確定。然而，某些產(chǎn)物特征可以不由流體流動 中的產(chǎn)物測量來確定。因此，收集單獨的產(chǎn)物并對那些產(chǎn)物中的每種執(zhí)行分析是適宜的，可 選地與一些純化的后續(xù)形式一起收集。
[0270]用戶在所需產(chǎn)物中尋求的性質(zhì)特征將決定分析系統(tǒng)所采取的分析類型。當流體 離開反應(yīng)空間時可以直接在該流體上執(zhí)行某些光譜分析。這種分析包括基于紅外（IR)、 UV-vis、拉曼和核磁（NMR)的光譜、保留時間（例如，通過在線小柱）、DLS以及類似物的那 些分析。用戶規(guī)范可以用分析技術(shù)可以與流動化學(xué)系統(tǒng)一起被有效應(yīng)用的知識來制定。
[0271] 為了發(fā)展高流通量的系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中，制備工藝流程可以在相當短的時間內(nèi)被 形成，這對具有高效原位的流動化學(xué)與在線分析技術(shù)的耦合是有益的，例如pH、UV-Vis、拉 曼和IR。在本領(lǐng)域中描述了用于流動化學(xué)系統(tǒng)的在線檢測系統(tǒng)（例如參見Kreutz等美國 化學(xué)會志 2010,132, 3128-3132 ;浦河町（Urakawa)等，分析化學(xué)家 2008,133,1352-1354 ; 梵文（Sans)等，分析化學(xué)家2011，136,3295-3302 ;朗格（Lange)等，化學(xué)科學(xué)2011，2， 765-769)〇
[0272] 優(yōu)選地，分析技術(shù)是被動或無損檢測。因此，樣品可以在無需產(chǎn)物的任何物理或化 學(xué)降解的情況下被檢驗。這樣，樣品可以通過許多不同的方法被檢驗。
[0273] 分析技術(shù)可以包括需要所產(chǎn)生的產(chǎn)物的某些形式的損耗或不可逆轉(zhuǎn)降解的那些 技術(shù)。這種技術(shù)可以需要某些或全部產(chǎn)物。需要材料被破壞或可能導(dǎo)致材料被破壞的技術(shù) 的實施例包括質(zhì)譜分析、熱研宄（例如熔點分析）、生物活性分析。
[0274] 所需產(chǎn)物被確定時，對所述產(chǎn)物再檢驗是有益的以便確定初始精確鑒定（initial positiveidentification)。附加地或可替代地，對產(chǎn)物進行進一步分析檢測以確認其有 效性是有益的。這些進一步的分析可能需要大量的材料或可能是耗時的性質(zhì)，其不適合與 本文所述的相對快速改變的流動發(fā)展技術(shù)一起使用。因此這種技術(shù)可以實施在對由其他方 式的即時分析技術(shù)被確定為理想的化合物上。
[0275] 離開反應(yīng)空間的流體可以被導(dǎo)向例如質(zhì)譜分析和核磁共振譜儀的分析裝置。所述 流體可以直接取自離開反應(yīng)空間的流動?？商娲?，樣品可以取自單獨收集的產(chǎn)物。
[0276] 在一些實施例中，分析系統(tǒng)將在特定反應(yīng)混合物離開產(chǎn)物空間后對其進行檢驗。 來自分析的分析結(jié)果可以被供應(yīng)至控制系統(tǒng)，該控制系統(tǒng)將通過改變進入反應(yīng)空間的輸入 對輸出作出響應(yīng)。當分析是快速的時候，控制系統(tǒng)將能夠快速響應(yīng)并且將能夠制定直接對 輸出作出響應(yīng)的下一系列輸入。
[0277] 然而，在一些實施例中，在結(jié)果能夠被提供給控制系統(tǒng)之前，分析可能需要一些時 間。這里，控制系統(tǒng)可能被要求在沒有先前輸出結(jié)果的知識下制定下一系列輸入。這不是 難題。控制系統(tǒng)能夠由早期結(jié)果制定一系列輸入，并且也可以要么隨機地、要么考慮到被提 供給反應(yīng)空間的其他系列輸入的變體來生成其他系列輸入。因此產(chǎn)物產(chǎn)生和產(chǎn)物分析之間 的時間延遲不是難題，并且控制系統(tǒng)被相應(yīng)地編程以解決這個難題。
[0278] 本工藝流程的一個重要方面是：在產(chǎn)物制備步驟過程中，用分析反饋基本上連續(xù) 不斷地制備產(chǎn)物。因此，所述工藝流程不用尋求產(chǎn)生產(chǎn)物、然后暫停進一步產(chǎn)生產(chǎn)物而等待 分析結(jié)果。本質(zhì)上，這將與批次工藝流程類似，批次工藝流程中具有單獨的產(chǎn)生、分析和確 定制作步驟。本發(fā)明尋求將這些步驟聚在一起，且所述系統(tǒng)被允許連續(xù)且自動地運行直到 獲得最終產(chǎn)物。
[0279] 在一個實施例中，分析系統(tǒng)具有UV-Vis檢測器。在一個實施例中，分析系統(tǒng)具有 pH檢測儀。這些檢測器可以被提供為與反應(yīng)空間一致。
[0280] 控制系統(tǒng)
[0281] 控制系統(tǒng)將分析系統(tǒng)與流動化學(xué)系統(tǒng)連接。控制系統(tǒng)控制進入反應(yīng)空間的化學(xué)和 物理輸入?？刂葡到y(tǒng)接收來自分析系統(tǒng)的分析數(shù)據(jù)并評估產(chǎn)物是否滿足用戶規(guī)范?？刂葡?統(tǒng)被提供有進化算法以應(yīng)答于針對規(guī)范對產(chǎn)物或系列產(chǎn)物的評估來改變進入反應(yīng)空間的 化學(xué)和物理輸入。正如下面所述，控制系統(tǒng)也可以對輸入作出隨機改變且這種改變不需要 應(yīng)答于產(chǎn)物的評估。
[0282] 控制系統(tǒng)被適當?shù)鼐幊桃宰詣涌刂乒に嚵鞒痰牟襟E。因此，控制系統(tǒng)被提供有能 夠從分析系統(tǒng)中取得分析數(shù)據(jù)并將該數(shù)據(jù)與用戶規(guī)范做對比的適宜的決策元件?？刂葡到y(tǒng) 能夠為一系列化學(xué)和物理輸入設(shè)定適應(yīng)度函數(shù)，該系列化學(xué)和物理輸入產(chǎn)生產(chǎn)物，該產(chǎn)物 即其分析數(shù)據(jù)被記錄的產(chǎn)物?？刂葡到y(tǒng)被編程以基于已被應(yīng)用至早期系列輸入的適應(yīng)度函 數(shù)制定進入反應(yīng)空間的下一系列輸入。使用進化分析，控制系統(tǒng)將尋求拋棄（例如，在下一 系列中不使用）與具有不良適應(yīng)度函數(shù)的產(chǎn)物相關(guān)的那些輸入或輸入組合?？刂葡到y(tǒng)將尋 求保持（例如，在下一系列中使用）與具有良好適應(yīng)度函數(shù)的產(chǎn)物相關(guān)的那些輸入或輸入 組合。
[0283] 控制系統(tǒng)被適當?shù)鼐幊桃源_定由進入反應(yīng)混合物的單獨輸入作出的貢獻、以及由 進入反應(yīng)混合物的輸入組合作出的貢獻。因此，控制系統(tǒng)可以尋求確定提供了協(xié)同作用的 輸入的組合，例如兩種或三種輸入、或更多。這種組合可以永存在后續(xù)產(chǎn)物制備中。
[0284] 在化學(xué)領(lǐng)域，進化算法的應(yīng)用已被很好地描述。例如參見邁爾（Maier)等，（德國 應(yīng)用化學(xué) 2007,46,6016-6067)，Kreutz等，（美國化學(xué)會志 2010,132,3128-3132)，朱（Zhu) 等，（應(yīng)用物理雜志 2012, 5,012102)，彭（Pham)(計算機與化工（Comp.Chem.Eng.) 2012, 37， 136-142)，雷哈爾（Lehdr)等，（自然-化學(xué)生物學(xué)2008,4,674-681)，以及本文引用的參考 文獻。
[0285] 本發(fā)明因此可以使用本領(lǐng)域所述的那些決策程序?；蛘?，技術(shù)人員可以基于待被 應(yīng)用的進化方法采用這些程序、或制備定做的程序以供使用。這種定制的控制元件可以考 慮用戶規(guī)范、應(yīng)用的化學(xué)過程、產(chǎn)物的化學(xué)和物理特征以及它們對整體適應(yīng)度函數(shù)的貢獻。 進化產(chǎn)物產(chǎn)生工藝流程的原則因此被技術(shù)人員所理解。如本文所述，化學(xué)和/或物理輸入 可以被改變以提供不同的組合。
[0286] 被改變的輸入的數(shù)量將依賴于算法和對來自反應(yīng)空間的單獨輸出作出怎樣的反 應(yīng)。在一個實施例中，可以通過每次單獨輸入的變更來進化輸入，例如改變、添加或移除。這 可以被稱為輸入的變異（mutation)。當產(chǎn)物特征中新增的改進被注意到的時候，這種改變 可以是有用的。變異可以是隨機變異，考慮到找出這種改變是否提供所需產(chǎn)物，可以作出隨 機變異以將壓力應(yīng)用至系統(tǒng)。通過每次變更兩種或多種輸入，也可以進化輸入。這些變更 可以是設(shè)計的、或者可以是隨機的。
[0287] 在一個實施例中，可以通過每次變更多種輸入來進化輸入。這可以被稱為雜交 (crossover)。典型地，雜交使來自特定組合的輸入組合在一起，該特定組合已被發(fā)現(xiàn)能提 供具有有期望特征（例如，具有良好適應(yīng)度函數(shù)）的產(chǎn)物。以優(yōu)質(zhì)產(chǎn)物產(chǎn)生為目標，雜交因 此使被認為與有益結(jié)果相關(guān)的兩種或多種組合的那些部分組合在一起。
