專利名稱：口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服藥物組合物，它在給藥期間或者一旦在使用前加入水后，迅速崩解或者溶解或懸浮在口腔內(nèi)。
現(xiàn)有技術(shù)口服制劑要求順應(yīng)給藥方案，因此需要在設(shè)計上保證順應(yīng)性。尤其對于吞咽能力較弱的兒童和老人來說，易于吞咽是一個重要的因素。適合于兒童和老人的口服制劑包括口服顆粒狀制劑，例如顆粒劑、粉末劑和微顆粒劑?？诜w粒狀制劑的特征在于它們比片劑和膠囊劑小，這使它們更易于吞咽，也更易于調(diào)整劑量。溶液具有相似的優(yōu)點。不過，由溶液供給的活性成分是有限的，因為這樣的成分需要在水溶液中是穩(wěn)定的。最近，有人已經(jīng)提出在口腔內(nèi)迅速崩解的快速崩解性片劑。不過，對這樣的片劑來說是難以調(diào)整劑量的，盡管它們具有優(yōu)異的可操作性。因此，需要適用于兒童和老人的口服顆粒狀制劑，以治療各種疾病。
口服顆粒狀制劑實際上1)直接通過口服途徑給藥，可選地在給藥后立即飲水，或者2)在溶解或懸浮在水等中之后給藥，或者3)在溶解或懸浮在水等中之后通過導(dǎo)管經(jīng)管給藥。
在1)和2)的情況下，必須避免兒童患者對給藥的拒絕。這種拒絕不僅是由味道和氣味所導(dǎo)致的，而且是由給藥期間舌頭的感覺所導(dǎo)致的。也就是說，任何存在的崩解不充分的團塊都可能引起口腔或咽喉不適，有鑒于此，兒童有可能拒絕第二次或隨后的服藥。在老人中，如果口服顆粒狀制劑崩解不充分，不溶性或微溶性顆?？赡苓M入假牙之間的縫隙，引起疼痛。這降低患者的順應(yīng)性，危害用正確給藥方案的治療。在2)和3)的情況下，在治療領(lǐng)域中將需要迅速溶解或懸浮，在3)的情況下，組合物中的慢溶解成分或可溶性低的成分是不良成分，因為它們可導(dǎo)致管子堵塞。
因此，崩解和溶解是口服顆粒狀制劑的重要性質(zhì)，但快速崩解或溶解性口服顆粒狀制劑的設(shè)計還沒有充分實現(xiàn)。
口服顆粒狀制劑還面臨可操作性的問題，例如沉積于包裝紙或容器上，或者在具有小粒徑的粉末狀制劑的情況下發(fā)生擴散。因此，優(yōu)選的將是經(jīng)過適當造粒的制劑，較少有這些問題的傾向。另外，口服顆粒狀制劑通常通過在造粒過程中加入粘合劑加以制備。為了造粒具有低造粒性質(zhì)的混合粉末，有必要選擇具有高粘合力的粘合劑或者使用大量粘合劑。這會改善造粒，但是所得顆粒較硬，崩解或溶解性一般較差，因此不適合于口服顆粒狀制劑。
發(fā)明概述因此，發(fā)明人謹慎地研究了廣泛應(yīng)用于制備口服顆粒狀制劑的工藝發(fā)展；所得制劑具有良好的可操作性，既能夠在給藥期間、在口腔內(nèi)，也能夠在使用前進行溶解或懸浮時迅速崩解或溶解。其結(jié)果是，發(fā)明人在下列發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明用蔗糖和少量粘合劑進行造粒能夠制備出這樣的口服顆粒狀制劑，它們在給藥期間、在口腔內(nèi)或者在使用前進行溶解或懸浮時表現(xiàn)迅速的崩解或溶解作用。
發(fā)明的詳細說明因此，本發(fā)明涉及用蔗糖造粒的快速崩解性口服藥物組合物。按照本發(fā)明，口服顆粒狀制劑可以用少量粘合劑制備，以提供快速崩解性或快速溶解性口服顆粒狀制劑。按照本發(fā)明，當口服顆粒狀制劑需要含有蔗糖作為甜味劑時，例如干糖漿劑，有可能通過摻入用于改善活性成分的感覺性質(zhì)或穩(wěn)定性的其它添加劑，進一步改良口服顆粒狀制劑，從而改善患者的順應(yīng)性。
本發(fā)明的快速崩解性口服藥物組合物可以通過造粒活性成分、蔗糖與可選的其它添加劑的混合物加以制備。
下面詳細描述本發(fā)明的藥物組合物。
加入到本發(fā)明組合物中的蔗糖的量不受特定限制，只要它在允許造粒的范圍內(nèi)即可，但是從滿足藥學(xué)上可取性質(zhì)的范圍中加以適當選擇，這取決于活性成分或其它成分的性質(zhì)或量。用以獲得良好顆粒所需蔗糖的量優(yōu)選為30％或更多，以組合物總重量計。
