專利名稱：一種抗抑郁藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及以中藥材為原料提取有效部位制成治療抑郁癥的中藥制劑。
背景技術(shù)：
在競爭日趨激烈的當代社會，人們承受的心理壓力越來越大，因此抑郁癥的發(fā)病率有升高的趨勢，研究治療抑郁癥的藥物意義重大。
目前抑郁癥治療藥物主要為化學藥，其作用機制主要是調(diào)節(jié)抑郁癥患者腦內(nèi)單胺遞質(zhì)的含量，如選擇性單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺、選擇性去甲腎上腺素(NE)重攝取抑制劑麥普替林、選擇性5-羥色胺(5-HT)重攝取抑制劑氟西汀、5-HT、NE雙重重攝取抑制劑文拉法辛等。這些藥物雖然在療效上優(yōu)于第一代抗抑郁藥單胺氧化酶抑制劑及三環(huán)類抗抑郁藥，但仍然存在不同程度的錐體外系、抗膽堿、性功能障礙等毒副作用及藥價高和易復(fù)發(fā)等缺陷，如嗎氯貝胺常見有眩暈、睡眠障礙、興奮、輕躁癥、口中有金屬味等不良反應(yīng)，麥普替林具使患者口干、便秘、視力模糊、嗜睡等不良反應(yīng)，氟西汀可能會導致病人的焦慮、激動和失眠，文拉法辛有惡心、口干、射精異常、便秘和出汗等副作用。
因此，國內(nèi)外在抗抑郁藥的研制與開發(fā)方面越來越注重于植物藥。如由德國LichtwerPharma公司生產(chǎn)的LI160是植物金絲桃的提取物，用于輕中度抑郁癥的治療，其處方量非常大，在德國已應(yīng)用多年，具有療效肯定，副作用少的特點。中國的經(jīng)典名方驗方逍遙散、小建中湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、甘麥大棗湯、百合地黃湯等對抗抑郁作用有一定的療效，但這些均是復(fù)方制劑。石菖蒲為天南星科植物石菖蒲(Acrous atrinowi ishott)的根莖，其味辛性溫，入心、胃二經(jīng)，具有開竅豁痰、醒神益智、理氣活血、散風祛濕等功效。臨床廣泛應(yīng)用于癲癇，熱病神昏，健忘，中風失語，耳鳴，老年性癡呆等疑難病癥。2001年李明亞，陳紅梅在文獻“中藥材”2001，24(1)40公開了石菖蒲水煎劑的抗抑郁作用，并進行了篩選研究，結(jié)果在小鼠尾懸掛試驗和大鼠強迫游泳試驗中，石菖蒲水煎劑可以在一定程度上縮短小鼠尾懸掛的失望時間和大鼠強迫游泳的不動時間，但其作用不是很強，且所用劑量較大(3.7g/Kg以上才有效)，且其藥理活性遠遠弱于陽性藥氟西汀。所以，有必要對提取石菖蒲的有效部位作進一步的研究和開發(fā)，提供療效確切、安全性好的抗抑郁中成藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療抑郁癥療效確切、安全性好的抗抑郁藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供該抗抑郁藥物的制備方法。
為達到本發(fā)明的目的采用的技術(shù)方案是取天南星科植物石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取法提取得提取物，進一步用有機溶劑分離法提純所得的藥用活性部位和藥學上可接受的常規(guī)輔料制成的口服制劑，所說的藥用活性部位干品中以重量百分比計，含有效成分α-細辛醚4～8％，含β-細辛醚48～66％，α-細辛醚和β-細辛醚之和為52～74％。
所說的口服制劑優(yōu)選膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑。
本發(fā)明所提供的抗抑郁藥物的制備方法是取天南星科植物石菖蒲中藥材為原料，采用超臨界二氧化碳萃取法，萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，從解析釜得石菖蒲提取物，將所得的提取物進一步用有機溶劑分離法提純，先溶于氯仿或乙醚或丙酮等有機溶劑中，然后加入碳1～碳4的有機醇，如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇等使有效成分析出，所加有機醇的量約為氯仿或乙醚或丙酮等有機溶劑的2-3倍，然后，得藥用活性部位(簡稱SSFEJ)，取藥用活性部位加入藥學上可接受的常規(guī)輔料用常規(guī)的中藥制劑方法制成口服制劑或?qū)⑺幱没钚圆课挥冒蟿┻M行包合后再加入藥學上可接受的常規(guī)輔料用常規(guī)的中藥制劑方法制成口服制劑；優(yōu)選的包合劑為β-環(huán)糊精或變性淀粉。
本發(fā)明所涉及的石菖蒲藥用活性部位是脂溶性的物質(zhì)，故藥物劑型以制備軟膠囊為最佳，制備軟膠囊時的常用輔料有植物油和聚乙二醇-400；制備膠囊、滴丸、片劑時以藥用活性部位先用包合劑進行包合制成微囊粉，然后加入藥學上可接受的常規(guī)輔料用常規(guī)的中藥制劑方法制備成口服制劑。如制備膠囊劑、片劑時取包合后的微囊粉加輔料微粉硅膠、淀粉、乳糖、微晶纖維素等，制備滴丸時加輔料聚乙二醇-4000，聚乙二醇-6000，植物油等。包合劑為β-環(huán)糊精或變性淀粉，采用β-環(huán)糊精包合時用研磨法，具體方法為取重量為活性部位10倍量的β-環(huán)糊精，加入到30倍量的β-環(huán)糊精用量的水中，置入膠體磨中研磨均勻，然后將活性部位溶于1倍量無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘，傾出研磨液，濾過，濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空干燥或噴霧干燥。
