專利名稱：有機(jī)疊氮化物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將疊氮化物官能團(tuán)與有機(jī)化合物加成的方法。在該方法中，將有機(jī)化合物的環(huán)氧化物衍生物與堿金屬疊氮化物鹽在溶劑中反應(yīng)生成有機(jī)化合物的疊氮化物衍生物。
在多步驟合成帶有氨基化合物的過程中，通常在有機(jī)分子、特別是糖中引入疊氮化物官能團(tuán)。疊氮化物官能團(tuán)的引入可以通過用疊氮化物取代適宜的離去基如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或氯化物來完成，或者通過疊氮化物陰離子與環(huán)氧化物加成來完成。例如，疊氮基醇(1，2-氨基醇的潛在前體)可以通過將環(huán)氧化物與堿金屬疊氮化物在堿性或酸性條件下反應(yīng)制得。
在本領(lǐng)域已知的疊氮化物與環(huán)氧化物加成的方法中，大多數(shù)方法是在極性有機(jī)溶劑中在約100-110℃的溫度下進(jìn)行，同時(shí)還使用緩沖體系如氯化銨、硫酸銨或三異丙基苯磺酸/2，6-二甲基吡啶(VanBoeckel等，《糖化學(xué)雜志》1985，4，293-321)。這些方法所遇到的問題是，在酸性或堿性條件下可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致異構(gòu)化、差向異構(gòu)化和重排的副反應(yīng)。使用銨鹽的另一個(gè)嚴(yán)重缺點(diǎn)是會(huì)形成疊氮化銨，該化合物被認(rèn)為是一種爆炸性的化合物，而在使用氯化銨時(shí)，氯會(huì)取代疊氮化物加成到環(huán)氧化物上。使用由有機(jī)堿和酸的混合物組成的緩沖劑來控制pH會(huì)導(dǎo)致疊氮酸的形成。這是一種高毒性和高爆炸性氣體。通常，與堿金屬疊氮化物的反應(yīng)不能在不銹鋼反應(yīng)器中進(jìn)行，因?yàn)樵谂c反應(yīng)器壁接觸時(shí)會(huì)形成重金屬疊氮化物如疊氮化鉻或疊氮化鎳。這些重金屬疊氮化物的干燥形式是爆炸性的。此外，疊氮化物離子具有與例如氯或溴離子相同的腐蝕性。另一方面，在搪瓷反應(yīng)器中，在100-110℃的溫度下，搪瓷同樣會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腐蝕。該情況尤其容易發(fā)生在堿性條件下，例如，當(dāng)使用疊氮化鈉的水和二甲基甲酰胺溶液時(shí)，由于氫氧化鈉的形成，pH可以升高到12以上。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如果在反應(yīng)前和/或反應(yīng)過程中向反應(yīng)混合物中加入與環(huán)氧化物衍生物接近等摩爾量的沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的(1-6C)烷基-(2-4C)羧酸酯，則用于疊氮化物官能團(tuán)與有機(jī)化合物加成的已知方法的一種或多種上述缺點(diǎn)可以得到避免。
術(shù)語(1-6C)烷基是指含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，(2-4C)羧酸是指含有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈羧酸。
在反應(yīng)混合物中存在這樣的酯可以使pH值在有機(jī)疊氮化物的形成過程中保持在合理的范圍內(nèi)。酯被反應(yīng)過程中產(chǎn)生的氫氧根離子皂化，由此使pH值保持在10以下。使用該方法，疊氮化物的加成反應(yīng)可以在搪瓷反應(yīng)器內(nèi)安全地進(jìn)行，既不會(huì)形成疊氮酸，也不會(huì)腐蝕反應(yīng)器壁的搪瓷層。
可以使用沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的酯。沸點(diǎn)應(yīng)高于該溫度，否則酯會(huì)從反應(yīng)混合物中蒸發(fā)掉。適宜酯的例子是甲酸(1-6C)烷基酯、乙酸(1-5C)烷基酯、丙酸(1-4C)烷基酯、丁酸(1-3C)烷基酯，優(yōu)選乙酸丁酯。
將反應(yīng)混合物加熱至環(huán)氧化物衍生物和疊氮化物可以反應(yīng)生成有機(jī)化合物的疊氮化物衍生物的反應(yīng)溫度。通常，該反應(yīng)溫度在60-120℃之間。優(yōu)選將反應(yīng)溫度保持至反應(yīng)結(jié)束。
反應(yīng)過程中，酯的加入量與環(huán)氧化物加入量之間的摩爾比應(yīng)接近等摩爾。通常，接近等摩爾是0.9-1.1范圍內(nèi)的比值。優(yōu)選的比值是1.0。比值低于0.9會(huì)使pH值最終達(dá)到12以上并對(duì)反應(yīng)器的搪瓷產(chǎn)生負(fù)面后果；比值大于1.1會(huì)導(dǎo)致鏈烷酸的形成，其與堿金屬疊氮化物反應(yīng)會(huì)生成揮發(fā)性、毒性并且是爆炸性的疊氮酸。
