專利名稱：：四環(huán)氟喹諾酮羧酸,其制備方法及其為活性成分藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及四環(huán)氟喹諾酮羧酸，即1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物，其制備方法和以它們?yōu)榛钚猿煞值乃幬锝M合物。已經(jīng)公開了5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸類化合物具有抗菌活性，其實例列舉如下EP286，089JP03，190，883DE4，431，122J．Medchem1993，36(18)2621喹諾酮藥物可以強烈抑制細菌DNA促旋酶，干擾細菌細胞的DNA復制，因這些藥物具有廣譜抗菌活性和不同于青霉素、頭孢菌素的獨特作用機制，且可口服給藥，堪與第三、第四代頭孢菌素相媲美，在臨床上占有相當大的使用量，并且發(fā)展勢頭迅猛。但現(xiàn)有藥物亦存在某些明顯不足，首先對某些G+、厭氧菌抗菌效果不甚理想，其次，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有副作用，另外，光敏反應及細菌耐藥性在有些喹諾酮藥物中日益顯現(xiàn)。本發(fā)明的目的在于進一步提高抗菌活性，特別是增強對G+菌、厭氧菌和衣原體等活性，克服CNS系統(tǒng)及光敏副作用，以及對細菌的耐藥性?，F(xiàn)發(fā)明了具有通式(Ⅰ)的化合物其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個碳原子的烷基；B代表O或NCH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團其中，R2代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基；R3代表羥基或—NR8R9；R4、R5、R6、R7、R8、R9代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基。特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物為如下定義的式(Ⅰ)化合物及其可藥用水合物和酸加成鹽，以及基于這些化合物的羧酸的堿金屬鹽、堿土金屬鹽其中，R1代表氫、甲基或乙基；B代表O或NCH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團其中，R2代表氫、甲基或乙其；R3代表羥基或—NR8R9；R4、R5、R6、R7、R8、R9代表氫、甲基或乙基；部分式(Ⅰ)化合物列出如下式(Ⅰ)化合物的制備是通過使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應進行的其中，R1和B定義同上；Y代表氟或氯。Z—H(Ⅲ)其中，Z定義同上。例如，可使用式(Ⅱ)化合物7，8—二氟—9，1—(環(huán)硫亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸和式(Ⅲ)化合物(1S，4S)—5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷(Ⅲ)的制備可按文獻(1)Jorgchem，1966，311059；1990，551684．(2)Jmedchem，1974，17481．(3)EurPatAppl1991925，(4)EurPatAppl1990397351(5)Synthesis1990925中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1999，30(9)416．反應來制備式(Ⅰ)化合物7—氟—8—[(1S，4S)—5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷—2]—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸，反應過程可用下列反應式表示用作起始化合物的式(Ⅱ)化合物是已知的和／或可用已知方法制備，可以舉出的部分實例如下7，8—氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸7，8—二氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸7，8—二氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯7，8—氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸乙酯用作起始化合物的式(Ⅲ)胺是已知的和／或可用已知方法制備。其中，可以使用化合物(Ⅲ)的鹽的形式例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽；對于手性胺，可以使用外消旋體，也可以使用其光學對映體，可以舉出的部分實例如下(1S，4S)—5—甲基—2，5—氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷乙醇胺異丙醇胺哌嗪2—氨基—2—甲基—丙醇咪唑甲基咪唑適合于化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)反應的溶劑是非質(zhì)子極性溶劑，例如DMSO，DMF，N—甲基吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，環(huán)丁砜、四氫呋喃、氯仿、乙腈、水、醇類如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙二醇—甲醚或吡啶、甲基吡啶中進行，也可以使用以上這些溶劑的混合溶劑。