專利名稱：G蛋白偶聯(lián)受體6的小分子調(diào)節(jié)劑的制作方法
相關案件本專利申請是于1999年7月30日通過快件提交的美國專利申請No.09/364,452的相關申請，要求下列共同擁有的申請所包括的普通權益(1)1998年7月31日提交的序列號為60/094,879的臨時申請；(2)1998年10月30日提交的序列號為60/106,300的臨時申請；(3)1998年12月4日提交序列號為60/110,906的臨時申請；(4)1999年2月26日提交的序列號為60/121,851的臨時申請；(5)1999年12月30日提交的序列號為60/173,850的臨時申請；以及(6)2000年1月4日提交的序列號為60/174,428的臨時申請。在此引入上述專利文件所公開的全部內(nèi)容作為參考。在此要求上述美國專利申請序列號No.09/364,452以及上述臨時專利申請(4)、(5)和(6)的優(yōu)先權。發(fā)明領域本發(fā)明涉及G蛋白偶聯(lián)受體6(GPR6)的小分子調(diào)節(jié)劑；優(yōu)選地，所述小分子調(diào)節(jié)劑是為人GPR6所優(yōu)選的小分子調(diào)節(jié)劑；最優(yōu)選地，所述小分子調(diào)節(jié)劑是人GPR6的反激活劑。發(fā)明背景A.G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)都具有一個相同的基元(motif)結(jié)構。所有這些受體具有七個由22到24個疏水氨基酸組成的序列，它們組成七個α螺旋，每個α螺旋都跨過膜?？缒ぢ菪ㄟ^具有更大環(huán)的氨基酸鏈在細胞膜外側(cè)第4和第5跨膜螺旋之間連接。另外一個主要由親水氨基酸組成的更大的環(huán)在細胞膜內(nèi)側(cè)連接第5和第6跨膜螺旋。受體的羧基端位于細胞內(nèi)而氨基端位于細胞外。據(jù)認為，連接第5和第6螺旋的環(huán)以及羧基端與G蛋白相互作用。目前已經(jīng)識別的G蛋白是Gq、Gs、Gi和Go。
在生理條件下，GPCR存在于細胞膜上，并在“非活化”狀態(tài)和“活化”狀態(tài)這兩種不同的狀態(tài)或構象之間保持平衡。在非活化狀態(tài)下的受體不能與細胞內(nèi)傳導途徑相偶聯(lián)以產(chǎn)生生物學反應。受體構象向活性狀態(tài)的轉(zhuǎn)變就使它與傳導途徑相偶聯(lián)并產(chǎn)生生物學反應。
受體可被內(nèi)源配體或外源的激活劑配體穩(wěn)定在活性狀態(tài)。近來的發(fā)現(xiàn)提供了除配體之外能夠使受體穩(wěn)定在活性狀態(tài)構象的不同方法，這包括但不限于對受體的氨基酸序列的修飾。這些方法通過模仿與受體結(jié)合的配體的作用來有效地穩(wěn)定活性狀態(tài)的受體。通過如此的配體非依賴性方法形成的穩(wěn)定被稱為“組成型受體活化”。其內(nèi)源配體尚不知曉或尚未被識別的受體被稱為“孤兒受體”B.傳統(tǒng)的化合物篩選通常，使用用于篩選目的的孤兒受體來識別調(diào)節(jié)與該受體相關的生物反應的化合物一直是不可能的。這是因為關于篩選化合物的傳統(tǒng)的“教條”要求已知該受體的配體，借助該配體選擇出與受體競爭性結(jié)合，即干預或阻止天然配體與受體結(jié)合的化合物。那么，確切地說，這種方法不適用于孤兒受體。因此，在堅持這種教條的方法尋找治療劑的過程中，本領域技術人員實際上已經(jīng)教導或被教導放棄孤兒受體的使用，除非并直至受體的天然配體被發(fā)現(xiàn)。對孤兒受體的內(nèi)源配體的尋找可能花費幾年的時間以及數(shù)百萬美元。
此外，考慮到人類基因組中估計有2,000個GPCR，其中的大多數(shù)為孤兒受體，因此，傳統(tǒng)的教條排斥尋找這些受體的治療劑的創(chuàng)造性的方法。
許多孤兒G蛋白偶聯(lián)受體在其內(nèi)源狀態(tài)下是組成型活化的。GPR6是一個具有362個氨基酸的GPR3的同源體；GPR6的內(nèi)源配體尚不知曉(Song，Z.-H.等人，同上；見

圖1報告的氨基酸序列)。據(jù)報道，GPR6的轉(zhuǎn)錄物在人類硬膜上很豐富，在額側(cè)皮層、海馬及下丘腦上則少一些(Heiber，M等人的《DNA和細胞生物學》(DNA and cellBiology)(1995)14(1)25；見所報告的GPR6的核酸和氨基酸序列)。
C.肥胖癥近來，我們對人類肥胖癥的最新認識取得了極大的進步。以前，肥胖癥被看作是對所喜愛食物的一種不適當攝取的不良行為。對肥胖的動物模型、人類和動物的生物化學變化以及導致對人類肥胖的接受能力的心理和文化因素復雜的相互作用的研究表明，人類的這一病癥受多層面因素的影響并且有著深厚的生物基礎。因此，幾乎可以確定肥胖癥有多種致病因素并且存在不同類型的肥胖癥。
超重的兒童和青少年的數(shù)目正在增加。雖然不是所有的超重兒童都會必然成為超重成人，但兒童肥胖癥的不斷發(fā)生很可能被反映到成人肥胖癥的增加上。在我們的成人人群中肥胖癥的高度流行以及將來的民族會變得更加肥胖的可能性要求重新審視這種疾病與健康的關系。見《肥胖的健康暗示》(Health Implications of obesity)，NIH Consens.Statement Online 1985年2月11-13；5(9)1-7。
“臨床肥胖癥”是指相對身體中的瘦肉部分，身體中有過多的脂肪并且被定義為體重超過理想體重的20％。最近的預測表明在美國每兩個成年人中就有1個是臨床肥胖癥患者，在過去的十年間增長了25％。Flegal MD.等人，22 Int.J.Obes.Relat.Metab.Disor.39(1998)。超重體質(zhì)和臨床肥胖癥是世界范圍內(nèi)所關注的主要健康問題，特別因為臨床肥胖癥常常伴隨著許多并發(fā)癥，如高血壓和II型糖尿病，而它們又會引起冠狀動脈疾病、中風、晚期糖尿病并發(fā)癥以及過早死亡(例如見Nishina P.M.等人，43 Metab.554(1994))。
雖然肥胖癥的病因機理還需要進一步澄清，但該機理的凈效應是導致能量攝入和消耗的失衡。遺傳和環(huán)境因素都可能包括在肥胖癥的發(fā)病機理中。這些因素包括過度的熱量攝入、體育活動的減少以及新陳代謝和內(nèi)分泌的失調(diào)。
通過藥物對超重體質(zhì)和臨床肥胖癥的治療不但對癥狀本身很重要，對于預防與臨床肥胖癥相關的其他疾病的可能性也很重要，同時對增強“自我”的積極感覺也是重要的，這種感覺通常會伴隨發(fā)生在那些體重明顯降低的超重或臨床肥胖癥患者身上。
鑒于上述討論，明顯的一點是，能夠幫助治療此類紊亂的化合物會很有用并且會在研究工作和臨床醫(yī)藥上提供一種進步。本發(fā)明正是針對這些以及其他重要的目的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及GPR6受體的小分子調(diào)節(jié)劑。最優(yōu)選地，所述GPR6調(diào)節(jié)劑在受體上具有反激活劑性能。附圖的簡要描述圖1是基于細胞的環(huán)狀腺苷酸(AMP)分析結(jié)果的圖示，提供了組成型GPR6和GPR6融合蛋白信號的對比結(jié)果。
圖2是[35S]GTPγS分析結(jié)果的圖示，提供了GPR6和GPR6融合蛋白的組成型信號的對比結(jié)果。
圖3是對幾種針對GPR6的候選化合物的初步篩選結(jié)果的圖示；化合物“ARE112”的結(jié)果在孔H6中提供。
圖4是針對GPR6受體的ARE112化合物的IC50曲線，表明其IC50值為0.1501μM。
圖5A、5B和5C是對24小時禁食的大鼠在給予ARE112后(IP)食物的累積攝入(5A)、水的攝入(5B)和體重增加(5C)的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示。
圖6A、6B和6C是對未禁食的大鼠給予ARE112(IP)后，食物的累積攝入(6A)、水的攝入(6B)和體重增加(6C)的體內(nèi)試驗結(jié)果。
圖7A、7B和7C是對24小時禁食的大鼠在給予ARE112后(ICV)食物的累積攝入(7A)、水的攝入(7B)和體重增加(7C)的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示。
圖8是ARE112對大鼠給藥后16小時時的運動能力影響的結(jié)果圖示。
圖9A和9B是對24小時禁食(9A)和未禁食(9B)的大鼠在給予ARE112(口服)后影響累積的食物的攝入量的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示。
圖10A、10B和10C是對24小時禁食的大鼠給予ARE112的結(jié)構類似物(口服)后累積的食物攝入(10A)、水的攝入(10B)和體重增加(10C)的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示。
圖11是對未禁食的大鼠每天重復給予ARE112(IP)，顯示長期體重降低的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示，。
圖12是對未禁食的大鼠給予ARE112(口服)，顯示大鼠驚嚇反應降低的體內(nèi)試驗結(jié)果圖示。定義涉及受體的科學文獻采用了一些術語。為了清楚和前后一致，在本專利申請文件中將由始至終使用下列定義。在這些定義與這些詞語的其他定義沖突時，選擇下列定義活性成分在“藥物組合物”的內(nèi)容中系指提供主要藥用療效的藥物組合物的組分，與通常認為不能提供藥用療效的“非活性成分”相對。
激活劑 系指激活細胞內(nèi)反應的成分，此時它們結(jié)合受體或促進GTP與膜結(jié)合。在所公開的本發(fā)明的上下文中，含有GPR6激活劑的候選藥物可以被用于提高體重和/或影響新陳代謝以使受者增加體重和/或維持體重。在體重降低作為諸如厭食、nervosa、癌癥、愛滋病惡病質(zhì)等疾病和/或紊亂的一種癥狀時，激活劑可以被用于該疾病和/或紊亂的治療中。
部分激活劑 系指這樣的成分，它們與受體結(jié)合時，激活細胞內(nèi)反應或者促進GTP與膜結(jié)合的程度低于激活劑。
拮抗劑 系指這樣的成分，它和激活劑在同一位點與受體競爭性地結(jié)合，但不激活由受體的活性形式引起的細胞內(nèi)反應，并可因此抑制由激活劑或部分激活劑促進的細胞內(nèi)反應。拮抗劑在沒有激活劑或部分激活劑的情形下并不削弱基本細胞內(nèi)反應。
候選化合物 在所公開的本發(fā)明文件中系指經(jīng)受篩選技術的小分子。
組合物 是指至少包含兩種化合物或兩種組分的物質(zhì)；例如但不限于包括至少一種活性成分以及至少一種其他成分的藥物組合物，即是組合物。
化合物效應 系指一個化合物抑制或者刺激受體功能的能力的量度，它與受體結(jié)合親和力相對。
組成型受體活化 系指不利用內(nèi)源配體或其化學等價物與受體結(jié)合的方法而使受體穩(wěn)定在活性狀態(tài)下。
接觸 系指把至少兩種成分放在一起，無論是在體外系統(tǒng)還是在體內(nèi)系統(tǒng)中。
內(nèi)源 系指由哺乳動物天然產(chǎn)生的物質(zhì)。關于內(nèi)源的受體(例如但不限于)系指由哺乳動物(例如但不限于人類)或病毒天然產(chǎn)生的物質(zhì)。與之相對比，術語“非內(nèi)源”在本文中系指不是由哺乳動物(例如但不限于人類)或病毒天然產(chǎn)生的。例如但不限于，在其內(nèi)源形式下并非組成型活化的受體，當對之進行操作而使之組成型活化時，此受體被最優(yōu)選地指稱為“非內(nèi)源的被組成型活化的受體”。這兩個術語都可被用來描述“體內(nèi)”和“體外”系統(tǒng)。在篩選過程中，內(nèi)源的或非內(nèi)源的受體可被用于體外篩選系統(tǒng)，這也只作為例證而不是限制。作為進一步的例子而不是限制，當操作哺乳動物的基因組以包括非內(nèi)源組成型活化受體時，可以通過體內(nèi)系統(tǒng)篩選候選化合物。
G蛋白偶聯(lián)受體融合蛋白及GPCR融合蛋白 在這里所公開的本發(fā)明的上下文中，該術語是指包含著內(nèi)源的組成型活化的、與至少一種G蛋白融合的孤兒GPCR的非內(nèi)源蛋白，優(yōu)選此類G蛋白的α亞基(它是與GTP結(jié)合的亞基)，其中的G蛋白的類型優(yōu)選與在天然情況下和內(nèi)源孤兒GPCR偶聯(lián)的G蛋白的一致類型。例如但不限于，在內(nèi)源狀態(tài)，如果G蛋白“Gsα”是與GPR6偶聯(lián)的主要的G蛋白，該基于GPR6的GPCR融合蛋白就是包含與Gsα融合的GPR6的非內(nèi)源蛋白。G蛋白可以與內(nèi)源的組成型活化的孤兒GPCR的C末端直接融合，也可在其兩者之間存在間隔區(qū)。
抑制 與術語“反應”相聯(lián)系，系指在一個化合物存在時一個反應被降低或阻止，這正好與該化合物不存在時相反。
反激活劑 系指與內(nèi)源受體結(jié)合的成分，該成分將由活性內(nèi)源形式的受體引發(fā)的基本細胞內(nèi)反應抑制至正?；A水平以下，該正?；A水平是在沒有內(nèi)源配體、激活劑或部分激活劑的情況下觀察的，或者它們降低GTP與膜的結(jié)合。與不存在反激活劑的基本反應相比，優(yōu)選在反激活劑存在下基本細胞內(nèi)反應被抑制至少30％，更優(yōu)選被抑制至少50％，最優(yōu)選被抑制75％。在生物學上，“GPR6反激活劑”系指可以通過其他因素而在體內(nèi)估測的成分，這些其他因素系指除測定所述成分與GPR6反應之外的因素，例如當所述成分在體內(nèi)與哺乳動物的GPR6反應時，可以觀察到在接觸GPR6和GPR6反激活劑的24小時至48小時之內(nèi)，該哺乳動物的體重降低至少5％。
配體 系指對內(nèi)源的天然產(chǎn)生的受體特異的內(nèi)源的天然產(chǎn)生的分子。
藥物組合物 系指包括至少一種活性成分以及至少一種非活性成分(例如但不限于一種填料、染料或用于減緩釋放的物質(zhì))的組合物，借此可以研究該組合物在哺乳動物(例如但不限于人體)中特定的效果。本領域的那些普通技術人員將能夠理解和正確評價那些適于確定活性成分是否具有技術人員所需要的預期效果的技術。
小分子在此所公開的本發(fā)明的上下文中，該術語系指不以蛋白質(zhì)為基礎的成分；例如但不限于，在本發(fā)明的內(nèi)容中ARE112是一種小分子，而受體的內(nèi)源配體則不是小分子。詳細描述A.引言對受體的傳統(tǒng)研究一直是基于這樣的前置假定(基于歷史)，即內(nèi)源配體必須首先被識別，然后才能開始去發(fā)現(xiàn)可以作用于受體的拮抗劑和其他分子。甚至在拮抗劑可能被首先發(fā)現(xiàn)的情況下，搜索的目光也立即延伸到查找內(nèi)源配體上去。即使在發(fā)現(xiàn)組成型活化受體之后，這種思維模式也一直在受體研究中持續(xù)。沒有被認識到的是，正是受體的活性狀態(tài)對發(fā)現(xiàn)受體的激活劑、部分激活劑和反激活劑是最有用的。對于那些因為受體的過度活化而導致的疾病來說，在治療藥物中所希望的成分是能夠降低受體的活性狀態(tài)的化合物，而不一定是對抗內(nèi)源配體的拮抗劑。這是因為，一種降低活性受體活性狀態(tài)的化合物(例如藥物)并不需要結(jié)合在和內(nèi)源配體一樣的位點上。因此，正如本發(fā)明的一個方法所教導的那樣，對治療性化合物的任何搜索可通過篩選針對配體非依賴性活性狀態(tài)的化合物而開始。那么，就是搜索對活性狀態(tài)受體的反激活劑。
針對孤兒受體篩選候選化合物，例如，包括但不限于，GPR6和GPR6融合蛋白，允許直接識別作用于該孤兒細胞表面受體的候選化合物，而不要求對受體的內(nèi)源配體任何事先的了解和使用。通過確定該受體在體內(nèi)表達和/或過度表達的區(qū)域，有可能確定與這些受體的表達和/或過度表達相關的疾病/紊亂狀態(tài)；例如在本專利文件中所公開的方法。
