專利名稱：用于化學(xué)合成的方法和設(shè)備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于化學(xué)合成的方法和設(shè)備，尤其是，但不排他地，本發(fā)明涉及用于人工合成潛在藥物候選分子的組合化學(xué)的方法和裝置。
發(fā)現(xiàn)藥物的方法從其歷史來(lái)看一直沿用這樣的開發(fā)途徑首先，通過(guò)對(duì)分子和細(xì)胞的深入研究，確定藥物插入(intervention)的特異分子靶。一旦靶被確定，則建立一個(gè)檢測(cè)系統(tǒng)來(lái)監(jiān)視潛在藥物分子的生物的或動(dòng)力學(xué)活性。然后合成小規(guī)模的化合物庫(kù)，通過(guò)檢測(cè)來(lái)選擇其中為數(shù)不多的具有明顯活性的那些化合物。然后，對(duì)那些被選出的藥物在作為藥物插入的靶的實(shí)際細(xì)胞上進(jìn)行研究。那些對(duì)天然細(xì)胞看似具有良好生物特性的分子隨后用于化學(xué)優(yōu)化，來(lái)提升其效能和選擇性。再一次確認(rèn)其提升后的生物活性，并且，僅有少量看似是有希望的，接著，這些化合物并移送至臨床前動(dòng)物試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)體內(nèi)生物活性。
組合化學(xué)(combinatorial chemistry)代表著一種新型的合成大量用于篩選的化合物的方法。這種方法起始于用于生成肽文庫(kù)的肽化學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室中。由于肽口服的吸收差，加之其代謝的不穩(wěn)定性的原因，已經(jīng)開發(fā)了非肽類模擬化合物(通常其分子量小于500)。在組合化學(xué)的實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)選擇反應(yīng)物的組、或結(jié)構(gòu)單元(buildingblocks)，以及以所有的可能組合讓這些組相互反應(yīng)來(lái)生成成百上千個(gè)小分子，由此建立起各種不同的化合物文庫(kù)。這些文庫(kù)可能是由在溶液中游離的分子、連接到固體顆?；蛘呶⑶?bead)上的分子、或者甚至是排列在改性后的微生物表面的分子所組成的。通過(guò)明智地選擇結(jié)構(gòu)單元，這些文庫(kù)可以被設(shè)計(jì)成探索性的文庫(kù)，或者成為著眼于某種結(jié)構(gòu)假說(shuō)的靶向文庫(kù)。
組合文庫(kù)是按照兩種方法中的一種，即，拆分合成法(splitsynthesis)或平行合成法(parallel synthesis)中的一種在實(shí)驗(yàn)室中建立的。
在拆分合成法中，化合物被裝配在微?；蛭⑶虻谋砻?。在各個(gè)步驟中，將來(lái)自前面步驟的微球分成幾個(gè)組，并且加入新的結(jié)構(gòu)單元。然后，重新組合不同的微球組，并再一次形成新的組。加入下一個(gè)結(jié)構(gòu)單元，繼續(xù)該過(guò)程直至裝配出所需的包含了分子隨機(jī)選擇的組合文庫(kù)。由拆分合成法得到的文庫(kù)的特征是所謂的“一個(gè)微球，一種化合物”。文庫(kù)中每一個(gè)微球擁有單個(gè)文庫(kù)成員的多個(gè)拷貝。
組合文庫(kù)也可以通過(guò)平行合成法來(lái)建立，其中，不同的化合物在單獨(dú)的容器中被合成(而不預(yù)先混合)，通常是以自動(dòng)的方式來(lái)合成的。不同于拆分合成法需要固體載體，平行合成法既可以在固體載體上進(jìn)行也可以在溶液中進(jìn)行。
在實(shí)驗(yàn)室中策劃和進(jìn)行組合實(shí)驗(yàn)是復(fù)雜而又費(fèi)時(shí)的過(guò)程，因此，需要自動(dòng)化?？梢韵嘈?，很多生物技術(shù)和制藥公司正加緊研制有助于加快組合化學(xué)實(shí)驗(yàn)的儀器系統(tǒng)。