[0288] 在進化工藝流程的上下文中，輸入的組合可以被稱為基因型，且產(chǎn)生的產(chǎn)物可以 被稱為表型。在本情況中，表型是產(chǎn)物的物理和/或化學(xué)特征的組合。不同的基因型可以 產(chǎn)生同樣的表型。
[0289] 控制系統(tǒng)因此能夠及時產(chǎn)生由早期產(chǎn)物制備中獲得的信息以告知后續(xù)產(chǎn)物制備 的制備過程。
[0290] 將這些決策算法應(yīng)用至流動系統(tǒng)被認為是本情況的區(qū)別點。
[0291] 本情況中使用的進化算法的實施例是內(nèi)德_米德單純形搜索算法（Nelder-Mead simplexsearchalgorithm)。Nelder-Mead算法是基于方向的搜索方法（NelderJ等，計 算機期刊（Comput.J.) 1965, 7, 308-313)，并由于它能夠在相對小的時間框中探索適應(yīng)度圖 貌的大區(qū)域的能力，它被證明是流行優(yōu)化算法（余（Yu)等，進化算法導(dǎo)論2010,施普林格出 版社倫敦有限公司）。然而，當使用復(fù)雜問題和多適應(yīng)度圖貌時，Nelder-Mead算法能夠直 接進入本地最佳"陷阱（trap)"進行搜索（摩爾（Moore)等，化學(xué)科學(xué)2011，2,417-424)。 在大量化學(xué)系統(tǒng)中（特別是明顯的復(fù)雜性），因為不存在本地次級最佳，參數(shù)的優(yōu)化可以用 這種算法來獲得（Moore同上）。因此，進化算法在解決問題的固有復(fù)雜性需要使用多目標 優(yōu)化技術(shù)的那些問題時是非常有用的（科埃略（Coello)等，解決多目標問題的進化算法 2007,施普林格科學(xué)+商業(yè)媒體，LLC，Ed.Goldberg)。
[0292] 控制系統(tǒng)將適當?shù)乇痪幊桃源_定是否特定發(fā)現(xiàn)過程適用于制備滿足用戶規(guī)范的 產(chǎn)物。如果已經(jīng)制備了化學(xué)和物理輸入的所有可能的組合，控制系統(tǒng)可以使該工藝流程停 止。如果已經(jīng)制備了設(shè)定量的產(chǎn)物但這些產(chǎn)物都不滿足規(guī)范或這些產(chǎn)物都接近于不滿足規(guī) 范，控制系統(tǒng)可以使該工藝流程停止。如果在全部產(chǎn)物空間的代表性樣品已被探索之后沒 有有用的或潛在有用的產(chǎn)物被確定，控制系統(tǒng)可以使該發(fā)現(xiàn)過程停止。代表性樣品是充分 分散于整個可能產(chǎn)物空間的產(chǎn)物的集合。如果這些產(chǎn)物均不滿足規(guī)范或接近于不滿足規(guī) 范，那么可以合理的假設(shè)沒有其他產(chǎn)物（其他產(chǎn)物將位于產(chǎn)物地圖上的其他分散產(chǎn)物）將 滿足規(guī)范或接近于滿足規(guī)范。
[0293] 控制系統(tǒng)可以適當?shù)乇痪幊桃砸坏M足規(guī)范的產(chǎn)物已被確定就結(jié)束?？商娲?， 一旦這種產(chǎn)物被確定，控制系統(tǒng)可以指導(dǎo)系統(tǒng)產(chǎn)生進一步的大量產(chǎn)物用于進一步進化或使 用。
[0294] 盡管有用的產(chǎn)物可以被確定，系統(tǒng)可以被編程以繼續(xù)進行發(fā)現(xiàn)過程以嘗試去確定 滿足規(guī)范的進一步的產(chǎn)物，并特別地尋找具有優(yōu)于原始被確定的有用產(chǎn)物的優(yōu)異特征的產(chǎn) 物。
[0295] 讓控制系統(tǒng)來停止該工藝流程的要求可以在該工藝流程的初始過程之前由用戶 向控制系統(tǒng)指示。
[0296] 對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是，進化工藝流程關(guān)注對那些反應(yīng)混合物的后續(xù)產(chǎn)物的 制備，那些反應(yīng)混合物采用了與具有最高適應(yīng)度函數(shù)的產(chǎn)物相關(guān)的化學(xué)和物理輸入。這樣， 提供最有前景產(chǎn)物的化學(xué)和物理輸入被允許通過它們在未來產(chǎn)物制備中應(yīng)用而幸存。提供 最沒有前景產(chǎn)物的化學(xué)和物理輸入被丟棄，且可以被視為在進化選擇工藝流程下死掉的弱 勢輸入。
[0297] 控制系統(tǒng)可以被提供有適合的過濾系統(tǒng)用于丟棄與具有不良適應(yīng)度函數(shù)的產(chǎn)物 相關(guān)的那些輸入的組合。過濾系統(tǒng)可以應(yīng)用簡單的數(shù)字過濾器以便忽視某些組合。可替代 地，或附加地，過濾器可以被應(yīng)用至引發(fā)具有不滿足閾值（該值可以是用戶規(guī)范中指定的 那個特征的獨立值）的特征的產(chǎn)物的那些組合。進化發(fā)展中過濾函數(shù)的應(yīng)用對本領(lǐng)域技術(shù) 人員將是熟知的。
[0298] 本發(fā)明的工藝流程將典型地包括許多反應(yīng)混合物的制備以及因此的許多產(chǎn)物的 制備，這些產(chǎn)物可以是相同的或不同的。在進化算法能夠充分推動產(chǎn)物的后續(xù)制備之前，提 供初始訓(xùn)練集產(chǎn)物可能是必要的。這個訓(xùn)練集可以提供關(guān)于什么輸入可以在后續(xù)合成中被 有效生產(chǎn)的初始指示。所述訓(xùn)練集是多個組合，該訓(xùn)練集可以基于使用一系列隨機生成的 組合所制備的產(chǎn)物。所述組合可以被選擇為所有可用組合的代表。或者，該組合可以被選 擇為可用組合空間中的團簇。此團簇可代表后續(xù)進化-引領(lǐng)組合可能發(fā)展的起始點。
[0299] 控制系統(tǒng)與分析系統(tǒng)可以被集成。因此，控制系統(tǒng)的決策元件和分析系統(tǒng)的分析 處理元件可以被提供在單獨的計算機上，并且提供給計算機的軟件可以集成分析處理元件 和決策元件。
[0300] 工藝流程
[0301] 現(xiàn)將參考分析裝置和控制系進行描述流動化學(xué)系統(tǒng)在制備滿足用戶規(guī)范的產(chǎn)物 中的應(yīng)用。
[0302] 工藝流程的起始點是用戶規(guī)范的提供。該規(guī)范的要求（表達為產(chǎn)物要擁有的理想 的物理和化學(xué)特征）被提供給控制系統(tǒng)?？刂葡到y(tǒng)被連接到適用于測量開始于規(guī)范的物理 和化學(xué)特征的分析系統(tǒng)。
[0303] 本發(fā)明的工藝流程所采取的步驟包括以下：
[0304] (i)選擇化學(xué)和/或物理輸入的第一組合并將那些輸入供應(yīng)至反應(yīng)空間，從而生 成第一產(chǎn)物；
[0305] (ii)分析所生成產(chǎn)物的一個或多個特征；
[0306] (iii)將所述一個或多個特征與用戶規(guī)范對比；
[0307] (iv)選擇化學(xué)和/或物理輸入的第二組合，并將那些輸入供應(yīng)至反應(yīng)空間，從而 生成產(chǎn)物，其中，所述第二組合不同于所述第一組合；
[0308] (V)分析所生成產(chǎn)物的一個或多個參數(shù)；
[0309] (vi)將所生成的所述一個或多個參數(shù)與用戶規(guī)范對比；
[0310] (vii)可選地重復(fù)步驟（v)至（vii)用于化學(xué)和/或物理輸入的進一步單獨組合。
[0311] 該工藝流程的第一制備步驟是化學(xué)和/或物理輸入的第一組合的選擇，以及將這 些輸入供應(yīng)至反應(yīng)空間，從而生成第一產(chǎn)物。輸入的第一組合可以是用于提供特定產(chǎn)物的 輸入的已知組合。輸入的后續(xù)改變隨后可以尋求發(fā)現(xiàn)具有優(yōu)異特征的可替代產(chǎn)物?？商娲?地，所述工藝流程可以被設(shè)計為發(fā)現(xiàn)與第一產(chǎn)物具有可比特征的可替代產(chǎn)物。
[0312] 所述輸入也可被隨機選擇。隨機選擇可以由用戶制定為所述工藝流程的起始步 驟?？商娲兀刂葡到y(tǒng)可隨機選擇化學(xué)和/或物理輸入。
[0313] 所述工藝流程的步驟涉及輸入的第一組合的生成，然后是輸入的第二組合，可選 地然后是輸入的進一步組合的生成。實際上，很可能發(fā)現(xiàn)過程將使用輸入的許多不同組合 以便充分探索產(chǎn)物空間。可用組合的總數(shù)將由可用的化學(xué)和物理輸入的數(shù)量、以及這些輸 入可以組合的方式的數(shù)量來決定。
[0314] 化學(xué)輸入，可選地與物理輸入相關(guān)的化學(xué)輸入，被供應(yīng)至反應(yīng)空間以形成反應(yīng)混 合物。允許產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中形成。因此，試劑，可選地在催化劑的存在下，可以發(fā)生反 應(yīng)形成產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。反應(yīng)可以涉及一種或多種化學(xué)鍵斷裂的生成。通常情況下，化學(xué)鍵是共 價鍵。但是，也可以涉及其他類型的鍵，例如氫鍵、金屬-金屬鍵和金屬-配位體鍵。