如果需要，反應可在酸結(jié)合劑存在下進行，所有常用的無機和有機酸結(jié)合劑均可用作酸結(jié)合劑，包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、有機胺類和脒類，特別合適的具體化合物是三乙胺，1，4—氮雜雙環(huán)[2．2．2]辛烷(DABCO)、1，8—氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一碳—7—烯(DBU)或過量的胺(Ⅲ)。反應溫度可在相對較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應一般在大約20—200℃，優(yōu)選80—180℃下進行；壓力可為常壓或1—30大氣壓。反應中，每摩爾化合物(Ⅱ)可使用1—15摩爾，優(yōu)選1—6摩爾的化合物(Ⅲ)。此外，如果需要，可用合適的氨基保護基如叔丁氧羰基保護游離的氨基，反應結(jié)束后可通過合適的酸如鹽酸或三氟乙酸處理將氨基釋放出來。本發(fā)明的酯類化合物可通過其相應的羧酸的堿金屬鹽(如果需要，可用保護基如叔丁氧羰基對其氮原子進行保護)與適當?shù)柠u代烷基衍生物在DMF、二甲基乙酰胺、N—甲基吡咯烷酮、二甲亞砜等溶劑中，并在大約0～100℃下反應制得。本發(fā)明的這些化合物都能形成可藥用的鹽，如加成鹽和／或鹽基鹽。它們可用常規(guī)方法制得。例如可將內(nèi)銨鹽化合物溶于足夠量的酸水溶液中，然后用可與水混溶的有機溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、乙腈沉淀出鹽；也可以將等當量的內(nèi)銨鹽化合物和酸的水或醇如乙二醇單乙醚溶液加熱，然后將混合物蒸發(fā)至干或濾取沉淀的鹽，可藥用鹽應理解為下列酸的鹽鹽酸、硫酸、乙酸、丙二酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸。甲磺酸、乙烷二磺酸、對甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、谷氨酸或天冬氨酸、抗壞血酸、蘋果酸、水楊酸、草酸等。本發(fā)明的羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可如下制得將內(nèi)銨鹽化合物溶于少于等當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾除去未溶的內(nèi)銨鹽，然后將濾液蒸發(fā)至干。藥學上合適的鹽是鈉、鉀或鈣鹽。本發(fā)明化合物具有強效廣譜抗菌活性，對各種G+和G—菌包括耐青霉素類細菌均具有很強的抗菌作用，且毒副作用很低。這些化合物尤其對那些多種抗菌素有耐藥性的病菌有活性，例如青霉素，頭孢菌素、氨基糖甙類抗生素、磺胺和四環(huán)素等。這些化合物可以成為醫(yī)藥上極有價值的抗感染藥物，可以作為預防、減輕和治療人類和獸類病原體引起的疾病，并可作為無機和有機材料的防腐劑，如有機聚合物、潤滑劑、涂料、纖維、皮草、紙、木頭、食品和水等。例如，這些化合物可以局部和／或全身用藥治療和／或預防以下病原體，或以下病原體引起的混合感染G+菌，如葡萄球菌屬和鏈球菌屬等；G—球菌和G—桿菌，如大腸埃希氏桿菌、流感嗜血桿菌、檸檬酸細菌，沙門氏菌屬和志賀氏桿菌屬。此外，克雷伯氏桿菌、腸道桿菌、哈夫尼菌屬、沙雷氏菌、變形桿菌、天命菌屬、不動桿菌屬假單胞菌屬；厭氧菌如脆弱擬桿菌；還有支原體；分支桿菌，如結(jié)核分支桿菌。以上病原菌純屬說明，并不是本發(fā)明的所限范圍。本發(fā)明的化合物可以預防、減輕和／或治療的疾病，舉例有肺炎、咽炎、耳炎、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎陰道炎、腸炎、心內(nèi)膜炎、支氣管炎、關(guān)節(jié)炎、骨及全身感染、局部和表皮感染。本發(fā)明所提及的獸類包括家畜和飼養(yǎng)的牲畜，如哺乳類動物牛、馬、驢、羊、豬、狗、貓、兔、鹿；鳥類如雞、鴨、鵝；此外水產(chǎn)品類，如魚、蝦、蟹；還有其它一些動物禽類，如虎、獅、豹、駝鳥等。本發(fā)明化合物可以直接給藥或以適當?shù)乃幬镏苿┬问娇诜?jīng)腸、胃腸外、皮膚、鼻腔給藥?？梢蕴峒暗膬?yōu)選的藥物制劑為片劑、包衣片劑、膠囊劑、丸劑、粒劑、栓劑、注射劑、可口服給藥的溶液劑、懸浮劑、乳劑、糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、粉劑和噴霧劑；口服給藥還可采用含藥物的食物或飲用水等形式。所述劑型如注射劑的制備如下將活性化合物溶于適當?shù)娜軇┲校绻枰梢约尤胍恍┹o料如助溶劑，酸堿緩沖鹽、抗氧劑、防腐劑，然后將溶液無菌過濾并分裝于容器中?？梢蕴峒暗娜軇樯砩舷嗳莸娜軇┤缢?、醇類如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇類，N—甲基吡咯烷酮以及它們的混合物，如果需要，活性化合物也可溶于適合于注射的生理上相容的植物油或合成油中。助溶劑是為了促進活性化合物在主溶劑中溶解或防止活性化合物沉淀。實例為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯類。防腐劑為芐醇、三氯丁醇、對羥基苯甲酸酯類、正丁醇。本發(fā)明配制制劑的輔料不只局限于上述所列舉的實例，根據(jù)本發(fā)明1．填充劑和膨脹劑有淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，二氧化硅等；2．