B.疾病/紊亂的識別和/或選擇正如下文將要詳細描述的，最優(yōu)選用本發(fā)明的方法識別的是反激活劑和GPR6激活劑。此類反激活劑和激活劑是治療與這些受體有關的疾病的藥物探索過程中先導化合物的理想候選者。實際上，如果受體即使在不存在配體-受體結(jié)合的情況下仍然具有活性，則該配體的拮抗劑(即使已經(jīng)知道配體)可能是無效的。因為可以直接識別針對這些受體的反激活劑和激活劑，因此有可能開發(fā)和搜索針對與這些受體有關的疾病和紊亂的藥物組合物。例如，GPR6在大腦的下列區(qū)域中表達下丘腦側(cè)面、海馬、橫神經(jīng)核(nucleus accumbens)、尾狀核(caudate)及大腦皮層?？紤]到在與進食行為及新陳代謝相關的大腦區(qū)域的高水平表達，GPR6很可能與一系列與不正常的進食和/或新陳代謝，例如臨床肥胖癥相關的紊亂和疾病有關。
C.候選化合物的篩選1.一般GPCR的篩選分析技術當一種G蛋白受體變?yōu)榻M成型活化時，它與G蛋白(例如Gq、Gs、Gi、Go)偶聯(lián)并刺激GTP與G蛋白結(jié)合。接著，G蛋白作為GTP酶慢慢地把GTP水解為GDP，受體在正常情況下借此失活。然而，組成型活化的受體繼續(xù)把GDP轉(zhuǎn)化為GTP。GTP非可水解的類似物[35S]GTPγS，可被用來監(jiān)測與表達組成型活化受體的膜的結(jié)合。據(jù)報道，[35S]GTPγS可被用來監(jiān)測在配體存在或不存在的情形下G蛋白與膜的偶聯(lián)。這種監(jiān)測的一個例證，與本領域中著名的和已知的其他例證一起，由Traynor和Nahorski在1995年所報道。通常，本測定系統(tǒng)的一個優(yōu)選的應用是為了初步篩選候選化合物，因為本系統(tǒng)對所有蛋白-偶聯(lián)受體一般可行，而不考慮與受體的細胞內(nèi)結(jié)構域相互作用的那一種特別的G蛋白。
2.特定的GPCR篩選測定技術一旦應用“一般”G蛋白偶聯(lián)的受體測定方法(即篩選是激活劑、部分激活劑或反激活劑的化合物的方法)識別出候選化合物，優(yōu)選進一步篩選以確認在受體位點發(fā)生作用的化合物。例如，應用“一般”測定方法識別的化合物可以不與受體結(jié)合，但也可以僅僅使細胞內(nèi)結(jié)構域與G蛋白“解偶聯(lián)”。因此，通過篩選那些使用激活劑和/或拮抗劑競爭性結(jié)合測定中的“一般”測定方法而識別的候選化合物，提供了選擇過程的進一步精確性。
在GPR6的情況中，已經(jīng)確定該受體與G蛋白Gs偶聯(lián)。Gs刺激腺苷酸環(huán)化酶(相反，Gi抑制該酶)。腺苷酸環(huán)化酶催化ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化；因此，可以應用檢測cAMP的分析法確定一種候選化合物是否是受體的反激活劑(即，此類與受體接觸的化合物相對于未接觸的受體會降低cAMP的水平)，例如但不限于，基于細胞的cAMP測定法。結(jié)果，“以環(huán)化酶為基礎的測定法”可以被用于進一步篩選那些從競爭性結(jié)合激活劑和/或拮抗劑測定法中所選出的化合物。
3.GPCR融合蛋白內(nèi)源組成型活化的孤兒GPCR，例如GPR6，用于篩選候選化合物直接識別反激活劑、激活劑和部分激活劑，提出了一個獨特的篩選難題，確切地說，在沒有內(nèi)源配體結(jié)合的情況下，內(nèi)源受體仍有活性。因此，為了區(qū)分候選化合物存在或不存在時的內(nèi)源受體，這種區(qū)分的目的是要了解這種化合物是否是所述受體的反激活劑、激活劑、部分激活劑或?qū)υ撌荏w根本沒有影響，最好的辦法就是使用加強這種差異的方法。一種優(yōu)選的方法是使用GPCR融合蛋白。
一般來講，應用上述分析技術(還有其它的技術)一旦確定內(nèi)源孤兒GPCR為組成型活化的，就可能確定與內(nèi)源GPCR偶聯(lián)的優(yōu)勢G蛋白，G蛋白與GPCR的偶聯(lián)提供了可被估計的信號途徑。因為最好是使用哺乳動物表達系統(tǒng)進行篩選，就希望在這個系統(tǒng)中有內(nèi)源G蛋白存在。因此，確切來說，在這一系統(tǒng)中，內(nèi)源組成型活化的孤兒GPCR會持續(xù)產(chǎn)生信號。從這點上，優(yōu)選使信號得到加強，從而在(例如)受體的反激活劑存在時，更有可能更方便地區(qū)分與反激活劑接觸的不同受體，特別是在篩選的整個過程中。
GPCR融合蛋白被用來增加G蛋白與內(nèi)源GPCR偶聯(lián)的效應。GPCR融合蛋白對于篩選內(nèi)源組成型活化的GPCR似乎是重要的，因為這種方法增強了在此類篩選技術中優(yōu)選使用的信號。這對產(chǎn)生明顯的“信噪”比是重要的。這種大信噪比對篩選如此處所公開的候選化合物是特別優(yōu)選的。
用于GPCR融合蛋白表達的構建體的構建技術是本領域普通技術人員所熟悉的。商業(yè)上可獲得的表達載體和系統(tǒng)提供了一系列可以滿足實驗者特殊需要的方法。這種GPCR融合蛋白構建體重要的衡量標準，就是內(nèi)源GPCR序列與G蛋白序列都符合讀框(最好是內(nèi)源GPCR的序列位于G蛋白序列上游)，以及必須除去或替代GPCR的“終止”密碼子，從而隨著GPCR的表達，G蛋白也能被表達。GPCR可以直接連到G蛋白上，或在兩者之間存在間隔殘基(最好不超過12個，雖然本領域的普通技術人員可以很容易地確定這一數(shù)字)。對兩種方法進行評價，在GPCR活性的測量上，二者實質(zhì)上是一致的；然而，優(yōu)先選用間隔子(出于方便)，因為有些不被使用的限制位點在有效表達的情況下組成了間隔子。更優(yōu)選地，在制造GPCR融合蛋白構建體之前，識別與內(nèi)源GPCR偶聯(lián)的G蛋白。因為只有很少的G蛋白已被識別，所以優(yōu)選可在其中插入內(nèi)源GPCR序列的、包含G蛋白序列(如通用G蛋白構建體)的構建體；這樣可有效地大規(guī)模篩選大量具有不同序列的不同的內(nèi)源GPCR。
D.藥物組合物為了作為活性成分進行進一步開發(fā)而選擇出的候選化合物可應用本領域周知的技術配制成藥物組合物。適當?shù)乃幬锟山邮艿妮d體是本領域中的人員可得的；例如，參見Remington’s Pharmaceuctical Sciences，第16版，1980年，Mack Publishing Co.(Oslo等人編寫)。實施例下面提供的實施例的目的是要闡明而不是限制本發(fā)明。下文中所描述的篩選技術的具體順序是為了說明的方便而排列。雖然在此公開了特定的核酸序列和氨基酸序列，本領域的普通技術人員有能力對這些序列進行修飾，并且同時可以獲得與下面報告相同或?qū)嵸|(zhì)上相似的結(jié)果。實施例1受體表達1.cDNA和載體包括GPR6 cDNA的表達載體由Brian O’Dowd(University ofToronto)慷慨地提供。GPR6所使用的載體是pRcCMV(GPR6的編碼區(qū)域在HindIII-Xbal位點被亞克隆到pCMV載體)。GPR6的核酸序列見SEQ.ID.NO.1，據(jù)推定的氨基酸序列見SEQ.ID.NO.2。
2.轉(zhuǎn)染程序第一天，將1×107個293細胞接種到150mm的培養(yǎng)板上。第二天，準備兩支反應試管(比例是每板用于一支試管)通過將20μgDNA(例如pCMV載體；GPR6 cDNA的pCMV載體；GPR6融合蛋白的pCMV載體)在1.2ml無血清的DMEM(Irvine Scientific，Irvine，CA)中混合來準備試管A；通過將120μl脂轉(zhuǎn)染胺試劑(Gibco BRL)在1.2ml無血清DMEM中混合來準備試管B。把試管A和B翻轉(zhuǎn)混合(幾次)，然后在室溫下溫育30-45分鐘。所得混合物被稱為“轉(zhuǎn)染混合物”。培養(yǎng)板上的293細胞用1X PBS洗滌，然后加入10ml無血清的DMEM。把2.4ml轉(zhuǎn)染混合物加入到細胞中去，然后在37℃/5％CO2下溫育4小時。接著通過抽吸移去轉(zhuǎn)染混合物，然后加入25ml的DMEM/10％胎牛血清。接著細胞在37℃/5％CO2溫育。溫育72小時后收獲細胞并用來進行分析。實施例2 GPCR融合蛋白的制備GPC6蛋白融合構建體的設計如下完成大鼠G蛋白Gsα(長式；Itoch，H.等，83 PNAS 3776(1986))的5′和3′端被加工成在其中包括HindIII(5′-AAGCTT-3′)序列。在確認正確的序列(包括HindIII的側(cè)翼序列)后，利用該載體的HindIII限制性位點進行亞克隆，將完整的序列插入pcDNA3.1(-)(Invitrogen，cat.no.V795-20)。亞克隆進入pcDNA3.1(-)之后，測定Gsα序列的正確方向。然后證實在HindIII序列上帶有大鼠Gsα基因的該經(jīng)修飾的pcDNA3.1(-)，該載體現(xiàn)在可用作“通用的”Gsα蛋白載體。在HindIII位點的上游，pcDNA3.1(-)載體含有一系列已知的限制性位點，這樣能夠有利地在Gs蛋白上游插入內(nèi)源組成型活化GPCR的編碼序列?？梢詰猛瑯拥姆椒▌?chuàng)造其他“通用的”G蛋白載體，當然，可以應用其他可買到的或本領域技術人員已知的載體----重要的標準是GPCR序列處于G蛋白序列的上游并與G蛋白序列符合讀框。
GPR6-Gsα融合蛋白構建體按下列方式制備，所使用的引物如下5′-gatcTCTAGAATGCAGGGTGCAAATCCGGCC-3′(SEQ.ID.NO.3；有義)5′-ctagGGTACCCGGACCTCGCTGGGAGACCTGGAAC-3′(SEQ.ID.NO.4，反義)上述有義和反義引物分別還包括XbaI和KpnI限制性位點。
這些限制性位點可見于pcDNA3.1(-)載體中HindIII位點的上游。
然后應用PCR得到用于上面公開的Gsα通用載體中融合的各個受體序列，各PCR使用以下程序100ng GPR6 cDNA加到不同的試管中，其中各管含有每種引物(有義和反義)2μl，10mM dNTP 3μl，10XTaqPlusTM精確緩沖液10μl，TaqPlusTM精確聚合酶1μl(Stratagene#600211)，及80μl水。反應溫度和循環(huán)時間如下起始變性步驟在96℃下進行7分鐘，然后重復進行30次96℃ 30秒；55℃ 30秒；72℃ 2分鐘的循環(huán)。最后對GPR6在72℃下延伸10分鐘。GPR6的PCR產(chǎn)物走1％瓊脂糖凝膠，然后純化(未列舉數(shù)據(jù))。純化的產(chǎn)物用XbaI和KpnI(New England Biolabs)消化并分離所需要的插入片段，經(jīng)純化后在各自的限制性位點連接到Gs通用載體中。轉(zhuǎn)化后分離陽性克隆并用限制性酶酶切確認；用293細胞按下述程序?qū)崿F(xiàn)表達。對GPR6Gsα-融合蛋白的陽性克隆進行測序并用于候選化合物的直接識別。GPR6Gsα-融合蛋白的核酸序列見SEQ.ID.NO.5，其據(jù)推定的氨基酸序列見SEQ.ID.NO.6。實施例3A使用腺苷酸環(huán)化酶測定法對組成型活性的估測改進設計用于進行基于細胞的測定的Flash PlateTM腺苷酸環(huán)化酶試劑盒(New England Nuclear；目錄號SMP004A)以應用于未加工的胞漿膜。Flash Plate上的孔含有閃爍劑包被層，其中含有識別cAMP的特異抗體。在孔中產(chǎn)生的cAMP通過直接和放射性cAMP示蹤物競爭與cAMP抗體結(jié)合而被定量。下面是對測量在表達受體例如，GPR6或GPR6Gsα-融合蛋白的全細胞內(nèi)的cAMP水平變化程序的簡短描述。
在瞬時轉(zhuǎn)染后大約24小時收獲轉(zhuǎn)染細胞。仔細地抽吸并拋棄培養(yǎng)基。在仔細抽吸后向每板細胞中加入10ml PBS。向每個培養(yǎng)板中加入1ml Sigma細胞分解緩沖液和3ml PBS。將細胞從培養(yǎng)板中用吸管移出，細胞懸浮液收集在50ml的錐形離心試管中。在室溫下以1,100rpm的速率對細胞離心5分鐘。將細胞沉淀小心地重新懸浮在適當體積的PBS中(約3ml/培養(yǎng)板)。然后使用血球計數(shù)計對細胞計數(shù)并加入額外的PBS以使細胞的數(shù)量適當(最終的濃度約為50×104/孔)。
按照制造商的指令制備和維護cAMP標準品和檢測緩沖液(11ml檢測緩沖液中含有1μCi示蹤物[125I cAMP(50μl)])。使用刺激緩沖液(Stimulation Buffer)(優(yōu)選新制備的)進行篩選，其中含有50μl刺激緩沖液，3μl測試化合物(12μM最終檢測濃度)以及50μl細胞，刺激緩沖液可以儲存在冰上備用。檢測可以從向相應的孔中加入50μl的cAMP標準品開始，接著向H-11和H12孔中加入50μl PBSA。向所有的孔中加入50μl刺激緩沖液。使用能夠分配3μl化合物溶液的針具將DMSO(或選定的候選化合物)加入適當?shù)目字校茉嚮衔锏淖罱K的檢測濃度為12μM，檢測總體積為100μl。然后將細胞加入孔中并在室溫下溫育60分鐘。將100μl含有cAMP示蹤物的檢測緩沖液加入到所有孔中。在以Wallac MicroBeta閃爍計數(shù)器計數(shù)前將培養(yǎng)板再溫育2個小時。然后根據(jù)每個檢測培養(yǎng)板中的cAMP標準曲線外推出每孔的cAMP值。
如上述方法分析GPR6和GPR6Gsα-融合蛋白并證實其具有組成型活性，GPR6融合蛋白的cAMP值被證實約為GPR6的4倍(見圖1)。在篩選候選化合物的過程中，如果目的是識別反激活劑、激活劑或部分激活劑，則優(yōu)選使信噪比最大化(特別是在篩選反激活劑的情況)。因此，雖然使用GPR6本身是可行的，但鑒于信噪比的顯著增加，特別優(yōu)選使用GPR6Gsα-融合蛋白(雖然本領域的普通技術人員能夠根據(jù)自己的特殊需要選擇一種方法)。應進一步注意的是，對信號似乎沒有一個“上限”或“最高限度”，因此盡管圖1所表明的信號增高了，仍然可以使用這些構建體確定GPR6激活劑(即，激活劑會進一步提高信號)。實施例3B使用GTP膜結(jié)合鄰近閃爍測試法對組成型活性的估測應用[35S]GTPγS結(jié)合測定組成型活化的優(yōu)點是(a)[35S]GTPγS的結(jié)合對所有G蛋白偶聯(lián)受體是普遍適用的；(b)[35S]GTPγS的結(jié)合鄰近細胞膜表面，在此處較少可能遇到影響細胞內(nèi)級聯(lián)反應的分子。優(yōu)選使用GPCR融合蛋白。此試驗利用G蛋白偶聯(lián)受體刺激[35S]GTPγS與表達相關受體的細胞膜結(jié)合的能力。因此，本測定可用于在所公開的GPR6受體上直接篩選化合物。
一種閃爍鄰近(scintillation proximity)實驗被用于監(jiān)測[35S]GTPγS與表達，例如，人類內(nèi)源GPR6Gs-融合蛋白(在293細胞中表達)的細胞膜的結(jié)合。簡言之，一種優(yōu)選的實驗程序是將檢測物在pH 7.4的20mM HEPES以及其中含有0.6nM的[35S]GTPγS和12.5μg膜蛋白和1μM GDP的結(jié)合緩沖液(100mM NaCI和10mM MgCl2)中溫育60分鐘。然后將測試培養(yǎng)板在室溫下以4000rpm離心15分鐘，隨后抽吸并在閃爍計數(shù)器上計數(shù)。
使用這一測定法，[35S]GTPγS與從僅表達對照載體或人GPR6Gsα-融合蛋白受體的293細胞制備的細胞膜的結(jié)合的增強被觀察到是可比的。在實驗中所使用的總蛋白濃度影響[35S]GTPγS與每個受體結(jié)合的總量。在轉(zhuǎn)染的pCMV與組成型活化的GPR6Gsα-融合蛋白受體(12.5μg/ml)之間的c.p.m差異從大約6000c.p.m提高至大約11,600c.p.m蛋白濃度。
結(jié)果在圖2中描述，結(jié)果表明GPR6受體(GPR6Gsα-融合蛋白)相對于對照物提高了活性；這一活性的提高不是自分泌刺激的結(jié)果，因為該數(shù)據(jù)是從細胞膜的制備物取得，而不是從全細胞制備物取得的。實施例4A 使用[35S]GTPγS測定法直接識別反激活劑和激活劑雖然我們已將內(nèi)源組成型活性的GPR6用于直接識別(例如)作為如反激活劑的候選化合物，由于不完全了解的原因，分析內(nèi)的誤差會變得加重。那么，如上公開的GPCR融合蛋白是優(yōu)選應用的。當使用此類蛋白時，分析內(nèi)誤差看起來基本穩(wěn)定，因此獲得有效的信噪比。這有利于對候選化合物進行更加充分的識別。優(yōu)選下面的分析規(guī)程。