適合用在本發(fā)明中的活性成分不受特定限制，只要它們能夠以口服顆粒狀制劑的形式給藥即可。實例是用于循環(huán)疾病的藥物，例如鹽酸吡西卡尼、嗎多明、長春西丁、普萘洛爾、甲基多巴、雙嘧達莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛爾、螺內(nèi)酯、美托洛爾、吲哚洛爾、卡托普利、硝酸異山梨酯；用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能紊亂的藥物，例如地西泮、艾地苯醌、阿司匹林、布洛芬、對乙酰氨基酚、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、勞拉西泮、硝西泮、苯妥英、對乙酰氨基酚、乙水楊胺、酮洛芬；用于胃腸疾病的藥物，例如西咪替丁、雷尼替丁、胰酶制劑、5-氨基水楊酸、蘭索拉唑；用于呼吸疾病的藥物，例如氨來呫諾、右美沙芬、茶堿、偽麻黃堿、沙丁胺醇、愈創(chuàng)甘油醚；抗生素和化學(xué)治療劑，例如頭孢氨芐、頭孢克洛、頭孢拉定、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林、雙氯西林、紅霉素、硬脂酸紅霉素、林可霉素、多西環(huán)素、甲氧芐啶、磺胺甲噁唑和下列化合物1；用于代謝機能紊亂的藥物，例如舍雷肽酶、格列本脲、氯化鉀；維生素類藥物，例如維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素C、呋喃硫胺。這些化合物可以使用其與下列物質(zhì)所形成的鹽堿金屬或堿土金屬，例如鈉、鉀、鈣或鎂；氨基酸，例如賴氨酸；銨；無機酸，例如鹽酸或硝酸；或有機酸，例如乙酸或檸檬酸；或者溶劑化物，例如水合物，只要它們是安全的，以便是口服無毒的和藥學(xué)上可接受的。
當本發(fā)明的藥物組合物需要是水溶性的時，活性成分可以適當從水溶性化合物中加以選擇。本文所用的描述“水溶性化合物”包括如《日本藥典》第12版的一般通告所定義的非?？扇艿?、自由可溶的或少量可溶的化合物，也就是這樣的化合物，溶解1g或1ml溶質(zhì)需要少于100ml水。
當活性成分在水中不穩(wěn)定時，鑒于使用其它添加劑的能力，本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選地使用其溶液或糖漿劑。作為優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明應(yīng)用于通常在水中不穩(wěn)定的類青核素化合物(penemcompounds)。
類青核素化合物是非天然的β-內(nèi)酰胺化合物，它們的設(shè)計基于這樣一種概念，稠合青霉素與頭孢菌素的結(jié)構(gòu)(例如參見Woodward，R.B.《β-內(nèi)酰胺抗生素化學(xué)的最新進展》，Elks，J.，編，The ChemicalSociety，London，1977，Spec.No.28，pp.167-180；日本專利申請公報(Kokai)Nos.207387/86、162694/88、222486/85和119486/79)。它們是一類新穎的抗生素，既具有青霉素和屬于β-內(nèi)酰胺抗生素的頭孢烯抗生素的廣泛抗菌譜，也具有二者的高安全性，以及碳青霉烯抗生素的潛在的抗菌活性和高度的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。在類青核素化合物中，(+)-(5R，6S)-6-[(R)-1-羥基乙基]-7-氧代-3-[(R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜二環(huán)并[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉5/2水合物(法羅類青核素鈉(faropenem sodium)，以下稱為化合物1)目前用作傳染病的治療劑。