WO94／05394提議采用可重復(fù)使用的可空間尋址固相平板，在該平板上可以進(jìn)行所有的合成反應(yīng)，如去保護(hù)、分解和洗滌。US5，324，483，US 5，593，642，US 5，565，173，US 5，582，801，US 5，567，391以及WO94／08711公開了具有多個(gè)用于同時(shí)進(jìn)行多項(xiàng)合成的孔的儲(chǔ)塊(reservoir blocks)。WO93／12427公開了用于固相多肽的解離、去保護(hù)和純化步驟的自動(dòng)裝置。上述過(guò)程的大多數(shù)已經(jīng)采用機(jī)器人附件半自動(dòng)地進(jìn)行，所說(shuō)的機(jī)器人附件執(zhí)行合成反應(yīng)中的各種步驟，包括試劑傳輸、反應(yīng)／收集容器的改變、反應(yīng)混合物的保溫和攪拌、在各種環(huán)境條件下，如加壓或減壓下，從固體載體上解離合成化合物。
US 5，503，805和WO95／12608公開了用于在封閉系統(tǒng)中固相拆分和混合化學(xué)合成的裝置的進(jìn)展。合成是在一個(gè)母子反應(yīng)容器(aparent and a daughter reaction vessels)之間進(jìn)行的。試劑圍繞該系統(tǒng)通過(guò)流動(dòng)管道和閥例如在母子容器之間來(lái)回輸送。
在自動(dòng)儀器中有機(jī)化合物的合成會(huì)招致很多問題，包括要研制一種能夠適應(yīng)有機(jī)合成所需寬范圍操作的裝置。有機(jī)化合物的合成經(jīng)常要求改變條件，如加熱、冷卻、攪拌、和惰性氣氛等。而且，這種合成要求用于合成的設(shè)備中的材料和溶劑以及反應(yīng)物之間具有化學(xué)相容性。因此，該儀器必需用耐有機(jī)合成條件和過(guò)程的材料來(lái)構(gòu)造。
本發(fā)明試圖提供一種用于高效地制備化學(xué)品的設(shè)備。
按照本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種化學(xué)合成設(shè)備，包括，多個(gè)試劑輸入裝置，一個(gè)固體載體輸入裝置和一個(gè)溶劑輸入裝置，每一個(gè)輸入裝置都通過(guò)各自的可換向閥與主流體通道相連通，該設(shè)備還包括通過(guò)在輸入裝置下游的各自的可換向閥與主流體通道流體連通的反應(yīng)室，且該反應(yīng)室還包括一個(gè)在阻擋裝置下游的出口，該阻擋裝置設(shè)置用來(lái)阻止固體載體通過(guò)，但允許未結(jié)合的分子通過(guò)。本發(fā)明因此而提供了一種設(shè)備，該設(shè)備提供了化學(xué)品的自動(dòng)生產(chǎn)，而不需要用于轉(zhuǎn)換盤或諸如此類的機(jī)器臂，因?yàn)樗械牟僮鞫际窃诹黧w通道中進(jìn)行的。尤其有利的是，對(duì)于通過(guò)反應(yīng)室的流動(dòng)是在一條路線中的，使得對(duì)在該室中發(fā)生的反應(yīng)得以更強(qiáng)有力的控制。通過(guò)所有可連接反應(yīng)室的輸入裝置來(lái)保持多功能性(versatility)。
優(yōu)選地，該反應(yīng)室是多個(gè)反應(yīng)室中的一個(gè)，每一個(gè)反應(yīng)室通過(guò)各自設(shè)在輸入裝置下游的可換向閥與主流體通道流體連通，并且，每一個(gè)反應(yīng)室還包括一個(gè)出口，該出口設(shè)在阻擋裝置下游，阻擋裝置的設(shè)置用來(lái)阻止固體載體通過(guò)，但允許未結(jié)合的分子通過(guò)。以此方式，可同時(shí)進(jìn)行超過(guò)一個(gè)的化學(xué)反應(yīng)。