本發(fā)明提供的產(chǎn)品用于治療抑郁癥時的口服劑量，推薦以SSFEJ(石菖蒲超臨界提取物經(jīng)有機溶劑分離法提純所得的活性部位)計以每人每天服用60-240mg。
本發(fā)明的有益效果是1.所提供的藥物具有顯著抗抑郁功能，可用于治療抑郁癥；2.藥物以胃腸道給藥，產(chǎn)品劑型方便服用；3.制備方法采用超臨界二氧化碳萃取法具有生產(chǎn)方便、污染小等優(yōu)點。本發(fā)明將為抑郁癥的治療用藥提供新的選擇。在制備工藝上采用了先進的超臨界CO2提取技術(shù)，得到了有效成分含量高的石菖蒲油溶性物質(zhì)，具有療效好，用藥量小，副作用小的優(yōu)點。
下面通過具體實施方式
進一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案和有益效果。
具體實施例方式
試驗例1、本發(fā)明提供的石菖蒲油藥用活性部位對大鼠獲得性無助實驗的抗憂郁活性試驗1.實驗?zāi)Ｐ筒捎么笫罅暤眯詿o助實驗?zāi)Ｐ汀?br> 2.動物來源及飼養(yǎng)雄性sprague-dawley大鼠，體重180-220g。在自由飲食、光/暗周期為12hr/12hr(光照時間6am-6pm)、背景噪音為40+10db、溫度為20+3℃、清潔級條件下飼養(yǎng)。
3.動物分組230只大鼠，首先用OPEN-FIELD法進行行為學評分，選擇評分相近的216只動物，隨機分為18組，每組12只。
4.抑郁模型建立抑郁組動物共接受7天電擊足底刺激(電流強度1.0mA，每次10msec，間隔1min刺激1次，共30次)。分別在實驗前1天和實驗結(jié)束后1天測定動物行為變化。
5.藥效篩選的樣品制備見下實施例提供的活性部位，分別為SSFEJ1SSFEJ2 SSJY6.給藥途徑灌胃給藥7.給藥劑量、給藥方法及服藥天數(shù)


SSFEJ1α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為52％的活性部位SSFEJ2α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為74％的活性部位SSJY石菖蒲的水煎液，含α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和為12.5％8、實驗結(jié)果表一石菖蒲提取物抗抑郁活性實驗結(jié)果


*各組對抑郁組(2)進行t檢驗，p＜0.05，**各組對抑郁組(2)進行t檢驗，p＜0.01從表一可以看出SSFEJ1和SSFEJ2在50-200mg/kg劑量范圍內(nèi)能明顯的縮短抑郁大鼠的僵直時間，增加抑郁大鼠的探索次數(shù)，顯示出良好的抗抑郁活性，且具有一定的劑量依賴性關(guān)系，其抗抑郁效果與陽性藥氯米帕明相當。當劑量大于200mg/kg抗抑郁效果反而下降。符合行為藥理學特有的U型曲線?？梢钥闯觯斢行С煞枝?細辛醚和β-細辛醚的百分含量提高時(SSFEJ1和SSFEJ2比較)，抗抑郁效果有增強的趨勢。另外，SSJY(石菖蒲水煎液)也顯示出一定的抗抑郁效果，但其效果明顯弱于本發(fā)明所用的活性部位SSFEJ1和SSFEJ2(α-細辛醚和β-細辛醚的百分重量之和分別為52％和74％的活性部位)。
試驗例2、α-細辛醚、β細辛醚的單胺氧化酶抑制活性測定1、方法按照文獻(Guoxin Tao，et al，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2005，13，4777-4788)報道的方法進行。
2、實驗結(jié)果表二α-細辛醚、β細辛醚單胺氧化酶抑制活性數(shù)據(jù)

從表二可以看出，α-細辛醚、β細辛醚具有中等強度的單胺氧化酶抑制活性，且具有較高的選擇性。
以上藥效數(shù)據(jù)表明，SSFEJ具有明顯的抗抑郁作用，其有效成分可能是α-細辛醚、β細辛醚等。
我們發(fā)現(xiàn)石菖蒲的超臨界CO2提取物經(jīng)有機溶劑分離提純后得到的有效部位(縮寫為SSFEJ)，在大鼠獲得性無助實驗中，顯示出明顯的抗抑郁作用(50-200mg/kg劑量下能明顯減少抑郁大鼠的僵直時間，增加抑郁大鼠的探索次數(shù)，且有一定的劑量依賴關(guān)系)，其效果接近西藥氯米帕明(藥效數(shù)據(jù)見表一)。這一結(jié)果提示石菖蒲抗抑郁的有效部位可能是脂溶性物質(zhì)(經(jīng)GC-MS分析主要成分為α-細辛醚、β細辛醚)。另外，我們又對石菖蒲水煎液(縮寫為SSJY)和SSFEJ的抗抑郁效果進行比較(藥效數(shù)據(jù)見表一)，發(fā)現(xiàn)水煎液的抗抑郁效果明顯弱于本發(fā)明的產(chǎn)品。其原因是用石菖蒲水煎液對活性成分的提取不完全和造成有效成分分解，導致提取物活性不理想。在此基礎(chǔ)上我們又測定了α-細辛醚、β細辛醚對單胺氧化酶的抑制活性，發(fā)現(xiàn)α-細辛醚、β細辛醚具有較強的單胺氧化酶-A抑制活性，其IC50值分別為20、15μM。表明α-細辛醚、β細辛醚是石菖蒲抗抑郁作用的主要活性成分(藥效數(shù)據(jù)見表二)。