可在反應(yīng)開始之前、反應(yīng)過程中或在反應(yīng)前和反應(yīng)過程中向反應(yīng)混合物中加入酯，但從實(shí)踐方面考慮，優(yōu)選在反應(yīng)開始前加入酯。
本發(fā)明的方法可用于由能夠帶有環(huán)氧化物官能團(tuán)的任何有機(jī)化合物制備與羥基官能團(tuán)相鄰的疊氮化物衍生物。用于該方法的帶有環(huán)氧化物官能團(tuán)的有機(jī)化合物的例子是氧化苯乙烯、2，3-環(huán)氧丁烷、氧化茚，優(yōu)選的有機(jī)化合物是帶有環(huán)氧化物官能團(tuán)的糖衍生物。更優(yōu)選用于該方法的環(huán)氧化物是1，62，3-二脫水-4-O-苯基甲基-β-D-吡喃甘露糖或1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-苯基亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖或1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖。該方法進(jìn)一步優(yōu)選的用途是用于形成2-疊氮基-2-脫氧-吡喃糖，它是具有抗血栓形成特性的葡糖胺聚糖中葡糖胺部分的前體。
可以使用的堿金屬疊氮化物是疊氮化鋰、疊氮化鉀和疊氮化鈉，其中優(yōu)選疊氮化鈉。
該方法中可以使用多種不同類型溶劑，例如乙醇、乙腈、二甲亞砜或環(huán)己烷。優(yōu)選使用極性非質(zhì)子溶劑，這是一種可與水混溶、具有高介電常數(shù)(ε＞15)并且不能提供可形成氫橋的氫的溶劑。優(yōu)選的溶劑是二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮或二甲基乙酰胺。當(dāng)對(duì)糖進(jìn)行疊氮化處理時(shí)，首選N-甲基吡咯烷酮。優(yōu)選向溶劑中加入水以使反應(yīng)混合物中水溶性堿金屬疊氮化物鹽具有更高的濃度。在反應(yīng)混合物中可以存在相當(dāng)數(shù)量的水，最高可與有機(jī)溶劑等體積。
加成反應(yīng)通常在60-120℃的反應(yīng)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在110℃下進(jìn)行。
可以通過借助本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法測(cè)定混合物中的成分來確定加成反應(yīng)的結(jié)束。反應(yīng)可以持續(xù)1小時(shí)至數(shù)天，這取決于有機(jī)環(huán)氧化物的反應(yīng)性以及混合物中的各種化合物。當(dāng)觀察到反應(yīng)過程中形成的有機(jī)疊氮化物的量不再明顯增加或不想要的副反應(yīng)產(chǎn)物開始增加時(shí)，反應(yīng)結(jié)束。
給出以下實(shí)施例用來說明本發(fā)明。反應(yīng)方案1用于合成1，6-脫水-2-疊氮基-4-O-苯基甲基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖。
反應(yīng)方案2用于在以下環(huán)氧化物上加成疊氮化物官能團(tuán)1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-苯基亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖、1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖、氧化環(huán)己烯、縮水甘油基異丙基醚、氧化苯乙烯和氧化茚。
實(shí)施例1，62，3-二脫水-4-O-苯基甲基-β-D-吡喃甘露糖加成疊氮化物的方法將10.88kg 1，62，3-二脫水-4-O-苯基甲基-β-D-吡喃甘露糖(反應(yīng)方案1中的1)在搪瓷反應(yīng)器中溶于54.4L 1-甲基-2-吡咯烷酮。加入6113ml乙酸正丁酯、9028g疊氮化鈉和38L水。將混合物加熱至100℃-110℃并于100℃-110℃下攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻至25℃并加入水和乙酸乙酯。通過用乙酸乙酯萃取將產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中分離出來。
將乙酸乙酯萃取液于60℃真空蒸發(fā)并同時(shí)向其中加入水，然后將產(chǎn)物用水在30℃結(jié)晶。
過濾、洗滌并干燥后得到11.935kg 1，6-脫水-2-疊氮基-4-O-苯基甲基-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(反應(yīng)方案1中的2)。TLC甲苯/乙酸乙酯70/30 RF0.35；熔點(diǎn)98.4℃其它鑒定1H NMR(CDCl3)，相對(duì)于設(shè)定在0ppm的TMS的化學(xué)位移
