專利名稱：：芳基和雜芳基環(huán)丙基肟醚及其作為殺菌劑和殺蟲劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及確定的芳基環(huán)丙基肟醚結(jié)構(gòu)化合物，含有這些化合物的組合物，以及通過使用毒害真菌劑量或殺蟲劑量的這些化合物來控制真菌和昆蟲的方法。具有確定肟醚結(jié)構(gòu)的化合物已經(jīng)在USP5,194,662和USP5,292,759中公開。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了帶有取代的芳基和雜環(huán)部分的確定的新的環(huán)丙基肟醚。這些新的衍生物具有廣譜的殺菌和殺蟲性質(zhì)。本發(fā)明的新的環(huán)丙基肟醚具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，其中X為N或CH；Z為O，S，或NR8；A為氫，鹵素，氰基，(C1-C12)烷基，或(C1-C12)烷氧基；R1和R8各自獨立地為氫或(C1-C4)烷基；R2選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)(C1-C4)烷基和C(R10)＝N-OR9所組成的組中；R3選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R4和R5各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，芳基(C2-C8)烯基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R6選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，芳基(C2-C8)烯基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R7選自由芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R9選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基和芳烷基所組成的組中；R10選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中。前面所述的(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基和(C3-C7)環(huán)烷基可以非必須地被最多三個選自由硝基，鹵代甲基，(C1-C4)烷氧基羰基和氰基所組成的組中的取代基所取代。所述烷基包括1-12個碳原子的，既可以是支鏈的也可以是直鏈的烷基。典型的烷基是甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，正己基，正庚基，異辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基等。所述鹵代烷基是指用1-3個鹵原子取代的烷基。所述烯基是指具有2-8個碳原子鏈長和1或2個烯鍵的直鏈或支鏈的烯鍵不飽和烴基。所述鹵代烯基是指用1-3個鹵原子取代的烯基。所述炔基是指具有2-12個碳原子鏈長和1或2個炔鍵的直鏈或支鏈的不飽和烴基。所述芳基包括可最多被三個取代基取代的苯基或萘基，這些取代基獨立地選自由鹵素，氰基，三鹵代甲基，苯基，苯氧基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷硫基，(C1-C4)烷基亞砜，鹵代(C1-C4)烷基和鹵代(C1-C4)烷氧基所組成的組中。典型的芳基取代基包括，但不限于，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，2-氟苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，4-溴苯基，2-甲基苯基，3-甲基苯基，4-甲基苯基，2，4-二溴苯基，3，5-二氟苯基，2，4，6-三氯苯基，2-氯萘基，3-(三氟甲基)苯基，4-(三氟甲基)苯基和2-碘-4-甲基苯基。所述雜環(huán)基是指含有1，2或3個雜原子，優(yōu)選含有獨立地選自氧，氮或硫原子的1，2或3個雜原子的取代或未取代的6元不飽和環(huán)，或者所述雜環(huán)基是指含有最多10個原子其中包括一個選自氧，氮和硫的雜原子的雙環(huán)不飽和環(huán)體系。所述雜環(huán)基還指含有1，2或3個雜原子，優(yōu)選含有獨立地選自氧，氮或硫原子的1或2個雜原子的5元不飽和環(huán)。雜環(huán)基的例子包括，但不限于，2-，3-，或4-吡啶基，吡嗪基，2-，4-，或5-嘧啶基，噠嗪基，吡唑基，三唑基，咪唑基，2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，喹啉基和異喹啉基。該雜環(huán)可以非必須地被最多二個獨立地選自(C1-C4)烷基，鹵素，氰基，硝基和三鹵代甲基中的取代基所取代。所述芳烷基用于描述一種基團，其中的烷基鏈為1-10個碳原子并且為支鏈或直鏈，優(yōu)選為直鏈，該烷基鏈與上面所定義的芳基部分形成芳烷基部分的末端部分。典型的芳烷基部分可任意地被苯甲基，苯乙基，苯丙基和苯丁基部分所取代。典型的苯甲基部分為2-氯苯甲基，3-氯苯甲基，4-氯苯甲基，2-氟苯甲基，3-氟苯甲基，4-氟苯甲基，4-三氟甲基苯甲基，2，4-二氯苯甲基，2，4-二溴苯甲基，2-甲基苯甲基，3-甲基苯甲基和4-甲基苯甲基。典型的苯乙基部分為2-(2-氯苯基)乙基，2-(3-氯苯基)乙基，2-(4-氯苯基)乙基，2-(2-氟苯基)乙基，2-(3-氟苯基)乙基，2-(4-氟苯基)乙基，2-(2-甲基苯基)乙基，2-(3-甲基苯基)乙基，2-(4-甲基苯基)乙基，2-(4-三氟甲基苯基)乙基，2-(2，4-二氯苯基)乙基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基。典型的苯丙基部分為3-苯基丙基，3-(2-氯苯基)丙基，3-(3-氯苯基)丙基，3-(4-氯苯基)丙基，3-(2，4-二氯苯基)丙基，3-(2-氟苯基)丙基，3-(3-氟苯基)丙基，3-(4-氟苯基)丙基，3-(2-甲基苯基)丙基，3-(3-甲基苯基)丙基，3-(4-甲基苯基)丙基，3-(4-三氟甲基苯基)丙基，3-(2，4-二氯苯基)丙基和3-(3，5-二甲基苯基)丙基。典型的苯丁基部分包括4-苯基丁基，4-(2-氯苯基)丁基，4-(3-氯苯基)丁基，4-(4-氯苯基)丁基，4-(2-氟苯基)丁基，4-(3-氟苯基)丁基，4-(4-氟苯基)丁基，4-(2-甲基苯基)丁基，4-(3-甲基苯基)丁基，4-(4-甲基苯基)丁基和4-(2，4-二氯苯基)丁基。鹵素是指包括碘，溴，氟和氯部分。由于C＝C或C＝N雙鍵，通式(I)的新化合物可能在制備中得到的是E/Z異構(gòu)體的混合物。這些異構(gòu)體可以用常規(guī)方法分離為單獨的組分。通式(I)的芳基環(huán)丙烷可能在制備中得到的是順和反異構(gòu)體的混合物，它們可以用常規(guī)方法分離為單獨的組分。不管是單獨的異構(gòu)體化合物還是它們的混合物都符合本發(fā)明的主題并可以用作殺菌劑和殺蟲劑。本發(fā)明也包括通式(I)的對映體，鹽和配合物。本發(fā)明的一種優(yōu)選的具體實施方式是通式(I’)的化合物，對映體，鹽和配合物，其中A為氫；R1和R2為氫或(C1-C4)烷基；R3，R4，R5和R6為氫；R7為芳基、芳烷基或雜環(huán)基。本發(fā)明的一種更優(yōu)選的具體實施方式是通式(I″)的化合物，對映體，鹽和配合物，其中X為N，Z為NH，R2為甲基，R7為芳基。被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表1中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表1所定義。表1<p>表1(續(xù))<p>表1(續(xù))表1(續(xù))<<p>表1(續(xù))被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表2中的通式V(X＝N，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表2所定義。表2<p>表2(續(xù))<<p>表2(續(xù))<<p>表2(續(xù))表2(續(xù))<p>表2(續(xù))<<p>被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表3中的通式VII(X＝N，Z為NH)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表3所定義。表3<<p>表3(續(xù))表3(續(xù))>表3(續(xù))表3(續(xù))表3(續(xù))<，4-F(Ph)H1-萘基</table></tables>被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表4中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表4所定義。表4<p>表4(續(xù))表4(續(xù))<p>表4(續(xù))<p>表4(續(xù))表5化合物5.1-5.196是通式V(X＝N，Z＝O)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表4所定義。表6化合物6.1-6.196是通式VII(X＝N，Z＝NH)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表4所定義。被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表7中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表7所定義。表7表7(續(xù))<<p>表7(續(xù))<p>表7(續(xù))表7(續(xù))表8化合物8.1-8.197是通式V(X＝N，Z＝O)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表7所定義。表9化合物9.1-9.197是通式VII(X＝N，Z＝NH)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表7所定義。被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表10中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表10所定義。表10(續(xù))表10(續(xù))<p>表10(續(xù))<p><p>表10(續(xù))<p>表10(續(xù))<<p>表10(續(xù))被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表11中的通式V(X＝N，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表11所定義。表11表11(續(xù))表11(續(xù))表11(續(xù))<p>表11(續(xù))<<p>表11(續(xù))被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表12中的通式V(X＝N，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表12所定義。表12表12(續(xù))表12(續(xù))表12(續(xù))<<p>表12(續(xù))被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表13中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表13所定義。表13<p>表13(續(xù))<p>表13(續(xù))表13(續(xù))<p>表13(續(xù))<>表14化合物14.1-14.196是通式V(X＝N，Z＝O)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表13所定義。表15化合物15.1-15.196是通式VII(X＝N，Z＝NH)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表13所定義。被本發(fā)明包含的典型的通式I(其中A＝R4＝R5＝R6＝H)的化合物包括列于表16中的通式IV(X＝CH，Z為O)的那些化合物，其中R2，R3和R7如表16所定義。表16<p>表16(續(xù))表16(續(xù)<p>表16(續(xù))<></tables>表16(續(xù))表16(續(xù))表16(續(xù))<p>表16(續(xù))<p>表16(續(xù))表17化合物17.1-17.396是通式V(X＝N，Z＝O)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表16所定義。表18化合物18.1-18.396是通式VII(X＝N，Z＝NH)的化合物，其中的取代基R2，R3和R7如表16所定義。表1-18中所用的Ph是大家都能理解的苯基。反應(yīng)路徑A描述了通式(I)的化合物的制備，其中X為CH或N，并且Z為O(通式IV和V的化合物)。環(huán)丙基肟(III)與合適取代的甲苯衍生物(II)反應(yīng)，其中Z為一種鹵素如溴、氯或碘，優(yōu)選的為溴化芐。