粘合劑除羧甲基纖維素外，還有藻酸鹽明膠，聚乙烯吡咯烷酮；3．引濕劑有甘油；4．崩解劑有瓊脂，碳酸鈣，碳酸鈉；5．促吸劑有季銨類化合物；6．濕潤劑有鯨臘醇和甘油硬脂酸；7．吸附劑有高嶺土，膨潤土；8．潤滑劑有滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇等。以上各物質(zhì)可以按需與主藥任意配合做成劑型使用。栓劑除了本發(fā)明的主藥或復方藥物外，還含有慣用的水溶性或水不溶性的成形劑，為聚乙二醇、脂肪(椰子脂和高級脂為16碳脂肪酸、14碳醇)。對于非經(jīng)口的給藥，如注射劑、凍干粉針、乳劑等，輔料應是無毒的并與血液等滲。使用本發(fā)明的一種或多種化合物對人服或獸用的給藥總重量一般為每公斤體重0．5至約500mg，最好24小時的用量為5—100mg／kg，可以采用多種給藥方式。根據(jù)本發(fā)明，宜于一次給藥含有一種或幾種活性化合物的量為1—250mg／kg，最好3—60mg／kg，當然不局限于上述范圍。此外，在各多種制劑中，本發(fā)明的活性化合物也可以作為與增效劑或其他活性化合物復方制劑的形式存在。用標準的瓊脂平板二倍系列稀釋法測定本發(fā)明化合物的最低抑菌濃度(MICS)。對于各試驗化合物，制備一系列瓊脂平板，各板含有每次進行兩倍稀釋的濃度梯度遞減的活性化合物。用過夜的病原體培養(yǎng)物進行接種，活化。將活化后的菌液稀釋，使細菌接種量為104—105CFU／點，采用多點接種器將其點種到上述含藥平板上。接種過細菌的瓊脂平板在37℃下培養(yǎng)大約20小時后，肉眼觀察細菌生長與否，并與對照平板(無藥)相比較，以能夠抑制細菌可見生長的藥效的最低濃度作為該化合物的最低抑菌濃度(MIC)。下表列出本發(fā)明的部分化合物的MICs(μg／ml)表四環(huán)氟喹諾酮羧酸體外抗菌活性(MICs)μg／ml<tablesid="table1"num="001"><table>化合物MIC(μg／ml)菌株No．1No．2No．4No．9No．10*氧氟沙星金黃色葡萄球菌ATCC25923≤0．025≤0．0250．10．10．050．2金黃色葡萄球菌(臨床)≤0．025≤0．0250．050．1≤0．0250．2金黃色葡萄球菌菌(產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶)≤0．025≤0．0250．10．05≤0．0250．2表皮葡萄球菌(臨床)≤0．025≤0．0250．050．050．050．4大腸桿菌ATCC25922≤0．025≤0．0250．050．050．050．05大腸桿菌(臨床)≤0．025≤0．0250．05≤0．0250．050．05傷寒桿菌(臨床)≤0．025≤0．0250．05≤0．0250．10．1福氏痢疾桿菌(臨床)≤0．025≤0．0250．05≤0．025≤0．0250．2克雷伯氏肺炎桿菌46117≤0．025≤0．0250．05≤0．025≤0．0250．05弗氏枸椽酸桿菌≤0．025≤0．0250．40．050．10．05</table></tables>*氧氟沙星(江蘇省昆山制藥廠生產(chǎn)，市售)作為已知對照品，該藥已廣泛用于臨床多年，療效特佳，副作用小，它是三環(huán)氟喹諾酮類藥?；钚曰衔锏闹苽鋵嵗缦吕?7—氟—8—[(1S，4S)5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2，2，1]庚烷—2]—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸鹽酸鹽將7，8—二氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸0．31g(1．1mmol)，(1S，4S)—5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷二氫溴酸鹽0．30g(1．1mmol)，1，8—二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一烷—7—烯(DBU)0．70ml(4．4mmol)，DMSO10ml的混合物在氮氣保護下于80℃攪拌1小時后，高真空減壓濃縮，殘余物中加入稀鹽酸，濾取沉淀，水—乙醇重結(jié)晶，干燥，得淡黃色晶體0．32g；收率73％；mp＞280℃。IR(cm—1)3469，2800，2656，2524，1679，1620，1599，1518，1473。1HNMR(D2O)δ2．35—2．50(m，2H，—CHCH2CH—)，3．10(s，3H，CH3)3．34—4．92(m，6H，2×(—NCH2CHN—)，5．12—5．37(m，2H，—NOCH2—，)，6．64(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=11Hz)，7．38(s，1H，H—2)。MS(SCI，m／z)402，384，358，276，82(basepeak)例27—氟—8—[(1S，4S)—5—甲基—2，—二氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷—2—]—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸將7，8—二氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸0．32g(1．0mmol)、(1S，4S)—5—甲基—2，5—二氮雜雙環(huán)[2．2．1]庚烷二氫溴酸鹽0．30g(1．1mmol)、1，8—二氮雜雙環(huán)[5．4．0]十一烷—7—烯(DBU)0．70ml(4．