1.膜制備按照下列方法制備表達GPCR6Gsα-融合蛋白(見實施例2)的細胞膜并用于直接識別作為反激活劑、激活劑或部分激活劑的候選化合物a.材料“膜提取緩沖液”由20mM HEPES和10mM EDTA組成，pH7.4；“膜清洗緩沖液”由20mM HEPES和0.1mM EDTA組成，pH7.4；“結(jié)合緩沖液”由20mM HEPES、100mM NaCl及10mM MgCl2組成，pH7.4。
b.步驟整個過程中所有材料均置于冰上。首先，將培養(yǎng)基從匯合的單層細胞中吸去，隨后用10ml冷的PBS清洗，隨后吸掉。此后，將5ml膜提取緩沖液加到提取細胞上，隨后將細胞提取物轉(zhuǎn)移到50ml離心管中(4℃下20,000rpm離心17分鐘)。此后，吸出上清液，將沉淀重懸于30ml膜清洗緩沖液，隨后4℃下20,000rpm離心17分鐘。吸出上清液，沉淀重懸于結(jié)合緩沖液中，然后用Brinkman polytronTM均化器進行均化(15-20秒劇烈振動直到所有材料處于懸浮狀態(tài))，此處稱之為“膜蛋白”。
2.Bradford蛋白分析均化以后，這些膜的蛋白濃度用Bradford蛋白分析確定(蛋白可以稀釋成大約1.5mg/ml，等份分裝和冷凍(-80℃)備用；冷凍狀態(tài)下，所用規(guī)程如下分析的當天，將冷凍的膜蛋白室溫下溶化，隨后用渦旋振蕩器，然后用polytron以大約12×1000rpm均化5～10秒；請注意，對于多個制備物，不同制備物的均化之間應該徹底洗凈均化器)。重新估定膜蛋白濃度并用CMV取準，理想的膜蛋白濃度是0.25μg/μl至0.30μg/μl之間。
a.材料結(jié)合緩沖液(如上)；Bradford染色試劑，Bradford蛋白標準物，按供應商的說明使用(Biorad，cat.no.500-0006)。
b.步驟準備兩個試管，一個含有膜，一個作為“空白”對照。每管裝入800μl結(jié)合緩沖液。此后，將10μl Bradford蛋白標準物(1mg/ml)加到每個試管中，然后10μl膜蛋白只加到一個試管中(空白管中不加)。此后，向每個試管中加入200μl Bradford染色試劑，隨后每個試管經(jīng)渦旋振蕩。5分鐘后，試管再次渦旋振蕩，將其中的材料轉(zhuǎn)移到比色杯中。然后使用CECIL 3041分光光度計在595波長下讀取比色杯的讀數(shù)。
3.直接識別分析a.材料GDP緩沖液由37.5ml結(jié)合緩沖液和2mg GDP(Sigma，cat.no.G.7127)組成，隨后用結(jié)合緩沖液作一系列稀釋以得到0.2μM GDP(GDP在每孔中的最終濃度為0.1μM GDP)；每孔含有一種候選化合物，最終體積為200μl，其中有100μl GDP緩沖液(終濃度0.1μM GDP)，50μl懸浮于結(jié)合緩沖液中的膜蛋白(12.5μg)以及50μl溶于結(jié)合緩沖液中的[35S]GTPγS(0.6nM)(每10ml結(jié)合緩沖液含2.5μl[35S]GTPγS)。
b.步驟候選化合物(Tripos，Inc.，St.Louis，MO)用96-孔培養(yǎng)板存放(可以在-80℃冷凍)。將膜蛋白(或帶有除了GPR6Gsα-融合蛋白的表達載體的膜，作為對照)簡單地均化至懸浮狀態(tài)。然后用上述的Bradford蛋白分析確定蛋白濃度。然后膜蛋白(和對照)用結(jié)合緩沖液稀釋至0.25mg/ml(最終分析濃度，12.5μg/孔)。此后，100μl GDP緩沖液加到Wallac ScintistripTM(Wallac)的每個樣品孔中。然后用5μl針具將5μl候選化合物轉(zhuǎn)移到這些樣品孔中(即，5μl在200μl總分析體積中為1∶40比例因而候選化合物最終的篩選濃度10μM)。再有，為避免污染，每次轉(zhuǎn)移步驟后，針具應該清洗三次包括水(1X)，乙醇(1X)和水(2X)----多余液體在每次清洗后甩掉，用紙和kimwipesTM干燥。此后，50μl膜蛋白加到每個樣品孔中(對照樣品孔含有不帶GPCR融合蛋白的膜)，室溫下預育5-10分鐘(使用箔覆蓋培養(yǎng)板，因為來自Tripos的候選化合物對光敏感)。此后，溶于50μl結(jié)合緩沖液中的[35S]GTPγS(0.6nM)加到每個樣品孔中，隨后在室溫下于搖床上溫育60分鐘(再有，本實施例中，培養(yǎng)板用箔蓋住)。然后將板以4000RPM 22℃下旋轉(zhuǎn)15分鐘，從而停止該測試。然后用8道支管吸凈板并用塑料板蓋蓋住。最后用設置在“Prot.#37”檔(依各供應商的說明)的Wallac 1450讀取培養(yǎng)板的讀數(shù)。實施例4B“先導化合物”的直接識別我們相信注意到使用孤兒受體獲得下列結(jié)果是重要的；作為支持資料，有可能使用在此所公開的技術直接通過初步篩選而直接識別作為反激活劑、激活劑和部分激活劑調(diào)節(jié)孤兒受體的候選化合物；事實上，在此所公開的方法的靈敏度足夠高，允許在同一分析測試板上直接識別反激活劑和激活劑。
為直接識別如人GPR6受體反激活劑而設計的初步或“初級”篩選包括基于細胞膜的GTPγS結(jié)合分析，如實施例4A所描述的使用由293穩(wěn)定細胞所制備的細胞膜的結(jié)合分析。由于抑制受體介導的GTPγS的增加(如下文所述)而被直接識別的候選化合物被視為活性“先導化合物”。然后以同樣的分析方法重新測試經(jīng)初步分析的先導化合物以重新證實其反激活活性。如果初步分析樣品(hits)被重新證實了活性(50％或更大抑制)并因此被直接識別為如反激活劑，則以被重新證實的樣品(hit)的結(jié)構為基礎合成其他候選化合物(例如目標方向為提高化合物的性能)，借此評估直接化合物庫(Arena Pharmaceuticals，Inc.，SanDiego CA)。在第二次分析評估的最后一步是確定受試化合物是否能夠抑制cAMP的累積(即，基于腺苷酸環(huán)化酶的分析，在下面的實施例4C中公開)。這最后一步分析證實被直接識別的化合物保留了反激活劑的性能。
圖3表示了一個典型的篩選分析板(96孔)的結(jié)果。每條棒代表在每個孔中不同化合物的結(jié)果，包括GPR6Gsα-融合蛋白。圖3所表明的典型結(jié)果也提供了以每板的平均值(“m”)為基礎的標準偏差、平均數(shù)加兩個標準偏差(“m+2sd”)和平均值減去兩個標準偏差(“m-2sd”)。我們從初步篩選的化合物中任意選取作為“先導化合物”的反激活劑，包括選取那些降低反應的比例至少達到培養(yǎng)板反應的平均值減去兩個標準偏差的候選化合物。以這一選擇方法為基礎，下列孔中的候選化合物被直接識別為推定的GPR6受體的反激活劑A7；B2；F6；G6和H6。對A7，B2，F(xiàn)6和G6孔中所指定的化合物的進一步評估(使用非GPR6受體)表明這些化合物對GPR6Gs-融合蛋白受體是非特異性的，因此，可以起到將G蛋白與GPR6受體解偶聯(lián)的作用(未顯示數(shù)據(jù))。因此，H6孔中的候選化合物，即“ARE112”被選擇進行進一步評估。
在如此直接識別之后，優(yōu)選確定IC50(反激活劑)或EC50(激活劑)值；那些本領域的普通技術人員可以利用所選擇的IC50和EC50分析規(guī)程。圖4提供了一個利用實施例4A的分析規(guī)程為化合物ARE112繪制的典型IC50曲線。實施例4C環(huán)狀AMP確認分析使用一種獨立分析方法對一種如上文所描述的直接識別的候選化合物進行確認，優(yōu)選使用確認分析。在本實施例中，優(yōu)選的確認分析是基于細胞膜的環(huán)狀AMP(cAMP)分析。
一種經(jīng)修飾的Flash PlateTM腺苷酸環(huán)化酶試劑盒(New EnglandNuclear；目錄號SMP004A)被按照下列規(guī)程用于確認作為內(nèi)源的、組成型活化的孤兒GPCR的反激活劑和激活劑而直接識別的候選化合物。
轉(zhuǎn)染的穩(wěn)定細胞在轉(zhuǎn)染后大約3天收獲。通過在含有20mM pH 7.4的HEPES和10mM MgCl2的緩沖液中均化懸浮的細胞來制備細胞膜。均化在冰上用Brinkman PolytronTM進行大約10秒鐘。得到的均化物在4℃下以20,000rpm離心20分鐘。接著將得到的沉淀物在含有20mM pH7.4的HEPES和0.1mM EDTA緩沖液中重新懸浮，均化10秒鐘，然后在4℃下，以20,000rpm離心20分鐘。得到的沉淀可以貯藏在-80℃?zhèn)溆谩Ｔ谥苯幼R別篩選的當天，膜沉淀物在室溫下被緩慢解凍，在含有20mM pH 7.4的HEPES、100mM NaCI和10mM MgCl2的緩沖液中重新懸浮，得到最終蛋白質(zhì)濃度為0.60mg/ml(重新懸浮的膜放置在冰上備用)。
按照制造商的指示制備和維持cAMP標準品和檢測緩沖液(含有2μCi示蹤物[125I cAMP(50μl)]的11ml檢測緩沖液)。新鮮制備試驗緩沖液用于篩選，它含有20mM pH 7.4的HEPES、100mM NaCI、10mMMgCl2、20mM磷酸肌酸(Sigma)、0.1單位/ml肌酸磷酸激酶(Sigma)、50μM GTP(Sigma)和0.2mM ATP(Sigma)以及0.6mM的異丁基-甲基黃嘌呤(IBMX)；試驗緩沖液可在冰上貯存?zhèn)溆谩?br> 如上被識別的候選化合物(如果冷凍，在室溫下溶化)被加入到培養(yǎng)板孔中(3μl/孔；最終分析濃度為12μM)，同時加入50μl膜蛋白(30μg/孔)和50μl實驗緩沖液。然后在室溫下將混合物溫育30分鐘并輕輕地搖動。
溫育后，向每個孔中加入100μl檢測緩沖液，接著再溫育2-20小時。然后抽吸培養(yǎng)板并用“Prot.#31”在Wallac MicroBetaTM培養(yǎng)板讀數(shù)器上計數(shù)(按照生產(chǎn)商的指示)。
下面的表A列舉了使用上述cAMP分析法所確定的IC50值。
表A
為確定IC50，優(yōu)選反應劑量最高為對照量的80％至120％(“％對照”)，最低為對照的20％至-20％，雖然此類參數(shù)可以由技術人員根據(jù)自己的特定需要選擇確定。實施例5 指導庫的篩選以上述結(jié)果為基礎，對ARE112化合物結(jié)構活性的分析表明ARE112，N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，3-二噻唑-3-叉基)的一系列衍生物以及ARE111，N-(2-硫代-咪唑烷-1-硫代甲?；?的衍生物均表現(xiàn)出類似的GPR6反激活劑活性以及選擇性。合成了N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，3-二噻唑-3-叉基)和N-(2-硫代-咪唑烷-1-硫代甲?；?一系列衍生物的直接化合物庫(見下文的實施例8和9)。使用下文所指明的分析法通過采用所分析次數(shù)(括號中的數(shù)字)的平均值加/減標準偏差確定IC50值。這些化合物也使用上述規(guī)程進行評估，結(jié)果歸納在下表B中表 B
N/D＝尚未確定的數(shù)據(jù)實施例6 體內(nèi)分析1. 24小時禁食動物的食物/水攝取和體重對ARE112在體內(nèi)功能的分析資料表明該化合物表現(xiàn)出了選擇性的GPR6反激活劑的性能。通過確定ARE112在大鼠被禁食后對大鼠攝取食物的影響，完成了GPR6反激活劑的體內(nèi)評估。禁食的目的是誘導對正常進食行為的放大(例如，以對照/賦形劑處理(vehicle-treated)的動物是貪吃的動物)。
讓動物(在下列實驗中使用的是雄性Sprague-Dawley大鼠)禁食24小時，然后向腹膜內(nèi)(IP)注射0，6.75，13.5，27和54mg/kg的ARE112化合物。30分鐘后，給大鼠提供標準的鼠類粒狀食品并在此后考察，觀察時間持續(xù)至注射后的6.5小時。
數(shù)據(jù)表明腹膜內(nèi)(IP)注射ARE112化合物的動物表現(xiàn)出對食物、水的攝取以及體重增長的減少。在圖5A中，在注射后的1.5小時，以賦形劑處理的動物消耗了大約6克食物，而注射ARE112(54mg/kg)的大鼠僅消耗3克食物。隨著時間的推移，數(shù)據(jù)表明以賦形劑處理的大鼠進食了更多的食物(在注射后的6.5小時，高達14克)，而注射ARE112的大鼠，特別是以54mg/kg處理過的大鼠僅消耗4克食物(見圖5A)。數(shù)據(jù)也表明注射劑量為27mg/kg和54mg/kg的大鼠對水的攝取量分別降低了4倍和5倍，這一數(shù)據(jù)與所消耗食物量的降低相似(見圖5B)。以賦形劑處理的大鼠被證實體重增加了20克，而經(jīng)ARE112處理的大鼠的表現(xiàn)則為13.5mg/kg處理-體重增加11克，27和54mg/kg處理-體重沒有增加(見圖5C)。
2.未被禁食的動物的基本的食物/水攝取在動物活動最活躍的期間(黑暗周期)觀察動物并測量其基本的食物和水攝取。在本實驗中，沒有剝奪動物的飲食，相反，在正常狀態(tài)下觀察它們的活動。
在動物開始它們的黑暗周期前30分鐘(即下午630)按照0，6.75，13.5，27和54mg/kg的劑量給動物注射(IP)ARE112，然后將動物接觸標準的大鼠粒狀食物(即在注射化合物后30分鐘)并在注射后15.5個小時的期間內(nèi)觀察。圖6A中的數(shù)據(jù)表明，給予ARE112的動物所吃掉的食物沒有給予賦形劑的動物所吃掉的多。例如，給予賦形劑的動物在4個小時內(nèi)消耗了9克食物，而以13.5mg/kg和54mg/kg劑量處理的動物在同樣的期間內(nèi)所消耗的食物量不足該數(shù)量的一半(分別為4克和2克食物)。與被禁食的大鼠類似，未被禁食的大鼠也表現(xiàn)出了飲水量和體重增加的降低(見圖6B和6C)。
實驗也測試了ARE112的長期(60天)效果。在22天內(nèi)每天一次給動物(處理，n＝4；對照，n＝5)腹膜內(nèi)注射ARE112并在60天的期間內(nèi)做出評估。在第1至3天，以13.5mg/kg劑量處理的動物最初體重降低，在第4至31天，動物的體重逐漸增加，雖然仍然比以賦形劑處理的動物的體重低。在第31天后至第60天，所得數(shù)據(jù)支持在處理過的動物和給予賦形劑的對照動物之間存在著明顯的體重差異的情況。數(shù)據(jù)支持這樣一個結(jié)論在每天重復給予ARE112(劑量為13.5mg/kg)使未被禁食的大鼠的體重長期降低。見圖11。
3.對禁食動物腦室內(nèi)(ICV)給藥ARE112a.外科手術給動物實施ICV套管手術做準備，套管的位置在側(cè)腦室上方。為實施這一手術，使用連續(xù)吸入異氟烷的方法給動物施以全身麻醉并將動物固定在Kopf腦功能區(qū)定位器械上。外科手術在專用的手術室進行，使用無菌器械、手術手套和無菌手術程序以防止臨床感染。剃掉手術位置的毛并用聚烯吡酮碘溶液和酒精消毒。通過測試動物對尾巴或爪夾痛的反應持續(xù)觀察麻醉深度。將一支由23號不銹鋼套管制成的插管(7mm長)送入腦室上方1mm的位置，使用的坐標為距前囟點A/P-0.6mm，M/L+/-2.0mm，頭骨表面以下D/V3.2mm。用三個不銹鋼螺絲和牙科粘固粉將導桿(guide)固定在頭骨上。坐標以腦功能區(qū)立體定位圖為基礎，例如Paxinos和Watson立體定位圖(Paxinos，G.和Watson，C，The Rat Brain，New York，Academic Press，1982)。在植入套管后，在套管中插入30號不銹鋼模擬管心針。在手術結(jié)束時，使用熱源(直接針對一半恢復架的加熱燈)維持動物在從麻醉狀態(tài)恢復過程的體溫。手術后，在實施ICV注射化合物前允許動物有一周的恢復時間。
b.給藥ARE112在給動物注射化合物前，禁食24小時。
在實施ICV注射時，將模擬管心針從植入的套管中取出，將一支含有懸浮于45％環(huán)糊精溶液的ARE112的30號不銹鋼注射器套管插入，插入的深度距離所植入套管腹側(cè)端1.5mm。注射器套管的另外一端(非插入端)與含有化合物懸浮液的60cm長的PE10導管相連，導管的自由一端與25μl的Hamilton注射器相連。然后通過在Hamilton注射器的柱塞上施以輕輕的及甚至于機械的壓力輸入10μl ARE112懸浮液(含有0，25，50和100nmol)。注射的體積通過事先以10μl的Hamilton注射器校準的PE10導管的刻度核實。在注射結(jié)束時，在退出注射器套管時注意觀察在植入的套管的背部端的任何液體，將模擬管心針插入植入的套管中。
