專利名稱：多環(huán)的2－氨基噻唑體系、它們的制備方法和包含這些化合物的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多環(huán)的2-氨基噻唑體系及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
2-氨基噻唑體系在R.Gupta等《印度藥物科學(xué)雜志》1991，53，245-248中被描述為抗炎物質(zhì)。
為了提供顯示治療學(xué)上可利用的減食欲作用的化合物，在此目的的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明因此涉及式I化合物 其中Y是直接的鍵、CH2、CH2-CH2；X是CH2、O；R1 是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2是NH2、NHR3、NR4R5；R3是(C1-C6)-烷基、CN、CH＝NH、C(＝S)-NH2、C(＝NH)-NH-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O-(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；聯(lián)苯基、1-或2-萘基、4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、5-四唑基，該聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；CH2-苯基、CH2-2-吡啶基或CH2-4-吡啶基，該苯基或吡啶基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R4 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R5 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；或者R4和R5一起形成基團(tuán)CH2-CH2-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2、CH2-CH2-N(CH2-苯基)-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-CH2之一；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y是直接的鍵、CH2、CH2-CH2；X是CH2、O；R1 是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R1’是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、CH2-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R2 是NH2、NHR3、NR4R5；R3 是(C1-C6)-烷基、CN、CH＝NH、C(＝S)-NH2、C(＝NH)-NH-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O-(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R4 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R5 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
特別優(yōu)選這樣的式I化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子團(tuán)具有下列含義Y是直接的鍵；X是CH2；R1是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R1’是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；
苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R2 是NH2、NHR3、NR4R5；R3 是(C1-C6)-烷基；R4 是(C1-C6)-烷基；R5 是(C1-C6)-烷基；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
本發(fā)明還涉及外消旋物、外消旋混合物和純對映體形式的式I化合物，和它們的非對映體及其混合物。
取代基R1、R1’、R2、R3、R4和R5中的烷基、烯基和炔基原子團(tuán)可以是直鏈的或支鏈的。
由于水溶性高于它們所基于的原始化合物，藥學(xué)上可接受的鹽特別適合于藥用。這些鹽必須具有藥學(xué)上可接受的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適合的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽是無機(jī)酸的鹽，酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，和有機(jī)酸的鹽，酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。出于藥用目的，特別優(yōu)選地使用氯化物。適合的藥學(xué)上可接受的堿式鹽是銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉和鉀鹽)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣鹽)。