4mmol)、DMSO10ml的混合物在氮氣保護下于140℃攪拌9小時后，高真空減壓濃縮，殘余物以DMSO重結(jié)晶，干燥，得淡黃色晶體0．30g；收率72％；mp．255～257℃(dec)。IR(cm—1)3400，3078，1701，1610，1572，1490，1445。1HNMR(DMSO—d6)δ1．74—1．95(m，2H，—CHCH2CH—)，2．35(s，3H，CH3)，2．43(s，3H，CH3)，2．45—4．61(m，8H，2×(—NCH2CHN—)和H—11)，7．50(s，1H，H—2)，7．59(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=14Hz)，15．99(br，1H，—COOH)。MS(SCI，m／z)415，397，371，333，259，82(basepeak)。例37—氟—8—羥乙胺基—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，—二氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與乙醇胺反應制得，收率78％，mp265～266℃(dec)。IR(cm—1)3266，2926，1673，1629，1596，1518，1486。1HNMR(DMSO—d6)δ3．60(m，4H，HOCH2CH2NH—)，5．51(s，2H，—OCH2—)，7．50(d，1H，H—6，JH—6．F=13Hz)，7．57(s，1H，H—2)，15．81(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)350，306，275(basepeak)。例4—7—氟—8—羥乙胺基—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，8—氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與乙醇胺反應制得，收率69％；mp＞280℃。IR(cm—1)3350，3295，1674，1614，1592，1515，1473。1HNMR(DMSO—d6)δ2．54(s，3H，CH3)，3．61(m，4H，HOCH2CH2NH—)，4．39(s，2H，H—11)，5．94(br，1H，—NH—)，7．53(s，1H，H—2)，7．64(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=13．5Hz)，15．99(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)363，319(basepeak)，272。例57—氟—8—(2—羥基—丙胺基)—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，8二氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與異丙醇胺反應制得，收率75％；mp250—252℃(dec．)。IR(cm—1)3500，3400，1673，1628，1587，1481，1451。1HNMR(DMSO—d6)δ1．1(d，3H，CH3)，3．0—4．0(m，4H，CH3CH(OH)CH2NH—)，5．5(s，2H，—OCH2—)，5．7(br，1H，—NH—)，7．4(d，1H，H—6，JH—6．F=12Hz)，7．5(s，1H，H—2)，15．7(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)364，320，275，73(basepeak)。例67—氟—8—(2—羥基—丙胺基)—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，8—二氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與異丙醇胺反應制得，收率67％；mp253—255℃(dec)。IR(cm—1)3429，3278，2945，1682，1614，1591，1506，1470。1HNMR(DMS0—d6)δ1．12(d，3H，CH3)，2．51(S，3H，N—CH3)，3．36—3．87(m，3H，CH3CH(OH)CH2NH—)，4．39(s，2H，H—11)，4．90(br，1H，—OH)，5．87(br，1H，—NH—)，7．53(s，1H，H—2)，7．63(d，1H，H—6，JH—6．F=13．5Hz)，15．99(s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)377，333，288，272(basepeak)。例77—氟—8—(1—咪唑基)—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，8—二氟—9，1—(環(huán)氧亞甲基)—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與咪唑反應制得，收率75％；mp＞280℃．IR(cm—1)3450，1705，1630，1596，1492，1486。1HNMR(DMSO—d6)δ5．69(s，2H，—OCH2—)，7．22(s，1H，H—2)，7．60—7．72(d，2H，—CH=CH—)，7．82(d，1H，H—6，JH—6，F(xiàn)=12Hz)，8．10(s，1H，—NCH=N—)，15．28(br，s，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)357，313，284。