通式(III)表示的環(huán)丙基取代的肟在室溫下用一種合適的堿處理形成一種陰離子，然后加入溴化芐類(II)。所使用的典型的堿為金屬氫化物類如氫化鈉，金屬烷氧化物類如甲醇鈉，氫氧化物堿類如氫氧化鈉或鉀，以及堿性堿類如碳酸鈉或鉀。所使用的典型的溶劑對于氫化物堿類為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃(THF)；對于氫氧化物堿類為DMF，THF，甲乙酮(MEK)和丙酮；對于堿性堿類為例如DMF，丙酮和MEK。如反應(yīng)路徑A所示，C(R2)＝N-O-中的N-O鍵出現(xiàn)在E位(假設(shè)為較大的取代基)。應(yīng)該承認(rèn)Z異構(gòu)體也可以以混合物的形式產(chǎn)生。當(dāng)產(chǎn)生異構(gòu)體時它們分別記為異構(gòu)體A(在薄層色譜中具有較高的Rf)和異構(gòu)體B(在薄層色譜中具有較低的Rf)。具有E或Z幾何學(xué)的異構(gòu)體A或B的確定可以通過常規(guī)技術(shù)如X射線晶體學(xué)或者通過光譜手段如核磁共振光譜進行。對于本發(fā)明化合物，異構(gòu)體A已被認(rèn)為是E-亞氨氧基構(gòu)型，而異構(gòu)體B是Z-亞氨氧基構(gòu)型。反應(yīng)路徑A通式IV(X為CH)的化合物通過與E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯的烷基化來制備，該烷基化在一種堿，優(yōu)選NaOH或KOH存在下并在一種溶劑，優(yōu)選丙酮或甲乙酮中進行。作為單獨的E異構(gòu)體的E-α-(2-溴甲基苯基)-β-甲氧基丙烯酸甲酯可以按照USP4,914,128中的第3-4列中描述的方法從2-甲基苯基乙酸酯分二步制備。通式V(X＝N)的化合物通過與E-2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的反應(yīng)來制備，該反應(yīng)在一種堿，優(yōu)選NaOH或KOH存在下并在一種溶劑，優(yōu)選丙酮或甲乙酮中進行。2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟可以按照USP4,999,042中的第17-18列和USP5,157,144中的第17-18列中描述的方法來制備。2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟是從2-甲基苯基乙酸甲酯通過用一種亞硝酸烷基酯在堿性條件下處理，在甲基化后得到制備。2-甲苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟也可以從2-甲基苯基乙醛酸甲酯通過用鹽酸2-羥胺處理并甲基化或者通過用鹽酸甲氧基胺處理而制備。反應(yīng)路徑B如反應(yīng)路徑B所示，通式VII(X為N)的化合物可以通過肟基乙酸酯(V)的氨解來制備。肟基乙酸酯的氨解生成肟基乙酰胺在USP5,185,342中的第22、48、57列，USP5,221,691中的第26-27列以及USP5,407,902中的第8列中已有描述。例如，表2的通式V的化合物，其中X為N且Z為O，在甲醇中用40％甲胺水溶液處理，得到表3的Z為NH的通式VII的化合物。或者也可以是，如反應(yīng)路徑B所示，中間體不飽和肟(III)在一種堿如氫氧化物堿存在并優(yōu)選在一種溶劑如丙酮或甲乙酮中與N-甲基(E)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-(溴甲基)苯基]乙酰胺反應(yīng)，生成表3的通式(VII)的化合物。N-甲基(E)-2-甲氧基亞氨基-2-[2-(溴甲基)苯基]乙酰胺在USP5,387,714的第13列中已有描述。如反應(yīng)路徑C所示，通式(III)的肟可以通過將相應(yīng)的環(huán)丙基醛或酮(VIII)與鹽酸羥胺反應(yīng)而獲得，該反應(yīng)在室溫至回流溫度，優(yōu)選室溫下，在一種合適的溶劑如甲醇或乙醇中，在一種合適的堿如氫氧化鈉、碳酸鉀或吡啶存在下進行。用羥胺合成肟的一般說明在March編著的《高等有機化學(xué)》，第4版，第906-907頁中已有描述，該文獻在此作為本發(fā)明的參考。當(dāng)所得到的通式(III)的肟是順反肟異構(gòu)體的混合物時，可以分離成單異構(gòu)體并如反應(yīng)路徑A和B所述烷基化。當(dāng)通式(III)的肟的混合物用于反應(yīng)路徑A和B時，通式IV、V和VII的化合物可以通過常規(guī)的色譜技術(shù)分離成它們的單異構(gòu)體。反應(yīng)路徑C環(huán)丙基醛或酮(VIII)可以通過常規(guī)技術(shù)制備。將不飽和中間體IX(反應(yīng)路徑D)與一種硫葉立德反應(yīng)得到取代的?；h(huán)丙烷VIII，其中硫葉立德是在一種堿存在下從一種二甲基氧化锍鹽制備。硫葉立德的化學(xué)在Trost和Melvin編著的《硫葉立德》，學(xué)術(shù)出版社，紐約，NY1975，和Block編著的《有機硫化合物的反應(yīng)》，第91-123頁，學(xué)術(shù)出版社，紐約，NY1978中已有描述。從二甲基氧化锍鹽合成硫葉立德的典型的反應(yīng)條件是使用堿例如氫氧化物，金屬氫化物和烷氧化物，并根據(jù)所使用的堿而在合適的溶劑如二甲氧基乙烷、二甲亞砜和水中進行。該反應(yīng)是在0-20℃，優(yōu)選10-15℃下，并且優(yōu)選的是與堿金屬氫氧化物在二甲亞砜中進行。典型的甲基化二甲基氧化锍鹽是從碘化三甲基氧化锍在二甲亞砜中在粉末狀氫氧化鈉存在下在室溫下制備。在室溫和攪拌下將環(huán)丙基醛或酮滴加到該葉立德中。反應(yīng)路徑D通式(III’)的肟，其中R2為C(R10)＝N-OR9；可以如反應(yīng)路徑E所示而獲得。R10不為H的酮X，或R10為H的醛X，與一種烷基亞硝酸酯如叔丁基亞硝酸酯或異戊基亞硝酸酯在堿性條件下反應(yīng)，生成相應(yīng)的α-肟基環(huán)丙基酮XI。典型的是將在一種溶劑如叔丁醇中的環(huán)丙基酮或醛，和烷基亞硝酸酯，典型的是叔丁基亞硝酸酯，加到含有一種堿如叔丁醇鉀的叔丁醇溶液中，并在室溫下攪拌。將α-肟基環(huán)丙基酮XI烷基化生成α-(取代的)肟基環(huán)丙基酮XII。酮基環(huán)丙基肟XII按照反應(yīng)路徑C處理生成雙肟III’。反應(yīng)路徑Eα，β-不飽和醛或酮IX可以通過常規(guī)的縮合技術(shù)制備。合成α，β-不飽和醛或酮(烯酮)的廣泛的說明在March編著的《高等有機化學(xué)》，第4版，第937-955頁中已有描述，該文獻在此作為本發(fā)明的參考。例如，《有機反應(yīng)》第16卷描述了酮和醛的一般的羥醛縮合。對于本發(fā)明的通式IX的中間體，一般來說該酮或醛可以是R7COR6，其中的R7和R6如前面所定義。當(dāng)R6為氫時該醛為例如取代的苯甲醛或雜環(huán)醛。該酮可以是R2COCH2R3，其中R2和R3如前面所描述。典型的是將該酮，R2COCH2R3，溶解在一種羥基溶劑如甲醇或乙醇中，向其中滴加入醛R7COR6，然后加入堿，或者也可以加入溶解在堿的水溶液中的該醛的溶液。所用的典型的堿可以是堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋇、鉀或鈉，該滴加是在0-35℃下進行，優(yōu)選的是在室溫下進行。當(dāng)該烯酮來自于丙酮(R2為甲基，R3為氫)時，溶劑優(yōu)選的是丙酮，向其中加入R7COR6，然后加入氫氧化物水溶液。反應(yīng)路徑F可選擇的是，α，β-不飽和環(huán)丙基酮VIII可以從環(huán)丙基氰XIV制備，環(huán)丙基氰XIV通過丙烯腈XIII的環(huán)丙烷化如反應(yīng)路徑F所述進行制備。反應(yīng)路徑F中的丙烯腈XIII原料可以通過常規(guī)的合成方法，如March編著的《高等有機化學(xué)》，第4版，第937-955頁中描述的方法進行制備，該文獻在此作為本發(fā)明的參考。例如腈衍生物R3CH2CN與酮或醛R7COR6在一種堿存在下縮合得到丙烯腈XIII。優(yōu)選的是R3CH2CN中的R3為一種芳基或雜芳基，如前面對R3的定義所述。典型的是將腈溶解在一種溶劑如乙醇和水中，向其中加入該醛或酮，然后加入堿。所用的典型的堿可以是堿金屬氫氧化物如氫氧化鋇、鉀或鈉，一般是將該混合物在室溫下攪拌。將丙烯腈XIII如反應(yīng)路徑D所述用一種硫葉立德進行處理，生成環(huán)丙基氰XIV。通過對該腈用有機金屬化合物進行加成反應(yīng)然后水解，而將環(huán)丙基氰XIV轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基酮。例如，將標(biāo)準(zhǔn)格氏試劑R2MgX或有機鋰試劑R2Li加成至氰官能團，得到酮VIII’。該對腈的加成反應(yīng)在March編著的《高等有機化學(xué)》，第4版，第935-936頁中進行了描述，該文獻在此作為本發(fā)明的參考。通過標(biāo)準(zhǔn)的還原方法如用氫化二異丁基鋁(DiBAl)可以將環(huán)丙基氰XIV轉(zhuǎn)化為環(huán)丙基醛VIII’(其中R2為H)。從腈還原形成醛的方法在March編著的《高等有機化學(xué)》，第4版，第919-920頁中進行了描述，該文獻在此作為本發(fā)明的參考。通式V或VII的化合物的直接合成如反應(yīng)路徑G所示。通式V或VII的化合物可以直接從官能化的環(huán)丙基酮或醛VIII通過與氨氧基中間體XV的縮合而直接制備。氨氧基中間體XV的制備在USP5,194,662中已有描述。氨氧基中間體XV按二步順序制備，將II(其中X為N)用已經(jīng)過肼處理的N-羥基鄰苯二甲酰亞胺進行烷基化得到XV。將氨氧基中間體XV用酮或醛VIII縮合得到V，特別是用環(huán)丙烷酮XII縮合得到V’。將通式V的化合物如反應(yīng)路徑B所示進行處理得到VII。反應(yīng)路徑G本發(fā)明的化合物可以按照下列步驟進行制備實施例1(E)-3-甲氧基-2-[2-((((環(huán)丙基-反-(2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]丙烯酸甲酯的制備表1中的化合物1.102反-3-(3′-氯苯基)-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入5.0克(0.059摩爾，1.0當(dāng)量)環(huán)丙基甲基酮，50毫升乙醇，和50毫升水。向其中加入一份3-氯苯甲醛(8.3克，0.059摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入0.4克85％的氫氧化鉀。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用100毫升酸式亞硫酸鈉的飽和水溶液洗滌，然后用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到11.4克黃色液體(產(chǎn)率94％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-3-(3′-氯苯基)-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮一致。1HNMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(m，2H)，1.2(m，2H)，2.2(m，1H)，6.9(d，1H)，7.3-7.6(m，5H)。反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的500毫升圓底燒瓶中裝入12.2克(0.0553摩爾，1.0當(dāng)量)碘化三甲基氧化锍，2.2克(0.0553摩爾，1.0當(dāng)量)粉末氫氧化鈉，和150毫升二甲亞砜(DMSO)。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加入該反-3-(3′-氯苯基)-1-環(huán)丙基-2-丙烯-1-酮在100毫升二甲亞砜中的溶液。然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到9.3克粘稠的黃色液體(產(chǎn)率76％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.9(m，2H)，1.1(m，2H)，1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，2.1(m，1H)，2.3(m，1H)，2.6(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(s，1H)，7.2-7.3(m，2H)。反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基肟的制備向裝有磁攪拌的100毫升圓底燒瓶中裝入2.0克(0.0091摩爾，1.0當(dāng)量)該反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基酮，1.6克(0.022摩爾，2.4當(dāng)量)鹽酸羥胺，和50毫升無水甲醇。將該溶液在回流下攪拌90分鐘，然后冷卻并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物溶解在100毫升乙醚中，將該乙醚萃取物用2×50毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.4克粘稠的樹膠狀半固體。