專利名稱：醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體及硫酸鈣人工骨材料的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用生物材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種a -半水硫酸鈣粉體及硫酸鈣人工骨材料的制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸鈣作為骨移植替代物的研究己有一百多年的歷史，具有良好的生物相容性及可降解性，是一種良好的骨修復(fù)材料。硫酸鈣來(lái)源充足，滅菌方便， 被廣泛用于骨科、牙科、五官科的骨缺損填充，并可以作為抗生素、藥物制劑以及生長(zhǎng)因子等的載體，在作為支架材料的同時(shí)，發(fā)揮藥物輸送的作用。商業(yè)化的醫(yī)用硫酸I丐產(chǎn)品有美國(guó)Wright公司的Osteoset 、英國(guó)Encore公司的Stimulan 和德國(guó)的Surgiplaster 等，是一種具有聞純度的晶體結(jié)構(gòu)無(wú)機(jī)化合物(CaSO4. 1/2H20)。大量的臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)也證明，硫酸鈣可以促使成骨細(xì)胞附著并成骨，使破骨細(xì)胞吸收硫酸鈣，形成生物降解，它在骨缺損區(qū)作為空隙的填充物，形成微酸環(huán)境，有利于血管和成骨細(xì)胞的長(zhǎng)入，提供了骨形成所需的基質(zhì)，并阻止軟組織長(zhǎng)入(M. V. Thomas,J. Biomed. Mater. Res. B Appl Biomater.，2009,88 :597-610)。但是，臨床使用的硫酸鈣骨移植材料仍存在以下缺陷(I)其降解速度快于新生骨組織的生長(zhǎng)速度，在體內(nèi)完全降解吸收的時(shí)間依據(jù)植入的部位而不同，一般在30 72天；(2)固化后力學(xué)強(qiáng)度較差，難以提供骨修復(fù)部位所需的力學(xué)強(qiáng)度；(3)修復(fù)初期不能與周圍的骨組織形成化學(xué)鍵合作用，呈現(xiàn)出較弱的生物活性。研究表明，具有均一的細(xì)小等軸晶粒的a-半水硫酸鈣表現(xiàn)出優(yōu)良的力學(xué)性能、適中的降解速率和良好的生物性能，因此改進(jìn)a -半水硫酸鈣的制備工藝，實(shí)現(xiàn)對(duì)a -半水硫酸鈣晶粒尺寸和形貌的可控制備引起了國(guó)內(nèi)外眾多科研人員的關(guān)注。目前，在a-半水硫酸韓粉末制備方面已有一些文獻(xiàn)和專利報(bào)道。例如，Peng Wang等應(yīng)用鹽溶法制備a-半水硫酸鈣粉末，通過(guò)調(diào)整氯化鈣溶液的濃度來(lái)調(diào)控a -半水硫酸鈣的形貌，以達(dá)到提高其力學(xué)性能的目的(Peng Wang 等，J. Am. Ceram. Soc. , 2008,91 :2039-2042)。Baohong Guan等在單純的甲醇與水混合溶液中制備了 a -半水硫酸鈣，降低了反應(yīng)的溫度，但是其形貌呈不規(guī)則的長(zhǎng)柱狀(Baohong Guan 等，J. Am. Ceram. Soc.，2011，94 :3261-3266)。申請(qǐng)?zhí)枮镃N200710301268. 9的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種硫酸鈣和冷凍干骨復(fù)合多孔支架及其制備方法，其中包括采用壓熱法制備半水硫酸鈣，即在90°C和4. 5個(gè)大氣壓下，使二水硫酸鈣溶解再結(jié)晶制備半水硫酸鈣。該制備方法反應(yīng)條件較苛刻，對(duì)制備裝置有較高的要求。申請(qǐng)?zhí)枮镃N01107002. 1，CN03142607. 7的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了半水石膏的制備工藝，制得的半水石膏主要應(yīng)用于建筑材料領(lǐng)域，與醫(yī)療器械領(lǐng)域?qū) -半水硫酸鈣的形貌、大小要求均不同。申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510047452. 6的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)雖然提供了一種a -半水硫酸鈣的制備工藝，但是所制備的a-半水硫酸鈣呈長(zhǎng)桿狀，粒徑大，不符合人工骨修復(fù)材料對(duì)力學(xué)特性的要求。因此，如何改進(jìn)現(xiàn)有的制備工藝，以改善醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的機(jī)械性能、降解速率和生物學(xué)性能，從而得到具有良好機(jī)械性能與自固化性能，降解與人體成骨匹配，可維持骨細(xì)胞生長(zhǎng)與新骨形成的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料一直是科技工作者的重要研究課題之