例87—氟—8—(1—咪唑基)—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸按類似于例2的方法，以7，8—二氟—9，1—[(N—甲基亞胺基)亞甲基]—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸與咪唑反應制得，收率54％；mp＞280℃。IR(cm—1)3400，1683，1618，1600，1518，1470。1HNMR(DMSO—d6)δ2．49(s，3H，CH3)，4．67(s，2H，H—11)，7．20(s，1H，H—2)，7．597(m，3H，—CH=CH—和H—2)，8．04(s，1H，—NCH=N—)，15．57(brs，1H，—COOH)。MS(EI，m／z)370，326(basepeak)，298。例9根據(jù)本發(fā)明，片劑的實例每片的含量100mg例1化合物100mg羥丙甲基纖維素E530mg羥丙甲基纖維素E5010mg羧甲基淀粉鈉15mg予膠化淀粉5mg8％聚維酮K30適量硬脂酸鎂2mg滑石粉1mg例10根據(jù)本發(fā)明，膠囊的實例每粒含量100mg例2化合物100mg羥丙甲基纖維素E5010mg羥丙甲基纖維素K4M12mg羧甲基淀粉鈉5mg予膠化淀粉10mg滑石粉1mg8％聚維酮K30適量例11根據(jù)本發(fā)明，注射劑的實例每安瓿含量100mg例1化合物100mg乳酸適量注射用水加至2ml例12根據(jù)本發(fā)明，輸液的實例每瓶(袋)的含量200mg例2化合物200mg乳酸適量氯化鈉850mg注射用水加至100ml例13根據(jù)本發(fā)明，乳膏的實例每支含量100mg組份A組份B白凡士林1．0g例1化合物100mg液體石蠟0．9g甘油1000g十八烷醇0．4g二乙醇胺10mg十六烷醇0．4g蒸餾水5．89ml聚氧乙烯十六烷醚0．3g將組份A加熱至約80℃焗熔，將組份B溶解，并加熱至80℃，與A混合，冷卻，即為外用殺菌乳油膏。權(quán)利要求1．通式(Ⅰ)的1，9—橋式5—H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1至4個碳原子的烷基；B代表O或NCH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團其中，R2代表氫、直鏈成支鏈的C1～C3烷基；R3代表羥基或—NR8R9R4、R5、R6、R7、R8、R9代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3的烷基；式(Ⅰ)化合物是以其外消旋體或光學對映體形式和以它們的可藥用水合物及酸加成鹽形式以及以它們的堿金屬鹽、堿土金屬鹽形式存在的。2．按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1代表氫、甲基或乙基；B代表O或NCH3Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團其中，R2代表氫、甲基或乙基；R3代表羥基或—NR8R9；R4、R5、R6、R7、R8、R9代表氫、甲基或乙基。3．按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表H；B代表O；Z代表4．按照權(quán)利要求2的化合物，其中R1代表氫、B代表NCH3；Z代表5．權(quán)利要求1的式(Ⅰ)1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物的制備方法其中，R1代表氫、任意被羥基、甲氧基、氨基、甲胺基或二甲胺基取代的具有1～4個碳原子的烷基；B代表O或NCH3；Z代表下列結(jié)構(gòu)的基團其中，R2代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基；R3代表羥基或—NR8R9；R4R5R6R7R8R9代表氫、直鏈或支鏈的C1～C3烷基；其特征在于將式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物在極性非質(zhì)子溶劑中加入堿性吸酸劑攪拌并加熱反應制得其中R1和B定義同上，Y代表氟或氯；Z—H(Ⅲ)其中Z定義同上，如果需要，反應可在酸結(jié)合劑存在下進行。6．制備權(quán)利要求1所述式(Ⅰ)化合物可供藥用的鹽的方法，將通式(Ⅰ)化合物與無機酸或有機酸的溶液反應形成加成鹽；亦可將通式(Ⅰ)化合物與金屬、堿土金屬、堿性氨基酸的溶液反應形成堿性鹽。7．一種藥物，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式—5—氧—5H噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其它可供藥用的鹽。8．一種抗菌劑，其中含有權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式—5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其可供藥用的鹽。9．一種藥物制劑，其中包含有效量的權(quán)利要求1所公開的式(Ⅰ)的1，9—橋式5—氧—5H—噻唑并[3，2—a]喹啉—4—羧酸衍生物或其可供藥用的鹽和可供藥用載體或稀釋劑。全文摘要本發(fā)明公開了四環(huán)氟喹諾酮羧酸,即式(Ⅰ)的1,9－橋式5－氧－5H－噻唑并[3,2－a]喹啉－4－羧酸衍生物(其中取代基Z、B、R文檔編號C07D513/16GK1279241SQ00112170公開日2001年1月10日申請日期2000年3月24日優(yōu)先權(quán)日2000年3月24日發(fā)明者王爾華,張秀芝,吳葆金,吳問根申請人:中國藥科大學