本發(fā)明涉及有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法。

背景技術(shù)：

手性二氫吡喃環(huán)類化合物是非常有用的一類有機(jī)合成模塊。在大量的二氫吡喃環(huán)類化合物的合成方法中，α,β-不飽和羰基化合物與富電子烯烴的hetero-diels-alder反應(yīng)是最為重要的方法之一。關(guān)于不對(duì)稱催化這一反應(yīng)的方法還十分有限且反應(yīng)條件常需要降溫或者采用大劑量催化劑來實(shí)現(xiàn)，這些方法的缺陷是成本高，操作困難等，因此也就制約了其工業(yè)化生產(chǎn)。近些年，陸續(xù)報(bào)道了很多采用有機(jī)磷、有機(jī)胺以及過渡金屬催化聯(lián)烯與α,β-不飽和羰基化合物反應(yīng)構(gòu)筑二氫吡喃環(huán)類化合物，但是其底物僅限于缺電子的聯(lián)烯酯或聯(lián)烯酮。matsubara等人報(bào)到了對(duì)于富電子的惰性聯(lián)烯底物和α,β-不飽和羰基化合物的hetero-diels-alder反應(yīng)來構(gòu)筑二氫吡喃環(huán)類化合物，但是其對(duì)映選擇性只有54％，而且產(chǎn)率也極低，只有18％。由于目前合成該類手性化合物方法的局限性，尋找一種結(jié)構(gòu)簡單、高催化效率、高對(duì)映選擇性的合成二氫吡喃環(huán)類化合物的方法就顯得尤為重要了。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有的合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法存在的產(chǎn)率低、對(duì)映選擇性低以及底物原子經(jīng)濟(jì)性低的缺陷，提供一種合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種合成式(i)和式(ii)所示的手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法，該方法包括：在手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀(即agbarf)和分子篩的存在下，將式(iii)所示的α,β-不飽羰基化合物與式(iv)所示的聯(lián)烯反應(yīng)，

其中，r為選自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)中的一種，r¹和r²各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一種，r³為酯基、三氟甲基和氰基中的一種。

優(yōu)選地，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的用量的摩爾比為1：(0.1-2)：(0.1-2)，更優(yōu)選為1：(0.5-1)：(0.5-1)。

優(yōu)選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯(lián)烯的用量的摩爾比為1：1-6。

優(yōu)選地，相對(duì)于100摩爾份的所述α,β-不飽羰基化合物，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的總用量為1-30摩爾份。

優(yōu)選地，相對(duì)于每摩爾所述α,β-不飽羰基化合物，所述分子篩的用量為10～500g。

優(yōu)選地，所述手性磷酸金屬鹽為式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一種，

其中，ar為取代或未取代的c6-c20的芳基，m為鋰、鈉、鈣、銀或鎂，n為1或2。

優(yōu)選地，所述金屬路易斯酸為選自鈧、鎵、鐵、鋁、鉿和銦中的至少一種金屬的鹵化物和硼酸鹽中的一種或多種。

優(yōu)選地，所述分子篩的種類選自和13x中的至少一種。

優(yōu)選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯(lián)烯的反應(yīng)在25-60℃的溫度下在避光攪拌下進(jìn)行1-72小時(shí)。

優(yōu)選地，在反應(yīng)后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行柱層析。

本發(fā)明所述的合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：

(1)所使用的手性磷酸金屬鹽催化劑結(jié)構(gòu)簡單，合成方法簡單、易于操作；

(2)合成方法采用一步法合成，大大降低了合成成本和合成周期；

(3)合成方法所用催化劑具有高催化效率、高對(duì)映選擇性；

(4)合成方法所用的底物原子經(jīng)濟(jì)性高；

(5)本發(fā)明合成的手性二氫吡喃環(huán)類化合物經(jīng)¹hnmr、¹³cnmr鑒定為純的目標(biāo)產(chǎn)物；

(6)本發(fā)明所述的方法易于大規(guī)模生產(chǎn)，而且放大后產(chǎn)率和對(duì)映選擇性都能夠保持。

具體實(shí)施方式

在本文中所披露的范圍的端點(diǎn)和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對(duì)于數(shù)值范圍來說，各個(gè)范圍的端點(diǎn)值之間、各個(gè)范圍的端點(diǎn)值和單獨(dú)的點(diǎn)值之間，以及單獨(dú)的點(diǎn)值之間可以彼此組合而得到一個(gè)或多個(gè)新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開。

