專利名稱：一種制備抗抑郁藥物米氮平的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物制備方法的改進(jìn)，更具體地說(shuō)涉及抗抑郁藥物米氮平制備方法的改進(jìn)。
背景技術(shù)：
米氮平(mirtazapine)是美國(guó)Organon公司開(kāi)發(fā)的十分有效的抗抑郁藥物(Drugs of future，1989，14，1211)。它是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)。米氮平有數(shù)種合成方法，但現(xiàn)有方法存在分離純化困難，步驟長(zhǎng)，收率不高等缺點(diǎn)。如美國(guó)專利US 4062848用2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)得氰基化合物，氰基化合物強(qiáng)堿性水解成羧酸物，然后用四氫鋰鋁還原。該方法中羧酸物為兩性化合物不易純化，而且還原用昂貴及難以操作得的四氫鋰鋁。WO 00162782方法合成步驟較長(zhǎng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種簡(jiǎn)便的切實(shí)可行的米氮平合成新方法。本發(fā)明的另一目的是提供米氮平類似物的簡(jiǎn)便合成方法。
本發(fā)明涉及的化合物可由下式表示
本發(fā)明通過(guò)以下主要步驟實(shí)施 1.2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪在干燥的二甲基甲酰胺或二甲基亞砜縮合得化合物I，2.化合物I用Raney-Ni、次亞磷酸鈉還原，水/乙酸/吡啶混合物做溶劑，反應(yīng)溫度控制再0-100℃，最好再50-60℃，得關(guān)鍵中間體化合物II，3.化合物II進(jìn)一步用硼氫化鈉或硼氫化鉀將醛基還原成醇，用甲醇或乙醇、異丙醇做溶劑，反應(yīng)溫度控制在0-80℃，最好是室溫，得化合物III，4.化合物III用濃硫酸在10-100℃脫水環(huán)合，得最終產(chǎn)物米氮平4，反應(yīng)最佳溫度為50-60℃。粗產(chǎn)品用活性炭脫色，重結(jié)晶溶劑可以是石油醚、乙醇、和水組成的不同比例得混合溶劑。
1-3步反應(yīng)粗產(chǎn)品均不需要進(jìn)一步純化，可直接用于第四步的合成，這使本發(fā)明所提供的方法十分簡(jiǎn)便，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明可通過(guò)以下更為詳細(xì)的步驟實(shí)施步驟1.
反應(yīng)溶劑為無(wú)水極性非質(zhì)子溶劑，如無(wú)水二甲基甲酰胺，二甲基亞砜，二甲基吡咯烷酮，吡啶等。該步在無(wú)水條件下進(jìn)行。反應(yīng)溫度從室溫到溶劑回流溫度均可，最佳條件是120-140℃。反應(yīng)使用KF或NaF作堿兼有催化作用。反應(yīng)時(shí)間從1小時(shí)到2天，最佳為20-24小時(shí)。反應(yīng)物在水相中萃取時(shí)可用乙酸乙酯、氯仿二氯甲烷、乙醚等。反應(yīng)后處理所得粗產(chǎn)物，不需進(jìn)一步純化，即可進(jìn)行下一步反應(yīng)。
步驟2.
還原反應(yīng)中，還原劑為Raney-Ni、次亞磷酸鈉或鉀鹽、胺鹽均可，以鈉鹽最好。反應(yīng)溶劑為不同比例(體積比)混合的水、乙酸、吡啶，緩沖體系，最佳的比例為水∶乙酸∶吡啶＝1∶1∶2。反應(yīng)溫度從室溫到100℃，最優(yōu)為50-60℃。反應(yīng)畢，用堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉調(diào)節(jié)PH大于7，最佳PH為10。產(chǎn)物萃取的溶劑為乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、石油醚。所得粗產(chǎn)品不需要進(jìn)一步純化，可直接用于下步反應(yīng)。
步驟3.
醛化合物還原成醇化合物。還原劑可采用含硼負(fù)氫離子還原劑如硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉等。反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇等醇類溶劑，也可用醇水混合溶劑。反應(yīng)溫度從0℃到80℃，最佳溫度為室溫。重結(jié)晶為乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、石油醚、水、氯仿、二氯甲烷、丙酮等，也可用上述二組分或多組分的混合溶劑重結(jié)晶，最佳結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯和乙醚按體積比1∶1的混合溶劑。反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，最佳為2小時(shí)。
步驟4.