[0315] 在其他實施例中，產(chǎn)物是組合物，且該組合物由化學(xué)輸入的混合形成。
[0316] 流動化學(xué)系統(tǒng)適用于提供適用于產(chǎn)物形成的流動條件。因此，流動通道的尺寸 (例如長度）和流速被提供以允許合適的駐留時間以允許產(chǎn)物形成。流動結(jié)構(gòu)也可以是合 適的以允許化學(xué)輸入的適當混合。流動結(jié)構(gòu)也可以適用于允許物理輸入應(yīng)用至反應(yīng)混合 物，例如熱和光。
[0317] 可選地，因素如流速可以作為進到系統(tǒng)中的物理輸入被改變，從而提供進化壓力， 這可以導(dǎo)致替代產(chǎn)物的形成。
[0318] 來自反應(yīng)空間的輸出可以被收集。優(yōu)選地，單獨收集來自化學(xué)和/或物理輸入的 每個組合的產(chǎn)物，并且可選地進行純化。隨后可以分析這些產(chǎn)物。另外地或替代地，離開反 應(yīng)空間的產(chǎn)物可以在收集前直接被分析。來自反應(yīng)空間的輸出可以通過與流動化學(xué)系統(tǒng)集 成的在線分析裝置直接被分析。
[0319] 系統(tǒng)然后可以針對物理和化學(xué)輸入的不同組合重復(fù)這些步驟。組合可以被稱為個 體，該個體在至少一種化學(xué)或物理輸入上不同于其他組合。
[0320] 在本發(fā)明的工藝流程中，每一種組合可以是不同的。然而，所述工藝流程也可以重 復(fù)輸入的特定組合。作為較早結(jié)果的佐證這樣可以是有用的。
[0321] 當產(chǎn)物被確定為達到或超出所述規(guī)范時，本發(fā)明的工藝流程可以被結(jié)束。當控制 系統(tǒng)已經(jīng)探索化學(xué)和物理輸入的所有組合時，本發(fā)明的工藝流程可以被結(jié)束。如果控制系 統(tǒng)確定出后續(xù)產(chǎn)物的適應(yīng)度函數(shù)沒有超出早先制備的產(chǎn)物的適應(yīng)度函數(shù)，本發(fā)明的工藝流 程可以被結(jié)束。這里，所述系統(tǒng)可以確定產(chǎn)物特征已趨于穩(wěn)定以及進一步地，改進的產(chǎn)物可 以由可用的化學(xué)和物理輸入制備是不可能的。
[0322] 在設(shè)定的時間段之后，本發(fā)明的工藝流程可以被結(jié)束，不論所產(chǎn)生的產(chǎn)物是否獲 得適應(yīng)度函數(shù)。
[0323] 典型的工藝流程
[0324] 如本文所述，本發(fā)明的工藝流程可以用于制備各種各樣的多金屬氧酸鹽（包括聚 氧鉬酸鹽）化合物。本發(fā)明的工藝流程也可以用于制備金屬簇，如Mn團簇，如本文所述。所 述系統(tǒng)示出了在線UV-vis檢測器的使用，以提供所產(chǎn)生的產(chǎn)物混合物的即時分析，其隨后 可被用于為后續(xù)產(chǎn)物的合成提供反饋，該后續(xù)產(chǎn)物通過化學(xué)和物理輸入的適宜改變形成。
[0325] 所例示的工藝流程也證明了使用流動化學(xué)系統(tǒng)探索出反應(yīng)混合物中新產(chǎn)物的形 成的有效性，并探討了反應(yīng)混合物對產(chǎn)物純化的效果。因此，本發(fā)明人還能夠在產(chǎn)物可以有 利地從反應(yīng)混合物中被結(jié)晶的情況下探索條件，從而提供分離、或純化形式的所需產(chǎn)物。
[0326] 這里所例示的工藝流程證明，可以使用具有多化學(xué)輸入的流動化學(xué)系統(tǒng)生成各種 單獨的產(chǎn)物混合物，該單獨的產(chǎn)物混合物顯示包含多種不同的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。因此，流動化學(xué)系 統(tǒng)明確地能夠容納大范圍的輸入以產(chǎn)生所需廣度的產(chǎn)物混合物，其中，大范圍的輸入能夠 被控制為所需的輸入。這代表了本系統(tǒng)實踐的重要減少。
[0327] 計算機控制
[0328] 本發(fā)明提供了由分析系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)并將其與用戶規(guī)范對比的控制系統(tǒng)。該控制系 統(tǒng)被提供有適當?shù)倪M化算法、或遺傳算法，用于選擇化學(xué)和物理輸入的初始組合，以及基于 初始產(chǎn)物的適應(yīng)度函數(shù)與用戶規(guī)范的對比用于選擇隨后的化學(xué)和物理輸入。該算法可以是 內(nèi)德-米德單純形算法（Nelder-Meadsimplexalgorithm)。因此，該控制系統(tǒng)是適當程序 化的計算機。
[0329] 本發(fā)明提供了被適當程序化以控制本發(fā)明的工藝流程的控制系統(tǒng)。還提供了用于 進行本發(fā)明的工藝流程的計算機實施方法。該計算機實施方法可以提供在適當?shù)拇鎯ρb置 上，例如硬盤或閃存。該計算機實施方法可以通過互聯(lián)網(wǎng)而使之有效。
[0330] 其他優(yōu)選
[0331] 上述實施例的每一個相容組合被明確地公開在此，如同每一個組合被單獨并明確 地詳述?？紤]到本公開內(nèi)容，本發(fā)明各種進一步的方面和實施例對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯 而易見的。
[0332] 本文中使用的"和/或"被視為明確公開了以下每種情況：兩個特定特征或有或沒 有另一個的組合。例如"A和/或B"應(yīng)被視為明確公開了（i)A、（ii)B及（iii)A和B 中的每一個，就如同每一個單獨列于本文。
[0333] 除非上下文另外指示，上述所列特征的說明和限定不局限于本發(fā)明的任何特定方 面或?qū)嵤├⒉⑶彝瑯討?yīng)用于所描述的各個方面和實施例。
[0334] 本發(fā)明的某些方面和實施例現(xiàn)將通過舉例的方式并參照上述附圖來說明。
[0335] 實施例
[0336] 下列實施例僅被提供為闡述本發(fā)明，而并非意在限制本發(fā)明的范圍，如本文所述。
[0337] 所有化學(xué)品均是分析純，購自西格瑪奧德里奇、費舍爾科技和阿法埃莎化學(xué)公司， 并且按照無需進一步純化的供應(yīng)樣（supplied)使用。每種試劑的標準儲備溶液均使用標 準做法和容量瓶制備。所有溶液均用去離子水制備，并在制備后存儲于塑料實驗器具中，除 了在每次試驗開始之前（〈1小時）新鮮制備的還原試劑儲備液。
[0338] 試劑鉬酸鈉、肼和連二硫酸鈉購自西格瑪-奧德里奇，并按照收到樣（received) 使用。
[0339] 泵系統(tǒng)
[0340] 泵系統(tǒng)設(shè)置應(yīng)用于POM且配位準備包括3到8個可編程注射器泵（C3000型號，三 大洲有限公司（TricontinentLtd)，加利福尼亞州，美國），該注射器泵配有5ml注射器和 3通電磁閥；LabVIEW?基PC接口被用于控制所述泵。外徑為1/8英寸（約3mm)的聚全氟 乙丙烯（FEP)塑料管被切成規(guī)定的長度，并使用標準HPLC低壓聚四氟乙烯（PTFE)連接器 和聚醚醚酮（PEEK)歧管（泰晤士瑞斯泰克，英國）相連。
[0341] 生成反應(yīng)陣列的一般程序
[0342] 所有的P0M和配位化合物反應(yīng)陣列使用以下一般程序進行。制備試劑的儲備溶液 并連接到分配泵的入口。所有試劑的連接管和泵用試劑溶液（3mL)清洗，且反應(yīng)管用新鮮 溶劑（20mL)沖洗干凈。然后執(zhí)行預(yù)寫命令腳本以啟動泵送序列。在每個程序補加點手動 改變試管，收集五十個單獨的反應(yīng)批次?？紤]到反應(yīng)器管的體積，通常丟棄收集的前兩個反 應(yīng)體積且在每個序列的末端用兩個額外體積的溶劑清洗反應(yīng)器管線。收集的樣品然后靜置 于指定的靜置時間段，以使產(chǎn)物結(jié)晶。
[0343] 對于{Mol54}和{Mol32}的制備，不同量的試劑被泵入配有磁力攪拌器（賽默 飛世爾科技（ThermoScientific))、pH電極（VWR國際）和紫外可見反射探頭（TP-300) 的10mL反應(yīng)容器中。在受控的反應(yīng)時間后，采用配有DH-2000鹵素光源、通過光纖連接到 TP300光纖探頭的愛萬提斯（Avantes)光譜儀Avaspec-2048獲得UV-Vis光譜。使用七重 梅特勒-托利多S80(SevenMultiMettler-ToledoS80)測定pH。使用LabVIEW?控制并 記錄所有的設(shè)備和數(shù)據(jù)。之后，使用附加泵從反應(yīng)器中抽出反應(yīng)混合物并收集用于進一步 分析。反應(yīng)器用6mL蒸餾水清洗3次。
[0344] 用配有632nm激光的馬爾文納米激光粒度儀（MalvernNanoZetasizer)并應(yīng)用 一次性塑料比色皿進行DLS實驗。
[0345] 使用來自厚利巴-喬賓?伊馮（Horiba-JobinYvon)的拉曼光譜儀（LabRam)獲得 拉曼光譜，該拉曼光譜儀配有532nm激光、50XLWD目標、6001/mm2光柵和100微米孔。在 這些條件下，光譜分辨率是1. 7cm'
