一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物及其制法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物及其制備方法和作為微管蛋白 抑制劑在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，惡性腫瘤已成為一種嚴重危害人類健康的常見病和多發(fā)病，全世界每年新 發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者760萬例，是導(dǎo)致人類死亡的第二大原因，僅次于心腦血管疾病。并且腫 瘤的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，世界衛(wèi)生組織(WHO)預(yù)測在2030年將有120萬人死于癌 癥。在27種腫瘤類型中，以肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和乳腺癌引起的死亡最多。由于不斷升 高的腫瘤死亡率，需要發(fā)現(xiàn)新型、安全、高效的藥物來治療和預(yù)防腫瘤。然而，現(xiàn)在許多臨床 上使用的抗腫瘤藥物卻有許多缺點，比如較高的毒性、生物利用度較低以及耐藥性等。因 此，迫切需要發(fā)現(xiàn)新型、高效、高選擇性的抗腫瘤藥物來解決上述問題。
[0003] 噻唑類化合物及其衍生物是一種重要的有機含氮雜環(huán)類化合物，存在于多種活性 天然產(chǎn)物，是自然界中分布最廣的雜環(huán)化合物之一。許多含有噻唑環(huán)結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，具有 良好的抗癌、抗菌和抗炎活性，為開發(fā)高效、低毒的新型藥物提供了豐富的來源。因此該類 化合物的合成方法及其生物活性的研究受到許多化學(xué)工作者和藥學(xué)家的重視，相關(guān)報道逐 年增加。據(jù)文獻報道，噻唑類化合物及其衍生物具有多種生物活性，例如抗腫瘤、抗菌、降血 糖、抗驚厥、緩解阿爾茨海默氏癥、殺菌活性等。由于噻唑類衍生物具有如此廣泛的生理活 性，研究噻唑衍生物的合成及其潛在的藥用價值已經(jīng)成為近些年來十分活躍的研究領(lǐng)域， 開發(fā)它具有一定的理論意義和實際的價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 一種2-氨基-4，5-二芳基噻唑型化合物，其特征是它們具有如式(I)所示結(jié)構(gòu)通式： (I)
其中：通式I中的Ri為氫或C1~C5烷基、C1~C5烷氧基、取代芐氧基;R2為H、C1~C5烷氧基、 C1~C5烷基、硝基、氨基、羥基、鹵素。
[0005] 本發(fā)明還提供制備上述通式I的一種2-氨基_4,5_二芳基噻唑型化合物的方法，該 方法包括下列步驟： 步驟1:將取代2-羥基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔置于圓底燒瓶中，加入CH3CN溶解 后，再加入DBU、CuC12,冰浴條件下反應(yīng)1~36 h，得取代1-(2-((2_甲基-3-炔-2-基)氧代)苯 基）乙酮;所述的取代2-羥基苯乙酮、3-氯-3-甲基-1-丁炔、DBU的摩爾比為1:(1~10): (1~ 5)；
步驟2:將取代1-(2-((2_甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基）乙酮、吡啶置于反應(yīng)瓶中，回流 反應(yīng)5~24 h，得取代1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮；
步驟3:將取代1-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、NBS，TsOH置于圓底燒瓶中， 加入CH3CN溶解，50°C反應(yīng)5~24 h，得取代2-溴-1-(2，2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮； 所述的取代1_(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、NBS、TsOH的摩爾比為1:(1~5):(1~ 5)；
步驟4:將取代2-溴-1-(2,2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、硫脲置于圓底燒瓶中， 加入EtOH溶解，回流反應(yīng)0.5~10 h，得取代4-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺； 所述的取代2-溴-1_(2,2-二甲基1-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮、硫脲的摩爾比為1:(1~10);
步驟5:將取代4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、鄰苯二甲酸酐置于圓底 燒瓶中，加入AcOH溶解，回流反應(yīng)2~20 h，得取代2- (4- (2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻 唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮;所述的取代4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-胺、 鄰苯二甲酸酐的摩爾比為1:(1~10);
步驟6:將取代2-(4-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1，3-二 酮、NBS置于圓底燒瓶中，加入CHC13溶解，室溫反應(yīng)12~36 h，得取代2-(5_溴-4-(2,2-二甲 基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1,3-二酮;所述的取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮、NBS的摩爾比為1: (1~10);
步驟7:將取代2-(5_溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)噻唑-2-基）異吲哚啉-1， 3-二酮、PdCl2(DPPF)、ArB(OH)2、CsF置于圓底燒瓶中，加入二氧六環(huán)溶解，室溫反應(yīng)2~10h， 得取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基)異吲哚啉-1,3-二酮;所 述的取代2_(5_溴-4-(2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚啉-1,3-二酮、 ArB(0H)2的摩爾比為1: (1~5);
步驟8:將取代2-(4-( 2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基）異吲哚啉-1，3-二酮、水合肼置于圓底燒瓶中，加入EtOH溶解，回流反應(yīng)0.5~5h，得2-氨基-4，5-二芳基 噻唑型化合物（I);所述的取代2-(4-(2,2_二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_芳基噻唑-2-基） 異吲哚啉-1，3-二酮、水合肼的摩爾比為1: (1~5)。