數(shù)據(jù)表明在注射各種劑量的ARE112后的兩個小時后，動物所消耗的食物量明顯減少(所消耗的食物減少了6倍)。在三個小時后，以賦形劑處理的大鼠消耗了大約2.5克食物，而以ARE112處理的大鼠只消耗了1.0克食物或更少。見圖7A。處理過的動物(25和50nmol)的飲水量與以賦形劑處理的動物的飲水量相當，即大約17克。在更高的劑量上(如100nmol)，其飲水量大約比該數(shù)值的一半還低。見圖7C。與使用IP給藥法所得出的數(shù)據(jù)一致，數(shù)據(jù)表明在劑量為100nmolARE112的情況下，通過ICV處理過的動物的體重增加顯著降低(例如5克)而對賦形劑處理的動物的評定是體重增加了12克。見圖7C。
4.ARE112對運動功能的影響還考察了ARE112對運動功能的影響。通過使用自動運動性活動籠評定運動功能。將動物放在以光電池包圍的標準的嚙齒動物籠中，光電池能夠?qū)\動活動進行自動記錄。動物沒有受到任何強制性驅(qū)使而是自由地在籠子中運動。
在放入運動性活動籠中后，給雄性Sprague-Dawley大鼠(每劑藥n＝4-9)注射ARE112(IP)。數(shù)據(jù)在圖8中給出。根據(jù)數(shù)據(jù)可以得出結(jié)論在給動物注射ARE112后立刻將動物放入運動性活動籠后的1.5個小時內(nèi)，ARE112對動物的運動活性沒有影響。但數(shù)據(jù)支持下面的結(jié)論在注射后的16個小時，ARE112降低了大鼠的運動活性(見圖8)，因此，表明ARE112具有一些鎮(zhèn)靜作用(例如，動物看上去很放松，極少甚至沒有發(fā)生焦慮樣的行為)，這種鎮(zhèn)靜作用是輕微的并且不會因其而引起食物攝取量的減少。
作為對這種輕微的鎮(zhèn)靜作用的進一步證明，對動物進行了測量以確定它們的驚嚇反射。在這一試驗中，在試驗前的4.5小時給未被禁食的動物口服ARE112。給動物施以一個12db的預脈沖接著施以120db的脈沖，然后測量動物跳起的高度。圖12表明了給藥大鼠(即6.75，13.5和54mg/kg)的平均驚嚇振幅。在對脈沖的反應上，以13.5和54mg/kg處理的大鼠跳躍的高度不如以賦形劑和6.75mg/kg低劑量處理的大鼠跳躍高度高。這一數(shù)據(jù)進一步表明，在較高劑量的情況下，動物表現(xiàn)出了輕微的鎮(zhèn)靜性。
5.ARE112的口服可行性以體內(nèi)試驗所獲得的數(shù)據(jù)為基礎，確定了化合物ARE112口服的生物利用度。按照6.75至54mg/kg的劑量系列以口服強飼法給藥化合物。圖9A和9B中列明的數(shù)據(jù)支持口服給藥ARE112也會降低被禁食和未被禁食的大鼠對食物的攝取量的結(jié)論。ARE112的效果是劑量依賴的并且與IP給藥后所觀察到的效果是可以類比的。在圖9A中，大鼠在口服化合物前的24小時被禁食。在這一試驗中，以賦形劑處理的大鼠在2.5小時內(nèi)消耗了大約6克食物而注射了化合物的大鼠，特別是ARE112的給藥量為27和54mg/kg的大鼠分別吃掉了6克和4克食物。隨著時間的推移，給予賦形劑的大鼠明顯地消耗了更多的食物，在給藥后8小時內(nèi)大約消耗了14克，而以27和54mg/kg劑量處理的大鼠僅分別消耗了8克和6克食物(見圖9A)。
在第二個試驗中，以強飼法給大鼠口服ARE112但并不禁食。數(shù)據(jù)表明在食物攝取量上有更大的降低，在給藥后的18小時，給予賦形劑的大鼠消耗了大約15克食物而注射給藥的大鼠(所有劑量)只吃掉了5克或更少的食物；在以化合物ARE112處理后食物消耗量降低了3倍(見圖9B)。這些數(shù)據(jù)支持ARE112具有口服活性的結(jié)論。
6.對其他化合物的評定在24小時禁食的條件下通過PO方式給藥對其他幾種GPR6的反激活劑也進行了評定。下面列舉的類似物在200μmol/kg(相當于54mg/kg)下試驗。此外，也在100μmol/kg(27μmol/kg)對ARE114進行了評定。數(shù)據(jù)歸納在下面的表C中
表C
在第二個試驗中，在同樣的條件下測試，其他幾種類似物在100μmol/kg下評定。數(shù)據(jù)歸納在下面的表D中表D
在圖10中，在口服化合物前的24小時大鼠被禁食。在這一試驗中，類似物ARE130，ARE135，ARE136和ARE140的給藥劑量為100μmol/kg。特別是ARE130，ARE136和ARE140這三種類似物證實了在給藥后的8個小時期間，大鼠食物攝取量的減少(例如，每兩個小時大約為1到1.5克)，而給予賦形劑的大鼠則每2個小時消耗掉大約2到2.5克食物。與給予賦形劑的大鼠類似，類似物ARE135，一種開環(huán)結(jié)構，表明在給藥后的8個小時期間，大鼠每兩個小時消耗2.5克食物(見圖10A)。而且，給予賦形劑的大鼠和給予類似物ARE135的大鼠的體重均增長了約19.5克。另一方面，給予閉合的環(huán)狀結(jié)構則顯示出大鼠體重增長的降低，結(jié)果為ARE112-6克，ARE130-9克，ARE136-11克以及ARE140-14克。見圖10C。
經(jīng)處理過的大鼠，特別是以ARE130和ARE136處理的大鼠與給予賦形劑的大鼠相比，飲用更少的水，即分別減少了10克和4克；而給予類似物ARE135和ARE140的大鼠飲用了同等數(shù)量的水(即大約19克)。見圖10B。這些數(shù)據(jù)表明閉環(huán)結(jié)構，優(yōu)選ARE112，ARE130，ARE136和ARE140，更優(yōu)選ARE112和ARE130，最優(yōu)選ARE112對G蛋白偶聯(lián)受體6是特異的。
下面的表E列舉了幾種ARE112類似物的的IC50值。IC50值來自使用實施例4A中所公開的GTP分析法。在低濃度的類似物ARE130，ARE136和ARE140下，GPR6得到活化，因此刺激了GTP向GDP的轉(zhuǎn)化。這一數(shù)據(jù)支持閉環(huán)結(jié)構是GPR6的選擇性反激活劑的提法。
表E
實施例7GPR6反激活劑基于該專利公開物和其中提供的信息，所屬領域中的技術人員有能力將候選化合物作為GPR6的反激活劑、激活劑和部分激活劑的直接識別。最優(yōu)選地，在直接識別之前這些候選化合物是不具有明顯的這些特性(即對GPR6的選擇性)的小分子化合物。對于激活劑，在篩選中的目標是發(fā)現(xiàn)提高測量信號的小分子。
在下面，我們公開了我們的最優(yōu)選的小分子GPR6反激活劑?？梢哉J識到，這里公開的化合物的各種立體異構體形式都存在。所以希望本發(fā)明包括它們的外消旋物、各對映異構體和混合物。
1.開鏈芳基系列作為第一系列的GPR6反激活劑，所公開的是其結(jié)構由下式表示的“開鏈芳基”(注如果R8、R9、R10和R11中一個或多個的選擇將得到不對稱或非對映的分子，則外消旋混合物、非對映的混合物和拆分的(+)和(-)對映異構體或非對映體中的每一種是在所公開系列的范圍內(nèi)，并在所附權利要求的范圍內(nèi)) 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在該芳基的任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有芳基環(huán)時，該芳基環(huán)在該芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代，該兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員環(huán)狀結(jié)構的一部分，該結(jié)構可以是飽和的或不飽和的并含有選自O、N和S的至多4個雜原子和該環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各取代基獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2；或其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和
R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
下面的限制性條件(優(yōu)先注意的)是適用的，據(jù)此當R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R1、R2、R3和R4中至少一個不是H；和當R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R3不是Cl、CH3或OCH3；和當R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R2、R3和R4不是OCH3。
“芳基結(jié)構部分”能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個獨立選自N、O或S的雜原子)或六員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。在整個說明書中，術語“烷基芳基”是指連接有芳基結(jié)構部分的烷基結(jié)構部分，例如芐基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由下式表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法 其中
R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在該芳基的任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有芳基環(huán)時，該芳基環(huán)在該芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代，該兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員環(huán)狀結(jié)構的一部分，該結(jié)構可以是飽和的或不飽和的并含有選自O、N和S的至多4個雜原子和該環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各取代基獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，
CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2；或其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
2.閉鏈芳基系列第二系列的GPR6反激活劑是其結(jié)構由下式表示的“閉鏈芳基” 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2， SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
下面的限制性條件(優(yōu)先注意的)是適用的，據(jù)此當R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R1、R2、R3和R4中至少一個不是H；和當R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R3不是Cl、CH3或OCH3；和當R1、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11全部是H時，則R2、R3和R4不是OCH3。
“芳基結(jié)構部分”能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個獨立選自N、O或S的雜原子)或六員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)。
合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由下式表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，and
其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，ONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基；3.開鏈6員雜芳基系列第三系列的GPR6反激活劑是其結(jié)構由下式表示的“開鏈6員雜芳基”； 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；
R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)NR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7， COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7o，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基；芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與由前述開鏈6員雜芳基系列表示結(jié)構的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。
4.閉鏈6員雜芳基系列第四系列的GPR6反激活劑是其結(jié)構由下式表示的“閉鏈6員雜芳基” 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5， SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基；芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由前述閉鏈6員雜芳基系列表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。
5.開鏈5員雜芳基(子系列a)。
第五系列的GPR6反激活劑是其結(jié)構由下式表示的“開鏈5員雜芳基” 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，
OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5， SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由前述開鏈5員雜芳基系列表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。
6.閉鏈5員雜芳基(子系列a)作為第六系列的GPR6反激活劑，公開的是其結(jié)構由下式表示的“閉鏈5員雜芳基子系列a” 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；
R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基。
R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由前述閉鏈5員雜芳基系列表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。
7-開鏈5員雜芳基(子系列b)作為第七系列的GPR6反激活劑，公開的是其結(jié)構由下式表示的“開鏈5員雜芳基子系列b” 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；
R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由前述開鏈5員雜芳基系列表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。
8.閉鏈5員雜芳基(子系列b)作為第八系列的GPR6反激活劑，公開的是其結(jié)構由下式表示的“閉鏈5員雜芳基子系列b” 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，
CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