將該粗產(chǎn)物用50％乙酸乙酯/50％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到0.9克白色固體(產(chǎn)率42％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基肟一致，為E/Z肟異構(gòu)體的混合物。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.8(m，2H)，0.9(m，2H)，1.3(m，1H)，1.4-1.5(m，1H)，1.6(m，1H)，2.0(m，1H)，2.6-2.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，9.0(bs，1H)。(E)-3-甲氧基-2-[2-((((環(huán)丙基-反-(2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]丙烯酸甲酯的制備向裝有磁攪拌的20毫升玻璃小瓶中裝入0.9克(0.00383摩爾，1.0當(dāng)量)反-2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基環(huán)丙基肟，1.1克(0.00383摩爾，1.0當(dāng)量)叔丁醇鉀，和10毫升無水二甲基甲酰胺。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入一份(E)-α-[2-(溴甲基)苯基]-β-甲氧基丙烯酸甲酯。將該小瓶蓋上蓋，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到100毫升水中，并用2×50毫升乙醚萃取。將該乙醚萃取物用2×50毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.2克粘稠的紅色油。將該粗產(chǎn)物用20％乙酸乙酯80％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到0.8克清亮的無色油(產(chǎn)率45％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物(E)-3-甲氧基-2-[2-((((環(huán)丙基-反-(2-(3′-氯苯基)環(huán)丙基)亞甲基)氨基)氧基)甲基)苯基]丙烯酸甲酯一致，為E和Z亞胺的混合物。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.6-0.9(m，4H)，1.1(m，2H)，1.5(m，1H)，2.4(m，1H)，2.6(m，1H)，3.6-3.7(d，3H)，3.8-4.0(d，3H)，4.9-5.0(d，2H)，6.9(m，1H)，7.0(m，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.6(d，1H)。實施例2E和Z亞胺的制備(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯表2中的化合物2.23A和2.23B反-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入12.8克(0.22摩爾)丙酮，100毫升乙醇，和1毫升水。向其中加入一份對甲氧基苯甲醛(3.0克，0.022摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入0.2克單水氫氧化鋇(催化劑)。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用100毫升酸式亞硫酸鈉的飽和水溶液洗滌，然后用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到3.2克黃色油(產(chǎn)率83％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)2.4(s，3H)，3.85(s，3H)，6.6(d，1H)，6.9(d，2H)，7.5(m，3H)。反-2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入4.0克(0.0182摩爾，1.0當(dāng)量)碘化三甲基氧化锍，0.73克(0.0182摩爾，1.0當(dāng)量)粉末氫氧化鈉，和100毫升二甲亞砜。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入一份該反-4-(4-甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮。然后將所得深紅色溶液在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到2.6克粘稠的黃色液體(產(chǎn)率75％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.3(m，1H)，1.6(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，6.8(d，2H)，7.1(d，2H)。E和Z亞胺異構(gòu)體的制備(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-(甲氧基)亞氨基乙酸甲酯向裝有磁攪拌的25毫升玻璃小瓶中裝入反-2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基甲基酮(0.7克，0.0037摩爾，1.0當(dāng)量)，10毫升無水甲醇，和1.0克(0.0041摩爾，1.1當(dāng)量)(E)-2-(氨基氧基-甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。將該小瓶蓋上蓋，并在室溫下攪拌過夜。然后將該溶液倒入到100毫升水中，并用3×100毫升乙醚萃取。將該乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.7克粗產(chǎn)物E/Z-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的琥珀色油。將該粗產(chǎn)物用30％乙酸乙酯(EtOAc)/70％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，按照從柱中流出的洗脫物的順序，分別得到450毫克異構(gòu)體A的粘的黃色液體和420毫克異構(gòu)體B的粘的黃色油，300Mz的1HNMR譜分析表明異構(gòu)體A與E亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致，異構(gòu)體B與Z亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致。提純后總的產(chǎn)率為60％。異構(gòu)體A，E亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1(m，1H)，1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，1.75(s，3H)，2.1(m，1H)，3.8(s，3H)，3.9(s，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.0(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4-7.7(m，3H)異構(gòu)體B，Z亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1-1.4(m，2H)，1.6(s，3H)，2.2(m，1H)，2.6(m，1H)，3.75(s，3H)，3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，6.8-6.9(m，3H)，7.0(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4-7.7(m，3H)。(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備向裝有磁攪拌和氮氣入口管的干燥的500毫升圓底燒瓶中裝入5.1克(0.0315摩爾)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，1.3克(0.0315摩爾)氫氧化鈉，和300毫升無水二甲基甲酰胺。將所得深紅色溶液在室溫下攪拌20分鐘，然后加入一份2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟(15克，60％純度，0.0315摩爾)。將該反應(yīng)物在室溫下攪拌一周末，然后倒入到800毫升水中并攪拌1小時，經(jīng)真空過濾，用水、己烷洗滌，并在40℃真空干燥過夜，收集得到一種白色固體。分離出的11.5克白色固體(產(chǎn)率98％)經(jīng)300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)3.8(s，3H)，3.95(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1(d，1H)，7.5(m，2H)，7.7-7.9(m，5H)(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入11.4克(0.031摩爾)(E)-2-(鄰苯二甲酰亞氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟，100毫升無水甲醇，和1.9克(0.034摩爾)單水合肼。將該燒瓶蓋上蓋，并將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時。通過過濾除去所得固體，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將濃縮后的殘余物溶解在100毫升乙醚中，過濾并汽提，得到7.4克粘稠的黃色油(產(chǎn)率100％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟一致。將該產(chǎn)物在-20℃下保存以備進一步合成。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)3.87(s，3H)，4.03(s，3H)，4.6(s，2H)，4.9-5.4(bs，2H)，7.2(m，1H)，7.4-7.5(m，3H)實施例3E和Z亞胺異構(gòu)體的制備N-甲基(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-]-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺表3中的化合物3.23A和3.23B向帶有磁攪拌的干燥的100毫升圓底燒瓶中裝入210毫克(0.512毫摩爾)化合物2.23A的E亞胺即(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，10毫升無水甲醇，和1.0毫升(12.9毫摩爾)的40％的甲胺水溶液。將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌一個周末。然后將所得溶液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到210毫克粘稠的黃色油(產(chǎn)率100％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物N-甲基(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致?；衔?.23A，異構(gòu)體A，E亞胺，NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1(m，1H)，1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，1.75(s，3H)，2.1(m，1H)，2.9(d，3H)，3.8(s，3H)，3.95(s，3H)，4.95(s，2H)，6.7(bs，1H)，6.8-6.9(m，3H)，7.0(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4-7.7(m，3H)重復(fù)上述過程，但使用0.23克化合物2.23B，Z亞胺，即(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，經(jīng)300Mz的1HNMR譜分析，得到0.23克N-甲基(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(4′-甲氧基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺，產(chǎn)率為100％?