[0346] 多化學(xué)和物理輸入的流動化學(xué)系統(tǒng)的應(yīng)用
[0347] 下面描述的是具有多批次結(jié)晶的自主流動處理系統(tǒng)。該方法能夠為分子發(fā)現(xiàn)快 速構(gòu)建大量的反應(yīng)陣列和在擴大規(guī)模期間連續(xù)生成所需的批次反應(yīng)。作為實施例，在經(jīng) 選擇的各種尺寸和結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的聚鉬酸鹽（POMS)的制備中使用多輸入反應(yīng)器設(shè)置；1、 Na8 [M0360112 (H20) 16] ? 58H20 = {Mo36} ; 2、Na15 [M0VI126M0V28 0 462H14 (H20) 70] ?. 5 [M0VI124M0V280457H14 ( H20)J0.5?約 400H20 = {Mol54} ;3、(NH4)42[M0VI72M0V60 0372 (CH3COO)30(H20) 72] ?約 300H20 ?約 10CH3C00NH4= {Mo132} ;4、Na12[MoVI72Mov300282 (S04)12(H20) 78] ?約 280H20= {Mo102};和 5、Na48[ HxM03680順(H20) 24Q(S04) 48] ?約 1000H20= {M〇368}(參見（a)克雷布斯（Krebs)等，歐洲固體無 機化學(xué)雜志（Eur.J.SolidStateInorg.Chem.)1991，28,883_903;(b)繆勒（Muller)等， 無機化學(xué)與核化學(xué)1999,625,1187-1192 ;(c)繆勒等，德國應(yīng)用化學(xué)1998,37,3359-3363 ; (d)繆勒等，德國應(yīng)用化學(xué)2002,41，1162-1167)。
[0348] 為了進一步證明流動化學(xué)系統(tǒng)的范圍，也探索了許多具有單分子磁體（SMM)性質(zhì) 的配位簇的合成；6、]?1130伍卜8&〇)3(]^011)3((：104) ;7、]\11130伍卜8&〇)3(七81^7)3((：104);8、 Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2;和 9、Mn602 (Et-sao) 6 (Piv) 2 (MeOH) 6 (參見（a)英格 力斯等，化學(xué)通訊2008,45, 5924-5926;(b)英格力斯等，道爾頓匯刊2009,42,9157-9168; (c)英格力斯等，道爾頓匯刊2009,18,3403-3412 ;(d)Kozoni等，道爾頓匯刊2009,42， 9117-9119)。
[0349] 所述設(shè)置利用8個可編程注射器泵（C3000型號，三大洲有限公司，加利福尼亞州， 美國）（雖然這很容易擴展到15個）和用于控制所述泵的LabVIEW?基PC接口（圖1)。所 述泵是獨立可控的，適合用于將化學(xué)輸入傳送到反應(yīng)空間。
[0350]P0M合成
[0351] 選擇用于P0M合成的試劑組包括用于稀釋的去離子水、作為鉬源的2. 5M的 Na2Mo04 .2H20、三酸源（5. 0M的鹽酸、1. 0M的H2S04 和 50% 的AcOH)、4. 0M的AcO(NH4)、和 還原劑的兩個來源、〇. 25M的Na2S204和飽和（0. 23M)N2H2 ?H2S04。對于最簡單的P0M目 標化合物1 {M〇36}，8個泵中只要求3個去遞增地改變水、鉬酸鹽和HC1儲備溶液的相對流 速；對于化合物2 {Mol54}、3 {Mol32}、4 {M〇102}和5 {Mo368}，需要增加至5個以供應(yīng)另外的 還原劑和緩沖液。因此，試劑組代表進入反應(yīng)空間的化學(xué)輸入。
[0352] {Mo36}
[0353] 由Krebs等人首次報道的{Mo36}結(jié)構(gòu)的合成涉及鉬酸鈉水溶液的酸化，隨后析出 目的化合物的晶體（Krebs等，歐洲固體無機化學(xué)雜志1991，28,883-903)。然而，與大多數(shù) 合成一樣，只報道了最佳的合成條件，并且很少討論開始發(fā)現(xiàn)這些條件的繁重工作，甚至只 是提及。
[0354]因此，最初的工作重點是制備能夠重復(fù)這個篩選過程、并有最少的人力投入的流 動化學(xué)系統(tǒng)。{M〇36}結(jié)構(gòu)被選擇為"發(fā)現(xiàn)陣列"的測試化合物。所述泵被編程以一系列流速 運行，在整個產(chǎn)生條件的實驗掃描下逐漸增加酸對鉬酸鹽的相對比例和整體試劑濃度（P0M 形成和結(jié)晶的兩個關(guān)鍵參數(shù)）。如圖2所示，相對于Mo的酸體積從0%變化到90% (整行） 和相對于總試劑體積的附加水的體積從80%變化到0% (整列）。這兩個參數(shù)的獨立變化， 導(dǎo)致創(chuàng)建了產(chǎn)生50個產(chǎn)物混合物的50個不同的反應(yīng)混合物，每個都具有結(jié)晶{M〇36}目標 的潛力。相對流速和試劑濃度表示進入反應(yīng)空間的物理輸入。
[0355] 將在任何特定點上運行的所有泵的組合流速設(shè)定為12.SmLmirT1，以便保持一致的 輸出流速和反應(yīng)體積。輸出流動組合物的變化由單獨化學(xué)輸入相對于另一個的流速的改變 進行控制。
[0356] 在混合歧管后放置相對寬孔（1. 6mm內(nèi)徑）的長管（6. 22米），以在收集瞬時沉 淀物之前允許溶解，該瞬時沉淀物通常在鉬酸鹽酸化時被觀察到。直徑被選擇成足夠?qū)捯?避免在形成這樣的沉淀物時系統(tǒng)堵塞以及管的長度被選擇為與反應(yīng)體積的集合一致。相 對流速每隔30s被改變從而為每個反應(yīng)混合物提供6. 25mL反應(yīng)體積（即l/2minX12. 5ml mirT1)，并且管的總體積為12. 5mL(即2X反應(yīng)體積或lmin停留時間）。以1. 5s延遲每隔 30s收集單獨的反應(yīng)混合物，以允許收集過程中改變所述試管。因此，掃描條件從高到低的 稀釋和由高到低的pH值的50個反應(yīng)的整個運行花費了低于35min即可完成。
[0357] 當確認反應(yīng)混合物的組合物與來自編程流速的理論值相匹配時，收集后即刻測量 "發(fā)現(xiàn)陣列"內(nèi)的單獨反應(yīng)的pH(圖3a)?？梢钥闯觯琾H值跨越反應(yīng)陣列周期性從高至低 波動，其直接映射到由預(yù)編程篩選序列施加的條件（圖1)。反應(yīng)編號1 (或圖2的aA)不 含有酸且稀釋因子為8:2。因此80%的反應(yīng)體積純粹由水儲備，剩下的20%來自2. 5M的 NaM〇04 ? 2H20儲備。因此，所測量到的大約（ca.)6-7的相對較高的pH值與這一組合物溶 液相一致。
[0358]反應(yīng)2-10 (或aB-aJ)的總趨勢是pH值逐漸減少，因為相對于Mo，酸含量增加，稀 釋因子保持恒定在8: 2。對于反應(yīng)編號11 (bA)，隨著流速恢復(fù)至0%的酸，pH值跳轉(zhuǎn)，然而， 因為降低的稀釋因子6:4,現(xiàn)在在稍高的Mo濃度處跳轉(zhuǎn)。這一趨勢穿越陣列的其余部分隨 著由預(yù)編程的篩選序列決定的酸對Mo比例和稀釋因子的變化而重復(fù)。
[0359] 讓溶液靜置并開放到空氣中24小時后，50個反應(yīng)中的3個析出無色柱狀晶體：反 應(yīng)編號 26 (cF)、36 (dF)和 46 (eF)。
[0360] 單晶X射線衍射和IR光譜被用來確定結(jié)晶產(chǎn)物為純{M〇36}。導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)物的條 件具有低pH值和高Mo濃度，這與所報道的傳統(tǒng)批次合成的條件（Krebs等，歐洲固體無機 化學(xué)雜志1991，28,883-903)相匹配。剩余的反應(yīng)溶液保持為無色溶液或析出無定形白色 粉末。試圖使用動態(tài)光散射0LS)測量法確定無色溶液的濃縮鉬酸鹽物種（見圖14)。對 于更稀的溶液在低pH值時一致觀察到粒徑為1. 7-2.Onm，表明形成了與{Mo36}相似尺寸的 濃縮鉬物種。事實上，這些溶液中的一些溶液靜置幾天后，形成了少數(shù)無色柱狀晶體，這些 無色柱狀晶體通過晶體晶胞匹配被認定為{M〇36}。
[0361] 圖15給出了使用由反應(yīng)編號36(左列）和46(右列）的條件所生成的多重復(fù)批 次的{M〇36}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用由反應(yīng)編號36 (dF)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量 為924±62mg(0. 137mmol，78. 7%)。使用由反應(yīng)編號46(eF)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的 平均產(chǎn)量為 1254±43(0. 185mmol，85. 3% )。
[0362]{Mo154}
