一種改進的四氮唑化工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種改進的四氮唑化工藝。氰基化合物中加入催化劑，用非質(zhì)子溶劑溶解氰基化合物，溶解態(tài)的氰基化合物與疊氮試劑反應(yīng)，得到四氮唑產(chǎn)物。通過本發(fā)明所述的改進，不僅提高了四氮唑產(chǎn)物的產(chǎn)率，還降低了反應(yīng)毒性和合成成本。
【專利說明】
一種改進的四氮唑化工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，涉及一種藥物制備方法;具體涉及一種改進的四氮唑 化工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 抗高血壓藥物主要可分為六類:利尿劑、β-受體阻滯劑、α-受體阻滯劑、弼離子拮 抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體措抗劑(ARB)。其中，ARB是目前國 內(nèi)外應(yīng)用評價最高的一類抗高血壓藥物。代表藥品有:洛沙坦、織沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦 等，統(tǒng)稱為"沙坦"類。
[0003] 沙坦類藥物多含有四氮唑，四氮唑的合成是沙坦類藥物合成的關(guān)鍵，對總收率影 響最大。四氮唑通常用烷基金屬疊氮化合物與氰基的偶極環(huán)加成，而后在酸性條件下脫除 烷基金屬，形成四氮唑環(huán)。
[0004] 坎地沙坦酯（candesartan cilexetil，1)，化學(xué)名為（± )_2_乙氧基_1_[ [2'-(1Η_ 四唑-5-基）[1;1'-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-1Η-苯并咪唑-7-羧酸卜[[(環(huán)己基氧基)羰基]氧 基]乙酯，是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)獨特、口服有效的高選擇性血管緊張素 II型受體拮抗劑類抗高血 壓藥，由日本武田公司和瑞典阿斯特拉公司共同開發(fā)，于1997年11月首次在瑞典上市，商品 名Atacand。現(xiàn)已在英國、丹麥、德國、美國等地上市。本品對ATI受體的親和力強，且耐受性 好、半衰期長，無食物/藥物以及代謝相互作用，是一種具有良好前景的抗高血壓新藥。
[0005] 坎地沙坦酯的主要制備法為：以3-硝基鄰苯二甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、鹵代、重 排、取代、還原、閉環(huán)、四氮唑化、水解、酯化、轉(zhuǎn)晶等反應(yīng)制得。
[OOOd
[0007] 閉環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物為l-[[(2~氰基聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸 乙酯，即上述合成步驟中的產(chǎn)物4。產(chǎn)物4經(jīng)過四氮唑化得到產(chǎn)物5,該反應(yīng)通常采用三丁基 疊氮化錫、三甲基疊氮化錫做四氮唑化劑，但含錫四氮唑化劑價格高、毒性大，且反應(yīng)過程 中易產(chǎn)生副產(chǎn)物，導(dǎo)致該反應(yīng)產(chǎn)率較低。該副產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下。
[0008]
[0009] 景世云(沈陽藥科大學(xué)碩士論文《血管緊張素 π受體拮抗劑坎地沙坦酯的合成研 究》)將產(chǎn)物4與三甲基疊氮錫加熱溶于甲苯中，回流96h后回收甲苯;產(chǎn)物溶于含酸的甲醇 中，室溫反應(yīng)30min后回流除去甲醇，產(chǎn)物用氯仿萃取后冷凍結(jié)晶，得到產(chǎn)物5,產(chǎn)率為 69.9%。申請?zhí)枮?0135191.5的發(fā)明中，用三丁基疊氮錫做疊氮試劑、與產(chǎn)物4在DMF溶劑 中，120-130°C回流反應(yīng)40h，四氮唑產(chǎn)物產(chǎn)率為67.1 %。