；衔?.23B，異構(gòu)體B，Z亞胺，NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1-1.4(m，2H)，1.6(s，3H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.75(d，3H)，3.8(s，3H)，3.95(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(bs，1H)，6.8-6.9(m，3H)，7.0(d，1H)，7.2(m，1H)，7.4-7.7(m，3H)。實施例4E和Z亞胺的制備(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯表2中的化合物2.11，2.11A和2.11B反-2-苯基環(huán)丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌的2000毫升圓底燒瓶中裝入150克碘化三甲基氧化锍(0.685摩爾，1.0當(dāng)量)，28克粉末氫氧化鈉(0.685摩爾，1.0當(dāng)量)，和1000毫升DMSO。在向其中加入一份100克反-4-苯基-3-丁烯-2-酮(0.685摩爾)后，將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5分鐘，然后將其倒入到500毫升水中，并用3×200毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×200毫升水和200毫升鹽水充分洗滌，用無水硫酸鎂干燥，過濾并汽提。分離得到94克黃色液體(產(chǎn)率86％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-苯基環(huán)丙基甲基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.3(m，1H)，1.7(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(s，3H)，2.6(m，1H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，3H)。E和Z亞胺的制備(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯向裝有磁攪拌棒和回流冷凝器的250毫升圓底燒瓶中裝入7.3克反-2-苯基環(huán)丙基甲基酮(0.045摩爾，1.0當(dāng)量)在100毫升甲醇中的溶液，和16.2克(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟(0.0685摩爾，1.52當(dāng)量)。將反應(yīng)物加熱回流2小時，然后將等分試樣用毛細(xì)管色譜分析。發(fā)現(xiàn)沒有起始原料存留，并發(fā)現(xiàn)二種新的產(chǎn)物，其比例為大約70％/30％。然后將該反應(yīng)物冷卻并倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水，100毫升0.1N的HCl和100毫升飽和NaCl溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并汽提，得到17.2克粘稠的黃色油粗產(chǎn)物(定量產(chǎn)率)，300Mz的1HNMR譜和毛細(xì)管色譜分析表明該產(chǎn)物為一定亞胺比例的(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯(～70％E/30％Z)。將1.0克化合物2.11(化合物2.11A和2.11B的混合物)用25％EtOAc/75％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，按照從柱中流出的洗脫物的順序，分別得到500毫克異構(gòu)體A的粘的黃色液體和250毫克異構(gòu)體B的粘的黃色油，300Mz的1HNMR譜分析表明異構(gòu)體A與E亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致，異構(gòu)體B與Z亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致。提純后的產(chǎn)率為75％?；衔?.11A，異構(gòu)體A，E亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.4(m，1H)，1.75(s，3H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，3.8(s，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，7.1(d，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)化合物2.11B，異構(gòu)體B，Z亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.3(m，1H)，1.65(s，3H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，3.7(s，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，7.1-7.2(m，4H)，7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)。實施例5E和Z亞胺的制備N-甲基(E，E)和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺表3中的化合物3.11，3.11A和3.11B向裝有磁攪拌的干燥的250毫升圓底燒瓶中裝入17.2克的(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的70∶30混合物的化合物2.11(0.0453摩爾，1.0當(dāng)量)在100毫升甲醇中的溶液，和5.3克的40％的甲胺(0.0679摩爾，1.5當(dāng)量)水溶液。然后將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。將等分試樣用毛細(xì)管氣相色譜進行分析。發(fā)現(xiàn)沒有起始原料存留，并發(fā)現(xiàn)二種新的產(chǎn)物，其比例為大約70％/30％。然后將該反應(yīng)物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水，100毫升0.1N的HCl和100毫升飽和NaCl溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并汽提，得到15.1克粘稠的黃色油粗產(chǎn)物，300Mz的1HNMR譜和毛細(xì)管色譜分析表明該產(chǎn)物為化合物3.11的N-甲基(E，E)和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺的70∶30的亞胺氧混合物，分離產(chǎn)率為88％。將1.5克化合物3.11用30％EtOAc/70％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，按照從柱中流出的洗脫物的順序，分別得到1100毫克異構(gòu)體A的粘的黃色液體和350毫克異構(gòu)體B的粘的黃色油，300Mz的1HNMR譜分析表明異構(gòu)體A與E亞胺目標(biāo)產(chǎn)物N-甲基(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致，異構(gòu)體B與Z亞胺目標(biāo)產(chǎn)物N-甲基(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。提純后的產(chǎn)率為97％?；衔?.11A，異構(gòu)體A，E亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.4(m，1H)，1.75(s，3H)，1.8(m，1H)，2.2(m，1H)，2.9(d，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，6.7(bs，1H)，7.1(d，2H)，7.2(m，2H)，7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)化合物3.11B，異構(gòu)體B，Z亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.3(m，1H)，1.65(s，3H)，2.2(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(d，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，6.6(bs，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.3(m，2H)，7.4-7.5(m，3H)。實施例6E和Z亞胺的制備(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯表11中的化合物11.50A和11.50B反-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-2-酮的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入13.4克(0.267摩爾，1.0當(dāng)量)丙酮，100毫升乙醇，和1毫升水。向其中加入一份噻吩羧基醛(3.0克，0.0267摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入0.2克單水氫氧化鋇(催化劑)。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用100毫升酸式亞硫酸鈉的飽和水溶液洗滌，然后用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到3.5克琥珀色油(產(chǎn)率86％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-2-酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)2.3(s，3H)，6.5(d，1H)，7.1(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，1H)，7.6(d，1H)。反-2-(2-噻吩基)環(huán)丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入5.1克(0.023摩爾，1.0當(dāng)量)碘化三甲基氧化锍，0.92克(0.023摩爾，1.0當(dāng)量)粉末氫氧化鈉，和100毫升二甲亞砜。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后加入一份該反-4-(2-噻吩基)-3-丁烯-2-酮。然后將所得深紅色溶液在室溫下攪拌15分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到的粗產(chǎn)物用90％己烷/10％乙酸乙酯在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到1.1克粘稠的淡黃色液體(產(chǎn)率29％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-(2-噻吩基)環(huán)丙基甲基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(s，3H)，2.7(m，1H)，6.8(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(m，1H)。(E，E)-和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備向裝有磁攪拌棒的25毫升玻璃小瓶中裝入反-2-(2-噻吩基)環(huán)丙基甲基酮(0.6克，0.0036摩爾，1.0當(dāng)量)，10毫升無水甲醇，和0.95克(0.0040摩爾，1.1當(dāng)量)(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。將該小瓶蓋上蓋，并在室溫下攪拌過夜。然后將該溶液倒入到100毫升水中，并用3×100毫升乙醚萃取。將該乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.6克粗產(chǎn)物琥珀色油。將該粗產(chǎn)物用30％EtOAc/70％己烷在硅膠柱上進行色譜分離，按照從柱中流出的洗脫物的順序，分別得到580毫克異構(gòu)體A的粘的黃色液體和300毫克異構(gòu)體B的粘的黃色油，300Mz的1HNMR譜分析表明異構(gòu)體A與E亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致，異構(gòu)體B與Z亞胺目標(biāo)產(chǎn)物(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯一致。提純后總的產(chǎn)率為65％?