化合物1據(jù)報道顯示潛在的抗菌活性，不僅對抗甲氧西林-敏感性金黃色葡萄球菌(MSSA)、釀膿鏈球菌和肺炎鏈球菌，而且對抗常規(guī)β-內(nèi)酰胺藥物無效的革蘭氏陽性細菌，例如青霉素-耐藥性肺炎球菌(PRSP)、口腔葡萄球菌和腸道球菌，還顯示廣泛的抗菌譜，包括革蘭氏陰性細菌，例如流感嗜血菌，和厭氧細菌，例如擬桿菌屬，這是因為它具有新穎的骨架類青核素環(huán)(《KagakuRyoho no Ryoiki(化學(xué)療法的領(lǐng)域)》Vol.13，No.10，pp.74-80，1997)。還報道該化合物具有潛在的對抗牙周病病原菌的抗菌活性，例如牙齦卟啉單胞菌(《化學(xué)療法》Vol.42，S-1，pp.38-50，1994)，以及潛在的對抗牙齒傳染病菌株的抗菌活性，這些菌株最近已經(jīng)逐漸成為耐藥性的(《日本化學(xué)療法協(xié)會會志》Vol.45，No.11，pp.965-971，1997)。
用在本發(fā)明中的類青核素化合物不受特定限制，只要它們具有抗菌活性和安全性并且是藥學(xué)上可接受的即可，安全性例如無免疫原性和口服無毒性。具體實例是上述化合物1?；衔?可以在3-位被1，4-二噁烷-2-基、乙硫基、3-四氫呋喃甲基、甲氧甲基、((氨基羰基)氧基)甲基、(4R)-吡咯烷-2-硫酮-4-基硫基和其它基團取代。這些化合物還可以使用其與下列物質(zhì)所形成的鹽堿金屬或堿土金屬，例如鈉、鉀、鈣或鎂；氨基酸，例如賴氨酸；或銨；還可以使用溶劑化物，例如水合物。
當需要本發(fā)明的藥物組合物可溶于水時，作為活性成分的類青核素化合物在適當選擇時可以考慮它們的水溶性。
組合物中活性成分的量可以根據(jù)藥物的性質(zhì)、所治療的疾病或其它因素加以適當確定。當使用化合物1時，以全部組合物為基礎(chǔ)，摻入大約2-20重量％的游離酸酐。
所得含有類青核素化合物的制劑的劑量例如通常為50-1500mg(效能)、優(yōu)選為約100-1000mg(效能)每天每名成人(60kg)，這取決于所治療的疾病、身體條件、年齡和其它因素。對兒童來說，劑量可以在體重的基礎(chǔ)上進行計算。
按照本發(fā)明，提供了具有優(yōu)異崩解或溶解性質(zhì)的藥物組合物，還可以可選地含有各種選擇的添加劑，以改善藥學(xué)上必要的一般性質(zhì)，例如穩(wěn)定性或易于處理，或者改善順應(yīng)性所必要的條件，例如可口性、氣味和顏色。例如，這樣的添加劑包括(1)賦形劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、D-甘露糖醇、葡萄糖和磷酸鈣；(2)崩解劑，例如淀粉或羧甲基纖維素鈉；(3)甜味劑或矯味劑，例如D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、阿斯巴甜和檸檬酸；(4)增塑劑，例如聚乙二醇；(5)穩(wěn)定劑，例如聚氨基羧酸螯合劑，例如EDTA及其鹽、焦亞硫酸鈉、1-抗壞血酸；(6)防腐劑，例如對羥基苯甲酸酯或苯扎氯銨，以及著色劑和調(diào)味劑。這些添加劑的性質(zhì)和用量可以根據(jù)所需的藥學(xué)特征加以適當確定，例如活性成分的穩(wěn)定性或味道。當需要本發(fā)明的藥物組合物可溶于水時，添加劑在選擇時可以適當考慮它們的水溶性。
本發(fā)明的藥物組合物可以可選地進一步含有粘合劑，例如羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，其含量不會損害口服顆粒狀制劑的迅速崩解或溶解。為了確保迅速的崩解或溶解，優(yōu)選使用具有低粘合能力的粘合劑，用量以組合物的重量為基礎(chǔ)，為5重量％或以下，尤其是2重量％或以下。
