專利名稱：新的偶合方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)含有肽鍵的化合物的新方法。
這種偶合反應(yīng)常常在存在所謂的“偶合試劑”的條件下進(jìn)行，其中所說(shuō)的偶合試劑如草酰氯、EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽)、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)、異丁基氯甲酸酯、HBTU([N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-I-基)脲陽(yáng)離子六氟代磷酸酯])、HATU(O-(aza苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲陽(yáng)離子六氟代磷酸酯)或TBTU([N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲陽(yáng)離子四氟硼酸酯])，以及適當(dāng)?shù)膲A。
這類物質(zhì)一般被用于增強(qiáng)偶合反應(yīng)的效率和/或給出想要的“偶合”產(chǎn)物，這類物質(zhì)的缺點(diǎn)是它們很昂貴。此外，它們還可能促進(jìn)副反應(yīng)的進(jìn)行和/或副產(chǎn)物的形成，這樣就導(dǎo)致在使用這些被偶合的產(chǎn)物前就必須對(duì)其進(jìn)行純化，和/或向環(huán)境中排放的化學(xué)廢液的水平超標(biāo)。
因此，需要一種改進(jìn)的、經(jīng)濟(jì)有效的方法來(lái)形成肽鍵。該類方法應(yīng)該優(yōu)選的將所需使用的試劑的量減到最小，減少副反應(yīng)的數(shù)目和形成的副產(chǎn)物的量，并且還能減少在被偶合產(chǎn)物在進(jìn)一步加工前所需除去的副產(chǎn)物的量。.
歐洲專利中請(qǐng)EP168 769和EP336 368，以及US專利號(hào)為5,359,086的美國(guó)專利公開(kāi)了N-羥基酸酐(NCAs)與環(huán)氨基酸的偶合，其中所說(shuō)的環(huán)氨基酸如脯氨酸及其酯。在這文件中并沒(méi)有提及NCAs與環(huán)氨基酸酰胺的偶合。
我們令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)一種有效率的一步法過(guò)程來(lái)形成肽鍵，在該方法中，NCAs直接與特別的環(huán)狀氨基酸酰胺衍生物偶合。
R1、R2、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R14所代表的烷基和可以取代R2、R5和R13的烷基均可以是直鏈烷基，并且當(dāng)有足夠數(shù)目的碳原子(如三個(gè))時(shí)也可以是支鏈烷基和/或環(huán)烷基。此外，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即四個(gè))時(shí)，該類烷基也可以是部分環(huán)狀的/無(wú)環(huán)的。該類烷基也可以是飽和烷基，或當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即兩個(gè))時(shí)，可以是不飽和烷基和/或中間雜有氧原子。
為了避免疑惑，R5和R13所代表的烷基苯基基團(tuán)的連接點(diǎn)在該類基團(tuán)的烷基部分。該類基團(tuán)的烷基部分可以是直鏈或，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即三個(gè))時(shí)可以是支鏈烷基。該類烷基也可以是飽和的烷基或，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即兩個(gè))時(shí)可以是不飽和的烷基和/或中間雜有氧原子。
A1代表的烯基鏈可以是直鏈烯基或，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)時(shí)可以是支鏈烯基。該類鏈也可以是飽和的烷基或，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即兩個(gè))時(shí)可以是不飽和的和/和中間雜有氧原子。
這里所使用的定義“鹵素”包括氟、氯、溴或碘。
優(yōu)選的R1包括C1-3烷基(如乙基或，尤其是甲基基團(tuán))，該基團(tuán)被取代基C(O)OR5所取代和/或封端，當(dāng)烷基是C2-3烷基基團(tuán)時(shí)，更優(yōu)選C(O)OR5取代基并不位于NH基團(tuán)也與之相連的那個(gè)碳原子上。優(yōu)選的R5包括H、直鏈或支鏈C1-3烷基(如異丙基或乙基)或C1-2烷基苯基(如芐基)。
優(yōu)選的R2包括-Al-C5-7環(huán)烷基或-Al-苯基，其中，在兩種情況中，A代表單鍵或C1-2烯亞烷基。尤其優(yōu)選的R2基團(tuán)包括環(huán)己基。
優(yōu)選的R3包括N(R12)R13，其中R12代表C1-2烷基或，尤其是H和R13代表C1-2烷基苯基(如芐基)，該基團(tuán)可以被脒基、羥基脒基或，優(yōu)選的氰基所取代，該取代基優(yōu)選的位于該基團(tuán)的苯基部分(相對(duì)于C1-2烷基而言)的4位。當(dāng)R13代表苯基部分被脒基、羥基脒基或氰基取代的烷基苯基時(shí)，可以被提及的另外一些取代基團(tuán)包括苯基部分被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(如氟)任意取代的基團(tuán)。