芳基結(jié)構部分能夠是5或6員芳族雜環(huán)(含有至多4個選自N、O或S的雜原子)或6員芳族非雜化環(huán)或多環(huán)；合適的C1-8烷基的例子包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。
5或6員環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，苯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡啶基，吡咯基，噁唑基，異噁唑基，三唑基，吡唑基，四唑基，噻唑基和異噻唑基。多環(huán)結(jié)構部分的例子包括，但是不局限于，萘基，苯并噻唑基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，喹喔啉基，喹唑啉基和苯并噻吩基。
另外公開的是通過讓GPR6受體與其結(jié)構由前述閉鏈5員雜芳基子系列表示的小分子接觸來調(diào)節(jié)該受體的方法。實施例8A合成方法在本發(fā)明中公開的化合物可容易地根據(jù)各種合成手段來制備，所有這些手段是本技術領域中的技術人員所熟知的。在以下列出的概括性合成方法中，標記的取代基“R”具有在以下公開的化合物的定義中給出的同樣的含義。 在這里公開的方法中，“程序A”是一直到通式(III)的合成方法，和“程序B”是一直到通式(V)的合成方法。應該指出的是，在這些方法中的每一個中，由程序A產(chǎn)生的化合物進而用作由程序B生產(chǎn)的化合物的起始原料。
通式(III)和(V)的化合物或它們的溶劑化物或有生理功能的衍生物能夠在藥物組合物中用作活性成分，具體地說，用作GPR6反激活劑。這里獲得的數(shù)據(jù)支持了GPR6反激活劑可用于哺乳動物(包括但不限于人)的臨床上不正常的肥胖或體重超重的治療或預防的結(jié)論。通式(III)和(V)的化合物可通過口、舌下、胃腸外、直腸途徑、局部給藥或皮膚貼劑來施用。皮膚貼劑通過讓藥物以有效方式被吸收，但使藥物有最低程度的降解，從而以控制的速率分配藥物。典型地，皮膚貼劑包括不滲透的墊層，單層壓敏粘合劑和帶有防粘襯層的可揭去的保護層。所屬領域中的普通技術人員將會理解和認識到滿足操作人員的需要的一些適合于制造所需高效皮膚貼劑的技術。
除了通過可電離的取代基(該取代基不改變該化合物的受體專一性)的適當加成所獲得的通式(III)和(V)的化合物的中性形式以外，還形成了該化合物的生理學上可接受的鹽并將它用作治療劑。需要不同量的通式(III)和(V)的化合物以獲得所需要的生物效應。該量將取決于諸多因素，如特定的化合物，它的預定用途，給藥方式，和治療個體的身體狀況一所有這些劑量參數(shù)都是在醫(yī)藥領域中技術人員的常識范圍內(nèi)。典型的劑量預計是在0.001-200mg/每公斤該哺乳動物的體重。單位劑量可包含1-200mg通式(III)或(V)的化合物并能夠以每天一次或多次施用，以單個或多個單位劑量施用。對于通式(III)和(V)的化合物的鹽或溶劑化物，其劑量基于陽離子(鹽)或非溶劑化的化合物。
組合物，包括但不限于，藥物組合物，它包括通式(III)和(V)的至少一種化合物和/或它們的可接受的鹽類或溶劑化物(例如，可藥用的鹽或溶劑化物)作為與至少一種載體或賦形劑(例如藥物載體或賦形劑)混合的活性成分。藥物組合物可用于治療某些臨床癥狀，對于這些癥狀它顯示為GPR6反激活劑。通式(III)和(V)的至少一種化合物能夠以固體或液體形式在單位劑量制劑中與載體混合。該藥物載體必須與組合物中的其它成分相容并且被服用它的個體耐受。其它在生理上有活性的成分可引入到本發(fā)明的藥物組合物中，如果需要的話和如果該成分與組合物中的其它成分相容的話。該制劑能夠通過任何合適的方法來制備，典型地通過將活性化合物與液體或極細散的固體載體或兩者按所需比率均勻混合，然后，如果必要，將所形成的混合物制成所需形狀。
普通的賦形劑、如粘結(jié)劑、填料、可接受的潤濕劑、壓片潤滑劑和崩解劑可用于口服的片劑和膠囊劑中?？诜囊后w制劑能夠是溶液、乳液、水懸浮液或油懸浮液，和糖漿形式。另外，口服制劑可以是干粉形式，它能夠在使用之前用水或其它合適的液體載體重新配制。附加的添加劑如懸浮劑或乳化劑，無水的載體(包括食用油)，防腐劑，以及香料和著色劑可加入到該液體制劑中。非腸道途徑的劑型可通過將本發(fā)明的化合物溶解在合適的液體載體中和在灌裝和密封在合適的藥水瓶或安瓿中之前將該溶液過濾消毒來制備。這些僅僅是現(xiàn)有技術中眾所周知的用于制備各種劑型的許多合適方法中的數(shù)種例子。
需要指出的是，當GPR6反激活劑用作藥物組合物中的活性成分時，這些不僅預計可用于人，而且同樣可用于其它哺乳動物。的確，在動物健康護理領域中的新發(fā)展要求在家畜(例如貓和狗)的肥胖的治療中使用GPR6反激活劑，和在疾病或病癥不明顯的其它家畜(例如，食用的動物如母牛、小雞、魚等)中使用GPR6激活劑時應該有這些考慮。本技術領域中的那些普通技術人員能夠容易地理解這些化合物在這種情況下的用途。
下面是已經(jīng)確定顯示出與化合物ARE112類似的OPR6反激活劑活性和選擇性的化合物的結(jié)構示圖。 實施例8B化合物ARE111-ARE156的制備在連接到使用CombiScreen C18反相柱(50mm×4.6mm內(nèi)徑)的Shimadzu復式泵(兩個LC8泵)HPLC上的PE Sciex API 150 EX質(zhì)譜儀上記錄質(zhì)譜。用95％水(含有0.05％TFA)/5％乙腈(含有0.35％TFA)到100％乙腈以3.5ml/min的流速經(jīng)過5分鐘進行梯度洗脫。從HPLC洗脫出來的樣品通常使用Shimadzu SPD-10 AVP檢測器在220nm下檢測，除非另有說明。全部試劑是從商業(yè)來源獲得。制備例1ARE111 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-噻吩-2-羧酰胺和ARE112 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-噻吩-2-羧酰胺的制備和分析下面的合成程序用于產(chǎn)生下面的每一種化合物程序A在室溫下向硫氰酸鉀(2.14g，22mmol)在干燥丙酮(80ml)中的新制備溶液中滴加噻吩-2-甲酰氯(2.93g，20mmol)；反應混合物然后在回流下加熱15分鐘，就地形成了黃色懸浮液形式的噻吩-2-羰基異硫氰酸酯。停止加熱和添加2-咪唑烷硫酮(2.04g，20mmol)。該混合物然后在回流下加熱另外4小時，之后進行冷卻，然后在室溫下攪拌一夜(15小時)。添加50ml的水，混合物在室溫下進一步攪拌幾分鐘。所獲得的沉淀物利用過濾收集下來和用水、水/甲醇(1∶1)和甲醇洗滌，得到化合物ARE111(2.865g，產(chǎn)率＝53％)。
質(zhì)譜m/z(％)272.0(M+H，100)，對于C9H9N3OS3的計算值＝270.98HPLC保留時間2.97min
程序B.
向ARE111(2g，7.37mmol)在乙醇(30ml)中的懸浮液中添加濃鹽酸(0.75ml)和30％過氧化氫(2ml)。該反應混合物在油浴中加熱回流2小時，與此同時，黃色懸浮液變白色。通過過濾收集所形成的沉淀物并用乙醇洗滌，得到鹽酸鹽，然后再懸浮于乙醇(20ml)中和用28-30％氫氧化銨(1ml)處理，得到游離的堿。該反應混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后過濾收集所形成的沉淀物，用乙醇洗滌和干燥，得到淡黃色固體形式的化合物ARE112(1.304g，產(chǎn)率＝66％)。
MS(ES+)m/z(％)270(M+H，100)質(zhì)譜m/z(％)270.0(M+H，100)，對于C9H7N3OS3計算值＝268.98HPLC保留時間2.36min制備例2ARE113 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-苯甲酰胺和ARE114 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A的方法，使用苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體的ARE113。
質(zhì)譜m/z(％)266.0(M+H，100)，對于C11H11N3OS2計算值＝265.02HPLC保留時間3.29min按照以上程序B的方法，使用ARE113代替ARE111，得到白色固體形式的ARE114。
質(zhì)譜m/z(％)263.8(M+H，61)，對于C11H9N3OS2計算值＝263.02HPLC保留時間2.53min制備例3ARE115 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-4-三氟甲基苯甲酰胺和ARE116 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-三氟甲基苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用4-(三氟甲基)苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的ARE115。
質(zhì)譜m/z(％)173.0(100)，334.2(M+H，83)，對于C12H10F3N3OS2計算值＝333.01HPLC保留時間3.69min按照程序B，使用ARE115代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE116。
質(zhì)譜m/z(％)332.0(M+H，100)，對于C12H12F3N3OS2計算值＝331.01HPLC保留時間3.28min制備例4ARE117 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-4-叔丁基苯甲酰胺和ARE118 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-4-二噻唑-3-叉基)-4-叔丁基苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用4-叔丁基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE117。
質(zhì)譜m/z(％)161.0(100)，322.0(M+H，53)，對于C15H19N3OS2計算值＝321.45HPLC保留時間3.97min按照程序B，使用ARE117代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE118。
質(zhì)譜m/z(％)320.0(M+H，100)，對于C15H17N3OS2計算值＝319.45HPLC保留時間3.72min制備例5ARE119 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-4-氯苯甲酰胺和ARE120 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-氯苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用4-氯苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE119。
質(zhì)譜m/z(％)139.0(100)，300.0(M+H，56)，對于C11H10ClN3OS2計算值＝298.98HPLC保留時間3.52min按照程序B，使用ARE119代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE120。
質(zhì)譜m/z(％)139.0(100)，298.0(M+H，72)，對于C11H8ClN3OS2計算值＝296.98HPLC保留時間3.01min制備例6ARE121 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-甲氧基苯甲酰胺和ARE122 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-甲氧基苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用4-甲氧基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE121。
質(zhì)譜m/z(％)135.0(100)，296.2(M+H，39)，對于C12H13N3O2S2計算值＝295.03HPLC保留時間3.37min按照程序B，使用ARE121代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE122。
質(zhì)譜m/z(％)294.0(M+H，100)，對于C12H11N3O2S2計算值＝293.03HPLC保留時間2.89min制備例7ARE123 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-3-甲氧基苯甲酰胺和ARE124 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-甲氧基苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用3-甲氧基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE123。
質(zhì)譜m/z(％)135.2(100)，296.2(M+H，53)，對于C12H13N3O2S2計算值＝295.03HPLC保留時間3.20min按照程序B，使用ARE123代替ARE111，得到白色固體形式的ARE124。
質(zhì)譜m/z(％)294.0(M+H，100)，對于C12H11N3O2S2計算值＝293.03HPLC保留時間2.94 in制備例8ARE125 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-3-甲基苯甲酰胺和ARE126 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-甲基苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用3-甲基苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE125。
質(zhì)譜m/z(％)119.4(100)，280.0(M+H，47)，對于C12H13N3OS2計算值＝279.03HPLC保留時間3.59min按照程序B，使用ARE125代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE126。
質(zhì)譜m/z(％)278.0(M+H，100)，對于C12H11N3OS2計算值＝277.03HPLC保留時間3.11min制備例9ARE127 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-4-氟苯甲酰胺和ARE128 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-4-氟苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用4-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE127。
質(zhì)譜m/z(％)123.2(100)，284.2(M+H，75)，對于C11H10FN3OS2計算值＝283.01按照程序B，使用ARE127代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE128。
質(zhì)譜m/z(％)123.2(100)，282.2(M+H，90)，對于C11H8FN3OS2計算值＝281.01HPLC保留時間2.68min制備例10ARE129 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-3-氟苯甲酰胺和ARE130 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-3-氟苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用3-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE129。