[0363] 發(fā)現(xiàn)陣列設(shè)置的下一個目標結(jié)構(gòu)是由MUller等人（參見（a)MUller等，德國應(yīng)用 化學(xué) 1995, 34, 2122-2124 ;(b)MUller等，德國應(yīng)用化學(xué) 1996, 35,1206-1208)首個表征的還 原"鉬藍輪（molybdenumbluewheel) "，2 {Mol54}。還原輪典型地通過用還原劑（如連二 亞硫酸鈉）部分還原酸化的鉬酸鹽溶液批次產(chǎn)生。
[0364] 上面所用的流動化學(xué)系統(tǒng)被提供有含有0. 25M的Na2S204溶液的附加泵（附加化 學(xué)輸入）。所述泵被編程以在反應(yīng)參數(shù)的掃描過程中提供相對于Mo源的lOmol%的還原 劑。在此過程中，相對試劑比例和稀釋水平也在實驗運行中逐步改變（如前，這些都是進入 反應(yīng)空間的物理輸入）。
[0365] 連二亞硫酸鹽泵流速直接用鉬酸鹽泵流速按規(guī)模設(shè)定以給出所有50個反應(yīng)的恒 定還原環(huán)境。還原劑泵流速可能已被設(shè)定為新的物理輸入（即參變量），但眾所周知的是， 增加還原劑超過lOmol%導(dǎo)致無定形聚合氧化鉬物種的增加水平（參見MUller等人，無機 化學(xué)與核化學(xué)1999,625,1187-1192)。提供這種附加輸入將在不增加分離適合于結(jié)構(gòu)確定 的尚品質(zhì)結(jié)晶的潛力下提尚陣列尺寸。
[0366] 在{M〇154}發(fā)現(xiàn)陣列的測量pH值中觀察到了類似譜圖。正如預(yù)期的那樣，pH將 根據(jù)預(yù)編程的試劑流速隨著酸含量和稀釋率變化在整個陣列中波動（參見圖3b)。來自陣 列的50個反應(yīng)再次靜置24小時，以允許進行結(jié)晶。再次，50個反應(yīng)中3個析出結(jié)晶物質(zhì)： 反應(yīng)編號26 (cF)、35 (dE)和45 (eE)。剩余反應(yīng)要么沒有產(chǎn)生沉淀物要么給出了不適用于晶 體學(xué)分析的深色無定形沉淀物。
[0367] 與之前一樣，導(dǎo)致結(jié)晶產(chǎn)物的低pH值和高Mo濃度與最初報道的批次條件（MUller 等，無機化學(xué)與核化學(xué)1999,625，1187-1192) -致。所述產(chǎn)物通過晶體學(xué)晶胞檢查、IR和 吸收光譜被確認為{M〇154}。除了pH測量，吸收光譜也被用來監(jiān)測在整個反應(yīng)陣列中反應(yīng) 組成的變化。圖4示出了 5X10反應(yīng)陣列的吸收光譜的3D繪圖。在約750nm處觀察到的 吸光度（指示Mo-藍物種）與pH值的周期波動一致，再次證明產(chǎn)生的反應(yīng)條件與預(yù)編程的 流速一致。
[0368] 圖16給出了使用由反應(yīng)編號25 (左欄）、35 (中欄）和45 (右欄）的條件所生成 的多重復(fù)批次的{M〇154}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用由反應(yīng)編號（cE)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的 平均產(chǎn)量=226±1611^(7.33\1〇-3臟 〇1，39.9%)。使用由反應(yīng)編號35((^)的條件所產(chǎn)生 的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量= 257±29mg(8. 24X10_3mm〇l，34. 0%)。使用由反應(yīng)編號（eE)的 條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量=389±27mg(l. 26X10-2mmol，41. 1% )。
[0369] {Mo132}
[0370] 接下來，化合物3中，{Mol32}Keplerate型球簇被定為目標（MUller等，德國應(yīng)用 化學(xué)1998,37,3359-3363)。上述所用的流動化學(xué)系統(tǒng)被調(diào)整為用于這一制備。因此，AcOH 和AcO(NH4)試劑泵替代HC1泵被使用，并且N2H2 ?H2S04泵替代Na2S204泵被使用。（NH4) OAc對AcOH流速的比例設(shè)定為1 :1，以提供約pH為4的緩沖液。
[0371] 發(fā)現(xiàn)陣列實驗如之前一樣運行，除了稀釋的整體水平之外，還改變了還原鉬對緩 沖試劑的比例。還原劑的用量按照{(diào)Mol32}目標中MoV:MoVI的大概比例設(shè)定為20mol%。 陣列內(nèi)反應(yīng)的pH再次循環(huán)性改變（見圖13)。在該反應(yīng)的掃描中，由于醋酸緩沖液替代濃 HC1溶液使用，pH-般被保持在大約4-5的較窄的pH范圍內(nèi)。為期4天的靜置循環(huán)后的反 應(yīng)檢查顯示了對于反應(yīng)編號29(cH)和39(dH)，純{Mol32}目標的結(jié)晶已經(jīng)形成。小的深棕 色多面體晶體通過晶體學(xué)晶胞檢查、IR和可見光吸收光譜被確認為{M〇132} (MUller等，德 國應(yīng)用化學(xué) 1998, 37, 3359-3363)。
[0372]化合物4和5在連二亞硫酸鹽還原劑被設(shè)定為lOmol%、且還原性鉬酸鹽對H2S04 的比例在整個掃描中是變化的條件下從相同的反應(yīng)篩中分離出來。這種發(fā)現(xiàn)陣列掃描的原 始目標實際上是化合物5, {M〇368} "檸檬"，為了證明一些最復(fù)雜的P0M結(jié)構(gòu)能夠用這種篩 選方法獲得（MUller等，德國應(yīng)用化學(xué)2002,41，1162-1167)。然而，除了找到成功結(jié)晶這種 產(chǎn)物的條件外（餾分28，cl)，還找到了直接從反應(yīng)溶液中結(jié)晶4{M〇102}K印lerate型的條 件（餾分 29,cj)(參見（a)MUller等，德國應(yīng)用化學(xué) 2000, 39,1614-1616 ;(b)MUller等，德 國應(yīng)用化學(xué) 2003,42, 2085-2090 ; (c)Henry等，分子液體雜志 2005,118,155-162)。
[0373] 圖17給出了使用由反應(yīng)編號29 (左欄）、39(右欄）的條件所生成的多重復(fù)批次 的{M〇132}的質(zhì)量產(chǎn)量。使用由反應(yīng)編號29 (cl)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的平均產(chǎn)量= 67±6mg(2.34Xl〇-3mm〇l，49.4%)。使用由反應(yīng)編號39(dl)的條件所產(chǎn)生的10個反應(yīng)的 平均產(chǎn)量=87±43mg(3. 04Xl(T3mm〇l，48. 2% )。
[0374] 一般反應(yīng)條件
[0375] 根據(jù)為每個反應(yīng)編號分配的每個試劑的體積，成功反應(yīng)的理論組成和產(chǎn)物產(chǎn)量計 算如下：
[0376]{Mo36}，反應(yīng)編號 26(cF)由H20(2. 5ml)、2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)和 5. 0M的 HC1 (1. 875mL)構(gòu)成，并在靜置2天后產(chǎn)生大的無色柱狀單晶{Mo36}(晶胞匹配）（284mg， 4. 12X10-2mmol,31. 6% )〇
[0377]{Mo36}，反應(yīng)編號 36 (dF)由H20 (1. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04 (2. 5mL)和 5. 0M的 HC1 (2. 5mL)構(gòu)成，并在靜置2天后產(chǎn)生大的無色柱狀單晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹 配）（995mg，0? 147mmo1,84.7% )〇
[0378]{Mo36}，反應(yīng)編號 46 (eF)由 2. 5M的Na2Mo04 (3. 125mL)和 5. 0M的HC1 (3. 125mL) 構(gòu)成，并在靜置2天后產(chǎn)生大的無色柱狀單晶和分支聚集的{M〇36}(晶胞匹配）（1. 25g， 0. 185mmol,85. 2% )〇
[0379]{Mol54}，反應(yīng)編號 25(cE)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 125mL)、0? 25M的 Na2M〇04(l. 125mL)和5.0M的HCl(1.5mL)構(gòu)成，并靜置2天后產(chǎn)生大的黑藍色方形單晶 {Mol54}(晶胞匹配）（221mg，7. 17X10-3mmol，39.0% )。
[0380] {Mol54}，反應(yīng)編號 35(dE)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(l. 5mL)、0. 25M的 Na2M〇04(l. 5mL)和5. 0M的HC1 (2.OmL)構(gòu)成，并在靜置2天后產(chǎn)生大的黑藍色方形單晶 {Mol54}(晶胞匹配）（297mg，9.63X10-3mmol，39.3% )。
