專利名稱：羥基甲基硫代丁酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯的制備方法，具體而言，本發(fā)明涉及兩階段方法，該方法包括水合2-羥基-4-甲基硫代丁腈，然后酯化得到的中間產(chǎn)物。
已知2-羥基-4-甲基硫代丁酸被用作蛋氨酸類似物用于喂養(yǎng)生育中的動物，這些動物主要是家禽。這種產(chǎn)品在市場上以Rhodimet AT 88TM或AlimetTM牌銷售。
已知用各種各樣的方法將2-羥基-4-甲基硫代丁腈水合制備2-羥基-4-甲基硫代丁酸。水解是用無機酸如鹽酸或硫酸進行，或者也可以用水解酶進行。
所述酯已由可購得酸制備，方法是先制備該酸的鹽酸鹽，然后使其與醇反應(yīng)。
還已知2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯的制備是通過用硫酸水合2-羥基-4-甲基硫的丁腈制得2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺。然后將制得的酰胺通過進一步的水解轉(zhuǎn)化成酸。然后可將該酸的單體形式從單體和低聚物的混合物中分離出來，再將其酯化成所述的酯。
我們發(fā)現(xiàn)，使用在水解步驟和酯化步驟中相同的反應(yīng)介質(zhì)能由腈制備所述的酯，這樣避免了酸的制備。
因此，本發(fā)明提供一種制備2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯的方法，該方法包括(a)第一步，將2-羥基-4-甲基硫代丁腈與硫酸反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺；(b)第二步，將2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺與醇反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。這兩步反應(yīng)在同樣的反應(yīng)介質(zhì)中進行。
本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)方法有優(yōu)勢，即該酯能由腈和酰胺制備，從而避免了現(xiàn)有技術(shù)方法中需要進行的酸的制備、氯化及隨后的酯化步驟。具體而言，本發(fā)明的方法相對于現(xiàn)有技術(shù)有優(yōu)勢，即避免了酸的制備，以及因此避免了必須進行的從低聚物中分離出單體的分離步驟。
兩個步驟的反應(yīng)介質(zhì)通常都包括硫酸。
本方法的第一步是加入硫酸水合2-羥基-4-甲基硫代丁腈。已發(fā)現(xiàn)當(dāng)反應(yīng)在高濃度的硫酸中和有足量的水存在的情況下進行時，能將2-羥基-4-甲基硫代丁腈水合成2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯，并有優(yōu)異的得率。硫酸和2-羥基-4-甲基硫代丁腈合適的摩爾比是0.6-1.2，較佳的是0.6-1，最佳的是0.6-0.88。反應(yīng)的速率與水的量成反比。因而，每摩爾2-羥基-4-甲基硫代丁腈至少需要1摩的水。較佳的是，水的摩爾數(shù)是1-3。水與2-羥基-4-甲基硫代丁腈的摩爾比最佳的是1-2.5。較佳的是，2-羥基-4-甲基硫代丁腈存在于水溶液中，該水溶液包含至少80％的2-羥基-4-甲基硫代丁腈。
在第一步中，這種低濃度的水極大地限制了2-羥基-4-甲基硫代丁腈連續(xù)地水解成2-羥基-4-甲基硫代丁酸。因而較佳的是，在第一步中不要生產(chǎn)重量百分比超過5％的2-羥基-4-甲基硫代丁酸，較佳的是小于2％。還有，在第一步中，較佳的是獲得重量百分比濃度大于95％的2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺，較佳的是大于98％。
在第一步中使用的操作條件以不導(dǎo)致2-羥基-4-甲基硫代丁酸的產(chǎn)生為限；因而較佳的是在低于60℃的溫度下進行，具體是0-50℃。反應(yīng)的壓力較佳的是選在0.01到3巴之間。
該方法較佳的是在一個串聯(lián)的反應(yīng)器的連續(xù)系統(tǒng)中進行，滯留時間為15分鐘到2小時。
反應(yīng)的第二步是2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺的酯化和/或伴隨發(fā)生的水解及酯化生成2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。第二步是在第一步?jīng)]有消耗的硫酸的存在下以及存在足夠酯化所存在酰胺的醇的情況下進行。醇和酰胺的摩爾比較佳的為2-6，最佳為2-4。醇是1-10個碳原子的脂肪族醇較合適。醇可以是直鏈或支鏈的。使用支鏈醇較佳，最佳是異丙醇。