質(zhì)譜m/z(％)123.2(100)，284.3(M+H，61)，對于C11H10FN3OS2計算值＝283.01HPLC保留時間3.24min按照程序B，使用ARE129代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE130。
質(zhì)譜m/z(％)282.2(M+H，100)，對于C11H8FN3OS2計算值＝281.01HPLC保留時間2.97min制備例11
ARE131 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-2-氟苯甲酰胺和ARE132 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2-氟苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用2-氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE131。
質(zhì)譜m/z(％)123.2(100)，284.0(M+H，67)，對于C11H10FN3OS2計算值＝283.01HPLC保留時間3.07min按照程序B，使用ARE131代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE132。
質(zhì)譜m/z(％)282.2(M+H，100)，對于C11H8FN3OS2計算值＝281.01HPLC保留時間2.72min制備例12ARE133 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-2，4-二氟苯甲酰胺和ARE134 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2，4-二氟苯甲酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用2，4-二氟苯甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到黃色固體形式的化合物ARE133。
質(zhì)譜m/z(％)141.0(100)，302.2(M+H，39)，對于C11H9F2N3OS2計算值＝301.00HPLC保留時間3.23min
按照程序B，使用ARE133代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE134。
質(zhì)譜m/z(％)300.0(M+H，100)，對于C11H7F2N3OS2計算值＝299.00HPLC保留時間2.86min制備例13ARE135 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-萘基-2-羧酰胺和ARE136 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-萘基-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用2-萘甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE135。
質(zhì)譜m/z(％)155.0(100)，316.0(M+H，56)，對于C15H13N3OS2計算值＝315.40HPLC保留時間3.88min按照程序B，使用ARE135代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE136。
質(zhì)譜m/z(％)314.0(M+H，100)，對于C15H11N3OS2計算值＝313.40HPLC保留時間3.41min制備例14ARE137 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-萘基-1-羧酰胺和ARE138 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-萘基-1-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用1-萘甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到黃色固體形式的化合物ARE137。
質(zhì)譜m/z(％)155.0(100)，316.0(M+H，39)，對于C15H13N3OS2計算值＝315.40HPLC保留時間3.80min按照程序B，使用ARE137代替ARE111，得到白色固體形式的ARE138。
質(zhì)譜m/z(％)314.0(M+H，100)，對于C15H13N3OS2計算值＝313.05HPLC保留時間3.38min制備例15ARE139 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-苯并噻吩-2-羧酰胺和ARE140 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-苯并噻吩-2-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用苯并[b]噻吩-2-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE139。
質(zhì)譜m/z(％)160.8(100)，321.8(M+H，51)，對于C13H11N3OS3計算值＝320.99HPLC保留時間3.92min按照程序B，使用ARE139代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE140。
質(zhì)譜m/z(％)320.0(M+H，100)，對于C13H9N3OS3計算值＝318.99HPLC保留時間3.47min制備例16ARE143 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-呋喃-2-羧酰胺和ARE144 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-呋喃-2-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用2-呋喃甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE143。
質(zhì)譜m/z(％)256.0(M+H，100)，對于C9H9N3O2S2計算值＝255.00HPLC保留時間2.86min按照程序B，使用ARE143代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE144。
質(zhì)譜m/z(％)254.2(M+H，100)，對于C9H9N3O2S2計算值＝253.00HPLC保留時間2.13min制備例17ARE148 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2，5-二甲基異噁唑-4-羧酰胺的制備和分析按照程序A，使用2，5-二甲基異噁唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-2，5-二甲基異噁唑-4-羧酰胺。
然后按照程序B，使用以上化合物代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE148。
質(zhì)譜m/z(％)283.0(M+H，100)，對于C10H10N4O2S2計算值＝282.02HPLC保留時間2.53min制備例18ARE149 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-異噁唑-3-羧酰胺和ARE150 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-異噁唑-3-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用異噁唑-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE149。
質(zhì)譜m/z(％)257.0(M+H，100)，對于C8H8N4O2S2計算值＝255.99HPLC保留時間2.76min按照程序B，使用ARE149代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE150。
質(zhì)譜m/z(％)255.2(M+H，100)，對于C8H6N4O2S2計算值＝253.99HPLC保留時間2.09min制備例19ARE151 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺和ARE152 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺的制備和分析按照程序A，使用2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE151。
質(zhì)譜m/z(％)273.0(100)，434.0(M+H，76)，對于C15H11ClF3N4O2S2計算值＝432.99HPLC保留時間4.25min按照程序B，使用ARE151代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE152。
質(zhì)譜m/z(％)431.8(M+H，100)，對于C15H9ClF3N5OS2計算值＝431.8HPLC保留時間3.77min制備例20ARE153 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-2-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-4-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用2-甲基-5-苯基異噁唑-4-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE153。
質(zhì)譜m/z(％)344.8(100)，(M+H，100)，對于C15H12N4O2S2計算值＝344.42HPLC保留時間4.57min制備例21ARE154 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲?；?-吡啶-2-甲硫基-3-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用吡啶-2-甲硫基-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE154。
質(zhì)譜m/z(％)152.2(100)，313.2(M+H，100)，對于C11H12N4OS3計算值＝312.02HPLC保留時間3.31min制備例22ARE155 N-(2-硫代咪唑烷-1-硫代甲酰基)-吡啶-3-羧酰胺和ARE156 N-(5，6-二氫-3H-咪唑并[2，1-c]-1，2，4-二噻唑-3-叉基)-吡啶-3-羧酰胺的制備和分析按照以上程序A，使用吡啶-3-甲酰氯代替噻吩-2-甲酰氯，得到淡黃色固體形式的化合物ARE155。
質(zhì)譜m/z(％)165.0(100)，267.0(M+H，50)對于C10H10N4OS2計算值＝266.03HPLC保留時間2.29min按照程序B，使用ARE155代替ARE111，得到白色固體形式的化合物ARE156。
質(zhì)譜m/z(％)265.0(M+H，100)對于C10H8N4OS2計算值＝264.01HPLC保留時間1.87min本發(fā)明的不同實施方案將由不同組成型活化的受體，表達體系，不同的分析和不同的化合物組成。所屬領域中的那些技術人員將會了解，哪一種受體與哪一種表達體系和分析方法一起使用。這些全部是在本發(fā)明的教導范圍內(nèi)所要考慮的。另外，所屬領域中的技術人員將會認識到，對這里給出的說明性例子的各種改變、補充、替代和變化能夠在不脫離本發(fā)明的精神的前提下進行，所以認為它們也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。的確，對于以上公開的分析體系，以及在受體GPR6和攝食行為之間的關系，所屬領域中的普通技術人員能夠容易掌握將受體的小分子反激活劑、激活劑和部分激活劑直接鑒定的能力一例如，我們注意到表達短語“小分子GPR6反激活劑”不限于這里公開的特定化合物。
在本專利文獻中列舉的全部專利文件、專利申請和印刷的出版物，包括臨時申請和正常的專利申請以它們的全部內(nèi)容引入這里供參考，除非另有說明。在本領域的技術人員能力范圍內(nèi)的對所公開的本發(fā)明的改進和延伸都包括在以上公開內(nèi)容和所附權利要求中。
序列表<110>阿瑞那制藥公司(ARENA PHARMACEUTICALS，INC.)<120>G蛋白偶聯(lián)受體6的小分子調(diào)節(jié)劑(SMALL MOLECULE MODULATORS OF G PROTEIN-COUPLEDRECEPTOR SIX)<130>SCTO11294-09<140>PCT/US00/04945<141>2000-02-25<150>09/364,425<151>1999-07-30<150>60/094,879<151>1998-07-31<150>60/106,300<151>1998-10-30<150>60/110,906<151>1998-12-04<150>60/121,851<151>1999-02-26<150>60/173,850<151>1999-12-30<150>60/174,428<151>2000-01-04<150>09/364,425<151>1999-07-30<160>6<170>PatentIn Ver.2.1<210>1<211>1089<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>1atgaacgcga gcgccgcctc gctcaacgac tcccaggtgg tggtagtggc ggccgaagga 60gcggcggcgg cggccacagc agcagggggg ccggacacgg gcgaatgggg accccctgct 120gcggcggctc taggagccgg cggcggagct aatgggtctc tggagctgtc ctcgcagctg 180tcggctgggc caccgggact cctgctgcca gcggtgaatc cgtgggacgt gctcctgtgc 240gtgtcgggga cagtgatcgc tggagaaaac gcgctggtgg tggcgctcat cgcgtccact 300ccggcgctgc gcacgcccat gttcgtgctg gtaggcagcc tggccaccgc tgacctgttg 360gcgggctgtg gcctcatctt gcactttgtg ttccagtact tggtgccctc ggagactgtg 420agtctgctca cggtgggctt cctcgtggcc tccttcgccg cctctgtcag cagcctgctg 480gccattacgg tggaccgcta cctgtccctg tataacgcgc tcacctatta ctcgcgccgg 540accctgttgg gcgtgcacct cctgcttgcc gccacttgga ccgtgtccct aggcctgggg 600ctgctgcccg tgctgggctg gaactgcctg gcagagcgcg ccgcctgcag cgtggtgcgc 660ccgctggcgc gcagccacgt ggctctgctc