[0381]{Mo154},反應(yīng)編號 45(eE)由 2. 5M的Na2Mo04(l. 875mL)、0? 25M的 Na2M〇04 (1. 875mL)和5. 0M的HC1 (2. 5mL)構(gòu)成，并在靜置2天后產(chǎn)生大的黑藍色方形單晶 (加少量的粉末沉淀物）{Mol54}(晶胞匹配）（368mg，1. 19X10-2mmol，38. 9% )。
[0382] {Mol32}，反應(yīng)編號 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 25mL)、0. 23M的 N2H4 .HSOMO. 5mL)、50%AcOH(l. 5mL)和 4. 0M的AcO(NH4) (1. 5mL)構(gòu)成，并在靜置 4 天后 產(chǎn)生小的棕色立方單晶{Mol32}(晶胞匹配）（61mg，2. 13X10-3mmol，45.0% )。
[0383]{Mol32}，反應(yīng)編號 39(dl)由H20(l. 25mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 333mL)、0? 23M的 N2H4 .HSOMO. 667mL)、50%AcOH(2.OmL)和 4. 0M的AcO(NH4) (2.OmL)構(gòu)成，并在靜置 4 天 后產(chǎn)生小的棕色立方單晶{Mol32}(晶胞匹配）（87mg，3.04X10-3,48.2% )。
[0384]{M〇102}，反應(yīng)編號 29(cl)由H20(2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04(0. 375mL)、0? 25M的 Na2S204 (0. 375mL)和1. 0M的H2S04 (3.OmL)構(gòu)成，并在靜置2周后產(chǎn)生大的黑藍色方形單 晶{M〇102}(晶胞匹配）（5. 2mg，2. 345X10-4mmol，2. 5% )。
[0385]{Mo368}，反應(yīng)編號 28 (cH)由H20 (2. 5mL)、2. 5M的Na2Mo04 (0? 562mL)、0? 25M的 Na2S204(0. 562mL)和1. 0M的H2S04(2. 625mL)構(gòu)成，并在靜置2周后產(chǎn)生小的黑藍色長六 邊形單晶{Mo368}(晶胞匹配）（12mg，1.5X10-4mmol，3.9% )。
[0386]平行UV-vis分析的{Mol54}
[0387] 用新鮮的去離子水（3mL)稀釋{M〇154}發(fā)現(xiàn)陣列所收集的每種反應(yīng)物的等分試樣 (0. 2mL)，并立即測量UV光譜。50個光譜的完整數(shù)據(jù)集隨后被用于編匯本文所示的三維光 譜。
[0388] 分析
[0389] X射線衍射結(jié)構(gòu)分析和結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)：選擇適用的單晶并用Fomblin油安裝到薄玻 璃纖維的端部。在150K處以增強的X射線束[AMo-Ka=0.71073A，石墨單色化]在 布魯克APEXII類星體X射線衍射儀上測量化合物4和8的X射線衍射強度數(shù)據(jù)。使用Apex2軟件包執(zhí)行數(shù)據(jù)還原并通過WinGX使用SHELXS-97和SHELXL-97進行結(jié)構(gòu)解析和細 化。使用多方面結(jié)晶模型的分析數(shù)字吸收校正應(yīng)用入射和衍射光束吸收影響的更正。
[0390] 在{M〇102}的晶體結(jié)構(gòu)中，所述Mo原子的位置相當明確地限定了硫酸鹽配體的位 置失調(diào)。含氧的（0XO)和團簇上的硫酸鹽配體、溶劑分子和Na原子很難單獨由結(jié)晶完全溶 解。因此，最后的分子式已通過元素分析、熱重分析和結(jié)晶學(xué)的組合來確定。由于該結(jié)構(gòu)的 大溶劑含量，反射數(shù)據(jù)是微弱的，這引起了若干軟件驗證（checkcif)警報。在多個批次中 已幾次收集數(shù)據(jù)，而且結(jié)構(gòu)是非常良好限定的和可重復(fù)的。
[0391] 在{Mn5}中，團簇上的所有原子僅在溶劑部分中被非常良好的限定為無序，而主 要結(jié)構(gòu)是非常良好限定的。整個化合物分子式主要由結(jié)晶學(xué)和CHN分析確定。執(zhí)行價鍵計 算以確定Mn中心的氧化態(tài)。
[0392]X-衍射數(shù)據(jù)
[0393]H716Mol02Nal20688Sl，Mr= 22176. 2gmol-l;晶體尺寸 0? 09X0. 08X0. 04mm3 ;六 方晶系，空間群，R_3m，a= 32. 2189(13)，c= 54. 059(2)A，V= 48598(4)A3,Z= 3， T= 150K，P計算=2. 273gcnT3,y(MoKa) = 2. 078mm\測量到 113168 反射，在所有的計 算中使用的唯一的10858 (積分電阻Rint= 0. 177);使用WINGX進行結(jié)構(gòu)解析和細化。最 后R1 = 0? 121 和wR2 = 0? 389 (所有數(shù)據(jù)）。
[0394] C60H78Mn5N6021，Mr= 1493.gSgmor1;晶體尺寸 0? 30X0. 10X0. 04mm3;斜 方晶系，空間群，Pca21，a= 22. 3613 (3)，b= 15. 2985 (3)，c= 42. 4185 (7)人，V= 14511. 1 (4)A3,Z= 8,T= 150K，p計算=1. 368gcnT3，y(MoKa) = 〇? 917mm_l，測量 到55250反射，在所有的計算中使用的唯一的22958(Rint= 0. 054);使用5WINGX進行結(jié) 構(gòu)解析和細化。最后R1 = 〇. 065和wR2 = 0. 188 (所有數(shù)據(jù)）。
[0395] 化合物的元素分析-計算值（實測值）
[0396][Mn30 (C9H9N02) 3 (0H2) 3 (C104) ]，C39. 36 (39. 53)，H4. 04 (4. 01)，N5. 10 (5. 13);
[0397][Mn30 (C9H9N02) 3 (C9H13N) 3 (C104]，C55. 18 (55. 19)，H5. 66 (5. 68)，N7. 15 (7. 19);
[0398][Mn502 (C9H9N02) 6 (CH30) (H20) 3]，C48. 19 (47. 24)，H4. 63 (4. 24)，N6. 13 (5. 94);
[0399][Mn602 (C9H9N02) 6 (C5H902) 2 (H20) 6]，C46. 56 (46. 99)，H5. 13 (4. 62)， N5. 09(5. 15) 〇
[0400] 產(chǎn)量
[0401]化合物1至5的晶體的制備為所用流速到生成溶液提供了直接的連接，其中，目標 化合物從該溶液中結(jié)晶出。因此，泵可隨后被編程以在這些速率下以重復(fù)的方式運行，收集 每個所期望溶液組合物的多個批次，從而直接擴增規(guī)模生產(chǎn)每種目標產(chǎn)物。
[0402]用于化合物1-3所收集的結(jié)晶的多個批次里，所獲得的結(jié)晶物質(zhì)的產(chǎn)量在在每個 批次設(shè)置中始終保持高水平。全部10個反應(yīng)的來自條件36(dF)的重復(fù)批次的{M〇36}的 平均產(chǎn)量為78. 7±5. 3%，全部10個反應(yīng)的來自條件25 (cE)的重復(fù)批次的{Mol54}的平均 產(chǎn)量為39. 9±2. 8%，全部10個反應(yīng)的來自條件29 (cl)的重復(fù)批次的{Mol32}的平均產(chǎn)量 為49.4±4.4%。這與文獻（參見（&)1叩118等，化學(xué)通訊 2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等，道爾頓匯刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等，道爾頓匯刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等，道爾頓匯刊2009,42,9117-9119)中之前所報道的單批次程序一致。單獨的批次 產(chǎn)量示于圖15-17。
[0403] 配位化合物