按照上述方法對(duì)如下環(huán)氧化物進(jìn)行反應(yīng)1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-苯基亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖(反應(yīng)方案2中的3)生成1，6-脫水-2-疊氮基-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-苯基亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(反應(yīng)方案2中的4)。TLC甲苯/乙酸乙酯70/30，硅膠RF0.42。
1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖(反應(yīng)方案2中的5)生成1，6-脫水-2-疊氮基-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-2-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖(反應(yīng)方案2中的6)。TLC二氯甲烷/丙酮90/10，RF0.50。
氧化環(huán)己烯(反應(yīng)方案2中的7)生成2-疊氮基環(huán)己醇(反應(yīng)方案2中的8)。TLC二氯甲烷/甲醇60/40，RF0.93。
根據(jù)NMR，縮水甘油基異丙基醚(反應(yīng)方案2中的9)生成3-疊氮基-2-羥基丙基異丙基醚(反應(yīng)方案2中的10)和2-疊氮基-3-羥基丙基異丙基醚(反應(yīng)方案2中的11)的9∶1混合物。TLC甲醇，RF0.75。
根據(jù)NMR，氧化苯乙烯(反應(yīng)方案2中的12)生成2-疊氮基-1-苯基乙醇(反應(yīng)方案2中的13)和2-疊氮基-2-苯基乙醇(反應(yīng)方案2中的14)的1∶1混合物。TLC二氯甲烷/甲醇60/40，RF0.90。
根據(jù)NMR，氧化茚(反應(yīng)方案2中的15)生成2-疊氮基二氫化茚-1-醇(反應(yīng)方案2中的16)和/或1-疊氮基二氫化茚-2-醇(反應(yīng)方案2中的17)。TLC甲苯/乙酸乙酯1/1，RF0.74。
權(quán)利要求
1.在有機(jī)化合物上加成疊氮化物官能團(tuán)的方法，其中有機(jī)化合物的環(huán)氧化物衍生物和堿金屬疊氮化物鹽在溶劑中反應(yīng)生成有機(jī)化合物的疊氮化物衍生物，其特征在于，在反應(yīng)前和/或反應(yīng)過程中向反應(yīng)混合物中加入與環(huán)氧化物衍生物接近等摩爾量的沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的(1-6C)烷基-(2-4C)羧酸酯。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于有機(jī)化合物的環(huán)氧化物衍生物選自氧化苯乙烯、2，3-環(huán)氧丁烷、氧化茚和糖的環(huán)氧衍生物。
3.權(quán)利要求2的方法，其特征在于有機(jī)化合物的環(huán)氧化物衍生物是糖的環(huán)氧衍生物。
4.權(quán)利要求3的方法，其特征在于糖的環(huán)氧化物衍生物是1，62，3-二脫水-4-O-苯基甲基-β-D-吡喃甘露糖或1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-苯基亞甲基-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖或1，62，3-二脫水-4-O-[2，3-二-O-苯基甲基-4，6-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃葡萄糖基]-β-D-吡喃甘露糖。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于反應(yīng)溫度在60-120℃之間。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所述酯是乙酸丁酯。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于向反應(yīng)混合物中加入最多與溶劑等體積量的水。
全文摘要
本發(fā)明公開了在有機(jī)化合物上加成疊氮化物官能團(tuán)的方法,其中通過向溶劑中加入有機(jī)化合物的環(huán)氧化物衍生物和堿金屬疊氮化物鹽形成混合物。將該混合物加熱至環(huán)氧化物衍生物和疊氮化物可以反應(yīng)生成有機(jī)化合物的疊氮化物衍生物的反應(yīng)溫度。在反應(yīng)前和/或反應(yīng)過程中向混合物中加入與環(huán)氧化物衍生物接近等摩爾量的沸點(diǎn)高于反應(yīng)溫度的(1—6C)烷基－(2—4C)羧酸酯。
文檔編號(hào)C07C247/00GK1263892SQ00102238
公開日2000年8月23日 申請(qǐng)日期2000年2月18日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月19日
發(fā)明者H·C·J·克拉森 申請(qǐng)人:阿克佐諾貝爾公司, 薩諾費(fèi)合成實(shí)驗(yàn)室