如果可以從該設(shè)備中移出一些或每一個(gè)反應(yīng)室將是有利的。由此，可以基于所需的反應(yīng)，在該設(shè)備中使用物理性質(zhì)不同的反應(yīng)室，例如，具有不同的體積或者內(nèi)涂層。
如果一些或每一個(gè)反應(yīng)室都包括用于攪拌或攪動(dòng)該室內(nèi)容物的裝置和／或包括設(shè)置用來(lái)控制反應(yīng)室內(nèi)溫度的溫度控制裝置也是有利的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，一些或每一個(gè)反應(yīng)室的輸出與探測(cè)裝置相連通。本發(fā)明允許組合合成和篩選(screening)。而所有上面所描述的已知方法只能用來(lái)進(jìn)行合成。US 5，565，173的裝置使用固體底物進(jìn)行合成。篩選或分析過(guò)程是在從反應(yīng)孔中移出合成化合物的等分試樣后單獨(dú)進(jìn)行的。在US 5，324，633中所公開的操作中，聚合物陣列也是在底物上合成的。對(duì)于篩選過(guò)程，是將該聚合物陣列接觸熒光標(biāo)記受體。采用單獨(dú)的儀器，如共焦顯微鏡，通過(guò)光子計(jì)數(shù)測(cè)量標(biāo)記受體的熒光強(qiáng)度。通過(guò)對(duì)熒光強(qiáng)度和溶液中受體濃度間關(guān)系的分析，確定受體對(duì)合成聚合物的結(jié)合親和力。類似的步驟還被描述在US 5，639，603，WO95／12608和US 5，5038，805中，其中包括流式細(xì)胞光度數(shù)。合成和篩選過(guò)程包括許多步驟和單獨(dú)的裝置。以上所描述的裝置和所有可商購(gòu)的儀器都沒有在一個(gè)裝置中的組合合成／篩選功能。這種需求用本發(fā)明的儀器可得以滿足。在成本和時(shí)間方面，這樣的用于在合成階段后進(jìn)行篩選步驟的裝置是具有很多有益之處的。
在組合合成和篩選設(shè)備中，可以為該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室提供于各自的換向閥流體連通的篩選劑輸入裝置。由此，可以在反應(yīng)室中進(jìn)行檢測(cè)，當(dāng)然是在合適的洗滌循環(huán)之后。在此情形下，篩選劑輸入裝置優(yōu)選經(jīng)由與主流體通道相隔離的次流體通道與各自的換向閥流體連通。這是因?yàn)楹铣煞磻?yīng)一般是在有機(jī)流體環(huán)境中進(jìn)行的，而篩選一般是在含水環(huán)境中進(jìn)行的。
為了便于進(jìn)行不同的檢測(cè)，一般要提供多個(gè)篩選劑輸入裝置。
該反應(yīng)室或者每一個(gè)反應(yīng)室中的一些的輸出裝置選擇性地與輸出流體通道流體連通是有利的，輸出流體通道包括閥裝置，用來(lái)將反應(yīng)室的輸出選擇性地導(dǎo)向a)廢料或b)化合物收集和／或分析。這樣，簡(jiǎn)化了通常所需的洗滌步驟。
按照本發(fā)明的第二方面，提供了一種合成化合物的方法，包括如下步驟a)從各自的輸入裝置將試劑經(jīng)由主流體通道轉(zhuǎn)至反應(yīng)室中，其中，至少一種試劑被固定在固體載體上，并且輸入裝置中的每一個(gè)通過(guò)各自的可換向閥單獨(dú)地與流體通道相連通；b)保持反應(yīng)物于反應(yīng)室中，以在該固體載體上合成該化合物；c)從反應(yīng)室經(jīng)所有輸入裝置下游的輸出裝置釋出該化合物。由此，得以有效和簡(jiǎn)單地提供受控的合成。
有利的是，選擇性地將試劑轉(zhuǎn)至反應(yīng)室中。以此方式，僅在需要的時(shí)候?qū)⒉煌姆磻?yīng)試劑引入該室中。