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發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)目的是針對(duì)上述醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的技術(shù)現(xiàn)狀，提供ー種α -半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，能夠制得分布均勻、晶粒細(xì)小，并且晶粒尺寸與形貌可控的α-半水硫酸鈣，利用該α-半水硫酸鈣通過(guò)自固化工藝后得到的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的機(jī)械性能、降解速率和生物學(xué)性 能均得到改善。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的所采用的技術(shù)方案為ー種α -半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，包括如下步驟步驟I :在室溫下，將適量轉(zhuǎn)晶劑溶于蒸餾水中，超聲分散均勻，然后逐一加入氯化鈣與無(wú)水こ醇，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蟮玫椒磻?yīng)液；所述的反應(yīng)液中，無(wú)水こ醇與蒸餾水的體積比為O. 01 2，優(yōu)選為O. 5 I. 5，進(jìn)ー步優(yōu)選為O. 8 I. I ;氯化鈣與蒸餾水的質(zhì)量比為O. I 4 ;作為優(yōu)選，所述的轉(zhuǎn)晶劑與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 001 O. 05，進(jìn)ー步優(yōu)選為O. 003 O. 015 ；所述的轉(zhuǎn)晶劑包括但不限于有機(jī)酸、有機(jī)鈉鹽、有機(jī)鉀鹽或者有機(jī)鋁鹽中的ー種或幾種的混合物。步驟2 :將步驟I得到的反應(yīng)液加入三ロ燒瓶中，在80°C 110°C的油浴中預(yù)熱20 30min，預(yù)熱過(guò)程中三ロ燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流；步驟3 :將適量ニ水硫酸鈣粉末加入三ロ燒瓶中，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中三ロ燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流，然后快速過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行烘干處理，得到α-半水硫酸鈣粉體；所述的ニ水硫酸鈣粉末與反應(yīng)液的質(zhì)量比為O. 01 O. I ;所述的反應(yīng)溫度為80 130°C，優(yōu)選為85 110°C ;反應(yīng)時(shí)間為6 72h，優(yōu)選為10 56h ；所述的烘干溫度為80 120°C，優(yōu)選為90 110°C ;烘干時(shí)間為O. 5 3h，優(yōu)選為O. 5 Ih0綜上所述，如圖I所示，本發(fā)明采用在包含氯化鈣、轉(zhuǎn)晶劑與蒸餾水的反應(yīng)液中加入無(wú)水こ醇，并且無(wú)水こ醇與蒸餾水的體積比為O. 01 2，使ニ水硫酸鈣在反應(yīng)液中部分脫去結(jié)晶水制得α -半水硫酸鈣，由于無(wú)水こ醇的改性作用，有效地改善了經(jīng)反應(yīng)后得到的α -半水硫酸鈣粉體的晶粒形貌和尺寸，能夠得到高純度，晶體結(jié)構(gòu)和粒度分布均勻，等軸或接近等軸的α-半水硫酸鈣粉體。利用該α -半水硫酸鈣粉體的自固化能力，將α -半水硫酸鈣粉體與固化液均勻混合、固化后可以制備醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，具體步驟為首先將該α-半水硫酸鈣粉末與固化液混和均勻得到漿料；然后將漿料倒入模具中靜置10 150min，脫模后得到硫酸鈣人工骨材料，或者將漿料注射到待修復(fù)部位，待其自固化后得到硫酸鈣人工骨材料。
其中，固化液包括但不限于去離子水、生理鹽水、檸檬酸、聚丙烯酸、鹿瓜多肽、中成藥等固化液中的ー種或幾種的混合固化液。α -半水硫酸鈣粉體與固化液的質(zhì)量比優(yōu)選為O. 5 4。在實(shí)際應(yīng)用中，也可以將硫酸鈣人工骨材料與抗生素、抗結(jié)核藥物、生長(zhǎng)因子或者化療藥物復(fù)合、成型，制成所需要的形狀和尺寸使用，或者在漿料中添加抗生素、抗結(jié)核藥物、生長(zhǎng)因子或者化療藥物，將其注射到待修復(fù)部位，待其自固化后使用。
實(shí)驗(yàn)證實(shí)，利用本發(fā)明經(jīng)無(wú)水こ醇改性的α -半水硫酸鈣粉體固化后得到的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料與未經(jīng)無(wú)水こ醇改性的硫酸鈣人工骨材料相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)(I)抗壓強(qiáng)度顯著提高，能夠達(dá)到35MPa，是未經(jīng)無(wú)水こ醇改性的硫酸鈣材料的I I. 5倍；(2)完全降解時(shí)間有效延長(zhǎng)，其降解速率與人體成骨較匹配，可維持骨細(xì)胞正常生長(zhǎng)與新骨形成；(3)生物學(xué)性能得到大幅改善；因此是ー種性能良好的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，在醫(yī)用骨移植與骨修復(fù)技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景，并且可以與抗生素、抗結(jié)核藥物、生長(zhǎng)因子、化療藥物進(jìn)ー步復(fù)合，制成所需要的形狀和尺寸使用，或注射使用。