與藥學(xué)上不可接受的陰離子所形成的鹽同樣包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，因?yàn)樗鼈兪强捎糜谥苽浠蚣兓帉W(xué)上可接受的鹽的中間體，和/或可用于非治療的、例如體外應(yīng)用中的中間體。
本文所用的術(shù)語“生理學(xué)上的功能衍生物”涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的任意生理學(xué)上可耐受的衍生物，例如酯，它們一旦對哺乳動(dòng)物、例如人給藥后，能夠(直接或間接)生成該化合物或其活性代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的進(jìn)一方面是本發(fā)明化合物的藥物前體。這類藥物前體能夠在體內(nèi)代謝成為本發(fā)明化合物。這些藥物前體本身可以是活性的或無活性的。
本發(fā)明化合物也可以以各種多晶型形式存在，例如無定形和結(jié)晶的多晶型形式。本發(fā)明化合物的全部多晶型形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，是本發(fā)明的進(jìn)一步方面內(nèi)容。
以下關(guān)于“式(I)化合物”的全部稱謂都指代如上所述的式(I)化合物和如本文所述的它們的鹽、溶劑化物和生理學(xué)上的功能衍生物。
為了達(dá)到所需生物學(xué)作用而必需的式(I)化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預(yù)期用途、給藥方式和患者的臨床狀況。每日劑量一般在0.3mg至100mg(通常從3mg至50mg)每天每千克體重的范圍內(nèi)，例如3-10mg/kg/天。靜脈內(nèi)劑量例如可以在0.3mg至1.0mg/kg范圍內(nèi)，可以以輸液方式給藥，給藥速率為10ng至100ng每千克每分鐘。適合于這些目的的輸注溶液例如可以含有0.1ng至10mg、通常從1ng至10mg每毫升。單一劑量例如可以含有1mg至10g活性成分。注射用安瓿例如可以含有1mg至100mg，可口服給藥的單一劑量制劑例如片劑或膠囊劑，例如可以含有1.0至1000mg，通常從10至600mg。在藥學(xué)上可接受的鹽的情況下，上述重量數(shù)據(jù)基于從該鹽衍生的苯并硫氮雜(Benzothiazepin)離子的重量。關(guān)于上述疾病的預(yù)防或治療，可以使用式(I)化合物的化合物本身，但是它們優(yōu)選地是與可相容的載體所形成的藥物組合物的形式。該載體當(dāng)然必須是可相容的，也就是說它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體，或二者皆是，優(yōu)選地與化合物配制成單一劑量，例如可以含有0.05至95重量％活性成分的片劑。同樣還可以存在其他藥學(xué)上的活性物質(zhì)，包括其他式(I)化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以通過已知的藥學(xué)方法之一加以制備，制備方法的本質(zhì)在于將各成分與藥理學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑混合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥的那些，不過在每種具體情況下，最適合的給藥方式取決于所治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性和在每種情況下所用式(I)化合物的性質(zhì)。包衣制劑和包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。耐酸和耐胃液的制劑是優(yōu)選的。適合的耐胃液包衣包括乙酸纖維素的鄰苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯的鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素的鄰苯二甲酸酯和異丁烯酸與異丁烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合于口服給藥的藥物組合物可以是獨(dú)立的單位，例如是膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，它們均含有一定量的式(I)化合物；例如是粉末或顆粒；例如是在水性或非水性液體中的溶液或懸浮液；或者例如是水包油或油包水型乳劑。已如上述，這些組合物可以通過任意適合的藥學(xué)方法加以制備，制備方法包括使活性成分與載體(它可以由一種或多種另外的成分組成)接觸的步驟。一般來說，組合物是這樣制備的，將活性成分與液體和/或微粉碎的固體載體均勻一致地混合，然后如果必要的話，使產(chǎn)物成型。因此片劑例如可以是這樣制備的，壓制酌情與一種或多種其他成分混合的化合物粉末或顆粒，或者使其成型。壓制片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，將自由流動(dòng)形式、例如粉末或顆粒形式的化合物壓片，化合物是已酌情與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或一種(或多種)表面活性劑/分散劑混合過的。成型片可以這樣制備，在適合的機(jī)械中，使粉狀化合物成型，化合物是已用惰性液體稀釋劑濕潤過的。
適合于經(jīng)口(舌下)給藥的藥物組合物包括可吮吸的片劑，其中含有式(I)化合物與矯味劑(通常是蔗糖)和阿拉伯膠或黃芪膠，以及軟錠劑，其中在惰性基質(zhì)中含有化合物，惰性基質(zhì)例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。