本發(fā)明所述的合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法包括：在手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸、四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀和分子篩的存在下，將α,β-不飽羰基化合物與聯(lián)烯反應(yīng)。

在本發(fā)明中，所述α,β-不飽羰基化合物的結(jié)構(gòu)如式(iii)所示。

在式(iii)中，r為選自取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c6-c20的芳基和取代或未取代的雜環(huán)基團(tuán)中的一種。其中，“取代或未取代的”是指用取代基取代或未取代的相應(yīng)基團(tuán)。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具體例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團(tuán)中的氫被一個(gè)或多個(gè)(如2-8個(gè))烷基取代的基團(tuán)。所述雜環(huán)基團(tuán)中的雜原子例如可以為硫、氧或氮，優(yōu)選為硫，在一種具體實(shí)施方式中，所述雜環(huán)基團(tuán)為噻吩基。

在式(iii)中，r³為酯基、三氟甲基和氰基中的一種。所述酯基可以為r⁴-o-co-r⁵-，其中，r⁴為c1-c4的烷基，優(yōu)選為甲基；r⁵為不存在或c1-c4的亞烷基，優(yōu)選為不存在或亞甲基。在一種具體實(shí)施方式中，所述酯基為ch3-o-co-。

在本發(fā)明中，所述聯(lián)烯的結(jié)構(gòu)如式(iv)所示，

其中，r¹和r²各自獨(dú)立地選自氫、取代或未取代的c1-c10的烷基、取代或未取代的c1-c10的烷氧基和取代或未取代的c6-c20的芳基中的一種?！叭〈蛭慈〈摹笔侵赣萌〈〈蛭慈〈南鄳?yīng)基團(tuán)。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c1-c10的烷基具體例如可以為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基等。c1-c10的烷氧基具體例如可以為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團(tuán)中的氫被一個(gè)或多個(gè)(如2-8個(gè))烷基取代的基團(tuán)。

在本發(fā)明所述的方法中，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的用量的摩爾比可以為1：(0.1-2)：(0.1-2)，優(yōu)選為1：(0.5-1)：(0.5-1)。

在本發(fā)明所述的方法中，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯(lián)烯的用量的摩爾比可以為1：1-6，優(yōu)選為1：1-4，更優(yōu)選為1：1.5-3，最優(yōu)選為1：2。

在本發(fā)明所述的方法中，相對(duì)于100摩爾份的所述α,β-不飽羰基化合物，手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和四(3,5-二(三氟甲基)苯基)硼酸銀的總用量可以為1-30摩爾份，優(yōu)選為3-25摩爾份，更優(yōu)選為5-20摩爾份，進(jìn)一步優(yōu)選為8-15摩爾份，最優(yōu)選為10摩爾份。

在本發(fā)明所述的方法中，相對(duì)于每摩爾所述α,β-不飽羰基化合物，所述分子篩的用量可以為10～500g，優(yōu)選為30-400g，更優(yōu)選為40-300g，進(jìn)一步優(yōu)選為50-200g，更進(jìn)一步優(yōu)選為80-160g，最優(yōu)選為100g。

在本發(fā)明所述的方法中，所述手性磷酸金屬鹽優(yōu)選為式(v)和式(vi)所示化合物中的至少一種，

其中，ar為取代或未取代的c6-c20的芳基，m為鋰、鈉、鈣、銀或鎂，n為1或2?！叭〈蛭慈〈摹笔侵赣萌〈〈蛭慈〈南鄳?yīng)基團(tuán)。所述取代基是指鹵素(如氟、氯、溴)或c1-c4的烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)。c6-c20的芳基具體例如可以為苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基、芘基以及這些基團(tuán)中的氫被一個(gè)或多個(gè)(如2-8個(gè))烷基取代的基團(tuán)。

