專(zhuān)利名稱(chēng)：手性化合物l－高苯丙氨酸酯及其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下式的手性化合物L(fēng)-高苯丙氨酸酯及其鹽(1)的制備方法 其中R表示未取代或任選由羥基或鹵原子單至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任選由鹵原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單至三取代的苯基或萘基。X表示Cl、Br、I或HSO4。
式(1)L-高苯丙氨酸酯及其鹽手性化合物，例如L-高苯丙氨酸乙酯鹽酸鹽，是可以用來(lái)制備血管緊張素(ACE)抑制劑類(lèi)藥物的重要原料。它是目前世界上約20種抗高血壓新藥的共同中間體，例如一方面可以直接用于制造如Benazepril·HCl，Lisinopril·HCl，Temocapril·HCl，Cliazapril·HCl等，另一方面可以通過(guò)制成雙勝肽化合物(NEPA)來(lái)制造多種抗高血壓藥物如Sprirapril.HCl，Delapril，Imidapril.HCl，Quinapril等。
L-高苯丙氨酸及其衍生物的制備方法在(專(zhuān)利)文獻(xiàn)中已有報(bào)道(參見(jiàn)，例如JP-A 63-145256，US5663171，US5066801，US4666906，US4439364及其中引述的文獻(xiàn))。主要的方法有兩種(1).采用手性拆分試劑對(duì)外消旋高苯丙氨酸及其衍生物進(jìn)行拆分，此方法雖然可以得到高光學(xué)純度(e.e％≥98.5)的產(chǎn)品，但由于此方法工藝復(fù)雜，成本高，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)；(2).以2-氧代-4-苯基丁酸酯為原料，在手性催化劑存在下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)加氫還原，此方法生產(chǎn)成本低，但高光學(xué)純度(e.e％)較低，最高只只能達(dá)到95％左右，產(chǎn)品無(wú)法藥物合成所需的e.e％≥98.0％的指標(biāo)。
針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明者作了深入細(xì)致的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用最廉價(jià)的原料-甘氨酸和苯乙烯為基本原料，利用手性催化劑，例如臺(tái)灣專(zhuān)利發(fā)明第101441號(hào)(楊登貴新膦基配體及其在不對(duì)稱(chēng)合成上之用途)公開(kāi)的手性催化劑，進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)合成，可以得到高光學(xué)活性的L-高苯丙氨酸酯及其鹽，于是完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種合成高光學(xué)活性的L-高苯丙氨酸酯的方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明方法包括如下反應(yīng)步驟(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽化合物低溫下進(jìn)行肟化反應(yīng)，生成N-羥基亞胺基氯代乙酸酯(Chloroximidoacetate Ester)(3)；(b).在有機(jī)堿存在下，將(3)與苯乙烯進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉(Isoxazoline)(4)；(c).在手性催化劑存在下，將(4)加壓氫化得到式(1)手性化合物。
所得的式(1)手性化合物通過(guò)常規(guī)的方法中和，例如，采用加氨水的方法，可以獲得相應(yīng)的L-高苯丙氨酸酯。其反應(yīng)路線如下
反應(yīng)步驟(a)是將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽反應(yīng)制備式(3)化合物。其中甘氨酸酯可以是其未取代的C1-C10烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、丁酯、辛酯等，或被1-3個(gè)鹵原子或羥基取代的C1-C10烷基酯如氯甲酯、氯乙酯、氯丙酯、氯丁酯、氯辛酯、羥基乙酯、羥基丙酯、羥基丁酯、甲氧基乙酯、甲氧基丙酯、甲氧基丁酯，優(yōu)選甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，特別優(yōu)選是乙酯；或是其未取代的苯基酯、萘基酯，或被1-3個(gè)鹵原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基或它們的混合體取代的苯基酯或萘基酯如氯代苯基酯、氯代萘基酯、甲基苯基酯、二甲基苯基酯、三甲基苯基酯、甲基萘基酯、甲氧基苯基酯、二甲氧基苯基酯或甲氧基萘基酯等。