圖I是本發(fā)明的制備エ藝流程圖；圖2是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例1、2中制得的α -半水硫酸鈣粉體的XRD圖譜；圖3是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例1、2中制得的α -半水硫酸鈣粉體的SEM照片；圖4是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例1、2中制得的α -半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間曲線；圖5是對(duì)比實(shí)施例I中制得的自固化后硫酸鈣人工骨材料的XRD圖譜；圖6是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例I中制得的硫酸鈣人工骨材料的SEM照片；圖7是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例1、2中制得的硫酸鈣人工骨材料的抗壓強(qiáng)度結(jié)果；圖8是類成骨細(xì)胞(MG-63)在對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例I中制得的硫酸鈣人工骨材料表面的粘附照片；圖9是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例I中制得的硫酸鈣人工骨材料CCK-8生物相容性測(cè)
試結(jié)果；圖10是對(duì)比實(shí)施例I和實(shí)施例I中制得的硫酸鈣人工骨材料實(shí)時(shí)熒光定量PCR結(jié)果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體的實(shí)施例，進(jìn)ー步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。對(duì)比實(shí)施例I :本實(shí)施例是下述實(shí)施例I的對(duì)比實(shí)施例。本實(shí)施例中，α -半水硫酸鈣粉體是由ニ水硫酸鈣在反應(yīng)液中反應(yīng)制得，該反應(yīng)液是氯化鈣、丁二酸和蒸餾水的混合液，其中不添加無(wú)水乙醇。其中，氯化鈣與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 3，丁二酸與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 0045，二水硫酸鈣與反應(yīng)液的質(zhì)量比為O. 046。該α -半水硫酸鈣粉體的具體制備方法包括如下步驟(I)在室溫下,將O. 75g 丁二酸加入到165ml蒸懼水中超聲分散5min,然后加入50g無(wú)水氯化鈣，充分?jǐn)嚢鑜Omin，得到均勻的反應(yīng)液；(2)將步驟⑴得到的反應(yīng)液倒入三口燒瓶?jī)?nèi)，將該三口燒瓶在110°C的油浴中預(yù)熱30min，預(yù)熱過(guò)程中連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流。(3)在步驟(2)處理后的反應(yīng)液中加入IOg 二水硫酸鈣粉末，然后將該三口燒瓶在110°C的油浴中反應(yīng)48h，反應(yīng)過(guò)程中三口燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流，反應(yīng)完成后快速過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)物，然后放入鼓風(fēng)恒溫干燥箱中在110°C下烘干30min，得到α -半水硫酸鈣 粉體。對(duì)上述制得的α-半水硫酸鈣粉體的物相進(jìn)行分析，得到如圖2(a)所示的XRD譜，從中可以看出，所得的粉體為純度很高的α-半水硫酸鈣，無(wú)二水硫酸鈣殘余和其它相生成。圖3中(a)和(d)是上述制得的α -半水硫酸鈣粉體的SEM照片。從圖中可以看出該α -半水硫酸鈣為結(jié)晶完好的六棱柱晶粒，軸向長(zhǎng)度較大，為35 μ m，徑向長(zhǎng)度為8 μ m，長(zhǎng)徑比為4. 4。用維卡計(jì)測(cè)量上述制得的α -半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間，得到如圖4所示的曲線，表明該α -半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間較長(zhǎng)，約為2h。利用上述制得的α -半水硫酸鈣粉體與固化液均勻混合、固化后可以制備醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，具體步驟為將該α-半水硫酸鈣粉體與去離子水按質(zhì)量比為2的比例混合成均勻的漿料，將漿料注入Φ6πιπιΧ12πιπι的模具中，靜置2h，然后脫模，即得到硫酸鈣人工骨材料。