以下通過實施例闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。
〔實施例1〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調(diào)節(jié)萃取溫度55℃，萃取壓力20MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶于乙醚用無水硫酸鈉干燥、低溫減壓揮干乙醚，得油狀物SSFE共995.0g(得率1.99％)。SSFE用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量(測定方法見文獻中成藥2002，24(10)，791-792)分別為4％、21％，取SSFE50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ1 32g(得率64％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為4.0％，48.0％另取SSFE 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ2 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為8.0％，66.0％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ3 18g(得率36％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為5.6.0％，58.2％(測定方法同實施例1)。
〔實施例2〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調(diào)節(jié)萃取溫度45℃，萃取壓力16MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取2h。所得萃取物溶于乙醚用無水硫酸鈉干燥、低溫減壓揮干乙醚，得油狀物SSFE1共932.0g(得率1.86％)。SSFE2用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量分別為4.0％、19.1％(測定方法同實施例1)，取SSFE1 50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ4 26g(得率52％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為4.6％，52.0％另取SSFE1 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ5 18g(得率36％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為7.2％，61.2％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE1 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ6 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為6.0％，53.2％(測定方法同實施例1)。
〔實施例3〕取石菖蒲藥材粗粉共50Kg，置300L的HA221-50-06型超臨界二氧化碳萃取裝置中，調(diào)節(jié)萃取溫度65℃，萃取壓力24MPa，解析壓力6MPa，解析溫度40℃，CO2流量為17.0～23.5L/h，萃取4h。所得萃取物溶于乙醚用無水硫酸鈉干燥、低溫減壓揮干乙醚，得油狀物SSFE2共876.0g(得率1.76％)。SSFE2用HPLC法測定其中α-細辛醚和β-細辛醚的重量百分含量分別為3.9％、18.1％(測定方法同實施例1)，取SSFE2 50g用500ml乙醚溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1000ml乙醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ7 28g(得率54％)HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為5.0％，52.0％另取SSFE2 50g用500ml氯仿溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ8 19g(得率38％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為7.5％，61.8％(測定方法同實施例1)。