為了在多個(gè)反應(yīng)室的一個(gè)中提高反應(yīng)室容量，所有的反應(yīng)室都選擇性地與主流體通道相連通。一般情況下，不同的化合物在不同的反應(yīng)室中在不同的時(shí)刻被合成?；蛘?，相同的化合物在超過(guò)一個(gè)的反應(yīng)室中被合成，并且在步驟b)中試劑在超過(guò)一個(gè)的反應(yīng)室中保持在預(yù)先選定的不同反應(yīng)條件下。這便提供了對(duì)特定反應(yīng)進(jìn)行反應(yīng)條件優(yōu)化的一種方式。
在大多數(shù)反應(yīng)中，在合成中使用至少一種過(guò)量的試劑。有利的是，反應(yīng)在閉合的流體系統(tǒng)中進(jìn)行，這將大大地簡(jiǎn)化對(duì)反應(yīng)物、溶劑、洗滌步驟等的控制。
根據(jù)本發(fā)明的第三個(gè)方面，提供了一種在閉合流體系統(tǒng)中進(jìn)行合成和篩選化合物的方法，包括如下步驟a)于反應(yīng)室中在固體載體上由試劑合成該化合物；b)在該反應(yīng)室中將該化合物與篩選劑混合；
c)將指示該化合物的可探測(cè)部分導(dǎo)入到該反應(yīng)室下游的探測(cè)器中。
根據(jù)本發(fā)明的第四個(gè)方面，提供了一種在閉合流體系統(tǒng)中合成和篩選化合物的方法，包括如下步驟a)在反應(yīng)室中由試劑合成該化合物；b)將在一個(gè)流體流中的該化合物轉(zhuǎn)至篩選區(qū)，在那里，該化合物與篩選劑相結(jié)合；c)將指示該化合物的可探測(cè)部分導(dǎo)入該篩選區(qū)下游的探測(cè)器中。
本發(fā)明的第三和第四方面在新化合物的合成和篩選方面均特別有效。
現(xiàn)在參考附圖對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行描述，附圖中

圖1顯示按本發(fā)明設(shè)備的一個(gè)示意圖；圖2顯示用于圖l之設(shè)備的反應(yīng)室。
所示的本發(fā)明尤其優(yōu)選的實(shí)施方案提供了一種系統(tǒng)，該系統(tǒng)可被設(shè)置成一個(gè)組合流動(dòng)分析／組合化學(xué)／高通過(guò)量篩選(high-throughputscreening，HTS)裝置。單個(gè)的反應(yīng)將在密封的反應(yīng)容器中于固相載體上進(jìn)行。一般情況下，提供用于容器的攪動(dòng)或在容器中攪拌以助混合的一些裝置。如果可能在不同的容器中改變反應(yīng)條件／環(huán)境(如溫度、壓力、攪拌等)來(lái)適應(yīng)不同的反應(yīng)或者試驗(yàn)相同試劑的不同條件。
因此有可能用相同的儀器針對(duì)多種靶直接篩選組合合成的化合物，由此，在化合物的潛在有用性方面獲得信息。
由于優(yōu)選的實(shí)施方案是一種合成和篩選裝置，因此，在用靶和受體對(duì)所合成的化合物進(jìn)行篩選的步驟之前，需要除去有機(jī)溶劑中所有痕量物質(zhì)(即，轉(zhuǎn)移至水相)。
該裝置由四個(gè)主要部件所構(gòu)成
1)流體輸送系統(tǒng)；2)反應(yīng)室或筒；3)試劑室；4)專用熒光檢測(cè)系統(tǒng)。
流體輸送系統(tǒng)加壓流體輸送系統(tǒng)是在該整個(gè)系統(tǒng)中運(yùn)輸試劑的裝置。該流體輸送系統(tǒng)包含包括如下的單個(gè)組件a)由如PTFE或PEEK或任何這樣的耐有機(jī)溶劑的材料制成的流動(dòng)分析輸送管；b)具有用耐有機(jī)溶劑的材料制成的流體接觸表面的換向閥[3]，該閥改變?nèi)軇⒃噭┻M(jìn)入適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)容器或接受器的流動(dòng)；c)監(jiān)測(cè)該系統(tǒng)中流速的流量傳感器；d)監(jiān)測(cè)該系統(tǒng)中壓力的壓力傳感器。