優(yōu)選的n值為2，尤其優(yōu)選1。
本發(fā)明的方法優(yōu)選的是在存在合適的堿和適合的溶劑的條件下進(jìn)行的，其中的溶劑系統(tǒng)可以包含水和/或有機(jī)溶劑。所使用的堿和溶劑系統(tǒng)應(yīng)該不與所形成的反應(yīng)物或產(chǎn)物起化學(xué)反應(yīng)、或使其產(chǎn)生立體化學(xué)變化、或?qū)е缕渌狈磻?yīng)。
合適的堿包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，其中所說(shuō)的無(wú)機(jī)堿實(shí)例如氫氧化物、醇化物、堿金屬(如Na或K)的碳酸氫鹽或碳酸鹽，其中所說(shuō)的有機(jī)堿實(shí)例如常用的叔胺堿(如三乙胺，二異丙基乙基胺和N-甲基嗎啉)。尤其優(yōu)選的堿包括胺堿。
適合的含水溶劑包括水。適合的有機(jī)溶劑包括醋酸酯(如乙酸乙酯、異丙基醋酸酯、丁基醋酸酯)、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺和這些溶劑中任何一些的混合物。
優(yōu)選的在所使用的溶劑系統(tǒng)中存在水。我們已經(jīng)有益的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用水作為溶劑時(shí)，本方法的效率對(duì)所使用的式III的胺的固態(tài)性質(zhì)不敏感。
式II的NCA化合物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的或可以用常規(guī)的方法進(jìn)行制備(例如參見(jiàn)在德國(guó)專利申請(qǐng)DE40 11 171和國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/12729中所描述的類似方法)。
例如，式II的化合物可以通過(guò)將式IV的氨基酸化合物與碳酰氯反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備， 其中R1和R2的定義同上。例如，該反應(yīng)可以在適宜的溶劑如四氫呋喃的存在下在升高溫度(如在30℃和回流溫度之間)的條件下來(lái)完成。
式IV的化合物可以通過(guò)將相應(yīng)的式IV的化合物與式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備，其中在所說(shuō)的式IV的化合物中R1代表任意取代的/末端取代的C1-3烷基，且其可任選地以酸(如鹽酸)加成鹽的形式存在，其中在所說(shuō)的相應(yīng)的式IV的化合物中R1是H、或一種酸(如鹽酸或烷基磺酸)的附加成鹽。式(V)化合物是R1a-L1V其中L1代表一個(gè)適宜的離去基團(tuán)(如鹵素(例如CL、Br或I)、三氟甲基磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酰酯等等)且R1a代表C1-3烷基，該烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代和/或末端取代，其中所說(shuō)的取代基選自鹵素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11，且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定義同前。該反應(yīng)可以通過(guò)例如在室溫和回流溫度之間的溫度下，在存在合適的溶劑系統(tǒng)(如水和/或有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈等等)，包括水/四氫呋喃混合物和水/乙酸乙酯混合物)的條件下進(jìn)行，在該反應(yīng)體系中可任選地存在堿(如無(wú)機(jī)堿，例如碳酸氫鉀)。熟練操作者會(huì)意識(shí)到在進(jìn)行這一反應(yīng)之前想要將式IV各化合物的羧酸基團(tuán)用適合的保護(hù)基團(tuán)(如芐基)保護(hù)起來(lái)。
R1代表H且可選擇性的以酸(如鹽酸)加成鹽形式存在的式IV的化合物可以通過(guò)將相關(guān)的式II的化合物在適宜的反應(yīng)條件下進(jìn)行水解來(lái)進(jìn)行制備，其中在所說(shuō)的式II的化合物中的R1代表H。熟練操作者會(huì)意識(shí)到可能和/或想要用適合的保護(hù)試劑(如苯甲醇)保護(hù)式IV的生成物化合物的羧酸基團(tuán)。
作為供替代的另外一種選擇，R1代表被C(O)OR5取代或末端是C(O)OR5的C1-3烷基的式IV的化合物時(shí)，如果其中R1是C2-3烷基，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上時(shí)，則該化合物可以通過(guò)將相關(guān)的式IV的化合物在存在式VI的化合物或式VII的化合物的情況下，在合適的反應(yīng)條件下進(jìn)行氫化作用來(lái)進(jìn)行制備，其中在所說(shuō)的式IV的化合物中，R1代表H。式VI的化合物如下OHC-R1bVI式VIII的化合物如下 其中，在兩種情況中，R1b代表C(O)OR5或C1-2烷基，該烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5，且R5所的定義同前，并且在式VII的化合物的情況中，Ra基團(tuán)單獨(dú)代表C1-4烷基基團(tuán)或連接起來(lái)形成一個(gè)C2-4烯基鏈。