適合于腸胃外給藥的藥物組合物優(yōu)選地包含式(I)化合物的無菌水性制劑，該制劑優(yōu)選與預(yù)期接受者的血液是等滲的。這些制劑優(yōu)選地是靜脈內(nèi)給藥的，不過給藥也可以采取皮下、肌內(nèi)或真皮內(nèi)注射劑的方式。這些制劑優(yōu)選可以這樣制備，將化合物與水混合，賦予所得溶液無菌和與血液等滲。根據(jù)本發(fā)明的可注射組合物一般含有0.1至5重量％的活性化合物。
適合于直腸給藥的藥物組合物優(yōu)選地是單一劑量的栓劑形式。它們可以這樣制備，將式(I)化合物與一種或多種常規(guī)的固體載體混合，例如可可脂，然后使所得混合物成型。
適合于對皮膚局部用藥的藥物組合物優(yōu)選地是軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑的形式?？捎幂d體是礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇和兩種或多種這些物質(zhì)的組合?；钚猿煞值臐舛纫话闶墙M合物重量的0.1至15％，例如0.5至2％。
透皮給藥也是可能的。適合于透皮用藥的藥物組合物可以是單一硬膏劑的形式，硬膏劑適合于長期與患者表皮緊密接觸。這種類型的硬膏劑適宜含有酌情被緩沖的活性成分的水溶液，活性成分是溶解和/或分散在粘合劑中或者分散在聚合物中的。適合的活性成分濃度約為1％至35％，優(yōu)選約為3％至15％。尤其可行的是，活性成分可以通過電轉(zhuǎn)運(yùn)作用或離子電滲療法加以釋放，例如《藥學(xué)研究》2(6)318(1986)所述。
本發(fā)明進(jìn)而涉及制備通式I化合物的方法，該方法包括按照下列反應(yīng)流程制備通式I化合物反應(yīng)流程1 其中R1、R1’、X和Y具有所述含義的通式II二環(huán)酮是商業(yè)上可得到的，或者可以按照文獻(xiàn)已知的方法加以制備。
其中R1或R1’是芳基原子團(tuán)的式II二環(huán)酮可以這樣獲得，在Pd(O)的催化下，硼酸酯加成到其中R1和/或R1’是溴、碘或三氟甲磺酰氧基的式II化合物上(例如N.Miyaura和A.Suzuki《化學(xué)評論》95，2457-83(1995)或T.Oh-e，N.Miyaura和A.Suzuki《有機(jī)化學(xué)雜志》58，2201-08(1993))。
其中R1和/或R1’是炔基原子團(tuán)或烯基原子團(tuán)的通式II二環(huán)酮例如可以按照K.Sonagashira等《四面體快報(bào)》4467(1975)和S.Takahashi等《合成》627(1980)所述的方法(鈀催化的例如三甲基甲硅烷基乙炔或炔烴的反應(yīng))或E.Negishi等《有機(jī)化學(xué)雜志》62，8957-60(1997)所述的方法(溴化炔基鋅)或A.Hassner等《有機(jī)化學(xué)雜志》49，2546(1984)所述的方法(三烷基錫炔、三烷基錫乙烯基或烯丙基化合物、1-烯基硼化合物或乙烯基化合物)加以制備。
通式II二環(huán)酮最簡單地通過與溴的反應(yīng)而被活化，得到通式IIIα-溴酮(Z＝Br)。不過，活化后的通式III化合物中的Z也可以有利地是Cl、I、O-C(O)-C6H4-4-NO2、O-SO2-CH3、O-SO2-CF3、O-SO2-C6H4-4-CH3或O-SO2-C6H5。
通式IxHZ化合物是這樣得到的，使通式IYa或IVb硫脲反應(yīng)，其中R2＝NH2、NHR3或R2＝NR4R5，原子團(tuán)R2、R3、R4和R5具有所述含義。該操作有利地是這樣進(jìn)行的，化合物III與硫脲IVa或IVb按1∶1至1∶1.5的摩爾比反應(yīng)。該反應(yīng)有利地在惰性溶劑中進(jìn)行，例如極性有機(jī)溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、二噁烷、四氫呋喃、乙腈、硝基甲烷或二甘醇二甲醚。不過，被證實(shí)特別有利的溶劑是乙酸甲酯與乙酸乙酯，短鏈醇、例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇，和低級二烷基酮、例如丙酮、2-丁酮或2-己酮。也可以使用所述反應(yīng)介質(zhì)的混合物；也可以使用所述溶劑與本身不太適合的溶劑的混合物，例如甲醇與苯、乙醇與甲苯、甲醇與二乙醚或叔丁基甲基醚、乙醇與四氯甲烷、丙酮與氯仿、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷的混合物，其中在每種情況下以過量使用較極性溶劑為宜?？梢詫⒎磻?yīng)物懸浮或溶解在特定的反應(yīng)介質(zhì)中。反應(yīng)物基本上也可以在沒有溶劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，尤其是在特定的硫酰胺具有低熔點(diǎn)的情況下。反應(yīng)僅是輕微放熱的，可以在-10℃與150℃之間進(jìn)行，優(yōu)選在50℃與100℃之間。在50℃與80℃之間的溫度范圍通常證實(shí)是特別可取的。
反應(yīng)時(shí)間基本上依賴于反應(yīng)溫度，在較高和較低的溫度下，反應(yīng)時(shí)間分別在2分鐘與3天之間。在可取的溫度范圍內(nèi)，反應(yīng)時(shí)間一般在5分鐘與48小時(shí)之間。