流體輸送系統(tǒng)包括反應(yīng)試劑、溶劑等可以選擇性輸入裝置的流體通道。此后，輸入料被輸送到選定的一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)室中。反應(yīng)室／筒反應(yīng)室是進(jìn)行合成和篩選的接受器。該室可以用化學(xué)惰性的材料制成，如Teflon，聚丙烯，玻璃等。反應(yīng)室一般可以包含一個(gè)用于攪拌反應(yīng)試劑的磁性攪拌子(magnetic flea)，并容納在一個(gè)包含加熱和／或冷卻單元的套筒中，所述單元起加熱和冷卻作用，例如從一40℃到所需的+150℃。移動(dòng)室形式的反應(yīng)室[4]的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案示于圖2中。
反應(yīng)室將選擇性地經(jīng)入口從主流體通道接受試劑、溶劑等。反應(yīng)室的出口部分與入口將隔離，并包含一個(gè)阻擋裝置(如，一個(gè)膜過(guò)濾器)用于阻止在合成時(shí)其上附著有組合合成化合物的固相微球的流動(dòng)。該阻擋裝置將由化學(xué)惰性材料形成。
可以在該室中進(jìn)行的反應(yīng)包括碳-碳和碳-雜原子結(jié)合形成反應(yīng)，如胺和醇的?；磻?yīng)，3-羥基丁醛(aldol)與克萊森(claisen)縮合反應(yīng)，環(huán)加成反應(yīng)，環(huán)氧化反應(yīng)，親核加成反應(yīng)。官能團(tuán)互變包括mitsunobu反應(yīng)，硼氫化作用，某些氧化反應(yīng)，亞胺和肟的制備和磷酸鹽和羧酸鹽酯化／酰胺化反應(yīng)。試劑室試劑室(1，2)將包含固相載體(如微球)，這些固相載體上將經(jīng)由連接劑附著起動(dòng)結(jié)構(gòu)單元化合物。用于篩選過(guò)程的其他結(jié)構(gòu)單元組分和受體／靶分子一般也包含在反應(yīng)試劑室的分開的區(qū)域中。該外殼的每一個(gè)分開的區(qū)域(1，2)可以分別向流體輸送系統(tǒng)輸送所儲(chǔ)存的組分。
固相載體和其他結(jié)構(gòu)單元將懸浮或溶解在適當(dāng)密度和表面張力的溶劑中。可以在此系統(tǒng)中使用的固相載體包括受控的多孔玻璃(controlled pore glass)，硅石，乳膠，聚苯乙烯或類似聚合物膠體金屬顆粒。
優(yōu)選的和所示的實(shí)施方案提供了一種組合的組合／高通過(guò)量篩選系統(tǒng)。該組合的系統(tǒng)可以用作自動(dòng)的平行組合化學(xué)合成器，其最終產(chǎn)物從微球釋出，用于儲(chǔ)存或其他。該系統(tǒng)提供新型的方法，導(dǎo)致著重于多個(gè)靶向合成的化合物的生成，并立即篩選所得到的產(chǎn)物。該方法避免了生成巨大的化合物庫(kù)的需要，避免了花費(fèi)需要大量時(shí)間去篩選和／或花費(fèi)大量的空間等待被篩選，從而避免了所需關(guān)注的儲(chǔ)存穩(wěn)定問題。本發(fā)明還允許篩選結(jié)果的快速周轉(zhuǎn)，這將導(dǎo)致幾乎實(shí)時(shí)的構(gòu)效關(guān)系研究，使得下一輪的合成由前面的篩選結(jié)果來(lái)引導(dǎo)。這種在一個(gè)足夠小到能夠在工作臺(tái)上操作的裝置中的完全自動(dòng)進(jìn)行的合成和針對(duì)多個(gè)靶進(jìn)行篩選的能力表明，該方法提供了一種個(gè)人藥物開發(fā)平臺(tái)。
一個(gè)典型的合成描述如下首先準(zhǔn)備好用于從試劑儲(chǔ)蓄器[2]輸送有機(jī)溶劑的流送線，然后從輸入裝置[1]將固定量的反應(yīng)微球經(jīng)適當(dāng)?shù)膿Q向閥[3]引入該流送線，并載到第一反應(yīng)筒[4]中。這些微球由在該筒[4]的入口處的第一輸入裝置換向閥[3]引入到反應(yīng)筒[4]中，該筒的出口處有阻擋裝置[5]。過(guò)量的溶劑通過(guò)該阻擋裝置并經(jīng)換向閥[3]和輸出流體通道[6]轉(zhuǎn)至廢料中。然后，將該第一入口換向閥[3]轉(zhuǎn)至沿傳送管流動(dòng)；用按需要經(jīng)各自入口換向閥[3]加入每一個(gè)反應(yīng)筒的反應(yīng)微球重復(fù)該過(guò)程。