；衔?1.50A，異構(gòu)體A，E亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1(m，1H)，1.3(m，1H)，1.76(s，3H)，1.8(m，1H)，2.3(m，1H)，3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，4.95(s，2H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)化合物11.50B，異構(gòu)體B，Z亞胺，的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.3(m，1H)，1.63(s，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，3.77(s，3H)，4.0(s，3H)，4.95(s，2H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)。實施例7E和Z亞胺的制備N-甲基(E，E)和(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺表12中的化合物12.50A和12.50B向帶有磁攪拌的25毫升玻璃小瓶中裝入200毫克(0.544毫摩爾)化合物11.50A即(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，10毫升無水甲醇，和1.0毫升(12.9毫摩爾)的40％的甲胺水溶液。將該小瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將所得溶液倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到170毫克粘稠的黃色油(產(chǎn)率81％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物N-甲基(E，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。化合物12.50A，異構(gòu)體A，E亞胺，NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.1(m，1H)，1.3(m，1H)，1.75(s，3H)，1.8(m，1H)，2.35(m，1H)，2.95(d，3H)，3.95(s，3H)，4.95(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)。重復(fù)上述過程，但使用150毫克Z亞胺即(Z，E)-2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯，得到150毫克粘稠的黃色油，產(chǎn)率為100％，經(jīng)300Mz的1HNMR譜分析，該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物(Z，E)-N-甲基2-[2-((((反-1-(2-(2-噻吩基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺一致。化合物12.50B，異構(gòu)體B，Z亞胺，NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.2(m，1H)，1.3(m，1H)，1.61(s，3H)，2.5(m，1H)，2.7(m，1H)，2.8(d，3H)，3.9(s，3H)，4.97(s，2H)，6.65(bs，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2(d，1H)，7.3-7.5(m，3H)。實施例8(E)-2-[2-(4-反-(2-苯基環(huán)丙基)-5-乙基-2，7-二氧-3，6-二氮辛-3，5-二烯-1-基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯表2中的化合物2.144A反-1-苯基-1-戊烯-3-酮的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入10.0克(0.116摩爾，1.0當(dāng)量)2-戊酮，100毫升乙醇，和10毫升水。向其中加入一份苯甲醛(12.3克，0.116摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入0.4克85％的氫氧化鉀。將燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用100毫升酸式亞硫酸鈉的飽和水溶液洗滌，然后用100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到15.8克微紅的液體(產(chǎn)率78％)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-1-苯基-1-戊烯-3-酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.7(q，2H)，2.65(t，2H)，6.8(d，1H)，7.3-7.5(m，4H)，7.6(m，2H)。反-2-苯基環(huán)丙基-正丙基酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的500毫升圓底燒瓶中裝入19.4克(0.0879摩爾，1.0當(dāng)量)碘化三甲基氧化锍，3.5克(0.0879摩爾，1.0當(dāng)量)粉末氫氧化鈉，和150毫升二甲亞砜。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加入該反-1-苯基-1-戊烯-3-酮(15.3克，0.0879摩爾)在50毫升二甲亞砜中的溶液。然后將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到14.2克粘稠的褐色液體(產(chǎn)率86％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物反-2-苯基環(huán)丙基-正丙基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.95(t，3H)，1.3(m，1H)，1.7(m，3H)，2.2(m，1H)，2.45(m，1H)，2.5(m，2H)，7.0(d，1H)，7.1-7.5(m，4H)。2-羥亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的500毫升圓底燒瓶中裝入9.5克(0.084摩爾，1.1當(dāng)量)叔丁醇鉀，和150毫升叔丁醇。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后快速滴加入該反-2-苯基環(huán)丙基-正丙基酮(14克，0.075摩爾，1.0當(dāng)量)，26克90％的叔丁基亞硝酸酯(0.231摩爾，3.08當(dāng)量)，和100毫升叔丁醇。然后將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后倒入到500毫升圓底燒瓶中，并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將殘余物溶解在200毫升水中，用1N的鹽酸酸化至pH＝2，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到8.4克褐色固體(產(chǎn)率52％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物2-羥亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.4(m，1H)，1.8(m，1H)，2.6(m，3H)，3.1(m，1H)，2.5(m，2H)，7.1(d，2H)，7.2-7.4(m，4H)。2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮的制備向裝有磁攪拌和氮氣入口管的100毫升圓底燒瓶中裝入3.6克(0.0166摩爾，1.0當(dāng)量)2-羥亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮，2.3克(0.0166摩爾，1.0當(dāng)量)碳酸鉀和100毫升干燥的二甲基甲酰胺。將該溶液在室溫下攪拌10分鐘，然后加入2.35克(0.0166摩爾)碘甲烷。然后將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后倒入到100毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到3.4克褐色油，將該褐色油用15％乙酸乙酯85％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到2.5克淡黃色油(產(chǎn)率65％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.4(m，1H)，1.7(m，1H)，2.5(q，2H)，2.6(m，1H)，3.2(m，1H)，4.0(s，3H)，7.1(d，2H)，7.2-7.3(m，3H)。2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮肟的制備向裝有磁攪拌和氮氣入口管的200毫升圓底燒瓶中裝入2.3克(0.010摩爾，1.0當(dāng)量)2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮，3.5克(0.05摩爾，5.0當(dāng)量)鹽酸羥氨，4克(0.05摩爾)吡啶和70毫升甲醇。然后將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.9克黃色油，將該黃色油用15％乙酸乙酯85％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，經(jīng)300Mz的1HNMR譜分析，得到(按洗脫液順序)1.1克淡黃色固體狀目標(biāo)產(chǎn)物異構(gòu)體A2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮肟，和0.25克黃色固體狀目標(biāo)產(chǎn)物異構(gòu)體B2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮肟，總的產(chǎn)率為57％。異構(gòu)體A的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.3(m，1H)，1.9(m，1H)，2.5(m，1H)，2.6(q，2H)，2.8(m，1H)，3.95(s，3H)，7.1-7.4(m，5H)，8.5(bs，1H)。異構(gòu)體B的NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.2(m，1H)，1.6(m，1H)，1.95(m，1H)，2.4(m，1H)，2.7(q，2H)，3.95(s，3H)，7.1-7.4(m，5H)，9.5(bs，1H)。(E)-2-[2-(4-反-(2-苯基環(huán)丙基)-5-乙基-2，7-二氧-3，6-二氮辛-3，5-二烯-1-基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的異構(gòu)體A的制備向裝有磁攪拌和氮氣入口管的100毫升圓底燒瓶中裝入0.8克(0.00325摩爾，1.0當(dāng)量)異構(gòu)體A的肟即2-甲氧基亞氨基-1-(反-2-苯基環(huán)丙基)-1-丁酮肟，0.9克(0.0065摩爾，2.0當(dāng)量)碳酸鉀，和100毫升干燥的二甲基甲酰胺。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入1.25克(0.00325摩爾，1.0當(dāng)量)純度為75％的2-(溴甲基)苯基乙醛酸甲酯氧-甲基肟。然后將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，然后倒入到100毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到1.4克褐色油，將該褐色油用15％乙酸乙酯85％己烷在硅膠柱上進行色譜分離。將所得純組分合并并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，得到0.4克清亮的無色油(產(chǎn)率27％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物(E)-2-[2-(4-反-(2-苯基環(huán)丙基)-5-乙基-2，7-二氧-3，6-二氮辛-3，5-二烯-1-基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的異構(gòu)體A一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.0(t，3H)，1.3(m，1H)，1.8(m，1H)，2.4(m，1H)，2.5(q，2H)，2.8(m，1H)，3.75(s，3H)，3.9(s，3H)，4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1(m，4H)，7.2(m，2H)，7.4(m，3H)。