所得通式IaxHZ與IbxHZ的化合物鹽可以用有機(jī)或無機(jī)堿轉(zhuǎn)化為式I的游離堿化合物(IaR2＝NH2，NHR3；IbR2＝NR4R5)。通過與式HB的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，通式I化合物可以轉(zhuǎn)化為通式IxHB的它們的酸加成鹽。適合的無機(jī)酸HB例如氫鹵酸，例如鹽酸和氫溴酸，以及硫酸、磷酸和氨基磺酸?？梢蕴岬降挠袡C(jī)酸HB例如甲酸、乙酸、苯甲酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、L-抗壞血酸、水楊酸、羥乙磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮、6-甲基-1，2，3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2，2-二氧化物。
除了實(shí)施例所述衍生物以外，按照本發(fā)明還得到了下表所收集的通式I化合物及其酸加成產(chǎn)物表1實(shí)施例
式I化合物以其對脂質(zhì)代謝的有利效果而出眾，它們作為減食欲劑是特別適合的?；衔锟梢元?dú)立使用，或者結(jié)合其它減食欲的活性成分。這種類型的其他減食欲活性成分例如參見Roten Liste第01章減重劑/食欲抑制劑標(biāo)題下?；衔镞m合于預(yù)防、特別是治療肥胖。此外，化合物適合于預(yù)防、特別是治療II型糖尿病。
如下試驗(yàn)化合物的活性生物試驗(yàn)?zāi)Ｐ驮囼?yàn)對雄性NMRI小鼠的減食欲作用。撤去飼料24小時(shí)后，將供試產(chǎn)物通過管飼法給藥。保持動(dòng)物獨(dú)處，并且可自由飲水，產(chǎn)物給藥后30分鐘供應(yīng)煉乳。在7小時(shí)內(nèi)，每半小時(shí)測定一次煉乳的消耗量，觀察動(dòng)物的一般行為。將所測量的乳品消耗量與未治療的對照動(dòng)物進(jìn)行比較。
表2受治療動(dòng)物與未治療動(dòng)物相比，通過累計(jì)乳品消耗量的減少所測量的減食欲作用。
下列詳細(xì)的實(shí)施例起到闡述發(fā)明的目的，但不限制發(fā)明。所述分解點(diǎn)是未經(jīng)校正的，一般依賴于加熱速率。
制備實(shí)施例12-二甲氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氫溴化物(實(shí)施例02化合物)a)1-氧代二氫茚-5-腈將9.5g 5-溴-1-二氫茚酮和4.93g CuCN懸浮在10ml二甲基甲酰胺中，在回流下沸騰4小時(shí)。在攪拌下將18g氯化鐵(III)的5ml濃鹽酸與30ml水溶液滴加到冷卻的深棕色粘性懸液中，混合物然后在70℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用50ml甲苯搖動(dòng)萃取三次，合并有機(jī)相，用50ml 2N鹽酸和50ml 2N氫氧化鈉溶液搖動(dòng)萃取，然后用水洗至中性。甲苯萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，殘余物從正庚烷中重結(jié)晶。得到1-氧代二氫茚-5-腈，熔點(diǎn)123-125℃。
b)2-溴-1-氧代二氫茚-5-腈將1-氧代二氫茚-5-腈在冰乙酸中用溴溴化，加入催化量的48％HBr水溶液，得到2-溴-1-氧代二氫茚-5-腈，熔點(diǎn)115-118℃。
c)2-二甲氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氫溴化物將236mg 2-溴-1-氧代二氫茚-5-腈在回流下與156mg N，N-二甲基硫脲在10ml無水丙酮中加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮；殘余物用少量丙酮攪拌，用吸濾法濾出，用丙酮洗滌，在真空中干燥。得到2-二甲氨基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-6-腈的氫溴化物，熔點(diǎn)＞300℃。
制備實(shí)施例25-甲磺酰-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物(實(shí)施例03化合物)a)2-氨基-5-甲磺酰-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫氯化物將2.3g 2-溴-6-甲磺酰-1-二氫茚酮溶于50ml丙酮，在攪拌下加入0.67g硫脲。溶液最初是澄清的，但是幾分鐘后，環(huán)閉合的化合物的氫溴化物沉淀結(jié)晶出來。在室溫下攪拌4小時(shí)后，用吸濾法濾出固體，溶于約30ml甲醇，加入1ml三乙胺。幾分鐘后再一次開始沉淀。15分鐘后，加入150ml水，在室溫下攪拌使產(chǎn)物生成完全。用吸濾法濾出沉淀，用水洗滌，風(fēng)干。溶于乙酸乙酯，加入氫氯酸乙醚溶液，用吸濾法濾出所生成的產(chǎn)物，在真空中干燥，得到2-氨基-5-甲磺酰-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫氯化物，分解點(diǎn)241℃。
b)5-甲磺酰-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物在室溫下，將1g a)下所得化合物在100ml半濃鹽酸中攪拌10小時(shí)，用吸濾法濾出產(chǎn)物，用冷水簡短洗滌。得到5-甲磺酰-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物，熔點(diǎn)230℃。