tccgccgcct tcttcatggt cttcggcatc 720atgctgcacc tgtacgtgcg catctgccag gtggtctggc gccacgcgca ccagatcgcg 780ctgcagcagc actgcctggc gccaccccat ctcgctgcca ccagaaaggg tgtgggtaca 840ctggctgtgg tgctgggcac tttcggcgcc agctggctgc ccttcgccat ctattgcgtg 900gtgggcagcc atgaggaccc ggcggtctac acttacgcca ccctgctgcc cgccacctac 960aactccatga tcaatcccat catctatgcc ttccgcaacc aggagatcca gcgcgccctg 1020tggctcctgc tctgtggctg tttccagtcc aaagtgccct ttcgttccag gtctcccagc 1080gaggtctga 1089<210>2<211>362<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>2Met Asn Ala Ser Ala Ala Ser Leu Asn Asp Ser Gln Val Val Val Val1 5 10 15Ala Ala Glu Gly Ala Ala Ala Ala Ala Thr Ala Ala Gly Gly Pro Asp20 25 30Thr Gly Glu Trp Gly Pro Pro Ala Ala Ala Ala Leu Gly Ala Gly Gly35 40 45Gly Ala Asn Gly Ser Leu Glu Leu Ser Ser Gln Leu Ser Ala Gly Pro50 55 60Pro Gly Leu Leu Leu Pro Ala Val Asn Pro Trp Asp Val Leu Leu Cys65 70 75 80Val Ser Gly Thr Val Ile Ala Gly Glu Asn Ala Leu Val Val Ala Leu85 90 95Ile Ala Ser Thr Pro Ala Leu Arg Thr Pro Met Phe Val Leu Val Gly100 105 110Ser Leu Ala Thr Ala Asp Leu Leu Ala Gly Cys Gly Leu Ile Leu His115 120 125Phe Val Phe Gln Tyr Leu Val Pro Ser Glu Thr Val Ser Leu Leu Thr130 135 140Val Gly Phe Leu Val Ala Ser Phe Ala Ala Ser Val Ser Ser Leu Leu145 150 155 160Ala Ile Thr Val Asp Arg Tyr Leu Ser Leu Tyr Asn Ala Leu Thr Tyr165 170 175Tyr Ser Arg Arg Thr Leu Leu Gly Val His Leu Leu Leu Ala Ala Thr180 185 190Trp Thr Val Ser Leu Gly Leu Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly Trp Asn195 200 205Cys Leu Ala Glu Arg Ala Ala Cys Ser Val Val Arg Pro Leu Ala Arg210 215 220Ser His Val Ala Leu Leu Ser Ala Ala Phe Phe Met Val Phe Gly Ile225 230 235 240Met Leu His Leu Tyr Val Arg Ile Cys Gln Val Val Trp Arg His Ala245 250 255His Gln Ile Ala Leu Gln Gln His Cys Leu Ala Pro Pro His Leu Ala260 265 270Ala Thr Arg Lys Gly Val Gly Thr Leu Ala Val Val Leu Gly Thr Phe275 280 285Gly Ala Ser Trp Leu Pro Phe Ala Ile Tyr Cys Val Val Gly Ser His290 295 300Glu Asp Pro Ala Val Tyr Thr Tyr Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Tyr305 310 315 320Asn Ser Met Ile Asn Pro Ile Ile Tyr Ala Phe Arg Asn Gln Glu Ile325 330 335Gln Arg Ala Leu Trp Leu Leu Leu Cys Gly Cys Phe Gln Ser Lys Val340 345 350Pro Phe Arg Ser Arg Ser Pro Ser Glu Val355 360<210>3<211>31<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>3gatctctaga atgcagggtg caaatccggc c 31<210>4<211>35<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400>4ctagggtacc cggacctcgc tgggagacct ggaac 35<210>5<211>2328<212>DNA<213>智人(Homo sapiens)<400> 5tctagaatgc agggtgcaaa tccggccgcg atgaacgcga gcgccgcctc gctcaacgac 60tcccaggtgg tggtagtggc ggccgaagga gcggcggcgg cggccacagc agcagggggg 120ccggacacgg gcgaatgggg accccctgct gcggcggctc taggagccgg cggcggagct 180aatgggtctc tggagctgtc ctcgcagctg tcggctgggc caccgggact cctgctgcca 240gcggtgaatc cgtgggacgt gctcctgtgc gtgtcgggga cagtgatcgc tggagaaaac 300gcgctggtgg tggcgctcat cgcgtccact ccggcgctgc gcacgcccat gttcgtgctg 360gtaggcagcc tggccaccgc tgacctgttg gcgggctgtg gcctcatctt gcactttgtg 420ttccagtact tggtgccctc ggagactgtg agtctgctca cggtgggctt cctcgtggcc 480tccttcgccg cctctgtcag cagcctgctg gccattacgg tggaccgcta cctgtccctg 540tataacgcgc tcacctatta ctcgcgccgg accctgttgg gcgtgcacct cctgcttgcc 600gccacttgga ccgtgtccct aggcctgggg ctgctgcccg tgctgggctg gaactgcctg 660gcagagcgcg ccgcctgcag cgtggtgcgc ccgctggcgc gcagccacgt ggctctgctc 720tccgccgcct tcttcatggt cttcggcatc atgctgcacc tgtacgtgcg catctgccag 780gtggtctggc gccacgcgca ccagatcgcg ctgcagcagc actgcctggc gccaccccat 840ctcgctgcca ccagaaaggg tgtgggtaca ctggctgtgg tgctgggcac tttcggcgcc 900agctggctgc ccttcgccat ctattgcgtg gtgggcagcc atgaggaccc ggcggtctac 960acttacgcca ccctgctgcc cgccacctac aactccatga tcaatcccat catctatgcc 1020ttccgcaacc aggagatcca gcgcgccctg tggctcctgc tctgtggctg tttccagtcc 1080aaagtgccct ttcgttccag gtctcccagc gaggtccggg taccaagctt gggctgcagg 1140tcgatgggct gcctcggcaa cagtaagacc gaggaccagc gcaacgagga gaaggcgcag 1200cgcgaggcca acaaaaagat cgagaagcag ctgcagaagg acaagcaggt ctaccgggcc 1260acgcaccgcc tgctgctgct gggtgctgga gagtctggca aaagcaccat tgtgaagcag 1320atgaggatcc tacatgttaa tgggtttaac ggagagggcg gcgaagagga cccgcaggct 1380gcaaggagca acagcgatgg tgagaaggcc accaaagtgc aggacatcaa aaacaacctg 1440aaggaggcca ttgaaaccat tgtggccgcc atgagcaacc tggtgccccc cgtggagctg 1500gccaaccctg agaaccagtt cagagtggac tacattctga gcgtgatgaa cgtgccaaac 1560tttgacttcc cacctgaatt ctatgagcat gccaaggctc tgtgggagga tgagggagtt 1620cgtgcctgct acgagcgctc caacgagtac cagctgatcg actgtgccca gtacttcctg 1680gacaagattg atgtgatcaa gcaggccgac tacgtgccaa gtgaccagga cctgcttcgc 1740tgccgcgtcc tgacctctgg aatctttgag accaagttcc aggtggacaa agtcaacttc 1800cacatgttcg atgtgggcgg ccagcgcgat gaacgccgca agtggatcca gtgcttcaat 1860gatgtgactg ccatcatctt cgtggtggcc agcagcagct acaacatggt catccgggag 1920gacaaccaga ccaaccgtct gcaggaggct ctgaacctct tcaagagcat ctggaacaac 1980agatggctgc gtaccatctc tgtgatcctc ttcctcaaca agcaagatct gcttgctgag 2040aaggtcctcg ctgggaaatc gaagattgag gactactttc cagagttcgc tcgctacacc 2100actcctgagg atgcgactcc cgagcccgga gaggacccac gcgtgacccg ggccaagtac 2160ttcatccggg atgagtttct gagaatcagc actgctagtg gagatggacg tcactactgc 2220taccctcact ttacctgcgc cgtggacact gagaacatcc gccgtgtctt caacgactgc 2280cgtgacatca tccagcgcat gcatcttcgc caatacgagc tgctctaa 2328<210>6<211>775<212>PRT<213>智人(Homo sapiens)<400>6Ser Arg Met Gln Gly Ala Asn Pro Ala Ala Met Asn Ala Ser Ala Ala1 5 10 15Ser Leu Asn Asp Ser Gln Val Val Val Val Ala Ala Glu Gly Ala Ala20 25 30Ala Ala Ala Thr Ala Ala Gly Gly Pro Asp Thr Gly Glu Trp Gly Pro35 40 45Pro Ala Ala Ala Ala Leu Gly Ala Gly Gly Gly Ala Asn Gly Ser Leu50 55 60Glu Leu Ser Ser Gln Leu Ser Ala Gly Pro Pro Gly Leu Leu Leu Pro65 70 75 80Ala Val Asn Pro Trp Asp Val Leu Leu Cys Val Ser Gly Thr Val Ile85 90 95Ala Gly Glu Asn Ala Leu Val Val Ala Leu Ile Ala Ser Thr Pro Ala100 105 110Leu Arg Thr Pro Met Phe Val Leu Val Gly Ser Leu Ala Thr Ala Asp115 120 125Leu Leu Ala Gly Cys Gly Leu Ile Leu His Phe Val Phe Gln Tyr Leu130 135 140Val Pro Ser Glu Thr Val Ser Leu Leu Thr Val Gly Phe Leu Val Ala145 150 155 160Ser Phe Ala Ala Ser Val Ser Ser Leu Leu Ala Ile Thr Val Asp Arg165 170 175Tyr Leu Ser Leu Tyr Asn Ala Leu Thr Tyr Tyr Ser Arg Arg Thr Leu180 185 190Leu Gly Val His Leu Leu Leu Ala Ala Thr Trp Thr Val Ser Leu Gly195 200 205Leu Gly Leu Leu Pro Val Leu Gly Trp Asn Cys Leu Ala Glu Arg Ala210 215 220Ala Cys Ser Val Val Arg Pro Leu Ala Arg Ser His Val Ala Leu Leu225 230 235 240Ser Ala Ala Phe Phe Met Val Phe Gly Ile Met Leu His Leu Tyr Val245 250 255Arg Ile Cys Gln Val Val Trp Arg His Ala His Gln Ile Ala Leu Gln260 265 270Gln His Cys Leu Ala Pro Pro His Leu Ala Ala Thr Arg Lys Gly Val275 280 285Gly Thr Leu Ala Val Val Leu Gly Thr Phe Gly Ala Ser Trp Leu Pro290 295 300Phe Ala Ile Tyr Cys Val Val Gly Ser His Glu Asp Pro Ala Val Tyr305 310 315 320Thr Tyr Ala Thr Leu Leu Pro Ala Thr Tyr Asn Ser Met Ile Asn Pro325 330 335Ile Ile Tyr Ala Phe Arg Asn Gln Glu Ile Gln Arg Ala Leu Trp Leu340 345 350Leu Leu Cys Gly Cys Phe Gln Ser Lys Val Pro Phe Arg Ser Arg Ser355 360 365Pro Ser Glu Val Arg Val Pro Ser Leu Gly Cys Arg Ser Met Gly Cys370 375 380Leu Gly Asn Ser Lys Thr Glu Asp Gln Arg Asn Glu Glu Lys Ala Gln385 390 395 400Arg Glu Ala Asn Lys Lys Ile Glu Lys Gln Leu Gln Lys Asp