對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料進(jìn)行物相分析，得到如圖5所示的XRD譜，可以看出該材料的成分為二水硫酸鈣，無(wú)α-半水硫酸鈣殘余，說(shuō)明在α-半水硫酸鈣的自固化過(guò)程中，α-半水硫酸鈣粉體與固化液中的水反應(yīng)轉(zhuǎn)化成為二水硫酸鈣。圖6 (a)是上述制得的硫酸鈣人工骨材料的SEM照片。從圖中可以看出，材料中的二水硫酸鈣晶粒為不規(guī)則短棒狀，且相互交錯(cuò)。這種晶粒錯(cuò)合結(jié)構(gòu)是α-半水硫酸鈣粉體自固化后獲得較高強(qiáng)度塊體的根本原因。用力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)定(Instron5985)上述制得的硫酸I丐人工骨材料的機(jī)械性能，得到圖7所示的結(jié)果。該硫酸鈣人工骨材料的抗壓強(qiáng)度為15MPa。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和生物相容性測(cè)試對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料的生物學(xué)性能進(jìn)打表征，結(jié)果如圖8、圖9和圖10所不。圖8所示的細(xì)胞培養(yǎng)結(jié)果表明材料的細(xì)胞貼附性較好，細(xì)胞能夠在材料表面維持一定形狀。但材料降解較快，完全降解僅約70天。圖9所示的CCK8測(cè)試結(jié)果表明，該材料降解7天后的浸提液對(duì)細(xì)胞的增殖具有一定的抑制性，這主要是未經(jīng)醇改性的硫酸鈣材料降解過(guò)快造成的。圖10所示的成骨指標(biāo)的表達(dá)測(cè)試結(jié)果表明，該材料的成骨特性與商業(yè)產(chǎn)品Osteoset 相當(dāng)。
因此，上述未經(jīng)無(wú)水乙醇改性的α -半水硫酸鈣粉體和硫酸鈣人工骨材料具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，和成骨能力，可作為醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料被應(yīng)用。實(shí)施例I :本實(shí)施例中，α -半水 硫酸I丐粉體是由二水硫酸I丐在反應(yīng)液中反應(yīng)制得,該反應(yīng)液是氯化鈣、無(wú)水乙醇、丁二酸和蒸餾水的混合液。其中，氯化鈣占蒸餾水的質(zhì)量比為O. 3，無(wú)水乙醇和蒸餾水的體積比為O. 5，丁二酸與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 0045，二水硫酸鈣與反應(yīng)液的質(zhì)量比為O. 0355。該α -半水硫酸鈣粉體的具體制備方法包括如下步驟(I)在室溫下,將O. 75g 丁二酸加入到165ml蒸懼水中超聲分散5min,然后依次逐一加入50g無(wú)水氯化 丐與82. 5ml無(wú)水乙醇,充分?jǐn)嚢韪鱅Omin,得到均勻的反應(yīng)液。(2)將步驟⑴得到的反應(yīng)液倒入三口燒瓶?jī)?nèi)，在110°C的油浴中預(yù)熱30min，然后
連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流。(3)在步驟(2)處理后的反應(yīng)液中加入IOg二水硫酸鈣粉末，然后將該三口燒瓶在90°C的油浴中反應(yīng)48h，反應(yīng)過(guò)程中三口燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流，反應(yīng)完成后快速過(guò)濾反應(yīng)物，然后放入鼓風(fēng)恒溫干燥箱中在110°C下烘干30min，得α -半水硫酸鈣粉體。對(duì)上述制得的α-半水硫酸鈣粉體的物相進(jìn)行分析，得到如圖2(b)所示的XRD譜，其物相與圖2(a)所示的對(duì)比實(shí)施例I的XRD譜相同，所得的粉體為純度很高的α-半水硫酸鈣，無(wú)二水硫酸鈣殘余和其它相生成。表明添加無(wú)水乙醇后，沒(méi)有阻礙二水硫酸鈣的反應(yīng)。圖3(b)和(e)是上述制得的α-半水硫酸鈣粉體的SEM照片。與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的α-半水硫酸鈣粉體的SEM照片(圖3(a)和(d))相比，無(wú)水乙醇改性的α-半水硫酸鈣粉體的晶粒形貌和尺寸有了較大改變晶粒更加細(xì)小，軸向長(zhǎng)度約為28 μ m，徑向長(zhǎng)度15 μ m，長(zhǎng)徑比縮小為1.8。用維卡計(jì)測(cè)量上述制得的α -半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間，如圖4所示。與對(duì)比實(shí)施例中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的α-半水硫酸鈣粉體相比，該α-半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間大大縮短，僅需39min。利用上述制得的α -半水硫酸鈣粉體與固化液均勻混合、固化后可以制備醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，具體步驟為將該α-半水硫酸鈣粉體與去離子水按質(zhì)量比為2的比例混合成均勻的漿料，將漿料注入Φ6πιπιΧ12πιπι的模具中，靜置2h，然后脫模，即得到硫酸鈣人工骨材料。