本發(fā)明的口服藥物組合物可以按任何已知的用于制備口服顆粒狀制劑的常規(guī)方法加以制備。適合的常規(guī)造粒方法例如擠壓造粒、攪拌造粒、旋轉(zhuǎn)造粒(rolling granulation)、流化床造粒、粉碎造粒(comminuting granulation)、破碎造粒(crushing granulation)，其中流化床造粒是尤其優(yōu)選的，因為它促進具有下列特征的顆粒的制備1)多孔性，2)堆密度低，和3)水中分散性良好。
按照本發(fā)明，可以制備口服顆粒狀制劑，例如顆粒劑、粉末劑和微顆粒劑。這些制劑不僅能夠作為顆粒給藥，而且能夠在使用前溶解或懸浮在含水溶劑中。本文所用的需要在使用前溶解或懸浮的制劑指這樣的制劑，它們以固體形式運輸，但是在用藥前、打開包裝后將其溶解或懸浮。通常，它們在溶解或懸浮后立即用藥。
可用于口服顆粒狀制劑的劑型是干糖漿劑，它是一種只是在使用前溶解或懸浮的糖漿劑。優(yōu)選干糖漿劑的原因是藥物的苦味或令人不快的味道被糖和各種調(diào)味劑的甜化作用所掩蔽，可口性通過適合的著色劑的使用得以改善，獲得令人愉快的色調(diào)等。干糖漿劑在使用前不僅能夠溶解或懸浮在水中，而且能夠溶解或懸浮在含水液體中，例如汁或奶。因此，在加入水時迅速崩解的本發(fā)明的藥物組合物可以優(yōu)選地包埋在于糖漿劑中，需要它們即使對老年人和兒童也易于服用。
本發(fā)明作為優(yōu)選的實施方式還包括類似于干糖漿劑的口服顆粒狀制劑，例如顆粒劑、粉末劑和微顆粒劑，它們含有大量的蔗糖，因此適合于在使用前溶解或懸浮。
當諸如顆粒劑、粉末劑和微顆粒劑的口服顆粒狀制劑、尤其是干糖漿劑在醫(yī)院內(nèi)、在使用前溶解或懸浮時，它們例如通常與水結(jié)合，放置后供住院患者服用。同樣在家庭內(nèi)，干糖漿劑在與水結(jié)合后，多數(shù)是分次服用的。在允許懸液放置的情況下，不溶性成分沉淀出來，因此對活性成分的同質(zhì)性具有有害作用，引起劑量不準確。
當不溶性成分存在于組合物中時，舌頭上的感覺可能導(dǎo)致兒童拒絕服藥。在老年人中，不溶性成分可能進入假牙之間的縫隙，引起疼痛。這些作用降低患者的順應(yīng)性，危害用正確劑量方案的治療。對通過導(dǎo)管等經(jīng)管給藥來說，不溶性成分可能導(dǎo)致管子堵塞。因此，懸液中的不溶性成分應(yīng)當保持在盡可能低的水平；因此，提供包含全部是均勻可溶組分的口服顆粒狀制劑是非?？扇〉?。
因為蔗糖具有非常好的水溶性，本發(fā)明的藥物組合物能夠提供在溶于水時形成均勻澄清溶液的口服顆粒狀制劑?？删鶆蛉苡谒母商菨{劑是本發(fā)明的一種優(yōu)選的實施方式。
本文所用的描述“可溶于水的干糖漿劑”指這樣的糖漿劑，當它們與適量水結(jié)合時變澄清，不留下任何痕量的不溶性成分。一般，在確定溶解或懸浮干糖漿劑的水的量時適當考慮(1)濃度對活性成分穩(wěn)定性的影響，(2)易于在藥物治療領(lǐng)域中處理，和(3)易于為患者服用。在商業(yè)上可得到的干糖漿劑中，Josamy干糖漿劑(山之內(nèi)制藥)和紅霉素干糖漿劑W(大日本制藥)例如用作懸液，按照包裝內(nèi)的說明書，濃度為30、40和100mg(效能)/ml。本發(fā)明的藥物組合物可以用作干糖漿劑，在廣泛的活性成分濃度范圍內(nèi)都可均勻溶于水，具體對抗生素制劑來說，濃度為5-200mg(效能)/ml，例如40mg(效能)/ml。
干糖漿劑的優(yōu)選實例包括抗生素制劑。尤其是，如果上述具有高安全性和有效抗菌活性的類青核素化合物能夠配制成干糖漿劑，該劑型直到使用前仍是固體，并且對兒童和老年人確保適當?shù)捻槕?yīng)性，以便易于信守正確的劑量方案，那么將是非常可取的，因為它們類似于其它β-內(nèi)酰胺化合物，是化學(xué)上不穩(wěn)定的，易受水解的作用。在具有供質(zhì)子基團的化合物的存在下，例如糖和有機酸，類青核素化合物一般具有較差的穩(wěn)定性，難以確保類青核素化合物在溶液中的穩(wěn)定性，因此對它們在干糖漿中的制劑的需求還沒有得到滿足。
按照本發(fā)明，有可能提供干糖漿形式的口服顆粒狀制劑，該制劑含有類青核素化合物、例如化合物1作為活性成分，并且表現(xiàn)迅速崩解、溶解或懸浮和穩(wěn)定性。