制備實(shí)施例36-氯-5-甲磺酰-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物(實(shí)施例05化合物)從2-溴-5-氯-6-甲磺酰-1-二氫茚酮開始，按前述方式得到6-氯-5-甲磺酰-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物，熔點(diǎn)＞260℃。
制備實(shí)施例4甲基[6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基]胺的氫氯化物(實(shí)施例08化合物)a)5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮將6.5g 5-氟-1-二氫茚酮溶于50ml無水二甲基乙酰胺，加入36.5g無水研磨過的碳酸鉀和12.9g 2，2，3，3，3-五氟丙醇后，在95-100℃下攪拌10小時(shí)。然后在真空中蒸餾除去溶劑；向殘余物中加入300ml水，含水相用乙酸乙酯萃取若干次。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。經(jīng)過硅膠純化得到5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮，為棕色的油，在一定時(shí)間后結(jié)晶；熔點(diǎn)52-54℃。
b)2-溴-5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮將6.9g 5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮溶于100ml乙酸乙酯，滴加3.9g溴的15ml乙酸乙酯溶液。溶液短時(shí)加熱至回流，然后滴加其余溴溶液。然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)溶液在真空中濃縮，得到2-溴-5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮，為一種油，用在下一階段時(shí)無需進(jìn)一步純化。
c)甲基[6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基]胺的氫氯化物將1.79g 2-溴-5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮溶于60ml乙酸乙酯，加入450mg N-甲基硫脲的20ml乙酸乙酯懸液。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌7小時(shí)；用吸濾法濾出淺白沉淀，用乙酸乙酯洗滌，然后干燥。將所得氫溴化物溶于60ml甲醇，加入1.53g三乙胺后，在室溫下攪拌5小時(shí)。溶液濃縮；殘余物在加入水后結(jié)晶。將干燥后的游離堿溶于乙酸乙酯，加入HCl乙醚溶液，直到反應(yīng)呈酸性。在室溫下3小時(shí)后，用吸濾法濾出所生成的晶體，在真空中干燥。為了制備不飽和的體系，將干燥后的晶體在35ml冰乙酸中加熱至回流2小時(shí)。在真空中蒸餾出溶劑，固體殘余物用二異丙醚攪拌，用吸濾法濾出，在真空中干燥。得到甲基[6-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基]胺的氫氯化物，熔點(diǎn)258℃。
制備實(shí)施例5甲基(6-吡啶-3-基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)胺的氫氯化物(實(shí)施例16化合物)a)5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮將13.26g 3-溴吡啶溶于160ml二乙醚，冷卻至-60℃。歷經(jīng)30分鐘向該溶液中滴加52ml 1.6摩爾正丁基鋰的正己烷溶液。使溶液溫?zé)嶂?30℃，在該溫度下，在攪拌下滴加9.5ml硼酸三甲酯。隨后將反應(yīng)混合物在回流下加熱3小時(shí)，然后冷卻至0℃，滴加6.1ml 1，3-丙二醇。該混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后滴加5.46ml甲磺酸，再攪拌30分鐘。然后加入20g硅藻土，混合物溫?zé)嶂潦覝?，過濾，濾液濃縮，殘余物在700ml甲苯中攪拌，重新過濾后，在真空中蒸餾除去溶劑。無需進(jìn)一步純化，將4.1g殘余物(3-[1，3，2]二氧雜borinan-2-基吡啶)與4.22g 5-溴-1-二氫茚酮和4.24g碳酸鈉一起溶于100ml甲苯與20ml乙醇和20ml水的混合物。溶液用氬氣脫氣，然后加入112mg乙酸鈀(II)和262mg三苯膦。反應(yīng)混合物在回流下沸騰4小時(shí)，冷卻至室溫，在真空中蒸餾除去混合物中的乙醇成分。然后在攪拌下加入50ml 0.5N氫氧化鈉溶液，分離出有機(jī)相，含水相用甲苯搖動(dòng)萃取。合并后的有機(jī)相連續(xù)用水和飽和鹽水搖動(dòng)萃取，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠純化，用1/1乙酸乙酯/正庚烷洗脫。得到5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮，熔點(diǎn)103-106℃。