對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料進(jìn)行物相分析，得到類似于圖5所示的XRD譜，可以看出該材料的成分為二水硫酸鈣，無(wú)α-半水硫酸鈣殘余。圖6(b)是上述制得的硫酸鈣人工骨材料的SEM照片，可以看出其與對(duì)比實(shí)施例中的圖6(a)類似，材料中的二水硫酸鈣晶粒為不規(guī)則短棒狀，且相互交錯(cuò)。用力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)定上述制得的硫酸鈣人工骨材料的機(jī)械性能，如圖7所示，與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸鈣人工骨材料相比，該硫酸鈣人工骨材料的抗壓強(qiáng)度增大到20MPa。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和生物相容性測(cè)試對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料的生物學(xué)性能進(jìn)行表征，結(jié)果類似圖8、圖9和圖10所示。表明與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸鈣人工骨材料相比，經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸鈣人工骨材料也表現(xiàn)出細(xì)胞貼附性較好，細(xì)胞能夠在材料表面維持一定形狀，所不同的是，該材料完全降解的時(shí)間延長(zhǎng)至82天，該材料降解7天后的浸提液對(duì)細(xì)胞的增殖抑制作用較弱。成骨指標(biāo)的表達(dá)測(cè)試結(jié)果表明該材料的成骨特性優(yōu)于商業(yè)產(chǎn)品Osteoset和對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸鈣人工骨材料。因此，上述經(jīng)過(guò)乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)的α -半水硫酸鈣粉體和硫酸鈣人工骨材料具有良好的機(jī)械強(qiáng)度，和成骨能力，能夠作為醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料被應(yīng)用。實(shí)施例2 本實(shí)施例中，α -半水硫酸鈣粉體是由二水硫酸鈣在在反應(yīng)液中反應(yīng)制得，該反應(yīng)液與實(shí)施例I中的反應(yīng)液基本相同，所不同的是無(wú)水乙醇和水的體積比為I : I。該α -半水硫酸鈣粉體的具體制備方法與實(shí)施例I中的制備方法基本相同，所不同的是在步驟(I)中，無(wú)水乙醇與水的體積比為1，無(wú)水乙醇的加入量為165ml，具體包括如下步驟(I)在室溫下,將O. 75g 丁二酸加入到165ml蒸懼水中超聲分散5min,然后依次逐一加入50g無(wú)水氯化 丐與165ml無(wú)水乙醇,充分?jǐn)嚢韪鱅Omin,制得均勻的反應(yīng)液。(2)與實(shí)施例I中的(2)相同；(3)與實(shí)施例I中的(3)相同。對(duì)上述制得的α-半水硫酸鈣粉體的物相進(jìn)行分析，得到如圖2(c)所示的XRD譜，其物相與圖2(a)和(b)所示的XRD譜相同，所得的粉體為純度很高的α-半水硫酸鈣，無(wú)二水硫酸鈣殘余和其它相生成。表明添加無(wú)水乙醇后，沒(méi)有阻礙二水硫酸鈣的反應(yīng)。圖3(c)和(f)是上述制得的α -半水硫酸鈣粉體的SEM照片。與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的α -半水硫酸鈣粉體的SEM照片(圖3 (a)，(d))，以及實(shí)施例I中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)的α -半水硫酸鈣粉體的SEM照片(圖3(b)，(e))相比，本實(shí)施例中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為I)的α-半水硫酸鈣粉體的晶粒形貌和尺寸進(jìn)一步改善，軸向長(zhǎng)度約為19ym，徑向長(zhǎng)度約為18μπι，長(zhǎng)徑比近似縮小至I。用維卡計(jì)測(cè)量上述制得的α -半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間，如圖4所示。與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的α-半水硫酸鈣粉體以及實(shí)施例I中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)制得的α-半水硫酸鈣粉體相比，本實(shí)施例中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為I)的α-半水硫酸鈣粉體的自固化時(shí)間進(jìn)一步縮短為約2 Imin。利用上述制得的α -半水硫酸鈣粉體與固化液均勻混合、固化后可以制備醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，其具體步驟與實(shí)施例I中的步驟完全相同，得到硫酸鈣人工骨材料。