按照本發(fā)明，具有優(yōu)異崩解或溶解性質(zhì)的口服顆粒狀制劑可以可選地通過進一步加入各種添加劑而提供，目的在于改善溶解或懸浮后的穩(wěn)定性或固態(tài)穩(wěn)定性。因此，小心地檢查各種添加劑，以確保含有類青核素化合物、例如化合物1作為活性成分的本發(fā)明藥物組合物的穩(wěn)定性。結(jié)果驚人地發(fā)現(xiàn)，類青核素化合物在水溶液中的穩(wěn)定性和固態(tài)穩(wěn)定性都能夠通過加入D-甘露糖醇而得以提高，而一般認為各種糖會破壞化合物1的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明提供穩(wěn)定的干糖漿劑，它含有類青核素化合物作為活性成分，并且具有快速崩解或溶解的性質(zhì)。
在本發(fā)明組合物中還充當賦形劑和甜味劑的D-甘露糖醇的量不受特定限制，但是可以從一定范圍中加以適當選擇，該范圍確?；钚猿煞衷谒泻驮诠虘B(tài)下的穩(wěn)定性，并且賦予組合物以藥學(xué)上可取的性質(zhì)。當具有所示10％效能的制劑在40mg(效能)/ml活性成分濃度下變澄清時，為了使藥物組合物是水溶性的，D-甘露糖醇的量優(yōu)選為組合物總重的30重量％或以下。關(guān)于溶于水后的穩(wěn)定性，含有化合物1作為活性成分的組合物優(yōu)選地含有組合物總重的5重量％或以上的D-甘露糖醇。
實施例下列實施例進一步闡述本發(fā)明，不過發(fā)明范圍并不限于此。
實施例1評價蔗糖對口服顆粒狀制劑的造粒和崩解的影響。將由化合物1和蔗糖按表1所示比例組成的各約200g混合粉末在流化床造粒機(NewMarumerizer NQ-LABO，F(xiàn)uji Paudal)中摻合2分鐘(產(chǎn)物溫度24℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。將混合物造粒40-60分鐘，同時按1.0-1.4g/min速率噴以水(產(chǎn)物溫度24℃，入口空氣溫度30-40℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。然后，將顆粒在同一設(shè)備內(nèi)干燥5-10分鐘(產(chǎn)物溫度24-30℃，入口空氣溫度30-40℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。取出顆粒，通過30號篩(500μm)，得到5類顆粒。
根據(jù)《日本藥典》第12版對微顆粒的定義之一，通過評估微粉比例，評價所得5類顆粒造粒完成與否。也就是說，當通過200號篩(75μm)的微粉比例為總重的10重量％或以下時，則判斷造粒是良好的。按照《日本藥典》第12版所述方法進行過篩操作。
結(jié)果，在由蔗糖和化合物1組成的這些制劑中，含有30重量％或以上比例的蔗糖的顆粒(樣本1-3)顯示良好的造粒效果(表1)。
通過模擬水量不充足的環(huán)境，例如口腔內(nèi)，評價顯示良好造粒效果的三類顆粒的崩解效果。也就是說，在充滿水的濾紙上安放直徑12mm、高20mm的環(huán)，將約0.5g顆粒放置在環(huán)內(nèi)，2分鐘后觀察顆粒外觀。結(jié)果，全部三類顆粒都顯示迅速崩解，與蔗糖比例無關(guān)(表1)。
因此發(fā)現(xiàn)，用蔗糖造粒的本發(fā)明藥物組合物不用粘合劑也顯示良好的造粒效果。還發(fā)現(xiàn)改變蔗糖的量不會影響口服顆粒狀制劑的迅速崩解。對含有化合物1作為活性成分而沒有其它任何成分的藥物組合物來說，當加入30重量％或以上的蔗糖時顯示良好的造粒效果。
表1
*o指75μm或以下微粉比例為10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超過10重量％。