第二步可以在溫度為60℃到醇的沸點之間、壓力為0.5-5巴的條件下進行。低于大氣壓的壓力使得可能去除痕量的穢臭氣，如二甲硫醚、二甲基二硫化物和甲基硫醇類型的穢臭氣。在這個溫度下，少量過剩的酸和硫酸氫銨的存在大大地限制了介質(zhì)的腐蝕力。
本發(fā)明的方法可以以工業(yè)的規(guī)模進行，工業(yè)上進行本發(fā)明可以根據(jù)下列次序的步驟從2-羥基-4-甲基硫代丁腈的濃縮溶液開始。使用2-羥基-4-甲基硫代丁腈濃縮溶液和硫酸濃縮溶液，它們所含的水的重量百分比含量小于20％。
將重量百分比大約占80％的濃縮2-羥基-4-甲基硫代丁腈和重量百分比大約占90％的濃縮硫酸加到一個設(shè)備中，在該設(shè)備中，2-羥基-4-甲基硫代丁腈被水合。如此獲得含有2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺和未反應(yīng)的硫酸的溶液。將醇加到該溶液中。加熱后得到的溶液含有2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。從這溶液中能回收2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。
這種具體的工業(yè)過程可以連續(xù)地、半連續(xù)地或分批地進行。當(dāng)連續(xù)地進行該過程時，用來水合2-羥基-4-甲基硫代丁腈的設(shè)備可包括一個帶外部循環(huán)環(huán)的第一攪拌反應(yīng)器，該環(huán)用來去除反應(yīng)釋放的熱量。2-羥基-4-甲基硫代丁腈的水合可以在一個或一個以上的攪拌或活塞式的反應(yīng)器中完成，較佳的是上述反應(yīng)器與第一反應(yīng)器串聯(lián)。從而得到含有2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺的溶液。
將醇加到該酰胺溶液中。用來水解/酯化或酯化2-羥基-4-酒精硫代丁酰胺的設(shè)備可包含一個第一攪拌反應(yīng)器。可以根據(jù)工業(yè)流程在一個或一個以上攪拌或活塞式的反應(yīng)器中完成水解/酯化或酯化2-羥基-4-酒精硫代丁酰胺，攪拌或活塞式的反應(yīng)器與第一水解反應(yīng)器串聯(lián)。
該工業(yè)方法同樣可以由重量百分比大約為80％的濃縮2-羥基-4-甲基硫代丁腈、醇和硫酸開始進行。在第一步中合適的工業(yè)生產(chǎn)的條件下加入重量百分比大約為80％的濃縮2-羥基-4-甲基硫代丁腈、醇和硫酸，2-羥基-4-甲基硫代丁腈被水合。從而獲得含有2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺、醇和一定量的酯的溶液。然后將這個溶液加熱以使余下的2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺酯化和/或水解/酯化。酯化后獲得的溶液含有2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯?？赏ㄟ^任何合適的方法回收此溶液中的2-羥基-4-酒精硫代丁酸酯。
該步驟可以連續(xù)地、半連續(xù)地和分批地進行。
根據(jù)本發(fā)明的第三個工業(yè)操作步驟，在壓力下結(jié)束第二步的操作。當(dāng)溫度增高時，2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺的酯化速率加快。為了使反應(yīng)的溫度超過介質(zhì)的沸點，這一步可在有壓力情況下進行，例如從大氣壓到10巴。
在水解步驟之后，然后可以將所獲得的混合物進行處理，通過中和步驟及隨后的兩相分離步驟和各個相的干燥，一個相干燥之后進行過濾，另一個相干燥之后進行結(jié)晶。最后的滴定度通過加入水來調(diào)整。對于酯的分離可以用同樣的步驟。
一個可能的處理方法包括直接用一種不與水混溶的溶劑抽提水解介質(zhì)，然后在一定量水的存在下將所述的溶劑蒸發(fā)，這樣能減少所獲得的產(chǎn)品出現(xiàn)的褐色現(xiàn)象。該溶劑選自丁酮、甲基·異丁基酮、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、碳酸二乙酯。對于酯的分離可以用同樣的方法。
也可使用包括相分離的步驟。在酯化步驟中產(chǎn)生的介質(zhì)中加入胺或堿金屬氫氧化物型的堿性中和試劑，較佳的是用氫氧化銨。該介質(zhì)分成含有所需的酯的有機相和剩余的鹽。由其余相組成的水相主要包含無機鹽，特別是硫酸氫銨和痕量的酯。為了獲得含有少量硫酸銨結(jié)晶的2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯溶液，這兩個相可以被蒸發(fā)以去除醇；硫酸銨結(jié)晶可過濾分離，回收2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯，并與先前得到的有機相混合?；蛘撸ㄟ^加入微溶于水的有機溶劑去除2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯溶液中的無機鹽，如加入丁酮、甲基·異丁基酮、碳酸二乙酯或氯化物溶劑。然后去除含鹽的水相，有機相從溶劑中分離出來，蒸發(fā)掉醇，分離出2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。