實施例9N-甲基(E)-2-[2-(4-反-(2-苯基環(huán)丙基)-5-乙基-2，7-二氧-3，6-二氮辛-3，5-二烯-1-基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺的制備表3中的化合物3.144A向裝有磁攪拌的100毫升圓底燒瓶中裝入250毫克(0.55毫摩爾)(E)-2-[2-(4-反-(2-苯基環(huán)丙基)-5-乙基-2，7-二氧-3，6-二氮辛-3，5-二烯-1-基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的異構(gòu)體A和50毫升甲醇。然后加入1.0毫升濃度為40％的甲胺(12.9毫摩爾)水溶液，將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)物倒入到100毫升水中，并用3×50毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×50毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到140毫克清亮的淺黃色油(產(chǎn)率56％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)化合物3.144一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.95(t，3H)，1.2(m，1H)，1.8(m，1H)，2.3(m，1H)，2.45(q，2H)，2.8(m，1H)，2.9(d，3H)，3.65(s，6H)，5.0(s，2H)，6.6(bs，1H)，7.0(m，4H)，7.2(m，2H)，7.4(m，3H)。實施例10(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備表5中的化合物5.39α-苯基肉桂腈的制備向裝有磁攪拌的250毫升圓底燒瓶中裝入3.0克(0.0256摩爾，1.0當(dāng)量)苯乙腈化物，150毫升乙醇，和50毫升水。加入一份苯甲醛(2.7克，0.0256摩爾，1.0當(dāng)量)，然后加入0.2克85％的氫氧化鉀。將該燒瓶蓋上蓋并在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中。通過真空過濾收集所得沉淀，用水和己烷洗滌，并在真空中于40℃干燥過夜，得到4.4克白色固體(產(chǎn)率84％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物α-苯基肉桂腈一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)7.1(s，1H)，7.2-7.4(m，6H)，7.6(d，2H)，7.8(m，2H)。1，2-二苯基環(huán)丙烷氰的制備向裝有磁攪拌，氮氣入口管和壓力補償加料漏斗的250毫升圓底燒瓶中裝入4.8克(0.0215摩爾，1.0當(dāng)量)碘化三甲基氧化锍，0.86克(0.0215摩爾，1.0當(dāng)量)粉末氫氧化鈉，和150毫升二甲亞砜。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘，然后滴加入該α-苯基肉桂腈在100毫升二甲亞砜中的溶液。然后將該反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。然后將反應(yīng)混合物倒入到200毫升水中，并用3×100毫升的乙醚進行萃取。乙醚萃取物用2×100毫升水和100毫升飽和氯化鈉水溶液洗滌。然后將乙醚萃取物用無水硫酸鎂干燥，過濾并用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到4.1克粘稠的在放置時能結(jié)晶的清亮無色的液體(產(chǎn)率87％)，300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與目標(biāo)產(chǎn)物1，2-二苯基環(huán)丙烷氰一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.8(m，1H)，7.1(m，10H)。1，2-二苯基環(huán)丙基甲基酮的制備向裝有磁攪拌、氮氣入口管、回流冷凝器和側(cè)臂加料漏斗的干燥的500毫升圓底燒瓶中加入1.5克(0.00685摩爾，1.0當(dāng)量)1，2-二苯基環(huán)丙烷氰和150毫升無水甲苯。向該混合溶液中滴加甲基溴化鎂(0.0137摩爾，2.0當(dāng)量4.6毫升的3.0M的醚溶液)。將該反應(yīng)混合物回流2小時。將反應(yīng)混合物冷卻并小心地用100毫升飽和的氯化氨水溶液停止該反應(yīng)，然后用3×100毫升的乙醚萃取。將乙醚萃取液用2×100毫升的水和100毫升的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸餾得到1.4克粘稠澄清的黃色油(87％分離產(chǎn)率)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物與所要的產(chǎn)品1，2-二苯基環(huán)丙基甲基酮一致。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)0.9-1.1(m，2H)，1.4(m，1H)，1.9(s，3H)，7.1-7.4(m，10H)。(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯的制備向50毫升裝有磁攪拌和回流冷凝器的圓底燒瓶中加入0.8克(0.0034摩爾，1.0當(dāng)量)的1，2-二苯基環(huán)丙基甲基酮的50毫升無水甲苯溶液，約20個4A的分子篩，和0.9克(0.0037摩爾，1.1當(dāng)量)的(E)-2-(氨氧甲基)苯基乙醛酸酯氧-甲基肟。將該反應(yīng)混合物回流總共2.5小時，冷卻并通過濾紙過濾除去不溶物。將濾液倒入100毫升的水中并用3×50毫升的乙醚萃取。然后將乙醚萃取液用2×100毫升的水和100毫升的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸餾得到1.4克粘稠琥珀色液體。將所得液體在硅膠柱上提純，淋洗液為20％乙酸乙酯和80％己烷。將純組分合在一起，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮，得到460毫克的清亮無色的油(30％分離產(chǎn)率)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物為所要的產(chǎn)品(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酸甲酯。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.3(s，3H)，1.35(m，1H)，2.2(m，1H)，2.8(m，1H)，3.75(s，3H)，4.0(s，3H)，5.0(s，2H)，7.1-7.4(m，14H)。實施例11N-甲基(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺的制備表6化合物6.39向裝有磁攪拌的干燥的100毫升圓底燒瓶中加入300毫克(0.66毫摩爾)(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨乙酸甲酯，10毫升甲醇和1.0毫升(12.9摩爾)40％的甲基胺水溶液。將該燒瓶用塞子塞住并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)液倒入100毫升的水中并用3×50毫升的乙醚萃取。然后將乙醚萃取液用2×50毫升的水和50毫升的飽和氯化鈉水溶液洗滌，然后在無水硫酸鎂上干燥，過濾并旋轉(zhuǎn)蒸餾得到300毫克粘稠的清亮黃色的油。(99％分離產(chǎn)率)。300Mz的1HNMR譜分析表明該產(chǎn)物為所要的產(chǎn)品N-甲基(E)-2-[2-((((1-(1，2-二苯基環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。NMR(300MHz，1H，CDCl3，TMS＝0ppm)1.26(s，3H)，1.3(m，1H)，2.2(m，1H)，2.7(d，3H)，2.8(m，1H)，3.95(s，3H)，5.0(s，2H)，6.5(bs，1H)，7.1-7.4(m，14H)。表1-18的典型實施例的質(zhì)子的核磁數(shù)據(jù)(300MHz)列于表19中并作為本發(fā)明的例證。表19</tables>實施例12對本發(fā)明的多數(shù)化合物進行抗下述疾病的活體內(nèi)殺真菌活性試驗。將化合物溶解在1∶1的丙酮和甲醇的混合溶劑或N，N-二甲基聚酰胺中，并且用2∶1∶1(體積比)的水、丙酮和甲醇的混合物稀釋至適當(dāng)?shù)臐舛?。將該溶液噴灑于植物上并令其干?小時。然后將該植物用真菌孢子接種。每個試驗都采用參比植物，該參比植物噴灑合適的溶劑并接種。對于這些保護試驗，在用本發(fā)明化合物處理一天后，將該植物接種。每個試驗的技術(shù)的余項以及由化合物編號所描述的各種化合物在每公頃100或150克的劑量下對各種真菌的效果列于下面。該效果以與未處理樣品相比的疾病控制的百分?jǐn)?shù)表示，完全的疾病控制被認(rèn)為是100，沒有疾病控制被認(rèn)為是0。試驗真菌孢子對試驗植物的施用如下小麥葉銹病(WLR)將小麥葉銹病菌(Pucciniarecondita(f.sp.tritici))在溫室中在7天大的小麥(Fielder法栽培種)上培養(yǎng)12天。通過沉降在鋁箔上而從葉上收集孢子。該孢子通過用250微米開口的篩子過篩而清理并儲存干燥。該干燥的孢子在一個月內(nèi)使用。通過每毫升Soltrol油中加入20毫克(9.5百萬孢子)而從干燥的夏孢子堆制備一種孢子的懸浮體。將該懸浮體分散入附屬于油霧化器的明膠膠囊(0.7毫升容量)中。對20盆2平方英寸的7天大的Fielder法栽培的植物種每盆使用一個膠囊。等待至少15分鐘使油從小麥葉上揮發(fā)后，將該植物在暗噴霧室(18-20℃，相對濕度100％)中放置24小時。然后將該植物放在溫室中，并在12天后評價其疾病情況。小麥葉斑枯病(SNW)將小麥葉斑枯病菌(Septorianodorum)的培養(yǎng)物在20℃的恒溫箱中的Czapek-DoxV-8汁的瓊脂盤中按照12小時光照和12小時黑暗的交替周期放置2個星期。通過將帶有真菌物質(zhì)的該盤部分在去離子水中搖動并用干酪包布過濾而得到一種孢子的水懸浮體。將該含孢子的水懸浮體稀釋至孢子濃度為每毫升3.0×106個孢子。將該接種物用DeVilbiss噴霧器分散于已先用殺菌劑化合物噴淋的一星期大的Fielder小麥植物上。將該接種的植物在溫度為20℃的潮濕的室內(nèi)12小時光照和12小時黑暗地交替放置7天。然后將該接種的幼苗轉(zhuǎn)移至控制環(huán)境溫度為20℃孵育2天。疾病控制值以百分控制量記錄。小麥白粉病(WPM)在Fielder法栽培品種的小麥幼苗上，控制室溫溫度為18℃下培養(yǎng)小麥白粉病菌(Erysiphegraminis(f.sp.tritici))。將白粉病孢子從培養(yǎng)植物上震落到已先用殺菌劑化合物噴淋的7天大的小麥幼苗上。將該接種的幼苗放置在控制溫度為18℃的室內(nèi)并通過地下多孔管道灌溉。在接種后7天評價疾病控制的百分?jǐn)?shù)。疾病控制值以百分控制量記錄。黃瓜白粉病(CPM)將在BushChampion法栽培品種的黃瓜植物上，在溫室中培養(yǎng)黃瓜白粉病菌(Sphaerothecafulginea)。接種物的制備是通過將5～10片嚴(yán)重發(fā)霉的葉子放置在具有每100毫升含有1滴吐溫80(聚氧乙烯基單油酸酯)的500毫升水溶液的玻璃罐中。在振蕩該液體和葉片后，通過干酪包布過濾該接種物，并用一噴霧器將該接種物噴灑與于植物上。孢子數(shù)目為10000孢子/毫升。然后將該植物放置在溫室中進行感染和孵育。在接種后7天評價植物。疾病控制值以百分控制量記錄。番茄晚疫病(TLB)在改良的綠豌豆的瓊脂上保存番茄晚疫病菌(phytophthorainfestans)培養(yǎng)物2～3個星期。將孢子用水從瓊脂中洗出并用DeVilbiss噴霧器分散于已先用本發(fā)明的化合物噴淋的3星期大的Pixie番茄植物上。將該接種的植物放置在潮濕的溫度為20℃室內(nèi)感染24小時。然后將該植物轉(zhuǎn)移至控制環(huán)境室溫為20℃和90％的濕度的室內(nèi)。5天后評價植物的疾病控制。葡萄霜霉病(GDM)在具有適度光照的潮濕的溫度控制在20℃的室內(nèi)在Delaware法栽培品種的葡萄葉片上培養(yǎng)葡萄霜霉病菌(Plasmoparaviticola)7～8天。從感染的葉片上獲得該孢子的水的懸浮液，調(diào)節(jié)該懸浮液的孢子濃度至約每毫升水3×105。通過用DeVilbiss噴霧器將所述懸浮液噴灑于葡萄葉片的下側(cè)直到觀察到葉片上有小水滴為止對Delaware法葡萄栽培品種進行接種。將該接種的植物在一個溫度為20℃的噴霧室內(nèi)孵育24小時。然后將該植物移至控制環(huán)境的溫度為20℃的室內(nèi)。接種后7天以百分控制記錄疾病控制值。稻瘟病(RB)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中保存稻瘟病菌(Pyriculariaoyrzae)培養(yǎng)物2-3星期。通過兩層干酪包布過濾該孢子懸浮液后，用每100毫升含有1滴吐溫80的水將孢子從瓊脂中洗出，并調(diào)節(jié)孢子數(shù)目為5×105。