**o指將各0.5g樣本放置在安放在充滿水的濾紙上的環(huán)(直徑12mm，高20mm)內(nèi)后2分鐘，沒有發(fā)現(xiàn)任何顆粒形狀。
**-沒有評價。
實施例2制備含有賦形劑作為其它添加劑的藥物組合物，評價蔗糖對造粒和崩解的影響。按照與實施例1相同的操作制備表2所示五類顆粒，評價造粒和崩解。
結(jié)果，含有蔗糖的3類顆粒(樣本6-8)顯示良好的造粒和迅速的崩解。不過，不含蔗糖的顆粒(樣本9、10)顯示不充分的造粒(表2)。因此發(fā)現(xiàn)，含有至少30重量％蔗糖的口服顆粒狀制劑與不含蔗糖的制劑相比顯示改進的造粒和優(yōu)異的崩解效果。
表2
*o指75μm或以下微粉比例為10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超過10重量％。
**o指將各0.5g樣本放置在安放在充滿水的濾紙上的環(huán)(直徑12mm，高20mm)內(nèi)后2分鐘，沒有發(fā)現(xiàn)任何顆粒形狀。
**-沒有評價。
實施例3評價蔗糖對含有粘合劑作為其它添加劑的藥物組合物造粒和崩解的影響。將具有表3所示組成(羥丙基纖維素除外)的各約200g混合粉末在流化床造粒機(New Marumerizer NQ-LABO，F(xiàn)uji Paudal)中摻合2分鐘(產(chǎn)物溫度24℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。將混合物造粒約40-120分鐘，同時按1.0-1.4g/min速率噴以羥丙基纖維素水溶液(樣本11)或水(樣本12)(產(chǎn)物溫度24℃，入口空氣溫度30-40℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。然后，將顆粒在同一設(shè)備內(nèi)干燥5-10分鐘(產(chǎn)物溫度24-30℃，入口空氣溫度30-40℃，入口空氣流量刻度設(shè)置4-5，入口空氣壓力50-100mmAq)。取出顆粒，通過30號篩(500μm)篩分，得到2類顆粒。按照上述方法評價所得顆粒的造粒和崩解效果。
結(jié)果，含有10重量％粘合劑但不含蔗糖的顆粒(樣本11)顯示良好的造粒效果，但是崩解極差。相形之下，使用蔗糖代替粘合劑以改善崩解的顆粒(樣本12)表現(xiàn)迅速的崩解，同時保持良好的造粒效果(表3)。因此發(fā)現(xiàn)，加入10重量％蔗糖能夠減少粘合劑的量，粘合劑是延緩崩解的主要原因，同時確保良好的造粒效果。
表3
*o指75μm或以下微粉比例為10重量％或以下，x指75μm或以下微粉比例超過10重量％。
**o指將各0.5g樣本放置在安放在充滿水的濾紙上的環(huán)(直徑12mm，高20mm)內(nèi)后2分鐘，沒有發(fā)現(xiàn)任何顆粒形狀。
實施例4制備具有表4所示組成的口服顆粒狀制劑。換句話說，將化合物1、蔗糖和D-甘露糖醇在流化床造粒機(STREA-I，Powrex)混合約15分鐘(出口空氣溫度30-34℃，入口空氣流量20m3/hr)。將混合物造粒約30分鐘，同時按3.0-4.0g/min速率噴以水(出口空氣溫度31-32℃，入口空氣流量10-40m3/hr)。然后將顆粒在同一設(shè)備內(nèi)干燥約30分鐘(出口空氣溫度34-37℃，入口空氣流量20m3/hr)。取出顆粒，通過30號篩(500μm)篩分，得到2類顆粒。將含有3g所得顆粒的玻璃瓶密封，在60℃下貯藏12天，以測定化合物1的含量。
如下通過高效液相色譜法測定樣本中化合物1的含量。使用裝有十八基甲硅烷基硅膠的不銹鋼高效液相色譜柱。柱溫設(shè)為40℃。移動相由含有45mM磷酸二氫鉀、5mM磷酸一氫鈉和5mM四正丁基溴化銨的840ml溶液和160ml乙腈的混合溶液組成?？刂屏魉?，使化合物1的保留時間為11分鐘。關(guān)于檢測，使用UV吸收分光光度計，波長為305nm。