用濃硫酸脫水環(huán)合。濃硫酸和化合物III的體積重量比為1-10∶1，最佳為1.5-3∶1，反應(yīng)溫度為20-100℃，最優(yōu)溫度為50-60℃，反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)到3天。產(chǎn)物可用氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等溶劑萃取、最好的萃取溶劑為氯仿。粗產(chǎn)品可用乙醇-水混合溶劑，石油醚等重結(jié)晶1-3次，最佳為2次。即可獲得藥用標(biāo)準(zhǔn)的米氮平。
具體實(shí)施例方式
以下以實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明，但它們并不限制本發(fā)明的精神熔點(diǎn)用毛細(xì)管法測(cè)定，溫度計(jì)未經(jīng)校正；核磁共振儀為Gemini-2000(300MHz)。實(shí)施例1 1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪[US 4062848]在攪拌下將2-氯-3-氰基吡啶(34.6克)、1-甲基-3-苯基哌嗪(44克)、干燥的KF(45克)依次加入到DMF(500毫升)中，懸浮物在N2保護(hù)下于140℃反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，趁熱減壓蒸去部分DMF(約剩150毫升)，冷卻，加水(500毫升)稀釋，水相用乙酸乙酯(200毫升×4)萃取，合并乙酸乙酯，用水(100毫升×2)洗滌，干燥，濃縮，得到淡黃色油狀物55.2克，收率80％。此步不需精制即可進(jìn)行下步反應(yīng)。也可將粗品用硅膠柱層析，用丙酮-石油醚(1∶5)洗脫得到淡黃色固體。Mp66.5-67.5℃。1H-NMR(CDCl3，δ)2.59(s，3H)；2.62(m，1H)；2.79(m，2H)；2.97(m，1H)；3.61(m，1H)；3.84(m，1H)；5.47(t，J＝4.67Hz，1H)；6.78(dd，J＝7.69，4.94Hz，1H)；7.15-7.28；7.38(J＝7.42Hz，1H)；7.77(dd，J＝7.69，1.92Hz，1H)；8.29(dd，J＝4.95，1.92Hz，1H).實(shí)施例2 1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪室溫下分批將Raney-Ni(1.8克)加入至1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.78克)，次亞磷酸鈉(3.53克)，水/乙酸/吡啶(1∶1∶2，v/v)(50毫升)的混合物中，加完后在50-60℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)5小時(shí)，過(guò)濾，濾液用固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH值至10，用乙酸乙酯(40毫升×3)萃取。乙酸乙酯層再用水(30毫升×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑得到淡黃色油狀物1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(2.70克)。收率96.1％。1H-NMR(CDCl3，δ)2.35(s，3H)；2.60(m，2H)；2.73(m，1H)；2.89(m，1H)；3.29-3.42(m，2H)；4.98(dd，J＝3.29，8.42，2H)；6.92(dd，J＝3.76，7.79Hz，1H)；7.07-7.37(m，5H)；7.97(dd，J＝2.19，7.68Hz，1H)；8.32(dd，J＝2.20，4.76Hz，1H).實(shí)施例3 1-(3-羥甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪室溫下分批將硼氫化鈉(0.4克)加入至1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.70克)溶于甲醇(50毫升)的溶液中。加完后在相同的溫度下反應(yīng)2小時(shí)，加入冰醋酸(0.7毫升)以分解過(guò)量的硼氫化鈉。減壓蒸除溶劑，剩余物加入二氯甲烷(50毫升)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后過(guò)濾，收集濾液，濃縮至干，用乙酸乙酯/乙醚(體積比為1∶1)混合溶劑重結(jié)晶得到1-(3-羥甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.3克)。收率84.5％。Mp124-126℃[US 4062848]1H-NMR(CDCl3，δ)2.40(s，1H)；2.43(m，1H)；2.52(m，1H)；3.07(dd，J＝，2H)；3.18(dd，J＝，2H)；4.62(d，J＝13.91Hz，1H)；4.83(d，J＝13.91Hz，1H)；4.73(dd，J＝2.75，10.80Hz，1H)；6.86(m，1H)；7.03-7.12(m，5H)；7.38(m，1H)；8.12(dd，J＝2.01，4.94Hz，1H).