用一DeVilbiss噴霧器將該孢子懸浮液噴灑于12天大的M-1栽培種的稻谷植物上。將該接種的植物放置在溫度為20℃的潮濕的室內(nèi)36小時使其感染。在這段感染時間后，將該植物放置在溫室中。6天后，評價植物的疾病控制情況。疾病控制值以百分控制量記錄。黃瓜霜霉病將黃瓜植物在溫室中種植。采摘大而充分展開的葉片。將莖部用棉花包裹，將該葉片放置在皮式培養(yǎng)皿中(直徑15厘米)并用草桿將葉片固定。將培養(yǎng)皿的上蓋移開，并用本發(fā)明的化合物噴灑該采摘下來的黃瓜葉片的上表面。將該葉片在空氣中干燥約2小時。將黃瓜霜霉病菌(Pseudoperonosporacubensis)的培養(yǎng)物保持在黃瓜植物上。通過在水中震蕩葉片提取該孢子后，在處理后的黃瓜葉片的下表面噴灑上濃度為每毫升100000個孢子的孢子溶液。將該培養(yǎng)皿再從新放置到控制環(huán)境溫度為20℃，濕度為90％的室內(nèi)5天。在這段時間后，檢查葉片的病情發(fā)展?fàn)顩r。以百分控制記錄疾病控制值。黃瓜炭疽病將真菌病原體黃瓜炭疽病菌(Colletotrichumlagenarium)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中在黑暗中22℃培養(yǎng)8-14天的時間。通過用蒸餾水浸泡該培養(yǎng)皿的表面而將黃瓜炭疽病的孢子從該PDA培養(yǎng)皿上轉(zhuǎn)移下來，且0.5％(體積/重量)酵母浸膏改良。用一個鈍工具刮該真菌菌落的上表面直到絕大多數(shù)的孢子釋放到水環(huán)境中。將該孢子懸浮液通過干酪布過濾，在含有酵母浸膏的孢子溶液中加入更多的水調(diào)節(jié)孢子的數(shù)量直到每毫升中含有3.0×106個孢子為止。化學(xué)處理的黃瓜植物15天大為采用BushChampion法栽培種。用手動泵噴霧瓶將所述孢子的懸浮液噴灑于該植物的上葉表面直到用完為止。將該植物放置于熒光燈光照的噴霧室內(nèi)(12小時光照，12小時黑暗交替進行)48小時。在這段感染時期后，將該植物放置于溫度為20℃，濕度為90％的生長室內(nèi)3天。然后評價該處理的植物控制疾病的情況。以百分控制記錄疾病控制值。甜椒的花椰菜病(Botrytis)(BOT)將真菌病原體花椰菜病菌(Botrytiscinerea)在馬鈴薯葡萄糖瓊脂(PDA)中在熒光燈下(12小時光照，12小時黑暗交替進行)培養(yǎng)2-3星期。通過用蒸餾水浸泡該培養(yǎng)皿的表面而將花椰菜病的孢子從該PDA培養(yǎng)皿上轉(zhuǎn)移下來，用0.5％(體積/重量)酵母浸膏改良。用一個橡膠工具刮該真菌菌落的上表面直到絕大多數(shù)的孢子釋放到水環(huán)境中。將該孢子懸浮液通過干酪布過濾，在含有酵母浸膏的孢子溶液中加入更多的水調(diào)節(jié)孢子的數(shù)量直到每毫升中含有3.0×106個孢子為止?；瘜W(xué)處理的甜椒植物19天大為采用CaliforniaWonder法栽培種。用DeVilbiss噴霧瓶將所述孢子的懸浮液噴灑于該植物的所有葉表面直到用完為止。將該植物放置于弱光線溫度為22℃的噴霧室內(nèi)(12小時光照，12小時黑暗交替進行)4或5天。然后評價該處理的植物控制疾病的情況。以百分控制記錄疾病控制值。當(dāng)以每公頃300克試驗抗小麥葉銹病時，化合物1.11，1.22A，1.22B，1.27，1.61A，1.61B，1.102，1.105，1.155，2.67和3.67表現(xiàn)出99％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗抗小麥葉銹病時，化合物2.11，2.12A，2.13A，2.19，2.21A，2.22A，2.24，2.25A，2.27，2.28，2.37A，3.11，3.11A，3.12A，3.13A，3.20A，3.25A，3.26A，3.37A，3.28A和11.50A表現(xiàn)出99％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗小麥葉斑枯病時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.67，1.102，和3.67表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗抗小麥葉斑枯病時，化合物2.11，2.19，2.22A，2.24，2.26A，3.11，3.11A，3.14A，3.21A，3.22A，3.23A，3.28A和12.98A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗小麥白粉病時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.116，1.116A，2.67和3.67表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗抗小麥白粉病時，化合物2.11，2.11A，2.19，2.20A，2.20B，2.24，2.25A，2.26A，2.27，2.28，3.11，3.11A，3.12A，3.14A，3.19A，3.20A，3.24A，3.28A，11.50A，11.50B，11.98A和11.98B表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克劑量試驗抗黃瓜白粉病時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.61A，1.67，1.102，1.105，1.116，2.67和3.67表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物2.11，2.11A，2.12A，2.13A，2.14A，2.19，2.20A，2.21A，2.24，2.25A，2.26A2.27，2.28，2.37A，3.11，3.11A，3.11B，3.12A，3.14A，3.19A，3.20A，3.22A，3.23A，3.24A，3.26A，3.28A，3.34B，3.37A，11.50A，11.98A，12.50A和12.98A表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗番茄晚疫病時，化合物1.155和2.67表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.12A，2.13A，2.13B，2.14A，2.21A，2.22A，2.20B，2.22B，2.23A，2.23B，2.27，3.11A，3.12A，3.12B，3.13A，3.13B，3.14B，3.19A，3.20A，3.20B，3.21B，3.24A，3.25A，3.24B，3.25B，3.26A，3.26B，3.27，3.28A，3.34B，3.37A，3.37B，11.50A，11.50B，11.20A，11.98A，12.02B，12.50B，12.98A和12.122A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗葡萄霜霉病時，化合物1.11，1.22A，1.22B，1.27，1.61B，1.67，1.94，1.105，1.116，1.155，1.159，1.160，2.67和3.67表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.133，2.11，2.11B，3.11，3.11B和3.34B表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗稻瘟病時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.67和1.102表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.11，2.11A，2.14A，2.12A，2.13A，2.19，2.20A，2.21A，2.21B，2.22A，2.22B，2.23A，2.24，2.25A，2.26A，2.27，2.28，2.37A，3.11，3.11A，3.13A，3.14A，3.12A，3.19A，3.20A，3.21A，3.23A，3.24A，3.26A，3.27，3.28A，3.37A，12.60A，12.50B和12.98A表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗抗黃瓜霜霉病時，化合物2.12B，2.13A，2.13B，2.14A，2.20A，2.27，2.28，3.11，3.11A，3.13A，3.13B，3.14A，3.14B，3.20B，3.24B，3.25B，12.50A，12.98A和12.98B表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗抗甜椒的花椰菜病時，化合物2.14A，2.18，2.24，2.25A，3.13B，3.14A，3.14B，3.25B和11.50A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗黃瓜炭疽病時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.102，1.105和3.67表現(xiàn)出95％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.12A，2.13A，2.20A，3.11，3.11A，3.12A，3.13A，3.14A，3.19A，3.20A，3.24A，3.26A，3.27，3.28A，3.37A和12.98A表現(xiàn)出95％或更好的控制。本發(fā)明的化合物可作為農(nóng)用殺菌劑使用，因此，可以用于各種亞植物如種子，土壤或需保護的植物的葉面。本發(fā)明的化合物可以通過普遍使用的方法以殺菌噴霧劑的形式施用，如用傳統(tǒng)的高容量液體噴霧器，低容量噴霧器，鼓風(fēng)噴霧器，飛機噴霧機和噴粉器。施用的濃度和比率取決于所使用的噴霧器，施用的方法，所要處理的植物，以及所要控制的疾病。一般，本發(fā)明的化合物以約每公頃0.05千克-約50千克，優(yōu)選約0.025-約25千克的活性成分的量使用。當(dāng)用于種子保護時，在種子上包裹的該毒物的量通常以每100千克種子使用劑量為約0.05-約20，優(yōu)選約0.05-約4，更優(yōu)選約0.1-約1克。當(dāng)用作土壤殺菌劑時，該化學(xué)物質(zhì)可以混入土壤中或施用于土壤表面，通常以每公頃0.02-約20，優(yōu)選約0.05-約10，更優(yōu)選約0.1-約5千克的用量。當(dāng)作為植物葉面殺菌劑時，該毒物通常以每公頃0.01-約10，優(yōu)選約0.02-約5，更優(yōu)選約0.25-約1千克的用量施用于正在生長的植物。由于本發(fā)明的化合物具有殺菌活性，因此這些化合物可以與其它已知的殺菌劑結(jié)合使用以提供廣譜殺菌活性。適用的殺菌劑包括但不限于美國專利5,252,594(具體參見14和15列)中所列的那些化合物。其它與本發(fā)明化合物結(jié)合使用的已知殺菌劑是雙甲氧嗎啉(dimethomorph)，傘花氧縮苯胺(cymoxanil)，噻氟酰胺(thifluzamide)，呋喃阿塞(furalaxyl)，奧佛瑞斯(ofurace)，苯阿塞(benalaxyl)，氧地西(oxadixyl)，巴比莫卡(propamocarb)，環(huán)丙呋安(cyprofuram)，吩哌可尼(fenpiclonil)，福定歐尼(fludioxonil)，吡麥尼(pyrimethanil)，環(huán)丙定(cyprodinil)，三替康唑(triticonazole)，福喹康唑(fluquinconazole)，麥特康唑(metconazole)，螺氧胺(spiroxamine)，卡普酰胺(carpropamid)，氮氧斯卓兵(azoxystrobin)，甲基克索目(kresoxim-methyl)，麥特民斯卓兵(metominostrobin)和三福氧斯卓兵(trifloxystrobin)。本發(fā)明的化合物可以以各種方式優(yōu)先使用。由于這些化合物具有廣譜的殺菌活性，它們可以用于谷粒的保存。這些化合物也可以在包括小麥、大麥和黑麥的谷物中，在稻米、花生、豆類和葡萄中，在草坪上，在水果、堅果和蔬菜園以及高爾夫球場中用作殺菌劑。本發(fā)明的化合物用于抗疾病的例子包括谷物和大麥的長蠕孢病，小麥和大麥白粉病，小麥葉和莖銹病，大麥條銹病和葉銹病，番茄早疫病，番茄晚疫病，花生褐斑病，葡萄白粉病，葡萄黑腐病，蘋果黑星病，蘋果白粉病，黃瓜白粉病，水果褐腐病，花椰菜病，豆類白粉病，黃瓜炭疽病，小麥septorianodorum，稻紋枯病和稻瘟病。實施例13對本發(fā)明的一系列化合物的活體的抗下列昆蟲的殺蟲活性進行了試驗。下列的試驗方法用于評價本發(fā)明的化合物的殺蟲活性。將需評價的化合物溶解于適當(dāng)?shù)娜軇?，一般為丙酮，甲醇和水的混合溶劑中，用扇形噴霧頭將配制的本發(fā)明的化合物的溶液噴灑于三個離體的葉片盤上。噴灑后，將葉片盤干燥。將其中的兩個盤用食葉昆蟲(亞熱帶粘蟲和墨西哥豆瓢蟲)感染。第三個葉片盤在噴灑之前已經(jīng)用二斑葉螨感染。試驗的昆蟲的種類為AW亞熱帶粘蟲SpodopteraeridamiaBB墨西哥豆瓢蟲EpilachnavarivestisMTA二斑葉螨Teranycusuricate噴灑本發(fā)明的化合物溶液后，用肉眼觀察24-48小時，評價控制的百分比。