b)2-氯-5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮將3.22g 5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮溶于160ml二氯甲烷，在0℃下，歷經(jīng)15分鐘滴加1.34ml磺酰氯的40ml二氯甲烷溶液。在0℃下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌60分鐘后，緩慢加入50ml飽和碳酸氫鈉溶液。分離出有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過硅膠色譜純化，用50/1二氯甲烷/甲醇洗脫。得到2-氯-5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮，熔點(diǎn)103-105℃(另外得到2，2-二氯-5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮，熔點(diǎn)109℃)。
c)甲基(6-吡啶-3-基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)胺的氫氯化物將366mg 2-氯-5-吡啶-3-基-1-二氫茚酮與203mg N-甲基硫脲溶于5ml甲醇，加熱至回流7小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，加入20ml丙酮后，用吸濾法濾出沉淀，用丙酮洗滌，在真空中干燥。得到甲基(6-吡啶-3-基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基)胺的氫氯化物，熔點(diǎn)225℃。
制備實(shí)施例66-間-甲苯氧基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物(實(shí)施例17化合物)a)5-間-甲苯氧基-1-二氫茚酮將5g 5-氟-1-二氫茚酮溶于50ml無水二甲基甲酰胺，加入18.2g無水、粉碎的碳酸鉀和3.57g間-甲酚。反應(yīng)混合物在110℃下攪拌6小時(shí)。在真空中蒸餾除去溶劑，將殘余物與100ml水混合，攪拌2小時(shí)。含水殘余物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)萃取液用水洗滌3次，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮。得到5-間-甲苯氧基-1-二氫茚酮，為棕色的油，進(jìn)一步反應(yīng)時(shí)無需進(jìn)一步純化。
b)2-溴-5-間-甲苯氧基-1-二氫茚酮類似于5-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)-1-二氫茚酮的溴化作用(例4)進(jìn)行5-間-甲苯氧基-1-二氫茚酮的溴化作用，得到2-溴-5-間-甲苯氧基-1-二氫茚酮，為淡棕色油。
c)6-間-甲苯氧基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物將1.4g上述溴酮溶于14ml丙酮，加入340mg硫脲的20ml丙酮溶液后，在室溫下攪拌7小時(shí)。用吸濾法濾出已經(jīng)分離出來的晶體(2-氨基-6-間-甲苯氧基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫溴化物)，在真空中干燥。如例4所述，也將這種氫溴化物轉(zhuǎn)化為游離堿，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為氫氯化物。將2-氨基-6-間-甲苯氧基-8，8a-二氫茚并[1，2-d]噻唑-3a-醇的氫氯化物懸浮在30ml冰乙酸中，在攪拌下加熱至回流。2小時(shí)后，溶液在真空中濃縮，殘余物用二異丙醚攪拌，用吸濾法濾出，在真空中干燥。得到6-間-甲苯氧基-8H-茚并[1，2-d]噻唑-2-基胺的氫氯化物，熔點(diǎn)174℃。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中Y是直接的鍵、CH2、CH2-CH2；X是CH2、O；R1 是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R1’ 是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；⒈交?、聯(lián)苯基、O-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，1-或2-萘基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基，該苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能各自被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；1，2，3-三唑-5-基，該三唑環(huán)有可能在1-、2-或3-位被甲基或芐基取代；四唑-5-基，該四唑環(huán)有可能在1-或2-位被甲基或芐基取代；R2 是NH2、NHR3、NR4R5；R3是(C1-C6)-烷基、CN、CH＝NH、C(S)-NH2、C(＝NH)-NH-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O-(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；聯(lián)苯基、1-或2-萘基、4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、5-四唑基，該聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、呋喃基或噻吩基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；CH2-苯基、CH2-2-吡啶基或CH2-4-吡啶基，該苯基或吡啶基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R4 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R5 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；或者R4和R5一起形成基團(tuán)CH2-CH2-CH2-CH2-CH2、CH2-CH2-N(CH3)-CH2-CH2、CH2-CH2-N(CH2-苯基)-CH2-CH2、CH2-CH2-O-CH2-CH2、CH2-CH2-CH2-CH2之一；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