[0404] 為了進一步證明組合發(fā)現(xiàn)和擴大規(guī)模的方法來合成的一般范圍，以一系列配位化 合物為目標。所述化合物選自以下形式：Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104) 6、Mn30 (Et-sao) 3(tBu Py) 3 (C104) 7、Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 28、和Mn602 (Et-sao)6 (Piv) 2 (MeOH) 69。由于已 知肟系{Mn3}到{Mn6}簇能展示單分子磁體（SMM)性質(zhì)，這些化合物因為它們令人關(guān)注的 磁性能因而是值得注意的（參見仏)11^118等，化學(xué)通訊2008,45,5924-5926;〇3)1叩118 等，道爾頓匯刊 2009,42,9157-9168 ;(c)Inglis等，道爾頓匯刊 2009,18, 3403-3412 ;(d) Kozoni等，道爾頓匯刊2009,42,9117-9119)。SMM的合成和物理分析是配位化學(xué)中深入 研宄的區(qū)域，因為這些材料可在信息存儲、分子自旋電子學(xué)、量子計算和磁制冷中具有潛在 的應(yīng)用（參見（a)博加尼（Bogani)等，自然-材料學(xué)2008, 7,179-186 ; (b)埃萬杰利斯蒂 (Evangelisti)等，材料化學(xué)雜志2006,16,2534-2549 ;(c)鄭（Zheng)等，美國化學(xué)會志 2012，134，1057-1065;(d)洛伊恩貝格爾（Leuenberger)等，自然 2001，410, 789-793 ;(e) 萊曼（Lehmann)等，自然-納米技術(shù)2007, 2, 312-317 ;(f)凱若堤絲（Karotsis)等，美國化 學(xué)會志2010,132,12983-12990)。然而，就多金屬氧酸鹽（P0M)來說，這一增加的關(guān)注并沒 有導(dǎo)致標準臺式批處理過程外的新合成方法的開發(fā)，盡管SMM發(fā)現(xiàn)和合成擴增scaleup是 阻止更廣泛地開發(fā)并研宄這種系統(tǒng)的主要瓶頸。
[0405] 所使用的流動化學(xué)系統(tǒng)，包括泵和管，仍保持與先前的P0M實施例不變，除了P0M 組（即化學(xué)輸入）被替換為與不同的SMM合成相關(guān)的組（參見圖5)。選擇用于SMM合成 的試劑組包括用于稀釋的試劑級甲醇；作為Mn源的MeOH中的0. 5M的Mn(C104) 2 ? 6H20 ; 作為基質(zhì)的MeOH中的0. 5M的三乙胺（TEA);以及MeOH中的0. 25M的乙基水楊酸肟（ethyl salicyloxime) (Et-saoH2)、MeOH中的 1. 5M的 4-叔丁基吡啶（tBuPy)、MeOH中的 0? 125M 的叔戊酸（Piv)和作為配位體的MeOH中的0. 125M的2-羥甲基吡啶（HMP)。類似于POM基 的工藝流程，以直線向前且快速的方式獲得配位簇的家族。
[0406]Mn30 (Et-sao) 3 (MeOH) 3 (C104)
[0407] 為了掃描關(guān)于SMM化合物Mn30(Et-sao)3(MeOH)3(C104) (6)的反應(yīng)參數(shù)，應(yīng)用了 類似于POM發(fā)現(xiàn)的掃描程序。起始點（反應(yīng)編號1，aA)設(shè)定為初始稀釋比8 :2(即80%MeOH和20 %試劑溶液，以體積計），Mn對TEA的比例以體積計設(shè)定為恒定的1 :1比例，且 ￡1：-83〇112配位體初始設(shè)定為0%?！?：-83〇112含量，相對于猛，第一行以體積計以10%的增 量提高到90%。陣列中的第二行（行b)以稀釋比設(shè)定為6:4和Et-saoH2含量復(fù)位為0% 開始。然后Et-saoH2相對于TEA和Mn的比例橫跨陣列的每一行隨著稀釋因子沿著列減小 而增加。令人驚訝地，陣列中50個反應(yīng)的幾乎一半在靜置4至5天后導(dǎo)致深色正方形/矩 形塊狀晶體的形成（通過晶胞檢查和CHN元素分析表征為化合物6)。由于來自陣列的大量 的成功結(jié)晶，基于每種反應(yīng)的理論Mn含量計算產(chǎn)物的產(chǎn)量分布圖（見圖6)。產(chǎn)量分布圖表 的檢查示出了產(chǎn)物產(chǎn)量隨濃度增加的總趨勢，但僅當配位體對Mn的比例維持在1 :1時。這 與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)一致，與最初報道的批次制備的條件一致（參見Inglis等，化學(xué)通訊2008,45， 5924-5926)〇
[0408] 其他團簇
[0409] 為了延伸團簇工藝流程，創(chuàng)建類似的流動化學(xué)系統(tǒng)用于化合物7， Mn30 (Et-sao) 3 (tBuPy) 3 (C104)，化合物 8,Mn502 (Et-sao) 6 (MeO) (H20) (MeOH) 2,和化合物 9， Mn602 (Et-sao)6(Piv)2(MeOH) 6 〇
[0410]對于化合物7,起始點（反應(yīng)編號1，aA)設(shè)定為初始稀釋比8:2 (即80 %MeOH和 20%試劑溶液，以體積計），Et-saoH2對Mn和TEA的比例設(shè)定為恒定的2 :1 :1 (體積比）， 配位體相對于Mn的量初始為0%。tBuPy量（以體積計，相對于Mn)和稀釋比的變化隨后 導(dǎo)致陣列輸出的若干反應(yīng)中化合物7的成功結(jié)晶。
[0411] 化合物8和9通過其他配位體源相對于Et-saoH2、Mn和TEA輸入的變化類似地被 獲得。
[0412] 結(jié)論
[0413] 以上描述的是用于無機簇的分子發(fā)現(xiàn)的流動化學(xué)系統(tǒng)。該系統(tǒng)采用了化學(xué)輸入試 劑溶液的流速的自動調(diào)整。該系統(tǒng)也允許期望產(chǎn)物在確定后立即擴大規(guī)模。
[0414] 作為直接可擴展反應(yīng)條件的自動發(fā)現(xiàn)概念的初步證明，合成了精選的極具挑戰(zhàn)性 的納米級聚氧鉬酸鹽結(jié)構(gòu)。應(yīng)用合成方法以獲得小家族的肟基MnSMM，進一步證明了可能 擴展的范圍和在整個配位化學(xué)領(lǐng)域中這項技術(shù)的使用。在團簇合成中使用這種方法的能力 證明了這種方法在革新方式中的潛能，這種方式為復(fù)雜超分子和超分子系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)并且它 們的合成被優(yōu)化的方式。如本文所述以及下面所例舉的，采用這種技術(shù)，與在線基于溶液的 分析技術(shù)一起（參見（a)Lange等，化學(xué)科學(xué)2011，2, 765-769 ;(b)McMullen等，德國應(yīng)用化 學(xué) 2010,49, 7076-7080 ;(c)帕羅特（Parrott)等，德國應(yīng)用化學(xué) 2011，50, 3788-3792 ;(d) 拉希德（Rasheed)等，德國應(yīng)用化學(xué)2011，50, 357-358 ;(e)梅拉斯（Miras)等，科學(xué)2010， 327,72-74)，產(chǎn)生能夠發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化和規(guī)模化期望產(chǎn)物的合成的完全自動化的反應(yīng)設(shè)置，如無 機納米材料系統(tǒng)和復(fù)雜的有機反應(yīng)系統(tǒng)。
[0415]自組裝納米團簇
[0416] 下面描述的是用于以最少的人工輸入制備自組裝納米團簇的工藝流程。使用計算 機控制的進化算法是進化方式中自組裝納米結(jié)構(gòu)的發(fā)展的關(guān)鍵促成技術(shù)。從隨機的基礎(chǔ)開 始，且沒有任何之前的信息，系統(tǒng)遵循"適者生存"的機制朝向滿足用戶要求的產(chǎn)物進化。作 為概念驗證，本發(fā)明人已開發(fā)出一種設(shè)置，在該設(shè)置中，由基于單純形法的算法控制的全自 動系統(tǒng)能夠以最少的人類互動合成兩種不同的復(fù)雜POM。
[0417] 原位分析技術(shù)已被開發(fā)以監(jiān)測反應(yīng)產(chǎn)物混合物，為以進化算法操作的控制系統(tǒng)提 供反饋，其中，控制系統(tǒng)能夠決策指導(dǎo)后續(xù)制備。對應(yīng)于自組裝各化合物的反應(yīng)條件的化學(xué) 適應(yīng)度圖貌已被確定。這被認為是進化算法已被用來指導(dǎo)自組裝納米材料合成的工藝流程 的第一個實施例。
[0418] 在本實施例中，示出了使用計算機控制反應(yīng)系統(tǒng)以選擇性由其他可能性的龐大 組合庫中產(chǎn)生兩種不同的復(fù)雜的自組裝納米結(jié)構(gòu)材料是可能的，如圖20所示。在這個 系統(tǒng)中，已經(jīng)使用最小的人力輸入合成兩種多金屬氧酸鹽（P0M)，即大的鉬輪{Mo154}和 Keplerate型球{Mo132} 〇
[0419] 在不同的反應(yīng)設(shè)置中，應(yīng)用基于指導(dǎo)的內(nèi)德-米德單純形算法同時優(yōu)化由多金屬 氧酸鹽的基礎(chǔ)材料構(gòu)成的三個和四個參數(shù)，以選擇性地產(chǎn)生每一種化合物。原位UV-Vis光 譜和pH測量被用來監(jiān)測反應(yīng)的進展。所獲得的數(shù)據(jù)用于計算進化的每個循環(huán)的適應(yīng)度，且 將這輸入到算法以朝著期望的產(chǎn)物智能進化。
[0420] 輪的適應(yīng)度函數(shù)在pH為1且顏色是藍色時是最佳的，并且球的適應(yīng)度函數(shù)在pH 為4且顏色為棕色時是最佳的。將兩個參數(shù)標準化并匯總，以確認單目標優(yōu)化問題。通過 DLS和拉曼光譜的附加表征驗證了實驗結(jié)果。流動系統(tǒng)設(shè)置的示意圖示于圖19。