在本發(fā)明所述的方法中，所述金屬路易斯酸可以為選自鈧、鎵、鐵、鋁、鉿和銦中的至少一種金屬的鹵化物和硼酸鹽中的一種或多種。在一種具體實(shí)施方式中，所述金屬路易斯酸為inbr3。

在本發(fā)明所述的方法中，所述分子篩的種類可以選自和13x中的至少一種。

在本發(fā)明所述的方法中，優(yōu)選地，所述α,β-不飽羰基化合物與所述聯(lián)烯的反應(yīng)在25-60℃的溫度下在避光攪拌下進(jìn)行1-72小時(shí)。

在本發(fā)明所述的方法中，為了獲得純的目標(biāo)產(chǎn)物，所述方法優(yōu)選還包括：在反應(yīng)后用石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑進(jìn)行柱層析。在石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑中，石油醚和乙酸乙酯的體積比可以為5-50：1，優(yōu)選為10-40：1，更優(yōu)選為15-30：1，最優(yōu)選為20：1。

在一種具體實(shí)施方式中，所述合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法包括：

(1)將手性磷酸金屬鹽、金屬路易斯酸和agbarf按1：0.5-1：0.5-1的摩爾比在溶劑中混合配制，其中，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷和環(huán)己烷中的至少一種；

(2)將α,β-不飽羰基化合物和聯(lián)烯按摩爾比1：1-6加入反應(yīng)器；

(3)將步驟(1)中配制的催化劑按α,β-不飽羰基化合物的1-30mol％的量加入反應(yīng)器，相對(duì)于每摩爾α,β-不飽羰基化合物，分子篩的加入量為10-500g；

(4)在25-60℃下避光攪拌1-72小時(shí)后提純目標(biāo)產(chǎn)物。

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。

實(shí)施例1

反應(yīng)方程式如下：

將化合物2a(50mmol)和化合物3a(100mmol)加入反應(yīng)器中，再加入5g分子篩最后將催化劑1、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取5mmol加入反應(yīng)器中。室溫條件下避光攪拌，6小時(shí)反應(yīng)完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純c和d。c的產(chǎn)率為78％，對(duì)映選擇性為98％；d的產(chǎn)率為21％，對(duì)映選擇性為76％。

c的核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.36-7.24(m,8h),7.14(d,j＝7.2hz,2h),6.63(s,1h),6.26(d,j＝4.4hz,1h),4.88(d,j＝12.0hz,1h),4.61(d,j＝12.4hz,1h),4.29(d,j＝4.4hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.3,144.8,142.1,136.1,134.9,129.6,128.9,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

d核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.38-7.22(m,10h),6.13(d,j＝3.5hz,1h),5.66(s,1h),5.04(s,1h),4.86(s,1h),4.04(d,j＝1.5hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.3,144.6,143.5,141.1,138.5,128.9,128.8,128.7,128.0,127.3,126.1,116.2,113.5,80.5,52.5,43.2.

實(shí)施例2

反應(yīng)方程式如下：

將化合物2b(20mmol)和化合物3b(40mmol)加入反應(yīng)器中，再加入2g分子篩最后將催化劑2、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取2mmol加入反應(yīng)器中。室溫條件下避光攪拌，6小時(shí)反應(yīng)完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純e和f。e的產(chǎn)率為76％，對(duì)映選擇性為94％；f的產(chǎn)率為23％，對(duì)映選擇性為99％。

e核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51-7.47(m,2h),7.44(d,j＝8.4hz,2h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.50(s,1h),6.19(d,j＝4.4hz,1h),4.79(d,j＝12.0hz,1h),4.56(d,j＝12.4hz,1h),4.24(d,j＝4.2hz,1h),3.84(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.0,145.1,140.8,135.3,134.7,132.0,131.7,130.5,130.1,128.7,121.7,121.4,112.2,64.0,52.6,45.2.

f核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.48(dd,j＝11.0,8.5hz,4h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.0hz,2h),6.06(d,j＝3.5hz,1h),5.56(s,1h),5.04(s,1h),4.88(d,j＝1.0hz,1h),3.97(t,j＝1.0hz,1h),3.85(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3):δ163.0,143.7,143.6,139.9,137.3,131.9,131.8,130.5,127.9,122.1,121.4,116.7,112.7,79.7,52.6,42.6.