[0006] 本發(fā)明所述的一種2-氨基-4,5-二芳基噻唑型化合物對微管蛋白具有較好的抑制 活性，為抗腫瘤藥物的開發(fā)和應(yīng)用提供了新的選擇。
【附圖說明】
[0007] 圖1是一種2-氨基_4,5_二芳基噻唑型化合物的制備路線圖。
【具體實施方式】
[0008] 以下的實施例在于詳細說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
[0009] 實施例一:4-(5_甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基)-5_苯基噻唑-2-胺（1) 的制備
步驟1:將1-(2_羥基-4-甲氧基苯基）乙酮(4.85g，10mmol)、加入lOOmL CH3CN溶解后， 冰浴至〇°C，攪拌下依次緩慢加入DBU(1 ? 5mL，15mmol)、CuCl2(4.03mg，0? 3%mmol)、3_氯-3-甲基-1-丁炔（1.53g，15mmol)，冰浴條件下反應(yīng)5h，TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)完畢。停止反應(yīng)，滴加 1N稀鹽酸調(diào)節(jié)pH=2，減壓除去CH 3CN，剩余物倒入50mL水中，有大量固體析出，過濾，干燥固 體粉末，產(chǎn)率85%</H NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.75 (s，6H), 2.58 (s，3H), 2.69 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 6.58 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H); EIMS m/z = 233.28 [M+]〇
[0010] 步驟2:將l-(4-甲氧基-2-((2-甲基-3-炔-2-基)氧代)苯基）乙酮(2.32g，10mmol) 混懸于50mL吡啶中，120°C回流反應(yīng)12h，冷卻到室溫，減壓除去吡啶，經(jīng)硅膠色譜柱分離得 固體粉末，產(chǎn)率75%。咕 NMR (d6-DMS0, 400 MHz) 5: 1.49 (s，6H), 2.62 (s，3H), 3.87 (s, 3H), 5.61 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 6.66 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H); EIMS m/z = 233.28 [M+]〇
[0011]步驟3:將 l-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）乙酮（2.328，1〇111111〇1)、 NBS( 2 ? 14g，12mmo 1)，TsOH( 1 ? 72g，lOmmo 1)置于圓底燒瓶中，加入 1 OOmL CH3CN溶解，50 °C反 應(yīng)12h，TLC監(jiān)測顯示反應(yīng)完畢。停止反應(yīng)，減壓除去CH3CN，剩余物經(jīng)硅膠色譜柱分離得固體 粉末，產(chǎn)率68%。咕 NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.52 (s，6H), 3.83 (s，3H), 4.82 (s， 2H), 5.63 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.69 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H); EIMS m/z = 312.17 [M+]〇
[0012] 步驟4:將2-溴-1-(5-甲氧基-2,2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）乙酮（3.11g， 1 Ommo 1)、硫脲(0.836g，llmmol)置于圓底燒瓶中，加入30mL EtOH溶解，回流反應(yīng)1 h，TLC監(jiān) 測顯示反應(yīng)完畢。停止反應(yīng)，減壓除去EtOH，加入碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH至8-9之間，加入二 氯甲烷萃取(3*25 mL)，合并有機相，用25mL鹽水沖洗后，硫酸鈉干燥，旋干溶劑，加入石油 醚重結(jié)晶得固體粉末，產(chǎn)率77%。咕 NMR (d6-DMS0，400 MHz) 5: 1.54 (s, 6H), 3.86(s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 7.04 (s, 2H), 7.71 (d, 1H); EIMS m/z = 289.36 [M+]〇
[0013] 步驟5 :將4-(5-甲氧基-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-胺（1.45g， 5mmo 1)溶于30mL AcOH，再加入鄰苯二甲酸酐(0.89g，6mmo 1)，回流反應(yīng)18 h，TLC監(jiān)測顯示 反應(yīng)完畢。停止反應(yīng)，旋干溶劑，剩余物溶于50mL二氯甲烷中，依次以碳酸氫鈉、水、鹽水洗 滌后，干燥、旋干、殘余物經(jīng)乙醚結(jié)晶得固體粉末，產(chǎn)率76%。咕NMR (d6-DMS0, 400 MHz) S: 1.54 (s, 6H), 3.86(s, 3H), 5.64 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.68 (d, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 7.92-8.03 (m, 2H) ; EIMS m/z = 289.36 [M+]。
[0014] 步驟6:將2-(4-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異吲哚 啉-1，3-二酮（1.26g，3mmol)溶于20mL CHC13中后冷卻到0°C，在氮氣保護下加入NBS (746mg，3.3mmol)，室溫反應(yīng)5h，加入飽和Na2S2〇3(20mL)溶液，水（20mL)，用二氯甲烷萃取 (2*30 mL)，合并有機層，用硫酸鎂干燥后，旋干，得固體粉末，產(chǎn)率78%。咕MIR (d6-DMSO， 400 MHz) 8： 1.56 (s, 6H), 3.72 (s, 3H), 5.68 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.80-7.95 (m, 4H); EIMS m/z = 498.36 [M+]〇
[0015] 步驟7:將2-(5-溴-4-(5-甲氧基-2,2-二甲基-211-苯并吡喃-8-基）噻唑-2-基）異 口引噪琳 _1，3_二酬(248 ? 68mg，0 ? 5mmo 1)、苯棚酸(91 ? 45mg，0 ? 7 5mmo 1)溶于二氧六環(huán)(6mL，含 1 滴水），在氮氣保護下攪拌lOmi