對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料進(jìn)行物相分析，得到類似于圖5所示的XRD譜，可以看出該材料的成分為二水硫酸鈣，無(wú)α-半水硫酸鈣殘余。該硫酸鈣人工骨材料的SM照片類似圖6，表明材料中的二水硫酸鈣晶粒為不規(guī)則短棒狀，且相互交錯(cuò)。用力學(xué)性能測(cè)試機(jī)測(cè)定上述制得的硫酸鈣人工骨材料的機(jī)械性能，如圖7所示。與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的α-半水硫酸鈣粉體以及實(shí)施例I中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)制得的α-半水硫酸鈣粉體相比，本實(shí)施例中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為I)的硫酸鈣人工骨材料的抗壓強(qiáng)度進(jìn)一步增大到 34MPa。通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和生物相容性測(cè)試對(duì)上述制得的硫酸鈣人工骨材料的生物學(xué)性能進(jìn)行表征，結(jié)果如圖8、圖9和圖10所示。表明與對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸鈣人工骨材料以及實(shí)施例I中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)的硫酸鈣人工骨材料相比，本實(shí)施例中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙 醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為I)的硫酸鈣人工骨材料也表現(xiàn)出細(xì)胞貼附性較好，細(xì)胞能夠在材料表面維持一定形狀。所不同的是，該材料完全降解的時(shí)間進(jìn)一步延長(zhǎng)至95天，該材料降解7天后的浸提液對(duì)細(xì)胞的增殖抑制作用很弱，表現(xiàn)出良好的生物相容性。成骨指標(biāo)的表達(dá)測(cè)試結(jié)果表明該材料的成骨特性優(yōu)于商業(yè)產(chǎn)品Osteoset、對(duì)比實(shí)施例I中未經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性的硫酸I丐人工骨材料以及實(shí)施例I中經(jīng)過(guò)無(wú)水乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為O. 5)的硫酸鈣人工骨材料。因此，上述經(jīng)過(guò)乙醇改性(無(wú)水乙醇與水的體積比為I)的α -半水硫酸鈣粉體和硫酸鈣人工骨材料具有優(yōu)良的機(jī)械強(qiáng)度和成骨能力，能夠作為醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料被應(yīng)用。實(shí)施例3 7 :以下實(shí)施例3 7中，α -半水硫酸鈣粉體是由二水硫酸鈣在反應(yīng)液中反應(yīng)制得，該反應(yīng)液與實(shí)施例I基本相同，所不同的是氯化鈣溶液濃度或者無(wú)水乙醇和水的體積比(詳見(jiàn)下述表I)。利用該α -半水硫酸鈣粉體與固化液均勻混合、固化后可以制備醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，其具體步驟與實(shí)施例I基本相同，所不同的是采用的固化液種類(詳見(jiàn)下述表I)。表I :實(shí)施例3 7中制備α-半水硫酸鈣粉體和硫酸鈣人工骨材料的制備條件和性能
權(quán)利要求
1.ー種醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是包括如下步驟 步驟I :在室溫下，將適量轉(zhuǎn)晶劑溶于蒸餾水中，超聲分散均勻，然后逐一加入氯化鈣與無(wú)水こ醇，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蟮玫椒磻?yīng)液； 所述的反應(yīng)液中，無(wú)水こ醇與蒸餾水的體積比為O. Ol 2，氯化鈣與蒸餾水的質(zhì)量比為O. I 4 ; 步驟2 :將步驟I得到的反應(yīng)液加入三ロ燒瓶中，在80°C 110°C的油浴中預(yù)熱20 30min，在預(yù)熱過(guò)程中將三ロ燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流； 步驟3 :將適量ニ水硫酸鈣粉末加入三ロ燒瓶中，在一定溫度下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)過(guò)程中三ロ燒瓶連接冷凝管進(jìn)行冷凝回流，然后快速過(guò)濾反應(yīng)產(chǎn)物并進(jìn)行烘干處理，得到α -半水硫酸鈣粉體。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟I中的反應(yīng)液中，無(wú)水こ醇與蒸餾水的體積比為O. 5 I. 5。