R1是氫的式IV的化合物與式VI的化合物或式VII的化合物的反應(yīng)例如可以在存在合適的溶劑系統(tǒng)(如烷基醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇)，其中所用的醇應(yīng)該能夠避免相關(guān)反應(yīng)中的反應(yīng)物或產(chǎn)物的反-酯化反應(yīng))的條件下進(jìn)行，并且，可以任意的存在一些合適的酸，如無(wú)機(jī)酸(例如HCl)或有機(jī)酸(例如甲磺酸、甲苯磺酸等等)。熟練操作者會(huì)意識(shí)到這些反應(yīng)可以在室溫下或在高于室溫的溫度下(例如高至所使用溶劑的回流溫度(例如約40到60℃，如約50℃))、在氫氣例如在氫氣正壓力(例如3到8(例如4到6，如5))下、在存在合適的氫化作用催化劑體系(例如Pd/C/Pt/C)的條件下進(jìn)行。熟練操作者也會(huì)知道改變相關(guān)反應(yīng)的反應(yīng)壓力會(huì)改變?nèi)軇┑幕亓鳒囟取?br> 本發(fā)明的第二個(gè)方面是要提供一種制備式IV的化合物的方法，其中在所說(shuō)的式IV的化合物中R1代表C1-3烷基，該烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5，如果其中R1是C2-3烷基，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上，該方法包括在存在前面所定義的式VI的化合物或式VII的化合物的情況下對(duì)相關(guān)的式IV的化合物進(jìn)行氫化作用，其中在所說(shuō)的式IV的化合物中R1代表H。
與本文或現(xiàn)有技術(shù)所描述的制備相同的化合物的其它方法相比，這些用于制備R1代表C1-3烷基，該烷基被C(O)OR5所取代或末端是C(O)OR5的式IV的化合物的方法的優(yōu)點(diǎn)在于，該化合物用這些方法可以通過(guò)幾步被制備出來(lái)。尤其特別的是，正如在本文所描述的，這種方法在與例如式V的化合物進(jìn)行偶合前不需要對(duì)R1代表H的式IV的化合物中的羧酸基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
式III、V、VI和VII的化合物可以買到，或者在現(xiàn)有文獻(xiàn)中是已知的，或者可以通過(guò)這里所描述的類似的方法或一般的合成方法，使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，用合適的試劑和反應(yīng)條件從一些易于得到的起始物質(zhì)來(lái)得到。
在芳基(例如苯基)和(如果適當(dāng)?shù)脑?雜環(huán)上的取代基，在這里所定義的化合物上的基團(tuán)可以用一些本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)被轉(zhuǎn)化成一些其它的取代基。例如，氨基可以被轉(zhuǎn)換成酰胺，酰胺可以被水解成氨基，羥基可以被轉(zhuǎn)換成烷氧基，烷氧基可以被水解成羥基，以及在合適的情況下，氰基可以被轉(zhuǎn)換成脒基或羥基脒基。
本領(lǐng)域熟練操作者應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，在上述方法中，中間化合物的功能基團(tuán)可以被或需要被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。特別是想要用合適的保護(hù)基團(tuán)(例如芐基基團(tuán))將式IV的化合物(及其酸附加鹽)的羧酸基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，該保護(hù)基團(tuán)在與碳酰氯反應(yīng)之前可以被除去。
想要被保護(hù)的功能基團(tuán)包括羥基、氨基和羧酸。適合的保護(hù)羥基的基團(tuán)包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(如三-丁基二甲基甲硅烷基，三丁基二苯基甲硅烷基和三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基、芐基和烷基羰基(如甲基-和乙基羰基)。適合的氨基保護(hù)基團(tuán)包括芐基、三-丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基或芐氧基羰基。適合的羧酸保護(hù)基團(tuán)包括C1-6烷基、烯丙基或芐基酯。
功能基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)可以發(fā)生在前面所述的任意一個(gè)反應(yīng)步驟之前或之后。
可以用本領(lǐng)域熟練操作者所公知的技術(shù)和下面所描述的技術(shù)來(lái)除去保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)的使用的詳細(xì)描述見(jiàn)“Protective Groups in OrganicChemistry”，由JWF McOmie編輯，Plenum Press(1973)，和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，TW Greene&PGM Wutz，Wiley-Interscience(1999)。