然后，在每一個(gè)反應(yīng)筒中進(jìn)行獨(dú)立的合成，該合成采用來(lái)自試劑儲(chǔ)蓄器[2]的結(jié)構(gòu)單元或者適當(dāng)增加的洗滌步驟，如有必要，用攪拌裝置[7]攪拌，且其溫度經(jīng)由溫度控制裝置[8]控制。在所示的實(shí)施方案中，每一個(gè)單獨(dú)的反應(yīng)筒[4]都有獨(dú)立的溫度控制，使得該系統(tǒng)可在優(yōu)化試驗(yàn)中使用，其中每一個(gè)筒都可用來(lái)評(píng)價(jià)溶劑、溫度、時(shí)間等的變化。
合成后洗滌微球，然后，如果需要，使用任何標(biāo)準(zhǔn)方法解離出產(chǎn)物，通過(guò)清洗反應(yīng)筒經(jīng)由各自的出口換向閥[3]經(jīng)由出口流體通道[6]進(jìn)行收集。盡管合成產(chǎn)物可能被導(dǎo)入用于收集的廢料點(diǎn)中，但是，一般情況下提供從出口流體通道[6]的分離的出口，并且，該出口換向閥[3]將合成產(chǎn)物導(dǎo)向指定的輸出。
或者，該產(chǎn)物可能被留在筒中的微球之上用于隨機(jī)攜帶的自動(dòng)篩選過(guò)程，并且，在此之后，將篩選后的可探測(cè)化合物經(jīng)輸出流體通道[6]輸出到探測(cè)器[10]。
以下描述一個(gè)典型的篩選過(guò)程首先準(zhǔn)備好用于從水溶液儲(chǔ)蓄器[9]輸送含水生物試劑的流送線，包括在必要時(shí)沖洗反應(yīng)筒。用于篩選分析的試劑被轉(zhuǎn)至合適的筒[4]中，并且將合成產(chǎn)物與該分析試劑一同保溫。當(dāng)使用固定試劑并且將靶結(jié)合到如微球的固體載體上時(shí)，可使用在微球上的產(chǎn)物或者在保溫前解離下來(lái)的產(chǎn)物。
無(wú)論哪種方法，篩選檢測(cè)包含指示分子(如熒光團(tuán))，在檢測(cè)結(jié)束時(shí)，這些指示分子經(jīng)該筒中釋出，并經(jīng)由輸出流體通道[6]被轉(zhuǎn)至激光／CCD探測(cè)器系統(tǒng)[10]。通常，該檢測(cè)是一種熒光檢測(cè)，所測(cè)定的熒光量將與經(jīng)檢測(cè)的產(chǎn)物的抑制程度度或干涉(interference)程度相關(guān)聯(lián)。
探測(cè)器和檢測(cè)系統(tǒng)的細(xì)節(jié)可以在本申請(qǐng)人共同待審的專利申請(qǐng)WO97／29376、國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT／GB98／02394和國(guó)際申請(qǐng)PCT／GB98／02396中找到，其公開內(nèi)容在此引入本文作為參考。提請(qǐng)注意的是，本發(fā)明的反應(yīng)筒[4]可以代替保溫環(huán)，且在出口處的阻擋裝置[5]代替申請(qǐng)人以前申請(qǐng)的。或者，合成產(chǎn)物可以從反應(yīng)筒[4]中的微球上脫離下來(lái)，經(jīng)由出口流體通道[6]轉(zhuǎn)至探測(cè)器中，并在其中被檢測(cè)。
使用本申請(qǐng)人的多分析探測(cè)系統(tǒng)意味著篩選可以在同一個(gè)筒[4]中針對(duì)相同的產(chǎn)物同時(shí)進(jìn)行幾個(gè)篩選。