[0421] 目標
[0422] 與自然進化并行的是，系統(tǒng)中染色體包括四個參數(shù)，或者基因。這些參數(shù)包括合成 不同產(chǎn)物所需的四個化學(xué)輸入，即鉬、酸、還原劑和緩沖液。Na2Mo04 *2H20的水溶液被用作 鉬源；Na2S204和肼被用作還原劑。pH用HC1和通過混合AcOH和NH40Ac形成的緩沖液來 調(diào)節(jié)。目標多金屬氧酸鹽為 10Nal5[MoVI126MoV280462H14(H20)70]0. 5[M0VI124M0V28045 7H14 (H20) 68] 0? 5 ?約 400H20,簡稱為{Mol54}，和 11 (NH4) 42 [M0VI72M0V600372 (CH3C00) 30 ( H20)72] ?約 300H20 ?約 10CH3C00NH4,簡稱為{Mol32}(見圖 7)。
[0423] 工藝流程步驟
[0424] 最初，隨機量的化學(xué)輸入在反應(yīng)空間混合。加入速度與引進的體積有關(guān)，以確保所 有的試劑同時混合，消除混合的問題。這個過程重復(fù)N+1次（其中，N為化學(xué)輸入的數(shù)目， 即泵的數(shù)目）。然后，系統(tǒng)被允許決定被加入到反應(yīng)空間的試劑的量。每個泵被允許提供任 何反應(yīng)混合物、從0到5mL的試劑的任何體積。這可以被認為是進一步的且進入系統(tǒng)的物 理輸入。
[0425] 表1-P0M合成所采用的不同的實驗設(shè)置
[0426]

【權(quán)利要求】
1. 一種用于生成具有滿足或超出用戶規(guī)范的一個或多個特征的產(chǎn)物的工藝流程，所述 工藝流程包括以下步驟，從而確定滿足或超出所述用戶規(guī)范的一種或多種產(chǎn)物： (i)提供： (A) 用戶規(guī)范，所述用戶規(guī)范為期望產(chǎn)物具有的一個或多個特征； (B) 流動化學(xué)系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括一系列與反應(yīng)空間流體連通的化學(xué)輸入，且所 述系統(tǒng)可選地包括一個或多個物理輸入，其中，所述物理輸入可輸送至一個或多個化學(xué)輸 入和/或可輸送至反應(yīng)空間； (C) 分析系統(tǒng)，所述分析系統(tǒng)適合于與流動化學(xué)系統(tǒng)相互作用，其中，所述分析系統(tǒng)用 于測量產(chǎn)物的一個或多個特征； (D) 控制系統(tǒng)，所述控制系統(tǒng)適合于控制將化學(xué)和物理輸入輸送至反應(yīng)空間，并適合于 將分析系統(tǒng)測量的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范相對比，其中，所述控制系統(tǒng)提供有用 于選擇化學(xué)和物理輸入的組合的遺傳算法； (ii )選擇化學(xué)輸入的第一組合，可選地選擇化學(xué)輸入連同物理輸入的第一組合，并將 那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成第一產(chǎn)物； (iii)分析所生成的產(chǎn)物的一個或多個特征； (iv )將所述一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比； (v )允許所述遺傳算法選擇化學(xué)輸入的第二組合，可選地選擇化學(xué)輸入連同物理輸 入的第二組合，其中，所述第二組合不同于所述第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空 間，從而生成第二產(chǎn)物； (vi) 分析所生成的第二產(chǎn)物的一個或多個特征； (vii) 將所生成的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比； (viii) 對于化學(xué)和/或物理輸入的進一步的單獨組合重復(fù)步驟（v )至（vii)，其中， 每個進一步的組合由遺傳算法選擇，以提供產(chǎn)物陣列， 其中，所述流動化學(xué)系統(tǒng)連續(xù)操作以提供第一、第二和進一步的產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝流程，進一步包括步驟（ix )，所述步驟（ix )產(chǎn)生更多 量的滿足或超出所述用戶規(guī)范的產(chǎn)物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的工藝流程，其中，所述遺傳算法選擇化學(xué)輸入的第一組 合。
4. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的工藝流程，其中，化學(xué)和物理輸入在組合中可供選擇。
5. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的工藝流程，其中，化學(xué)輸入的數(shù)量為五個或更多。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的工藝流程，其中，所述物理輸入包括反應(yīng)時間、化學(xué)輸入 的濃度、和化學(xué)輸入的比例。
7. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的工藝流程，其中，用于測量的特征為產(chǎn)物的物理性質(zhì)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的工藝流程，其中，所述物理性質(zhì)選自包括下述性質(zhì)的組： 光學(xué)性質(zhì)， 質(zhì)量性質(zhì)， 電化學(xué)性質(zhì)，和 流變性質(zhì)。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的工藝流程，其中，所述物理性質(zhì)為光學(xué)性質(zhì)。
10. 根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的工藝流程，其中，所述產(chǎn)物選自包括多金屬氧酸鹽、 配位簇合物、納米顆粒、單分子磁體、量子點、染料、電子材料、藥物組合物、個人保健產(chǎn)品和 生物活性劑、可選地進一步包括聚合物或有機分子的組。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的工藝流程，其中，所述產(chǎn)物為多金屬氧酸鹽。
12. -種用于生成一方法的工藝流程，所述方法產(chǎn)生產(chǎn)物，所述方法具有滿足或超出用 戶規(guī)范的一個或多個參數(shù)，所述工藝流程包括以下步驟，從而確定滿足或超出所述用戶規(guī) 范的一種或多種方法： (i)提供： (A) 用戶規(guī)范，所述用戶規(guī)范為所述方法期望具有的一個或多個特征； (B) 流動化學(xué)系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括一系列與反應(yīng)空間流體連通的化學(xué)輸入，且所 述系統(tǒng)可選地包括一個或多個物理輸入，其中，所述物理輸入可輸送至一個或多個化學(xué)輸 入和/或可輸送至反應(yīng)空間； (C) 分析系統(tǒng)，所述分析系統(tǒng)適合于與所述流動化學(xué)系統(tǒng)相互作用，其中，所述分析系 統(tǒng)用于測量所述方法或所述產(chǎn)物的一個或多個特征； (D) 控制系統(tǒng)，所述控制系統(tǒng)適合于控制將化學(xué)和物理輸入輸送至反應(yīng)空間，并適合于 將分析系統(tǒng)測量的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范相對比，其中，所述控制系統(tǒng)提供有用 于選擇化學(xué)和物理輸入的組合的遺傳算法； (ii )選擇化學(xué)和物理輸入的第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成 產(chǎn)生所述產(chǎn)物的第一方法； (iii)分析所生成的方法和/或產(chǎn)物的一個或多個特征； (iv )將所述一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比； (v )允許所述遺傳算法選擇化學(xué)和/或物理輸入的第二組合，其中，所述第二組合不 同于所述第一組合，并將那些輸入供應(yīng)給所述反應(yīng)空間，從而生成產(chǎn)生產(chǎn)物的方法； (vi)分析所生成的方法和/或產(chǎn)物的一個或多個特征； (ix )將所生成的一個或多個特征與所述用戶規(guī)范對比； (x )對于化學(xué)和/或物理輸入的進一步的單獨組合可選地重復(fù)步驟（v )至（vii)。
【文檔編號】C40B60/08GK104507564SQ201380039456
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月25日
【發(fā)明者】勒羅伊·克羅寧 申請人:格拉斯哥大學(xué)行政評議會