Lys Gln405 410 415Val Tyr Arg Ala Thr His Arg Leu Leu Leu Leu Gly Ala Gly Glu Ser420 425 430Gly Lys Ser Thr Ile Val Lys Gln Met Arg Ile Leu His Val Asn Gly435 440 445Phe Asn Gly Glu Gly Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Ala Arg Ser Asn450 455 460Ser Asp Gly Glu Lys Ala Thr Lys Val Gln Asp Ile Lys Asn Asn Leu465 470 475 480Lys Glu Ala Ile Glu Thr Ile Val Ala Ala Met Ser Asn Leu Val Pro485 490 495Pro Val Glu Leu Ala Asn Pro Glu Asn Gln Phe Arg Val Asp Tyr Ile500 505 510Leu Ser Val Met Asn Val Pro Asn Phe Asp Phe Pro Pro Glu Phe Tyr515 520 525Glu His Ala Lys Ala Leu Trp Glu Asp Glu Gly Val Arg Ala Cys Tyr530 535 540Glu Arg Ser Asn Glu Tyr Gln Leu Ile Asp Cys Ala Gln Tyr Phe Leu545 550 555 560Asp Lys Ile Asp Val Ile Lys Gln Ala Asp Tyr Val Pro Ser Asp Gln565 570 575Asp Leu Leu Arg Cys Arg Val Leu Thr Ser Gly Ile Phe Glu Thr Lys580 585 590Phe Gln Val Asp Lys Val Asn Phe His Met Phe Asp Val Gly Gly Gln595 600605Arg Asp Glu Arg Arg Lys Trp Ile Gln Cys Phe Asn Asp Val Thr Ala610 615 620Ile Ile Phe Val Val Ala Ser Ser Ser Tyr Asn Met Val Ile Arg Glu625 630 635 640Asp Asn Gln Thr Asn Arg Leu Gln Glu Ala Leu Asn Leu Phe Lys Ser645 650 655Ile Trp Asn Asn Arg Trp Leu Arg Thr Ile Ser Val Ile Leu Phe Leu660 665 670Asn Lys Gln Asp Leu Leu Ala Glu Lys Val Leu Ala Gly Lys Ser Lys675 680 685Ile Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Phe Ala Arg Tyr Thr Thr Pro Glu Asp690 695 700Ala Thr Pro Glu Pro Gly Glu Asp Pro Arg Val Thr Arg Ala Lys Tyr705 710 715 720Phe Ile Arg Asp Glu Phe Leu Arg Ile Ser Thr Ala Ser Gly Asp Gly725 730 735Arg His Tyr Cys Tyr Pro His Phe Thr Cys Ala Val Asp Thr Glu Asn740 745 750Ile Arg Arg Val Phe Asn Asp Cys Arg Asp Ile Ile Gln Arg Met His755 760 765Leu Arg Gln Tyr Glu Leu Leu770 77權利要求
1.小分子GPR6反激活劑。
2.由反激活機理調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體GPR6的方法，包括讓GPR6與小分子GPR6反激活劑接觸的步驟。
3.其結(jié)構由下式表示的權利要求1的小分子GPR6反激活劑 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中所述各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在該芳基的任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有芳基環(huán)時，該芳基環(huán)在該芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代，該兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員環(huán)狀結(jié)構的一部分，該結(jié)構可以是飽和的或不飽和的并含有選自O、N和S的至多4個雜原子和該環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各取代基獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，或其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
4.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中所述各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在該芳基的任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2， NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有芳基環(huán)時，該芳基環(huán)在該芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代，該兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員環(huán)狀結(jié)構的一部分，該結(jié)構可以是飽和的或不飽和的并含有選自O、N和S的至多4個雜原子和該環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各取代基獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，或其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
5.其結(jié)構由下式表示的權利要求1的小分子GPR6反激活劑 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
6.權利要求2的方法，其中GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14可以構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基；
7.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
8.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
9.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
10.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中V、W、X、Y和Z中至少一個選自N，不是N的V、W、X、Y和Z中的每一個獨立地選自CR1、CR2、CR3、CR4和CR5，前提條件是V、W、X、Y和Z中至少兩個不是N；其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2， 和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
11.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
12.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基和CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
13.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
14.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中Z選自NR4、O和S；W、X或Y獨立地選自N、CR1、CR2和CR3，前提條件是當Z是O和Y是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O和OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6或m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7， OSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9， NHSO2CH3， NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
15.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
16.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
17.權利要求1的其結(jié)構由下式表示的小分子GPR6反激活劑 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
18.權利要求2的方法，其中小分子GPR6反激活劑的結(jié)構由下式表示 其中Y選自NR4、O或S；W、X或Z各自獨立地選自N或CR1、CR2或CR3，前提條件是當Y是O和Z是N時，則W是CR1和X是CR2；R1、R2和R3各自獨立地選自以下這些基團H，F(xiàn)，Cl，Br，I，R12，CF3，CF2R12，CF2CF2，CCl3，CCl2R12，CCl2CCl2R12，NR13R14，NR15COR12，NR15SO2R12，OR12，OCF3，OCF2R12，OCF2CF2R12，OCOR12，OSO2R12，OPO(OR12)2，SR12，SCF3，SCF2R12，SCF2CF2R12，SCOR12，SO3R12，SO2NR13R14，PO(OR12)3，PO(OR12)2R12，NO2，CN，CNR15(NR13R14)，CNR15(SR12)，COOR12，COSR12，CONR13R14，和其中R1、R2、R3、R4和R5的任何兩個相鄰位置能夠被選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；R4選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、COR5、CSR5和SO2R5；R5、R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R6和R7各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基R8、R9、R10和R11各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基和烷基芳基；R12選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基、C2-8鏈烯基、芳基、烷基芳基、(CH2)nNR13R14、(CH2)mSO3H和(CH2)mCO2H，其中n是2-6和m是1-6；R13和R14各自獨立地選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C2-8鏈烯基或環(huán)烷基、或烷基環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基、或芳基或CH2芳基，其中各芳基或CH2芳基的芳基部分任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和/或R14含有在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；或R13和R14構成5、6或7員飽和的環(huán)狀結(jié)構或5、6或7員不飽和的環(huán)狀結(jié)構的一部分，每一此類結(jié)構任選含有選自O、N和S的至多4個雜原子和其中每一環(huán)狀結(jié)構任選在任何位置上被至多4個取代基所取代，各位置獨立地選自F，Cl，Br，I，CF3，CCl3，CH3，C2H5，C3H7，C4H9，NH2，NHCH3，N(CH3)2，NHC2H5，N(C2H5)2，NHC3H7，N(C3H7)2，NHC4H9，N(C4H9)2，NHCOH，NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC4H9，NHSO2CH3，NHSO2C2H5，NHSO2C3H7，NHSO2C4H9，OH，OCH3，OC2H5，OC3H7，OC4H7，OC4H9，OC5H9，OC5H11，OC6H11，OC6H13，OCF3，OCOCH3，OCOC2H5，OCOC3H7，OCOC4H9，OSO2CH3，OSO2C2H5，OSO2C3H7，OSO2C4H9，SH，SCH3，SC2H5，SC3H7，SC4H7，SC4H9，SC5H9，SC5H11，SC6H11，SC6H13，SCF3，SCOCH3，SCOC2H5，SCOC3H7，SCOC4H9，SO3CH3，SO3C2H5，SO3C3H7，SO3C4H9，SO2NH2，SO2NHCH3，SO2N(CH3)2，SO2NHC2H5，SO2N(C2H5)2，SO2NHC3H7，SO2N(C3H7)2，SO2NHC4H9，SO2N(C4H9)2，NO2，CN，COOCH3，COOC2H5，COOC3H7，COOC4H9，COSCH3，COSC2H5，COSC3H7，COSC4H9，CONH2，CONHCH3，CON(CH3)2，CONHC2H5，CON(C2H5)2，CONHC3H7，CON(C3H7)2，CONHC4H9，CON(C4H9)2，和其中當R13和R14構成在芳基環(huán)上兩個相鄰位置上被取代的芳基環(huán)時，則這兩個相鄰位置能夠由選自CHCHCHCH、CH2CH2CH2CH2、CHCHCH2、CH2CH2CH2、CH2CH2、SCH2S、SCH2CH2S、OCH2O或OCH2CH2O的鏈連接而形成雙環(huán)結(jié)構；和R15選自H、C1-8直鏈烷基、支鏈烷基、C3-8環(huán)烷基、C4-9烷基環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基和C2-8鏈烯基。
19.選自以下結(jié)構式所示的小分子GPR6反激活劑
20.由反激活機理調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體GPR6的方法，包括讓GPR6與小分子GPR6反激活劑接觸的步驟，所述小分子GPR6反激活劑選自
全文摘要
本文公開的是G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體6的小分子調(diào)節(jié)劑,制造該化合物的方法和使用該化合物的方法。
文檔編號C07D409/12GK1364167SQ00804342
公開日2002年8月14日 申請日期2000年2月25日 優(yōu)先權日1999年2月26日
發(fā)明者奈杰爾·R·A·比利, 多米尼克·P·比漢, 德里克·T·查默斯, 弗里德里克·門扎奇, 索尼婭·斯特拉－普萊耐特 申請人:阿瑞那制藥公司