對(duì)每一次篩選使用單獨(dú)的熒光指示劑，使得一次合成產(chǎn)物可在同時(shí)針對(duì)數(shù)種不同的靶以同時(shí)對(duì)每一個(gè)靶監(jiān)測(cè)的特異性的抑制／干涉來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種化學(xué)合成設(shè)備，包括多個(gè)試劑輸入裝置，一個(gè)固體載體輸入裝置，每一個(gè)輸入裝置經(jīng)由各自的可換向閥與主流體通道相連通，該設(shè)備還包括通過(guò)在輸入裝置下游的各自的可換向閥與該主流體通道流體連通的反應(yīng)室，該反應(yīng)室還包括在阻擋裝置下游的出口，該阻擋裝置的設(shè)置用來(lái)阻止所述固體載體通過(guò)，但允許未結(jié)合的分子通過(guò)。
2.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中，該反應(yīng)室是多個(gè)反應(yīng)室中的一個(gè)，在那里，每一個(gè)反應(yīng)室都通過(guò)在輸入裝置下游的各自的可換向閥與主流體通道流體連通，并且，每一個(gè)反應(yīng)室還包括在阻擋裝置下游的出口，該阻擋裝置的設(shè)置用來(lái)阻止所述固體載體通過(guò)，但允許未結(jié)合的分子通過(guò)。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其中，該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室是可以從該設(shè)備中移出的。
4.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中，該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室包括用于攪動(dòng)或攪拌該室內(nèi)容物的裝置。
5.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中，該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室包括設(shè)置用來(lái)控制該反應(yīng)室內(nèi)溫度的溫度控制裝置。
6.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中，該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室的輸出裝置與探測(cè)裝置相連接。
7.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，還包括與該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室各自的換向閥流體連通的篩選劑輸入裝置。
8.如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其中，該篩選劑輸入裝置經(jīng)由與主流體通道相隔離的次流體通道與各自的換向閥流體流通。
9.如權(quán)利要求7或權(quán)利要求8所述的設(shè)備，還包括多個(gè)篩選劑輸入裝置。
10.如前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的設(shè)備，其中，該、一些或每一個(gè)反應(yīng)室的輸出裝置與輸出流體通道選擇性地流體連通，該輸出流體通道包括用于將反應(yīng)室的輸出選擇性地導(dǎo)入a)廢料或b)該化合物的收集和／或分析的閥裝置。
11.一種合成化合物的方法，包括如下步驟a)從各自的輸入裝置將試劑經(jīng)由主流體通道轉(zhuǎn)至反應(yīng)室中，其中，至少一種試劑被固定在固體載體上，并且輸入裝置中的每一個(gè)通過(guò)各自的可換向閥單獨(dú)地與流體通道相連通；b)保持反應(yīng)物于反應(yīng)室中，以在該固體載體上合成該化合物；c)從反應(yīng)室經(jīng)所由輸入裝置下游的輸出裝置釋出該化合物。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中，該試劑選擇性地轉(zhuǎn)至該反應(yīng)室。