甘氨酸酯的加成鹽是藥物化學(xué)合成上可接受的鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、溴化氫鹽，碘化氫鹽等，優(yōu)選鹽酸鹽。
起始原料甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)是有機(jī)合成化學(xué)中已知的原料或通過(guò)本身已知的有機(jī)合成方法可以獲得的。
步驟(a)所用亞硝酸鹽可以是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣，優(yōu)選亞硝酸鈉。用量一般為甘氨酸酯1-10倍，優(yōu)選2-5倍。
反應(yīng)溫度一般控制在-60至0℃。
反應(yīng)步驟(b)是在適合的稀釋劑中，在有機(jī)叔胺存在下，將苯乙烯與化合物(3)進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉(4)。
適合的有機(jī)叔胺可以是三乙胺、三丙胺、三丁胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺等，優(yōu)選三乙胺。有機(jī)叔胺的用量是化合物(3)的0.5-3倍，優(yōu)選1-2倍。反應(yīng)溫度一般控制在0-100℃，優(yōu)選20-70℃。反應(yīng)時(shí)間可在較寬的范圍變化一般2-30小時(shí)，優(yōu)選5-20小時(shí)。
適合的稀釋劑是所有適合于此環(huán)加成反應(yīng)的惰性有機(jī)溶劑。這些物質(zhì)包括特別是脂肪族或脂環(huán)族的任選鹵代的烴，諸如，例如石油醚、己烷、環(huán)己烷、庚烷、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；芳香族的任選鹵代的烴類(lèi)，如苯、甲苯、二甲苯、氯代苯、二氯代苯；醚類(lèi)，如乙醚、二異丙醚、二惡烷、或乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚；酯類(lèi)，如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯。
步驟(c)采用手性催化劑(例如，臺(tái)灣專(zhuān)利發(fā)明第101441號(hào)中公開(kāi)的手性催化劑)存在下進(jìn)行不對(duì)稱(chēng)加氫還原生成L-高苯丙氨酸酯及其鹽。
步驟(c)的反應(yīng)壓力為100-3000帕。反應(yīng)的溫度為0-100℃，反應(yīng)時(shí)間為5-100小時(shí)。
所得的式(1)手性化合物通過(guò)常規(guī)的方法中和，例如，采用加氨水的方法，可以獲得相應(yīng)的L-高苯丙氨酸酯。
收集是用常規(guī)方法進(jìn)行(參見(jiàn)，制備實(shí)施例)。
本發(fā)明方法具有原料易得、制備成本低、光學(xué)純度高等優(yōu)點(diǎn)，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
以下實(shí)施例旨在幫助理解和說(shuō)明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1步驟(a)N-羥基亞胺基氯代乙酸乙酯(3)的制備反應(yīng)式 在1000ml三口瓶中，加入70g(0.50mol)甘氨酸乙酯鹽酸鹽(2)和300ml水。攪拌溶解后，室溫下加入12N鹽酸200ml，降溫至-5℃，慢慢滴加135ml亞硝酸鈉飽和溶液。加閉后向溶液中再加入200ml 12N鹽酸，慢慢滴加135ml亞硝酸鈉飽和溶液。將反應(yīng)液冷至-40℃，析出固體。
得到的固體用500ml乙酸乙酯溶解后，分別用200ml水及100ml飽和食鹽水洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后得到64g標(biāo)題化合物，為白色固體，收率84％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)9.24(S，1H，OH)，4.40(q，2H，J＝7.2Hz，CH2Me)，1.37(t，3H，J＝7.40Hz，CCMe)實(shí)施例2步驟(b)異噁唑啉(4)反應(yīng)式 在1000ml三口瓶中，加入30.3g(0.2mol)N-羥基亞胺基氯代乙酸乙酯(3)，20.8g(0.22mol)苯乙烯和140ml乙酸乙脂，在強(qiáng)烈攪拌下，慢慢滴加17.6g(0.24mol)三乙胺的500ml乙酸乙酯溶液，此次過(guò)程約9小時(shí)。過(guò)濾除去白色固體，濾液分別用200ml水，200ml飽和食鹽水洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，濃縮后得到淺黃色液體。