[0010] 王佳昌（《坎地沙坦制備工藝的研究》）將產(chǎn)物4與疊氮化鈉、三乙胺鹽酸鹽溶于 DMF，加熱至140 °C反應(yīng)72h，產(chǎn)率為65%。申請?zhí)枮?01310039937.5的發(fā)明中，用疊氮化鈉為 疊氮試劑，氯化銨為催化劑，N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，在135-140°C下反應(yīng)24h，四氮唑產(chǎn) 物產(chǎn)率為63.5%。
[0011] 上述方法中，四氮唑產(chǎn)物產(chǎn)率都比較低，而且反應(yīng)毒性大，對環(huán)境會造成污染。
[0012] 為克服上述缺陷，本發(fā)明對四氮唑化步驟進行了改進。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明提供了一種改進的四氮唑化工藝，氰基化合物在催化劑的存在下，于反應(yīng) 溶劑中加熱溶解并與疊氮試劑反應(yīng)，得到四氮唑產(chǎn)物。本發(fā)明所述的改進，減小了反應(yīng)毒性 和污染，有效的降低了副產(chǎn)物產(chǎn)率、四氮唑產(chǎn)物的產(chǎn)率提高至90 %以上。本發(fā)明的四氮唑化 工藝可以用于沙坦類或坎地沙坦酯合成工藝。
[0014] -種改進的四氮唑化工藝，其特征在于，包括以下步驟：
[0015] (1)氰基化合物溶解：向氰基化合物中加入催化劑，加入反應(yīng)溶劑加熱溶解，得到 料液1;
[0016] (2)疊氮化:加熱料液1至70~160°C，加入疊氮試劑，疊氮試劑的投加量為氰基化 合物質(zhì)量的2.5~5倍，保溫反應(yīng)1~100h，得到料液2;
[0017] ⑶溶劑回收:加熱回流料液2,回收反應(yīng)溶劑，得到四氮唑產(chǎn)物。
[0018] 本發(fā)明的氰基化合物包括但不局限于:坎地沙坦酯制備過程中閉環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物1-[[C -氰基聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸乙酯。
[0019] 作為優(yōu)選，步驟（1)所述的反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子溶劑，選自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲 醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基磷酰三胺中的一種或幾種;反應(yīng)溶劑投加體積與氰 基化合物質(zhì)量比為5~10:1。
[0020] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，將氰基化合物、催化劑與反應(yīng)溶劑的混合物加熱至30~100 °C，攪拌溶解。優(yōu)選加熱至40-90°C。
[0021 ]步驟（1)所述催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑，催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、 四丁基氟化銨、十六烷基-三甲基溴化銨或十六烷基苯磺酸鈉中的一種或幾種;催化劑的投 加量為氰基化合物質(zhì)量的10~100%。催化劑也可以在步驟(2)中加入，效果等同。
[0022] 步驟(2)保溫反應(yīng)時間優(yōu)選為2~30h，更為優(yōu)選的為2~20h，保溫過程中分批次加 入疊氮試劑，每次可等量加入或按隨機量加入。步驟(2)加熱至70-150 °C，保溫80-160 °C。再 優(yōu)選，步驟(2)加熱至70-130 °C，保溫80-140 °C。