通過(guò)本發(fā)明的方法制備的式I的化合物可以被用于隨后的肽偶合反應(yīng)和/或可以被轉(zhuǎn)換成其它的式I的化合物。例如R3代表N(R12)R13，其中R13代表苯基、C(O)苯基，或，優(yōu)選地，(在相關(guān)的苯基部分)被氰基取代的C1-3烷基苯基(如芐基)(例如，在C1-3烷基苯基的情況中，在相對(duì)于C1-3烷基部分的4-位上被取代)的式I的化合物可以用本領(lǐng)域熟練操作者公知的技術(shù)被轉(zhuǎn)化成相關(guān)的苯基被脒基，或優(yōu)選地，羥基脒基所取代的等效的式I的化合物(如羥胺)。
因此，本發(fā)明的方法可用于生產(chǎn)含有肽鍵的化合物，而且，尤其可用于生產(chǎn)含有環(huán)狀氨基酸基團(tuán)的肽化合物。
本發(fā)明的方法具有令人吃驚的優(yōu)點(diǎn)，即式I的肽化合物可有效的從易于得到的起始物質(zhì)在不需要使用偶合劑的情況下得到。
此外，本發(fā)明的方法的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，與現(xiàn)有技術(shù)中所描述的制備方法相比，用本發(fā)明的方法制備式I的化合物時(shí)可以有很高的收率，但是卻可以使用較少的時(shí)間，并且更方便，成本更低。
用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行闡述，但本發(fā)明并不僅限于下面的
權(quán)利要求
1.一種制備式I化合物的方法， 其中R1代表H或C1-3烷基，該烷基可任意被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代和/或末端帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，所述取代基選自鹵素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R2代表C1-8烷基、-A1-C4-8環(huán)烷基或-A1-C6-10芳基，所有的這些基團(tuán)都可以被一個(gè)或多個(gè)取代基任意取代，所述取代基選自C1-4烷基(該基團(tuán)可以任意的被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代)、亞甲基二氧、鹵素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R3代表N(R12)R13或CH(R12)R13；R13在每次出現(xiàn)時(shí)代表苯基、C1-3烷基苯基或C(O)苯基，所有這些基團(tuán)都可以任意的被一個(gè)或多個(gè)選自氰基、脒基、羥基脒基、鹵素、C1-4烷基(該基團(tuán)可以任選的被一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)所取代)、SR6、N(R9)R10或OR11的取代基所取代；R9和R10在每次出現(xiàn)時(shí)分別代表H、C1-4烷基或C(O)R14；A1在每次出現(xiàn)時(shí)代表一個(gè)單鍵或C1-4亞烷基；n代表1、2或3；R5在每次出現(xiàn)時(shí)代表H、C1-6烷基或C1-3烷基苯基，其中后者可以任意的被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，這些取代基選自C1-4烷基(該基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基所取代)、亞甲二氧基，鹵素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5a、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11；R4、R5a、R6、R11、R12和R14在每次出現(xiàn)時(shí)分別代表H和C1-4烷基；以及R7和R8在每次出現(xiàn)時(shí)分別代表C1-4烷基，該方法包括將如式II所示的化合物與如式III所示的化合物反應(yīng)， 其中R1和R2的定義同上， 其中R3和n的定義同上。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中R1代表C1-3烷基，該烷基被取代基C(O)OR5取代和/或封端基。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述C1-3烷是甲基或乙基。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的方法，其中R5代表H、直鏈或支鏈C1-3烷基或C1-2烷基苯基。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中R5代表異丙基、乙基或芐基。
6.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中R2代表-A1-C5-7環(huán)烷基或-A1-苯基，其中，在兩種情況中，A1代表單鍵或C1-2亞烷基。
7.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中R3代表N(R12)R13，其中R12代表H或C1-2烷基和R13代表C1-2烷基苯基，其中后面的基團(tuán)可以被脒基、羥基脒基或氰基所取代。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中該取代基位于C1-2烷基苯基的苯基部分的4-位(相對(duì)于C1-2烷基部分而言)。