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟I中的反應(yīng)液中，無(wú)水こ醇與蒸餾水的體積比為O. 8 I. I。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟I中的反應(yīng)液中，轉(zhuǎn)晶劑與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 001 O. 05。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟I中的反應(yīng)液中，轉(zhuǎn)晶劑與蒸餾水的質(zhì)量比為O. 003 O. 015。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟I中，轉(zhuǎn)晶劑包括有機(jī)酸、有機(jī)鈉鹽、有機(jī)鉀鹽或者有機(jī)鋁鹽中的ー種或幾種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，反應(yīng)溫度為80 130°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，反應(yīng)溫度為85 110°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，反應(yīng)時(shí)間為6 72h。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，反應(yīng)時(shí)間為10 56h。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，烘干溫度為80 120°C。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，烘干溫度為90 110°C。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，烘干時(shí)間為O. 5 3h。
14.根據(jù)權(quán)利要求I所述的醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體的制備エ藝，其特征是所述步驟3中，烘干時(shí)間為O. 5 lh。
15.ー種醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的制備方法，其特征是以權(quán)利要求I至14中任ー權(quán)利要求所述的制備方法得到的醫(yī)用α -半水硫酸鈣粉體為原料，經(jīng)自固化制得，具體過(guò)程為首先將所述的α -半水硫酸鈣粉末與固化液混和均勻得到漿料；然后將漿料倒入模具中靜置10 150min，脫模后得到硫酸鈣人工骨材料，或者將漿料注射到待修復(fù)部位，待其自固化后得到硫酸鈣人工骨材料。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的制備方法，其特征是所述的固化液包括去離子水、生理鹽水、檸檬酸、聚丙烯酸、鹿瓜多肽、中成藥中的一種或幾種的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的制備方法，其特征是所述的α -半水硫酸鈣粉體與固化液的質(zhì)量比為O. 5 4。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料的制備方法，其特征是將硫酸鈣人工骨材料與抗生素、抗結(jié)核藥物、生長(zhǎng)因子或者化療藥物復(fù)合、成型，制成所需要的形狀和尺寸使用，或者在漿料中添加抗生素、抗結(jié)核藥物、生長(zhǎng)因子或者化療藥物，將其注 射到待修復(fù)部位，待其自固化后使用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種醫(yī)用α-半水硫酸鈣粉體及硫酸鈣人工骨材料的制備方法，屬于醫(yī)用生物材料領(lǐng)域。本發(fā)明采用在包含氯化鈣、轉(zhuǎn)晶劑與蒸餾水的反應(yīng)液中加入與蒸餾水體積比為0.01～2的無(wú)水乙醇，使二水硫酸鈣在反應(yīng)液中部分脫去結(jié)晶水制得α-半水硫酸鈣，由于無(wú)水乙醇的改性作用，有效地改善了α-半水硫酸鈣粉體的晶粒形貌和尺寸，得到高純度，晶體結(jié)構(gòu)和粒度分布均勻，等軸或接近等軸的α-半水硫酸鈣粉體，該α-半水硫酸鈣粉體與固化液混合固化后制得的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料能夠有效提高抗壓強(qiáng)度、延長(zhǎng)降解時(shí)間，并且改善生物學(xué)性能，因此是一種性能良好的醫(yī)用硫酸鈣人工骨材料，在醫(yī)用骨移植與骨修復(fù)技術(shù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C01F11/46GK102633287SQ20121009756
公開(kāi)日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月5日
發(fā)明者劉建莉, 彭磊, 徐華梓, 楊光永, 樓毅, 潘宗友, 黃慶 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院寧波材料技術(shù)與工程研究所