[0023]目前應(yīng)用的有機疊氮試劑，大多為烷基疊氮化錫。步驟(2)采用烷基疊氮化錫時， 為了提高目標物的產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時間，必須升高反應(yīng)溫度，但是溫度升高的同時，副產(chǎn)物 的產(chǎn)率也會升高。經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，溫度升高至160°C時，副產(chǎn)物產(chǎn)率可達到20%。所以，為了降 低副產(chǎn)物產(chǎn)率，不得不降低反應(yīng)溫度；同時，為了提高目標物產(chǎn)率，不得不延長反應(yīng)時間。由 此可見，采用烷基疊氮化錫時，反應(yīng)溫度和目標物產(chǎn)率呈現(xiàn)矛盾狀態(tài)。通過研究，發(fā)現(xiàn)疊氮 三甲基硅烷可在低溫下較快反應(yīng)，不僅縮短反應(yīng)時間，還降低反應(yīng)溫度、避免了副反應(yīng)發(fā) 生，提尚了反應(yīng)的廣率。
[0024]本發(fā)明中，疊氮試劑可以是有機疊氮試劑，優(yōu)選為疊氮三甲基硅烷(TMSN3)，所述 疊氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和疊氮化鈉反應(yīng)制得，質(zhì)量濃度為90~98% JMSN3易吸 潮、變質(zhì)，保質(zhì)期為1-10天。所以，作為優(yōu)選，TMSN3現(xiàn)配現(xiàn)用。TMSN3分批次加入，批次大于等 于2 JMSN3的總加量為氰基化合物質(zhì)量的2.5-5倍。
[0025] 氰基化合物和催化劑在加熱的非質(zhì)子溶劑中溶解，得到料液1，將料液1加熱至 100-150°C，分批次加入疊氮試劑，攪拌并保溫反應(yīng)l-100h，得到料液2，料液2中含有非質(zhì)子 溶劑和四氮唑化產(chǎn)物，通過加熱回流可回收非質(zhì)子溶劑，得到不含溶劑的四氮唑化產(chǎn)物。
[0026] 上述四氮唑化產(chǎn)物為溶液態(tài)，最后還可以包括步驟(4)制備四氮唑產(chǎn)物晶體：向步 驟(3)所得四氮唑產(chǎn)物中加入有機溶劑，萃取分液，得到溶劑相和料液3,溶劑相加熱回流回 收有機溶劑;料液3冷卻結(jié)晶，得到四氮唑產(chǎn)物晶體。
[0027] 優(yōu)選地嗎，步驟(4)中所述有機溶劑為有機酯或有機酮中一種或兩種;有機溶劑投 加體積與氰基化合物質(zhì)量比為10~1〇〇: 1。
[0028] 作為優(yōu)選，步驟(3)中料液2可以在去除催化劑后回收溶劑。
[0029] 采用本發(fā)明所述的四氮唑化工藝，可對沙坦類藥物合成工藝進行改進。對于坎地 沙坦酯的合成，其改進方法如下：（合成工藝見【背景技術(shù)】）
[0030] (1)產(chǎn)物4溶解:向產(chǎn)物4中加入非質(zhì)子溶劑，加熱溶解產(chǎn)物4,得到料液1;
[0031] (2)四氮唑化：向料液1中加入催化劑后，加熱料液并向其中加入疊氮試劑，保溫反 應(yīng)l-100h，得到料液2;
[0032] (3)溶劑回收:加熱回流料液2,回收反應(yīng)溶劑，得到產(chǎn)物5。
[0033] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述四氮唑化工藝具有以下優(yōu)點：
[0034] (1)采用催化劑，提高反應(yīng)速率，降低反應(yīng)溫度，減少副產(chǎn)物產(chǎn)生量，提高反應(yīng)產(chǎn) 率；
[0035] (2)采用新的疊氮試劑，降低反應(yīng)溫度和副產(chǎn)物產(chǎn)量，提高反應(yīng)產(chǎn)率。
[0036] (3)改變疊氮試劑的投加方式，提高反應(yīng)產(chǎn)率；
[0037] (4)通過改進，坎地沙坦酯的產(chǎn)物5的產(chǎn)率可提高至90%以上；
[0038] (5)通過改進，反應(yīng)毒性大大降低。
【具體實施方式】
[0039] 本發(fā)明實施例以坎地沙坦酯合成為例，但本發(fā)明所述的四氮唑化工藝改進，不僅 應(yīng)用于坎地沙坦酯合成，包含四氮唑化步驟的合成工藝都可采用本發(fā)明所述的工藝改進方 法，都屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0040] 實施例1