實(shí)施例3

反應(yīng)方程式如下：

將化合物2a(10mmol)和化合物3c(20mmol)加入反應(yīng)器中，再加入1g分子篩最后將催化劑3、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取1mmol加入反應(yīng)器中。室溫條件下避光攪拌，6小時(shí)反應(yīng)完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純g和h。g的產(chǎn)率為50％，對(duì)映選擇性為98％；h的產(chǎn)率為49％，對(duì)映選擇性為98％。

g核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(500mhz,cdcl3)：δ7.37-7.16(m,5h),6.26(d,j＝5.0hz,1h),4.99(dd,j＝12.0,1.5hz,1h),4.41(d,j＝5.0hz,1h),4.19(d,j＝12.0hz,1h),3.82(s,3h),1.85(d,j＝1.5hz,3h),1.81(s,3h).

¹³cnmr(126mhz,cdcl3)δ163.5,144.4,142.8,131.3,128.8,127.6,126.7,125.4,114.0,64.7,52.4,40.4,21.8,20.2.

h核磁數(shù)據(jù)如下:

¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33(t,j＝7.5hz,2h),7.26(dd,j＝9.0,5.6hz,1h),7.23–7.14(m,2h),6.12(d,j＝3.0hz,1h),5.13(d,j＝2.5hz,1h),4.39(d,j＝2.0hz,1h),4.23(dd,j＝5.0,2.5hz,1h),3.80(s,3h),1.57(s,3h),1.52(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.3,144.75,142.1,136.1,134.9,129.6,128.93,128.8,128.5,128.3,127.5,127.3,113.1,64.2,52.5,45.8.

實(shí)施例4

反應(yīng)方程式如下：

將化合物2c(1mmol)和化合物3a(2mmol)加入反應(yīng)器中，再加入100mg分子篩13x，最后將催化劑4、三溴化銦和agbarf按1:0.5:0.5的摩爾比在三氯甲烷中制備好，并取0.1mmol加入反應(yīng)器中。在25℃下避光攪拌，6小時(shí)反應(yīng)完成，用石油醚和乙酸乙酯的體積比為20:1的混合溶劑柱層析，得到純i和j。i的產(chǎn)率為35％，對(duì)映選擇性為96％；j的產(chǎn)率為10％，對(duì)映選擇性為92％。

i核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33-7.17(m,j＝7,6h),6.98(dd,j＝5.0,3.4hz,1h),6.98–6.94(m,1h),6.81(s,1h),6.33(d,j＝4.8hz,1h),4.96(d,j＝12.0hz,1h),4.55(d,j＝12.2hz,1h),4.48(d,j＝4.4hz,1h),3.83(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3):δ163.2,146.1,144.5,135.8,134.1,129.9,128.9,128.5,127.6,127.1,125.3,124.9,112.0,63.6,52.5,41.1.

j核磁數(shù)據(jù)如下：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39-7.51(m,6h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),6.06(d,j＝3.6hz,1h),5.65(s,1h),5.07(s,1h),4.84(d,j＝1.2hz,1h),4.00(t,j＝1.6hz,1h),3.86(s,3h).

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ163.2,144.3,143.9,139.6,138.4,133.2,130.3,129.0,128.7,128.1,126.1,116.4,112.7,80.5,52.58,42.59.

由上述實(shí)施例可以看出，按照本發(fā)明所述的合成手性二氫吡喃環(huán)類化合物的方法可以獲得較高的目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率、對(duì)映選擇性以及底物原子經(jīng)濟(jì)性。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于此。在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡單變型，包括各個(gè)技術(shù)特征以任何其它的合適方式進(jìn)行組合，這些簡單變型和組合同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。