結(jié)果，不含D-甘露糖醇的顆粒(樣本13)在貯藏后顯示微黃色外觀，最初化合物1的效能殘留83.0％。不過，含有5重量％D-甘露糖醇的顆粒(樣本14)比樣本13顏色淺，最初效能殘留91.1％，也就是高于樣本13(表4)。這說明，在本發(fā)明的口服顆粒狀制劑中加入至少5重量％固態(tài)D-甘露糖醇具有改善化合物1穩(wěn)定性的作用。
表4
實施例5評價D-甘露糖醇對化合物1在含有蔗糖的水溶液中的穩(wěn)定性的影響。制備具有表5所示配方的各混合粉末的水溶液，化合物1的濃度為49.4mg/m1(40.0mg(效能)/ml)。將含有5ml所得水溶液的玻璃瓶密封，在25℃下貯藏7天，以測定化合物1的含量。按照上述HPLC法測定化合物1的含量。
結(jié)果，不含D-甘露糖醇的樣本(樣本15)的最初效能殘留在25℃下貯藏7天后為83.5％。不過，全部含有4.9-29重量％D-甘露糖醇的樣本(樣本16-19)的最初效能殘留都為約90％(表5)。這說明，D-甘露糖醇具有改善化合物1在含有蔗糖的水溶液中的穩(wěn)定性的作用。因此發(fā)現(xiàn)，含有化合物1、即水-不穩(wěn)定性類青核素化合物作為活性成分的本發(fā)明藥物組合物通過摻入組合物重量的約5重量％或以上的D-甘露糖醇，可以在水溶液或水懸液中成為足夠穩(wěn)定的。
表5
實施例6進行下列試驗的，目的是獲得加入到本發(fā)明的口服顆粒狀制劑中的D-甘露糖醇的量的上限的大致量度，該制劑是用作需要可溶于水的藥物組合物的類型。
將具有表6所示配方的各混合粉末溶解或懸浮在水中，化合物1的濃度為49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)，以評價水溶液或懸液的外觀(液體外觀)。結(jié)果，以組合物的重量為基礎(chǔ)含有29.3重量％D-甘露糖醇的制劑(樣本20)完全溶解而變澄清。不過，發(fā)現(xiàn)含有34.2重量％(樣本21)和39.1重量％(樣本22)D-甘露糖醇的制劑留有不溶性成分(表6)。這種不溶性成分經(jīng)過測定，是D-甘露糖醇，這也符合文獻所記載的飽和溶解度。
因此，本發(fā)明的口服顆粒狀制劑當它們是可溶于水的藥物組合物時，應(yīng)當可取地以組合物的重量為基礎(chǔ)含有約30重量％或以下的D-甘露糖醇。不過，當它們?nèi)芙庠诒壬鲜龈罅康乃谢蛘弋斔鼈冏鳛閼乙菏强山邮艿臅r，可以適當增加本發(fā)明的口服顆粒狀制劑所含有的D-甘露糖醇的量。
表6
實施例7干糖漿劑的制備[干糖漿劑的制備例1-3]按照流化床造粒法制備具有表7所示組成的干糖漿劑。也就是將化合物1、蔗糖、D-甘露糖醇和硅酸鋁鎂(樣本24)在流化床造粒機(STREA-I，Powrex)內(nèi)混合約15分鐘(出口空氣溫度30-34℃，入口空氣流量20m3/hr)。將混合物造粒約30分鐘，同時按3.0-4.0g/min速率噴以將羥丙基纖維素(樣本23和24)和香蕉調(diào)味劑溶于水而單獨制備的水溶液(出口空氣溫度31-32℃，入口空氣流量10-40m3/hr)。造粒完成后，將顆粒在同一設(shè)備內(nèi)干燥約30分鐘(出口空氣溫度34-37℃，入口空氣流量20m3/hr)。取出顆粒，通過30號篩(500μm)篩分，得到3種白色干糖漿劑。對所得干糖漿劑進行藥學(xué)評價。
各干糖漿劑的粒徑分布分析顯示，全部樣本中的75μm或以下的微粉比例為10重量％或以下，證明干糖漿劑的造粒效果良好，與粘合劑的有無無關(guān)。按照上述方法評價，全部干糖漿劑還顯示迅速的崩解效果。當將純凈水加入到這些干糖漿劑中，使化合物1的濃度為49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)，全部迅速崩解，含有不溶物硅酸鋁鎂的干糖漿劑(樣本24)形成白色懸液，而其它兩種干糖漿劑(樣本23和25)形成無色澄清的水溶液(表7)。
因此發(fā)現(xiàn)，干糖漿劑形式的本發(fā)明藥物組合物顯示良好的造粒效果，并迅速地崩解為溶液或懸液。還發(fā)現(xiàn)通過適當選擇添加劑的組成，能夠提供可均勻溶于水的干糖漿劑。
表7