[0041] 坎地沙坦酯制備：以3-硝基鄰苯二甲酸為起始原料，經(jīng)酯化、鹵代、重排、取代、還 原、閉環(huán)、得閉環(huán)產(chǎn)物4(氰基化合物）。
[0042]
[0043]制備方法參照【背景技術(shù)】所述。
[0044] (1)向閉環(huán)產(chǎn)物4中加入等質(zhì)量的四丁基氯化銨做催化劑，再加入二甲苯(二甲苯 的加入體積= 10*產(chǎn)物4的質(zhì)量），加熱至50°C，攪拌溶解lh，得到黃色料液1。
[0045] (2)將料液1加熱至100°C，分3次加入TMSN3(TMSN3質(zhì)量濃度為92%)，每次加入質(zhì)量 為產(chǎn)物4投加質(zhì)量的70 %，加料完畢后保溫110 °C反應(yīng)1.5h。最終得到的料液中加入鹽酸洗 滌，得到料液2。
[0046] (3)加熱回流料液2,回收餾分二甲苯，得到產(chǎn)物5。測得二甲苯回收率為98.5%。 [0047] (4)向產(chǎn)物5中加入丙酮(丙酮的加入體積=20*產(chǎn)物4的質(zhì)量），萃取分液，非溶劑 相冷卻至室溫靜置析晶，得到產(chǎn)物5晶體和丙酮。丙酮回流得到不含雜質(zhì)的干凈丙酮。測得 產(chǎn)物5的回收率為95%，丙酮回收率為98%。
[0048] 實施例2
[0049] 如實施例1所述的坎地沙坦酯合成工藝中，按以下步驟進行四氮唑化：
[0050] (1)向產(chǎn)物4中加入甲苯（甲苯的加入體積=8*物4的質(zhì)量），加熱至100°C，攪拌溶 解〇.5h，得到黃色料液1。
[0051 ] (2)向?qū)⒘弦?中加入產(chǎn)物4質(zhì)量80 %的四丁基氟化銨，再加熱至130°C，分4次加入 TMSN3(TMSN3的質(zhì)量濃度為98%)，每次加入質(zhì)量為產(chǎn)物4投加質(zhì)量的50%，加料完畢后保溫 130 °C反應(yīng)2h。最終得到料液2。
[0052] (3)加熱回流料液2,回收餾分甲苯，得到產(chǎn)物5。測得甲苯回收率為99.5%。
[0053] (4)向產(chǎn)物5中加入氫氧化鈉，水解反應(yīng)2h，得到的產(chǎn)物用鹽酸中和后加入乙酸甲 酯（乙酸甲酯的加入體積= 15*產(chǎn)物4的質(zhì)量），萃取分液，得到的非溶劑相靜置析晶，得到產(chǎn) 物6晶體(坎地沙坦)和乙酸甲酯。乙酸甲酯回流得到不含雜質(zhì)的干凈乙酸甲酯。測得產(chǎn)物6 的回收率為97%，丙酮回收率為99%。
[0054] 實施例3
[0055]如實施例1所述的坎地沙坦酯合成工藝中，按以下步驟進行四氮唑化：
[0056] (1)向產(chǎn)物4中加入DMF(DMF的加入體積=5*物4的質(zhì)量），加熱至30 °C，攪拌溶解 1.511，得到黃色料液1。
[0057] (2)向?qū)⒘弦?中加入產(chǎn)物4質(zhì)量10%的四丁基氟化銨，再加熱至70°C，分5次加入 TMSN3(TMSN3的質(zhì)量濃度為95%)，每次加入質(zhì)量為產(chǎn)物4投加質(zhì)量的50%，加料完畢后保溫 80 °C反應(yīng)4h。最終得到料液2。
[0058] (3)加熱回流料液2，回收餾分DMF，得到產(chǎn)物5。測得DMF回收率為99.5 %。
[0059] (4)向產(chǎn)物5中加入質(zhì)量濃度為20%的氫氧化鈉溶液，水解反應(yīng)2h，得到的產(chǎn)物用 質(zhì)量濃度為10 %的鹽酸溶液中和后加入乙酸乙酯（乙酸乙酯的加入體積=10*產(chǎn)物4的質(zhì) 量），萃取分層，得到的非溶劑相靜置析晶，得到產(chǎn)物6晶體(坎地沙坦)和乙酸乙酯。乙酸乙 酯回流得到不含雜質(zhì)的干凈乙酸乙酯。測得產(chǎn)物6的回收率為92%，丙酮回收率為97%。
[0060] 對比例1
[0061] 實施例1所述的實施方案中，不加四丁基氯化銨。其余操作相同，最終得到的產(chǎn)物5 的收率為85 %，測得副產(chǎn)物產(chǎn)率為9 %。