蒸發(fā)水相以沉積無機鹽，基本是硫酸銨，它可就此出售，但它含有痕量的穢臭有機衍生物。這個水相也可以進行貧化(deplete)處理以使其不含2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。通過加入微溶于水的溶劑可實現(xiàn)這種貧化，加入的溶劑選自丁酮、甲基·異丁基酮、碳酸二乙酯或氯化物溶劑。干燥沒有有機衍生物的水相，以分離能直接銷售的無嗅的有機鹽。為了回收大量的酯，反復(fù)用從含鹽的水相中抽提出來的2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯相進行有機相的貧化。
本發(fā)明將參考下面的例子來描述。
在以下的例子中，HMTBN指2-羥基-4-甲基硫代丁腈，HMTBE是2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯。
實施例1由HMTBN合成HMTBE異丙酯HMTBM的制備將314.4克78.47％(1.88mol)的HMTBN加到具有擋板(baffle)的夾套攪拌式反應(yīng)器中。慢慢地加入201.3克95％的硫酸(1.951mol)，同時保持低于50℃的溫度。加完酸后，維持反應(yīng)器的溫度在45℃15分鐘。
HMTBE異丙酯的合成在維持所述溫度的時間結(jié)束時，將227.3克的異丙醇加到反應(yīng)器中。以5℃/分鐘的速率給反應(yīng)器加熱，使其溫度達(dá)到沸騰的溫度，并使反應(yīng)器底部溫度為116℃，頂部溫度為75℃。維持這種狀況5小時。排出部分蒸餾物，并用同樣數(shù)量的新鮮異丙醇代替。
有機相的中和用161.2克含32％氨(2.72mol)的氫氧化銨中和反應(yīng)物質(zhì)。
抽提獲得兩個相。加入780克水和449.7克二氯甲烷。沉降后將被中和的物質(zhì)分離，得到939.1克的有機相和1247.4克的水相。
純化
在低壓下蒸餾去除輕蒸份。通過增加蒸發(fā)器浴的溫度和將壓力減少到幾mmHg繼續(xù)蒸發(fā)。得到263.5克的蒸發(fā)物。HMTBE異丙酯的滴定度大于99％。
相對于所用的HMTBN，所得酯的得率是72％。
實施例2由HMTBN合成HMTBE異丙酯HMTBM的制備將300.6克80％的HMTBN(1.836mol)和228.19克的異丙醇加到具有擋板的夾套攪拌式反應(yīng)器中。慢慢地加入192.48克95％的硫酸，同時保持低于50℃的溫度。該酸在37分鐘之內(nèi)加完。加完酸后，將該反應(yīng)器溫度維持在50℃2小時15分鐘。
HMTBE異丙酯的合成在維持所述溫度的時間結(jié)束時，在沸騰溫度加熱反應(yīng)器(其底部溫度為100℃)1小時。
有機相的中和反應(yīng)器冷卻之后加入200ml二氯甲烷(261.32g)和100克的水。在20℃用131.24克的氫氧化銨(含30％、2.32mol的氨)中和反應(yīng)物質(zhì)，使其pH值為7.7。得到上層水相和下層有機相。加入100ml的水(100.45克)，然后過濾反應(yīng)物質(zhì)，得到305.4克的塊狀物。
抽提在20℃沉降后，將所得的反應(yīng)物質(zhì)(1030.4克)分離。獲得701克的底層有機相，用245克的水洗滌此相，得到569克的有機相。
純化在100℃中將輕蒸份從有機相中真空蒸發(fā)去除。在減壓條件下蒸餾得到201.8克的HMTBE異丙酯，以重量計其滴定度超過99％。相對于加入的HMTBN，其產(chǎn)率為57％。
實施例3由HMTBN合成HMTBE異丁酯HMTBM的制備將298.3克80％(1.824mol)的HMTBN和274.87克的異丁醇加到具有擋板的夾套攪拌式反應(yīng)器中。慢慢得加入188.3克95％的硫酸，同時保持溫度低于45℃。酸在22分鐘內(nèi)加完。加完酸后，維持反應(yīng)器溫度在50℃10小時。
HMTBE異丁酯的合成在維持所述溫度的時間結(jié)束時，將反應(yīng)器的溫度增加到沸騰溫度(底部為100℃)。維持這個溫度2小時。在此期間形成固體。
有機相的中和在20℃時用120.36克的氫氧化銨(含30％、2.12mol的氨)中和反應(yīng)物質(zhì)，使其pH值為7.7。將混合物過濾，得到106.5克的塊狀物。
抽提在兩相過濾液中加入263.8克的二氯甲烷。通過傾析將兩相分離。用二氯甲烷洗滌水相，用蒸餾水洗滌有機相。將洗滌液加到各自的相中反復(fù)洗滌。得到925克的有機相和250克的水相。