*o指將各0.5g樣本放置在安放在充滿水的濾紙上的環(huán)(直徑12mm，高20mm)內(nèi)后2分鐘，沒有發(fā)現(xiàn)任何顆粒形狀。
**當將4g各樣本溶解或懸浮在10ml水中時，觀察液體外觀。按照流化床造粒法制備具有表8所示組成的干糖漿劑。也就是將由化合物1、蔗糖和D-甘露糖醇組成的約4.9kg混合粉末在流化床造粒機(New Marumerizer NQ-230，F(xiàn)uji Paudal)內(nèi)摻合2分鐘。將混合物造粒約50分鐘，同時噴以將羥丙基纖維素和著色劑5號黃溶于水而單獨制備的粘合劑溶液。隨后，向混合物噴以稀釋在乙醇中的橙味劑的調(diào)味溶液達約10分鐘。然后，將顆粒在同一設(shè)備內(nèi)干燥約10分鐘。取出顆粒，通過30號篩(500μm)篩分，得到橙色于糖漿劑。對所得干糖漿劑進行藥學(xué)評價。
該干糖漿劑的粒徑分布分析顯示，75μm或以下的微粉比例為5.4重量％，證明該組合物的造粒效果良好。按照上述方法評價，該干糖漿劑還顯示迅速的崩解效果。當加入純凈水使化合物1的濃度為49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)時，該干糖漿劑迅速崩解，并迅速溶解為澄清的橙色溶液(表8)。
還評價了溶于水后的穩(wěn)定性。將含有5ml該干糖漿劑溶于水的水溶液、化合物1的濃度為49.4mg/ml(40.0mg(效能)/ml)的玻璃瓶密封，在10℃下貯藏28天，以測定液體外觀和化合物1含量。按照上述方法測定組合物中化合物1的含量。
結(jié)果，觀察到液體外觀在10℃下貯藏28天前后沒有改變。最初效能在貯藏后殘留94.2％(表8)。因此，含有D-甘露糖醇的這種干糖漿劑在溶于水后顯示良好的穩(wěn)定性。
表8
*o指將各0.5g樣本放置在安放在充滿水的濾紙上的環(huán)(直徑12mm，高20mm)內(nèi)后2分鐘，沒有發(fā)現(xiàn)任何顆粒形狀。
**當將4g各樣本溶解或懸浮在10ml水中時，觀察液體外觀。
因此確認，本發(fā)明的藥物組合物提供了含有化合物1、即類青核素化合物作為活性成分的干糖漿劑，它們具有良好的造粒和迅速的崩解效果，均勻地溶解在水中形成澄清溶液，并且在溶于水后是穩(wěn)定的。
權(quán)利要求
1.快速崩解性口服藥物組合物，它是用蔗糖造粒制備的。
2.權(quán)利要求1的口服藥物組合物，含有水溶性藥物作為活性成分。
3.權(quán)利要求1或2的口服藥物組合物，含有類青核素化合物作為活性成分。
4.權(quán)利要求1至3任意一項的口服藥物組合物，含有法羅類青核素鈉作為活性成分。
5.權(quán)利要求1至4任意一項的口服藥物組合物，它是用流化床造粒法制備的。
6.權(quán)利要求1至5任意一項的口服藥物組合物，以組合物的總重為基礎(chǔ)含有不少于30重量％的蔗糖。
7.權(quán)利要求1至6任意一項的口服藥物組合物，它呈要在使用前溶解或懸浮的劑型。
8.權(quán)利要求1至7任意一項的口服藥物組合物，它呈干糖漿劑的形式。
9.權(quán)利要求1至8任意一項的口服藥物組合物，當它溶于水時提供澄清的溶液。
10.權(quán)利要求1至9任意一項的口服藥物組合物，含有D-甘露糖醇。
11.權(quán)利要求1至10任意一項的口服藥物組合物，以組合物的總重為基礎(chǔ)含有5-30重量％的D-甘露糖醇。
全文摘要
為了開發(fā)用于制備口用顆粒的應(yīng)用廣泛的工藝而進行了嘗試,該顆粒在給藥時能夠迅速崩解或溶解在口腔內(nèi),或者在使用中的溶解或懸浮步驟能夠迅速崩解或溶解,并且易于處理。利用蔗糖造粒而獲得的口用顆粒不含或幾乎不含粘合劑,并且迅速發(fā)生崩解或溶解。
文檔編號C07D499/00GK1336827SQ00802740
公開日2002年2月20日 申請日期2000年10月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月12日
發(fā)明者野村正明, 小嶼拓巳, 野澤成則 申請人:三得利株式會社