2.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物，其中Y是直接的鍵、CH2、CH2-CH2；X是CH2、O；R1 是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R1’是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替，或者一個(gè)氫被OH、OC(O)CH3、OC(O)H、O-CH2-Ph、NH2、NH-CO-CH3或N(COOCH2Ph)2代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、苯基、-O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R2 是NH2、NHR3、NR4R5；R3 是(C1-C6)-烷基、CN、CH＝NH、C(S)-NH2、C(＝NH)-NH-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多兩次；苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、NO2、CN、OCF3、O-(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R4 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；R5 是C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基、C2-C6-烯基、C3-C6-炔基、苯基、CH2-苯基，該苯基環(huán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一次或兩次；及其生理學(xué)上可耐受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式I化合物，其中Y 是直接的鍵；X 是CH2；R1 是CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R1’是H、CF3、CN、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH(C1-C6)-烷基、CON[(C1-C6)-烷基]2、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基，在烷基、烯基和炔基原子團(tuán)中一個(gè)、一個(gè)以上或全部的氫被氟代替；SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-苯基、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-苯基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-苯基，其中n可以是0-6，該苯基原子團(tuán)可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多兩次；苯基、O-苯基，該苯基原子團(tuán)有可能被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代至多3次；R2 是NH2、NHR3、NR4R5；R3 是(C1-C6)-烷基；R4 是(C1-C6)-烷基；R5 是(C1-C6)-烷基；及其生理學(xué)上可耐受的鹽。
4.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物。
5.藥物，包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物和一種或多種減食欲活性成分。
6.制備藥物的方法，該藥物包含一種或多種如權(quán)利要求1至3一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物，該方法包括將該活性成分與藥學(xué)上適合的載體混合，并將該混合物制成適合于給藥的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及多環(huán)的2－氨基噻唑體系及其生理學(xué)上可接受的鹽和生理學(xué)上的功能衍生物。本發(fā)明描述式(I)的多環(huán)2－氨基噻唑體系,其中各原子團(tuán)具有所述含義,還描述它們的生理學(xué)上可接受的鹽及其制備方法。所述化合物例如適合用作減食欲劑。
文檔編號C07D277/60GK1344263SQ00804221
公開日2002年4月10日 申請日期2000年2月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月26日
發(fā)明者G·杰恩, K·蓋森, H－J·蘭格, M·畢克爾 申請人:阿文蒂斯藥物德國有限公司