純化在100℃將有機相中的輕餾份真空蒸發(fā)去除。在減壓的條件下蒸餾得到267.8克的HMTBE異丁酯蒸餾物，以重量計其滴定度大于99％。相對于加入的HMTBN，其得率為70％。
實施例由HMTBN合成HMTBE甘油酯HMTBM的制備將299.4克80％(1.826mol)的HMTBN和625.6克的丙三醇加到具有擋板的夾套攪拌式反應(yīng)器中。慢慢加入188.4克95％的硫酸，同時保持溫度低于50℃。酸在20分鐘內(nèi)加完。加完酸后，反應(yīng)器的溫度維持在50℃12小時。
HMTBE甘油酯的合成在維持所述溫度的時間結(jié)束時，將反應(yīng)器的溫度逐步增加到120℃。溫度維持在120℃6小時，然后維持在130℃1小時，140℃3小時。
有機相的中和用70克氫氧化銨(30％)中和反應(yīng)物質(zhì)，使其pH值為7.7。
抽提在中和的反應(yīng)混合物中加入463.8克的水和311克的二氯甲烷。傾析后得到407克的有機相和1726.3克的水相。
純化在100℃將有機相的輕餾份真空蒸發(fā)去除。在蒸餾殘留物中得到5.8克的HMTBE單甘油酯。
權(quán)利要求
1.一種制備2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯的方法，該方法包括(a)第一步，將2-羥基-4-甲基硫代丁腈與硫酸反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺；(b)第二步，將2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺與醇反應(yīng)，得到2-羥基-4-甲基硫代丁酸酯；這兩步反應(yīng)在相同的反應(yīng)介質(zhì)中進行。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，在所述第一步反應(yīng)中，硫酸與2-羥基-4-甲基硫代丁腈的摩爾比為0.6-1.2∶1。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中，在所述第一步反應(yīng)中，硫酸與2-羥基-4-甲基硫代丁腈的摩爾比為0.6-0.8∶1。
4.如前面所述權(quán)利要求中的任一項方法，其中，在所述第一步反應(yīng)中，水與2-羥基-4-甲基硫代丁腈的摩爾比為1-3∶1。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述2-羥基-4-甲基硫代丁腈以水溶液形式存在，該水溶液包含至少80重量％的2-羥基-4-甲基硫代丁腈。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述第一步在溫度不高于60℃和0.01-3巴的壓力下進行。
7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，第一步產(chǎn)生的介質(zhì)包含95重量％以上的2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺。
8.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，在所述第二步反應(yīng)中，醇與2-羥基-4-甲基硫代丁酰胺的摩爾比為2-6∶1。
9.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述醇是具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈脂肪族醇。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述醇是脂肪族支鏈醇。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中，所述醇是異丙醇。
12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述醇在第一步的開始或結(jié)束時加入。
13.如前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中，所述第二步在60℃到醇沸點之間的溫度和0.5-5巴壓力下進行。
全文摘要
一種制備2－羥基－4－甲基硫代丁酸酯的方法,該方法包括(a)第一步,將2－羥基－4－甲基硫代丁腈與硫酸反應(yīng),得到2－羥基－4－甲基硫代丁酰胺;(b)第二步,將2－羥基－4－甲基硫代丁酰胺與醇反應(yīng),得到2－羥基－4－甲基硫代丁酸酯;這兩步反應(yīng)在相同的反應(yīng)介質(zhì)中進行。
文檔編號C07C319/20GK1346345SQ00805989
公開日2002年4月24日 申請日期2000年3月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月2日
發(fā)明者M·加雷, C·卡斯, G·格羅斯 申請人:阿方蒂動物營養(yǎng)素股份有限公司