另取SSFE2 50g用500ml丙酮溶解于2000ml三口燒瓶中，加熱回流，不斷攪拌下加入1500ml甲醇，此時溶液澄清，自然冷卻后既有大量沉淀析出，濾去沉淀，母液減壓濃縮至干。真空干燥得到SSFEJ9 20g(得率40％)，HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為6.5％，63.2％(測定方法同實施例1)〔實施例4〕石菖蒲水煎液制備取石菖蒲藥材粗粉1Kg，置10L的圓底燒瓶中，加入6L水煮沸2小時，過濾，濾液濃縮至密度1.05后，噴霧干燥得SSJY 210g.HPLC法測定α-細辛醚、β-細辛醚含量分別為0.5％，12％〔實施例5〕取上述〔實施例1〕提取物制備各種藥物(一)SSFEJ的包合1、1Kg β-環(huán)糊精中加入30L水，置入膠體磨中研磨均勻。然后將SSFEJ100g溶于100ml無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘。傾出研磨液，抽濾。濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空干燥或噴霧干燥得1098g SSFEJ包合物。
2、500g變形淀粉N-LOK中加入15L水，置入膠體磨中研磨均勻。然后將SSFEJ 50g溶于50ml無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘。傾出研磨液，抽濾。濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空干燥或噴霧干燥得547g SSFEJ包合物。
(二)藥物的制備1、軟膠囊的制備內(nèi)容物取SSFEJ 60g，植物油300g，甘油20g，吐溫800.1g混合均勻。取內(nèi)容物用旋轉(zhuǎn)軋囊機壓制成1000粒軟膠囊。
2、膠囊的制備取SSFEJ包合物220g，過80目篩，加入適量10％淀粉漿制成軟材，過14目尼龍篩制粒，60℃干燥得顆粒，填入空膠囊，共制成硬膠囊劑1000粒。
3、片劑的制備取SSFEJ包合物220g與淀粉(85g)、糊精(66g)、蔗糖(10g)混勻制成顆粒。60℃以下干燥，加入滑石粉(5g)和硬脂酸鎂(1g)混勻，壓制成1000片4、滴丸的制備取180g PEG-4000加熱使成熔融狀態(tài)，加入60g SSFEJ，混勻，滴入冷卻的液體石蠟中，常規(guī)制成1000粒滴丸。
權(quán)利要求
1.一種抗抑郁藥物，其特征在于取天南星科植物石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取法提取得提取物，進一步用有機溶劑分離法提純所得的藥用活性部位和藥學上可接受的常規(guī)輔料制成的口服制劑，所說的藥用活性部位干品中以重量百分比計，含有效成分α-細辛醚4～8％，含β-細辛醚48～66％，α-細辛醚和β-細辛醚之和為52～74％。
2.如權(quán)利要求1所述的抗抑郁藥物，其特征在于所說的口服制劑為膠囊、軟膠囊、滴丸、片劑。
3.一種如權(quán)利要求1所述的抗抑郁藥物的制備方法，其特征在于取天南星科植物石菖蒲中藥材為原料，采用超臨界二氧化碳萃取法，萃取溫度45-65℃，萃取壓力16-24MPa，解析溫度40℃，解析壓力6Mpa的條件下提取2-4小時，從解析釜得石菖蒲提取物，將所得的提取物進一步用有機溶劑分離法提純，先溶于氯仿或乙醚或丙酮有機溶劑中，然后加入碳1～碳4的有機醇，使有效成分析出后，過濾，干燥，得藥用活性部位，取藥用活性部位加入藥學上可接受的常規(guī)輔料用常規(guī)的中藥制劑方法制成口服制劑或?qū)⑺幱没钚圆课挥冒蟿┻M行包合后再加入藥學上可接受的常規(guī)輔料用常規(guī)的中藥制劑方法制成口服制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的抗抑郁藥物的制備方法，其特征在于所述的包合劑為β-環(huán)糊精或變性淀粉。
5.如權(quán)利要求3、4所述的抗抑郁藥物的制備方法，其特征在于所述的活性部位用包合劑進行包合的方法為取重量為活性部位10倍量的β-環(huán)糊精，加入到30倍量的β-環(huán)糊精用量的水中，置入膠體磨中研磨均勻，然后將活性部位溶于1倍量無水乙醇，加入膠體磨中，研磨30分鐘，傾出研磨液，濾過，濾餅用少量無水乙醇洗3次，真空干燥或噴霧干燥。
全文摘要
一種抗抑郁藥物及制備方法，涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。本產(chǎn)品是取石菖蒲中藥材用超臨界二氧化碳萃取得提取物，用有機溶劑分離法提純得藥用活性部位和常規(guī)輔料制成的口服制劑，藥用活性部位含有效成分α－細辛醚和β－細辛醚之和為52～74％。本發(fā)明具有顯著抗抑郁功能，可用于治療抑郁癥；藥物以胃腸道給藥，方便服用；制備方法采用超臨界CO
文檔編號A61K31/09GK1895477SQ20061003594
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月14日
發(fā)明者楊中鐸, 黃裕, 劉菊妍, 杜松, 李詠華 申請人:廣州漢方現(xiàn)代中藥研究開發(fā)有限公司