粗產(chǎn)物用硅膠柱進(jìn)行純化，得到40g標(biāo)題產(chǎn)物，為無(wú)色油狀液體，收率92％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)7.42-7.20(m，5H，Ph)，5.81(dd，1H，J1＝10.24Hz，J2＝9.00Hz，CHph)，4.36(q，2H，J＝7.4Hz，CH2CMe)，3.65(dd1H J1＝17.80Hz，J2＝11.60Hz，CH-C＝N)，3.22(dd，1H，J1＝8.70Hz，J2＝8.80Hz，CH-C＝N)，1.38(t，3H，J＝7.20Hz，CCMe).實(shí)施例3步驟(c)L-高苯氨酸乙酯鹽酸鹽(1)反應(yīng)式 在1000ml高壓釜中，加入50.0g異噁唑林(4)及200ml乙酸乙酯，加入含0.1g手性催化劑(例如，臺(tái)灣專(zhuān)利發(fā)明第101441號(hào)實(shí)施例3中的手性催化劑)的200ml乙醇溶液，室溫下通入H2，釜內(nèi)壓力維持在1000帕左右。約44小時(shí)后，反應(yīng)完畢，過(guò)濾回收手性催化劑。
將濾液濃縮除去乙醇和大部分乙酸乙酯，殘留物用200ml甲苯溶解，在冰水冷卻下，用飽和K2CO3中和至中性。分層后，有機(jī)物用100ml飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。溶液通入干燥鹽酸氣體至飽和，冷至-20℃析出白色固體，得到40.1g標(biāo)題化合物，收率72％。
1H-NMR(300MHz，DMSO，δppm)7.44-7.05(m，5H，Ph)，4.19(q，2H，J＝6.9Hz，CH2Me)，3.60-3.40(m，1H，CHN)，2.75(t，2H，J＝7.8Hz，CH2Ph)，2.40-1.80(m，2H，CH2CPh)，1.26(t，3H，J＝6.80Hz，CMe).化學(xué)純度(HPLC)99.75％光學(xué)純度(HPLC，e.e％)98.82％[α]D25＝41.76°(C＝1，1N HCl)M.P(℃)158-161.
本領(lǐng)域技術(shù)人員采用與上述實(shí)施例1-3描述相同的方法，選用相應(yīng)的甘氨酸酯原料，可以類(lèi)似地制備出例如下表1中列出的其它的式(1)手性化合物。
表1式(1)手性化合物的實(shí)例
權(quán)利要求
1.一種制備式(1)手性化合物的方法 其中R表示未取代或任選由羥基或鹵原子單至三取代的C1-C10烷基，或表示未取代或任選由鹵原子、C1-C5烷基或C1-C5烷氧基單至三取代的苯基或萘基；X表示Cl、Br、I或HSO4；該方法包括如下反應(yīng)步驟(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)與亞硝酸鹽化合物低溫下進(jìn)行肟化反應(yīng)，生成N-羥基亞胺基氯代乙酸酯(3)；(b).在有機(jī)堿存在下，將(3)與苯乙烯進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成異噁唑啉(4)；(c).在手性催化劑存在下，將(4)加壓氫化得到式(1)手性化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，R是甲基、乙基、丙基、丁基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中，R是乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3之任一的方法，其中，步驟(a)中亞硝酸鹽是亞硝酸鈉、亞硝酸鉀或亞硝酸鈣。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4之任一的方法，其中所述的反應(yīng)溫度為-60至0℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之任一的方法，其中，步驟(b)中環(huán)加成反應(yīng)是在有機(jī)叔胺存在下進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1至6之任一的方法，有機(jī)叔胺為三乙胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求書(shū)1至7之任一的方法，步驟(c)反應(yīng)中采用的壓力為100-3000帕。
9.手性L-高苯丙氨酸酯(1)在制備血管緊張素(ACE)抑制劑類(lèi)藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備手性化合物L(fēng)－高苯丙氨酸酯(1)及其鹽的方法。該方法包括如下反應(yīng)步驟:(a).將甘氨酸酯或甘氨酸酯的加成鹽(2)在低溫下與亞硝酸鹽反應(yīng)生成N－羥基亞胺基氯代乙酸酯(3);(b).將(3)與苯乙烯進(jìn)行環(huán)加成反應(yīng)生成化合物(4);(c).將化合物(4)在手性催化劑存在下氫化還原得到式(1)手性化合物。
文檔編號(hào)C07C269/06GK1361098SQ0013694
公開(kāi)日2002年7月31日 申請(qǐng)日期2000年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月29日
發(fā)明者楊登貴, 閻慶金, 尹應(yīng)武, 李冬升 申請(qǐng)人:海門(mén)慧聚英力醫(yī)藥化學(xué)有限公司