實(shí)施例4 米氮平的制備[US 4062848]冰水冷卻下將濃硫酸(4.3毫升)滴加至1-(3-羥甲基吡啶基-2)-2-苯基-3-甲基哌嗪(2.3克)中，滴完在室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)約1小時(shí)，再加熱至50-60℃，3小時(shí)后固體溶完，反應(yīng)體系呈紅色均一溶液，冷卻，將反應(yīng)液倒入冰(60克)中，用固體NaOH調(diào)節(jié)PH值至10(溶液呈現(xiàn)渾濁)，用氯仿(15毫升×3)萃取，合并氯仿溶液，用水(20毫升)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，得到米氮平粗品2.4克(淡黃色糖漿狀物質(zhì))，粗品用活性碳脫色，石油醚重結(jié)晶兩次得到精制的米氮平1.54克，收率71.5％。Mp114-116℃。1H-NMR(CDCl3，δ)2.63(s，3H)；2.74(td，J＝11.55，3.12Hz，1H)；2.83(t，J＝11.00Hz，1H)；3.20(d，J＝11.36Hz，1H)；3.33(d，J＝10.92Hz，1H)；3.42(d，J＝13.19Hz，1H)；3.72(td，J＝11.55，2.75Hz，1H)；3.87(dt，J＝13.32，2.85Hz，1H)；4.47(d，J＝13.19Hz，1H)；4.70(dd，J＝10.45，2.02Hz，1H)；6.77(dd，J＝7.33，4.95Hz，1H)；7.14-7.19(m，4H)；7.33(dd，J＝7.15，1.83Hz，1H0；8.15(dd，J＝4.95，1.83Hz，1H).
權(quán)利要求
1.一種由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)制備抗抑郁藥物米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于結(jié)構(gòu)式如下的化合物II為關(guān)鍵中間體
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪反應(yīng)制備米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于由關(guān)鍵中間體化合物II經(jīng)四步反應(yīng)獲得1)起始原料2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪縮合得化合物1-(3-氰基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪I；2)化合物I經(jīng)催化還原得化合物1-(3-醛基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(II)；3)化合物II進(jìn)一步還原得化合物1-(3-羥甲基吡啶基-2)-2-苯基-4-甲基哌嗪(III)；4)III用濃硫酸環(huán)合得米氮平。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于步驟1)2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪在無(wú)水二甲基甲酰胺，二甲基亞砜中縮合得化合物I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于步驟2)化合物I還原反應(yīng)中，還原劑為Raney-Ni、次亞磷酸鈉或鉀鹽。反應(yīng)溶劑為水、乙酸、吡啶組成的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備米氮平的改進(jìn)其方法，特征在于步驟3)醛化合物II還原成醇化合物其還原劑為硼負(fù)氫離子還原劑硼氫化鉀、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇溶劑，也可用醇水混合溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于步驟4)化合物III脫水環(huán)合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備米氮平的改進(jìn)方法，其特征在于步驟1至步驟3中間體可不經(jīng)純化直接用于步驟4中米氮平的合成。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備抗抑郁藥物米氮平的簡(jiǎn)便方法。根據(jù)本發(fā)明2－氯－3－氰基吡啶和1－甲基－3－苯基哌嗪反應(yīng)得1－(3－氰基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(I)，I催化還原得1－(3－醛基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(II)，II進(jìn)一步用硼氫化鈉還原得1－(3－羥甲基吡啶基－2)－2－苯基－4－甲基哌嗪(III)，III用濃硫酸環(huán)合得米氮平。本制備過(guò)程中間體不需純化，反應(yīng)操作簡(jiǎn)便，后處理簡(jiǎn)單，總收率高。
文檔編號(hào)C07D241/04GK1429819SQ0114556
公開(kāi)日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2001年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月29日
發(fā)明者楊玉社, 郭柏淑, 陳凱先, 嵇汝運(yùn) 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所