[0062] 對比例2
[0063]實施例1所述的實施方案中，將TMSN3替換為三丁基氯化錫，加量為產(chǎn)物4質(zhì)量的4 倍。其余操作相同，最終得到的產(chǎn)物5的收率為65%，測得副產(chǎn)物產(chǎn)率為18%。
[0064] 對比例3
[0065] 實施例1所述的實施方案中，TMSN3-次性加完，加量為產(chǎn)物4質(zhì)量的5倍。其余操作 相同，最終得到的產(chǎn)物5的收率為83%，測得副產(chǎn)物產(chǎn)率為2%。
【主權(quán)項】
1. 一種改進的四氮唑化工藝，其特征在于，包括以下步驟： (1) 氰基化合物溶解：向氰基化合物中加入催化劑，加入反應(yīng)溶劑加熱溶解，得到料液 1； (2) 疊氮化:加熱料液1至70~160 °C，加入疊氮試劑，疊氮試劑的投加量為氰基化合物 質(zhì)量的2.5~5倍，保溫反應(yīng)1~I OOh，得到料液2; (3) 溶劑回收:加熱回流料液2，回收反應(yīng)溶劑，得到四氮唑產(chǎn)物。2. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，步驟（1)所述的反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子 溶劑，選自二甲苯、甲苯、乙二醇二甲醚、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或六甲基磷酰三胺中的 一種或幾種;反應(yīng)溶劑投加體積與氰基化合物質(zhì)量比為5~10:1。3. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，步驟（1)中加熱至30~100°C攪拌溶 解。4. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，步驟（1)所述催化劑為相轉(zhuǎn)移催化 劑，催化劑選自四丁基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基氟化銨、十六烷基-三甲基溴化銨或十 六烷基苯磺酸鈉中的一種或幾種;催化劑的投加量為氰基化合物質(zhì)量的10~100%。5. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，步驟(2)保溫反應(yīng)2~30h，保溫過程 中分批次加入疊氮試劑。6. 如權(quán)利要求5所述的四氮唑化工藝，其特征在于，所述疊氮試劑為疊氮三甲基硅烷 (TMSN3),所述疊氮三甲基硅烷采用三甲基氯硅烷和疊氮化鈉反應(yīng)制得，質(zhì)量濃度為90~ 98% 〇7. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，最后還包括步驟(4)制備四氮唑產(chǎn) 物晶體：向步驟(3)所得四氮唑產(chǎn)物中加入有機溶劑，萃取分液，得到溶劑相和料液3,溶劑 相加熱回流回收有機溶劑;料液3冷卻結(jié)晶，得到四氮唑產(chǎn)物晶體。8. 如權(quán)利要求7所述的四氮唑化工藝，其特征在于，步驟(4)中所述有機溶劑為有機酯 或有機酮中一種或兩種;有機溶劑投加體積與氰基化合物質(zhì)量比為10~100:1。9. 如權(quán)利要求1或7所述的四氮唑化工藝，其特征在于，料液2去除催化劑后回收溶劑。10. 如權(quán)利要求1所述的四氮唑化工藝，其特征在于，所述氰基化合物是坎地沙坦酯制 備過程中閉環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物1-[ [ (2'-氰基聯(lián)苯基)-4-基]甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸 乙酯。
【文檔編號】C07D403/10GK105906611SQ201610398532
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】金城, 張靜, 張通, 梁偉
【申請人】浙江奇彩環(huán)境科技股份有限公司