13.如權(quán)利要求11或權(quán)利要求12所述的方法，其中，該反應(yīng)室是全部選擇性連通于主流體通道的多個(gè)反應(yīng)室中的一個(gè)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中，不同的化合物在不同的反應(yīng)室在不同的時(shí)間被合成。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中，相同的化合物在超過(guò)一個(gè)反應(yīng)室中被合成，并且，在步驟b)中，在超過(guò)一個(gè)反應(yīng)室的每一個(gè)中，試劑保持在預(yù)先選擇的不同反應(yīng)條件下。
16.如權(quán)利要求11至15之一的方法，其中，在合成中使用了至少一種過(guò)量的試劑。
17.如權(quán)利要求11至16之一的方法，其中，該方法在封閉的流體系統(tǒng)中進(jìn)行。
18.一種在封閉的流體系統(tǒng)中合成和篩選化合物的方法，包括如下步驟a)于反應(yīng)室中在固體載體上由試劑合成該化合物；b)在該反應(yīng)室中將該化合物與篩選劑混合；c)將指示該化合物的可探測(cè)部分導(dǎo)入到該反應(yīng)室下游的探測(cè)器中。
19.一種在閉合流體系統(tǒng)中合成和篩選化合物的方法，包括如下步驟a)在反應(yīng)室中由試劑合成該化合物；b)將在一個(gè)流體流中的該化合物轉(zhuǎn)至篩選區(qū)，在那里，該化合物與篩選劑相混合；c)將指示該化合物的可探測(cè)部分導(dǎo)入該篩選區(qū)下游的探測(cè)器中。
20.如權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，合成該化合物的步驟a)包含如權(quán)利要求11至17中任一項(xiàng)所述的方法。
21.如前述權(quán)利要求11至17中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的方法在權(quán)利要求1至10之任一項(xiàng)所述的設(shè)備中進(jìn)行。
22.如前述權(quán)利要求18至21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的方法在權(quán)利要求6至10之任一項(xiàng)所述的設(shè)備中進(jìn)行。
23.參考并且由附圖所示的前述設(shè)備。
24.參考并且由附圖所示的前述的合成化合物方法。
25.參考并且由附圖所示的前述的合成和篩選化合物方法。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種化學(xué)合成設(shè)備,包括多個(gè)試劑輸入裝置(2)和一個(gè)固體載體輸入裝置(1)。每一個(gè)輸入裝置(1,2)經(jīng)由各自的可換向閥(3)與主流體通道相連通。該設(shè)備還包括一個(gè)通過(guò)在輸入裝置(1,2)下游的各自可換向閥(3)與主流體通道流體連通的反應(yīng)室(4)。該反應(yīng)室(4)還包括設(shè)置用來(lái)阻止所述固體載體通過(guò)而允許未結(jié)合分子通過(guò)的阻擋裝置(5)下游的出口。
文檔編號(hào)C07B61/00GK1282271SQ9881202
公開日2001年1月31日 申請(qǐng)日期1998年12月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月15日
發(fā)明者德里克·阿德耶米·帕爾默, 馬丁·托馬斯·弗倫奇 申請(qǐng)人:卡利布蘭特有限公司