當(dāng)以每公頃300克試驗抗亞熱帶粘蟲時，化合物1.11，1.102和1.105表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.19，2.28，和3.28A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗墨西哥豆瓢蟲時，化合物1.11，1.22A，1.22B，1.27，1.61A，1.67，1.94，1.102，1.105，1.116，1.116A，2.11和3.11表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.11A，2.12A，2.19，2.24，2.25A，2.25B，2.27，2.28，2.34，3.11A，3.11B，3.12A，3.14A，3.19A，3.24A，3,25A，3.26A，3.27，3.28A，3.33A，3.34A，11.02A，12.02A.11.50A和11.98A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃300克試驗抗二斑葉螨時，化合物1.11，1.22A，1.27，1.61A，1.61B，1.67，1.94，1.102，1.105，1.116和1.116A表現(xiàn)出90％或更好的控制。當(dāng)以每公頃150克試驗時，化合物1.14，2.12A，2.14A，2.19，2.20A，2.22A，2.23A，2.24，2.26A，2.27，2.28，2.34，3.12A，3.14A，3.19A，3.20A，3.23A，3.26A，3.27，3.28A，3.33A，3.34和11.50A表現(xiàn)出90％或更好的控制。本發(fā)明的組合物和化合物可以直接施用于需要保護的部位，例如面積周圍或受昆蟲感染的經(jīng)濟作物上，以及防止受感染的植物上。害蟲的例子屬于鱗翅目，鞘翅目，雙翅目，纓翅目，膜翅目，異翅亞目，同翅目，直翅目和脾螨目類。所述化合物和組合物既可以用作觸殺蟲劑也可以用作系統(tǒng)性殺蟲劑。本發(fā)明的化合物以每公頃0.0005-10千克，優(yōu)選0.05-5，最優(yōu)選0.1-1千克的用量施用于昆蟲的棲息地。在本發(fā)明的方法的實踐中，可以將本發(fā)明的化合物施用于土壤和葉片上，植物吸收了這些化合物，并將其傳送到植物的其它部位，最后通過病蟲害或昆蟲以消化植物部分的方式消化掉。這種施用方式稱作系統(tǒng)性的施用方法。另外，所述的活性化合物可以施用于土壤中，并且在土壤中與需要控制的昆蟲和其它病蟲害接觸。這種施用方式稱作土壤施用方法。此外，所述的活性化合物可以施用于植物的葉片上以防止食葉的昆蟲和其它病蟲害。本發(fā)明的組合物和配方中也包括已知的殺蟲化合物。這樣擴展了該制劑的廣譜活性，并產(chǎn)生了增效作用?，F(xiàn)有技術(shù)中已知的適用的殺蟲劑包括美國專利5,075,471，具體參見14和15列中所列出的那些化合物。本發(fā)明的化合物可以以組合物或配方的形式使用。組合物和配方的制劑的例子可以參見WadeVanValkenbury著的美國化學(xué)會出版的“農(nóng)藥配方的研究”(1969)，化學(xué)發(fā)展系列叢書第86冊，以及由WadeVanValkenbury編輯的MarcelDekker公司出版的“農(nóng)藥配方”(1973)。在這些組合物和配方中，活性物質(zhì)是與傳統(tǒng)的惰性的農(nóng)業(yè)可接受的(即適合植物的和/或殺蟲惰性的)在傳統(tǒng)殺蟲劑組合物或配方中可用的類型的殺蟲劑稀釋劑或填料如固態(tài)載體材料或液態(tài)載體材料混合?！稗r(nóng)業(yè)可接受的載體”是指可以被用于溶解、分散組合物中的擴散的活性組分而不損害活性組分的效力并且其本身對于土壤、儀器、目標(biāo)植物或農(nóng)業(yè)環(huán)境都沒有明顯的有害作用的任何物質(zhì)。如果需要，也可以加入助劑如表面活性劑，穩(wěn)定劑，消泡劑和抗漂流劑。按照本發(fā)明的組合物和配方的例子是含水溶液和分散體，油性溶液和油性分散體，膏狀物，塵化粉末，可濕潤粉末，可乳化濃縮物，可流動物，顆粒，毒餌，轉(zhuǎn)化乳狀液，氣溶膠組合物和熏煙蠟燭。可濕潤粉末，膏狀物，可流動物和可乳化濃縮物是濃縮制劑，其在使用前或使用過程中用水稀釋。在這種配方中，化合物用一種液態(tài)或固態(tài)載體稀釋，并在需要時加入合適的表面活性劑。毒餌是一般含有食物或其它引誘昆蟲的物質(zhì)的制劑，該制劑中包括至少一種本發(fā)明的化合物。在通常情況下，特別是在噴于葉上的配方的情況下，根據(jù)農(nóng)業(yè)實踐，希望包括助劑例如潤濕劑，鋪展劑，分散劑，附著劑，粘合劑等。本領(lǐng)域中通常使用的這種助劑的目錄和討論可以在許多參考文獻中找到，例如可在JohnW.McCutcheon出版公司的“洗滌劑和乳化劑年報”中找到。本發(fā)明的活性化合物可以單獨使用，或者以彼此的混合物的形式使用，和/或以與固體和/或液體可分散的載體賦形劑的混合物的形式使用，和/或以與其它已知的相容活性試劑特別是植物保護劑例如其它的殺蟲劑，殺節(jié)肢動物劑，殺線蟲劑，殺真菌劑，殺菌劑，滅鼠劑，除草劑，肥料，生長調(diào)節(jié)劑，增效劑等的混合物的形式使用。在本發(fā)明的組合物中，所述活性化合物的含量大體上在混合物重量的大約0.0001(1∶999999)-99(99∶1)重量％之間。為了使組合物適于儲存和運輸，活性組分的量優(yōu)選的是在大約0.5(1∶199)-90(9∶1)重量％之間，更優(yōu)選的是在大約1(1∶99)-75(3∶1)重量％之間。適于直接使用或者農(nóng)田使用的組合物一般含有的活性化合物的量大體上在混合物重量的大約0.0001(1∶999999)-95(19∶1)重量％之間，優(yōu)選的是在大約0.0005(1∶199999)-90(9∶1)重量％之間，更優(yōu)選的是在大約0.001(1∶99999)-75(3∶1)重量％之間。該組成也可以以化合物與載體的比例來表示。在本發(fā)明中，這些材料的重量比例(活性化合物/載體)可以在99∶1(99％)-1∶4(20％)的范圍內(nèi)變化，更優(yōu)選的是在10∶1(91％)-1∶3(25％)的范圍內(nèi)變化。一般來說，本發(fā)明的化合物可以溶解在一定的溶劑如丙酮，甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺，吡啶或二甲亞砜中，并且這種溶液可以用水稀釋。該溶液的濃度可以在大約1-90％的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選的濃度范圍是大約5-50％。對于可乳化濃縮液的制備，可將該化合物與可促進該化合物在水中的分散的一種乳化劑一起溶解在合適的有機溶劑或者溶劑混合物中。在可乳化濃縮液中活性組分的濃度一般為大約10-90％，在可流動乳化濃縮液中該濃度可以高達大約75％。適于噴用的可濕潤粉末可以通過將該化合物與一種細(xì)粉固體如粘土、無機硅酸鹽和碳酸鹽，和硅膠混合，并在這種混合物中加入濕潤劑、粘合劑和/或分散劑而制備。在這種配方中活性組分的濃度一般在大約20-99％的范圍內(nèi)，優(yōu)選的是在大約40-75％的范圍內(nèi)。一種典型的可濕潤粉末是通過將50份的通式I的化合物，45份的合成的水解沉淀二氧化硅，和5份的木質(zhì)素磺酸鈉混合而制備的。在另一種制劑中，是用高嶺類(Barden)粘土代替上述可濕潤粉末中的合成的水解沉淀二氧化硅，而在另外一種制劑中25％的二氧化硅用一種合成硅鋁酸鈉代替。粉劑通過將通式I的化合物或其對映體、鹽和配合物與屬于有機或無機的惰性固體細(xì)粉混合而制備。用于該目的的材料包括植物碎粉，硅膠，硅酸鹽，碳酸鹽和粘土。制備粉劑的一種常規(guī)方法是將可濕潤粉末用細(xì)粉載體稀釋。通常制備成含有大約20-80％活性組分的粉劑濃縮物，并且大體上稀釋至大約1-10％的使用濃度。所述活性化合物可以通過常規(guī)使用的方法作為殺蟲劑施用，例如傳統(tǒng)的高加侖水壓噴霧法，低加侖噴霧法，超低容量噴霧法，鼓風(fēng)噴霧法，航空噴霧法，和粉末法。本發(fā)明也預(yù)期殺死、對抗或者控制害蟲的方法，該方法包括將害蟲與至少一種對抗量或致毒量(即殺蟲有效量)的單獨的或與上述載體賦形劑(組合物或配方)結(jié)合的本發(fā)明的活性化合物接觸。在本說明書和權(quán)利要求書中所用的術(shù)語“接觸”是指將本發(fā)明的活性化合物單獨或者以組合物或配方的組分的形式施用到(a)這種害蟲和(b)其相應(yīng)棲息地(即其受保護的場所例如生長的農(nóng)作物或農(nóng)作物生長的區(qū)域)的至少一種上。除了前面所述組分以外，本發(fā)明的制劑也可以含有其它的在這類制劑中普遍使用的物質(zhì)。例如，一種潤滑劑如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂可以加入到可濕潤粉末或混合物中使成粒狀。此外也可以加入，例如，“粘合劑”如聚乙烯醇-纖維素衍生物或其它膠體物質(zhì)如酪蛋白，以改善殺蟲劑在被保護表面的粘合性。權(quán)利要求1.一種由下列通式表示的化合物及其對映體，立體異構(gòu)體和農(nóng)學(xué)上可接受的鹽其中X為N或CH；Z為O，S，或NR8；A選自由氫，鹵素，氰基，(C1-C12)烷基，和(C1-C12)烷氧基所組成的組中；R1和R8各自獨立地選自由氫和(C1-C4)烷基所組成的組中；R2選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)(C1-C4)烷基和C(R10)＝N-OR9所組成的組中；R3選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R4和R5各自獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，芳基(C2-C8)烯基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R6選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，鹵素，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基，芳烷基，芳基(C3-C7)環(huán)烷基，芳基(C2-C8)烯基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R7選自由芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中；R9選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，(C1-C4)烷基羰基，(C1-C4)烷氧基羰基，芳基和芳烷基所組成的組中；R10獨立地選自由氫，(C1-C12)烷基，鹵代(C1-C12)烷基，(C3-C7)環(huán)烷基，鹵代(C3-C7)環(huán)烷基，(C2-C8)烯基，鹵代(C2-C8)烯基，(C2-C8)炔基，鹵代(C2-C8)炔基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基和雜環(huán)(C1-C4)烷基所組成的組中。2.權(quán)利要求1的化合物，其中X為CH，Z為O，R2為(C1-C12)烷基，并且R3為氫或(C1-C4)烷基。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R7選自由苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和2，4-二氯苯基所組成的組中。4.權(quán)利要求1的化合物，其中X為N，Z為O或NH，R2為(C1-C12)烷基，并且R3為氫或(C1-C4)烷基。5.權(quán)利要求4的化合物，其中R7選自由苯基，2-氯苯基，2-氟苯基，2-三氟甲基苯基，3-氯苯基，3-氟苯基，3-三氟甲基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基，4-三氟甲基苯基和2，4-二氯苯基所組成的組中。6.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為N-甲基2-[2-((((反-1-(2-(3′-三氟甲基苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。7.權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為N-甲基2-[2-((((反-1-(2-(4′-氯苯基)環(huán)丙基)亞乙基)氨基)氧基)甲基)苯基]-2-甲氧基亞氨基乙酰胺。8.一種用于控制可致植物疾病的真菌的殺真菌組合物，該組合物含有一種農(nóng)學(xué)上可接受的載體和權(quán)利要求1的化合物，其中該載體與該化合物之比的比例為在99∶1和1∶4之間。9.一種用于控制可致植物疾病的真菌的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物以每公頃0.005-50千克的用量施用到希望控制的場所。10.一種用于控制昆蟲的方法，該方法包括將權(quán)利要求1的化合物以每公頃0.005-10千克的用量施用到昆蟲的棲息地。全文摘要由下列通式表示的,具有殺菌和殺蟲性能的化合物。文檔編號C07D405/08GK1262269SQ00100648公開日2000年8月9日申請日期2000年1月25日優(yōu)先權(quán)日1999年1月27日發(fā)明者羅納德·羅斯,德安·武奧恩·恩古葉恩,史蒂文·霍華德·沙伯申請人:羅姆和哈斯公司