9.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該方法在堿存在下進(jìn)行。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中所說(shuō)的堿為叔胺堿。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所說(shuō)的堿是三乙胺、二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉。
12.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該反應(yīng)在包括水的溶劑系統(tǒng)的存在下進(jìn)行。
13.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于該反應(yīng)在有機(jī)溶劑的存在下進(jìn)行，其中所說(shuō)的有機(jī)溶劑選自醋酸酯、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或它們的混合物。
14.前面任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中式II的化合物是由式IV化合物與碳酰氯反應(yīng)而制得的， 其中R1和R2的定義同權(quán)利要求1中的定義相同。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中，在式IV的化合物中，R1代表任意取代/末端取代的C1-3烷基，該化合物任選地以酸加成鹽的形式存在，且式IV化合物是通過(guò)將R1是H的相應(yīng)的式IV的化合物或其酸加成鹽與式V的化合物進(jìn)行反應(yīng)來(lái)進(jìn)行制備的，R1a-L1V其中L1代表一個(gè)適宜的離去基團(tuán)且R1a代表C1-3烷基，該烷基可以被一個(gè)或多個(gè)取代基取代和/或末端取代，其中所說(shuō)的取代基選自鹵素、氰基、硝基、S(O)2NH2、C(O)R4、C(O)OR5、SR6、S(O)R7、S(O)2R8、N(R9)R10或OR11，且R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11的定義同權(quán)利要求1。
16.權(quán)利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表H，該化合物任選地以酸加成鹽的形式存在，且式IV的化合物是通過(guò)如權(quán)利要求1所定義的R1代表H的式II的相應(yīng)化合物的水解來(lái)進(jìn)行制備的。
17.權(quán)利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表被C(O)OR5取代或末端的C1-3烷基，條件是當(dāng)R1是C2-3烷基時(shí)，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上，且式IV的化合物是通過(guò)將R1代表H的相應(yīng)的式IV化合物在式VI化合物存在下進(jìn)行氫化作用來(lái)進(jìn)行制備的，OHC-R1bVI其中R1b代表C(O)OR5或被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，其中R5的定義同在權(quán)利要求1中的定義。
18.權(quán)利要求14所述的方法，其中在式IV的化合物中，R1代表被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，前提是當(dāng)R1是C2-3烷基時(shí)，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上，且式IV的化合物是通過(guò)將R1代表H的相應(yīng)的式IV的化合物在式VII化合物存在下進(jìn)行氫化作用來(lái)進(jìn)行制備的， 其中R1b的定義同在權(quán)利要求17中的定義相同，且兩個(gè)Ra各自獨(dú)立地各代表C1-4烷基或者它們連接起來(lái)形成一個(gè)C2-4亞烷基鏈。
19.一種制備如權(quán)利要求14所定義的式IV化合物的方法，其中R1代表被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基的，前提是當(dāng)R1是C2-3烷基時(shí)，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上，該方法包括將R1代表H的相應(yīng)的式IV的化合物在權(quán)利要求17所定義的式VI的化合物存在下進(jìn)行氫化作用。
20.一種制備權(quán)利要求14所定義的式IV的化合物的方法，其中R1代表C被C(O)OR5取代或封端的C1-3烷基，前提是當(dāng)R1是C2-3烷基時(shí)，則C(O)OR5基團(tuán)并不位于連有NH基團(tuán)的碳原子上，該方法包括將R1代表H的相應(yīng)的式IV化合物在權(quán)利要求18所定義的式VII化合物存在下進(jìn)行氫化作用。
21.權(quán)利要求17至20中任意一項(xiàng)所述的權(quán)利要求，其特征在于在生產(chǎn)式IV的化合物的方法步驟中，該反應(yīng)是在存在乙醇作為溶劑的條件下進(jìn)行的。
22.權(quán)利要求17至21中任意一項(xiàng)所述的權(quán)利要求，其特征在于在生產(chǎn)式IV的化合物的方法步驟中，該反應(yīng)是在酸存在下進(jìn)行的。
23.權(quán)利要求22所述的方法，其中所說(shuō)的酸是甲磺酸。
24.權(quán)利要求17至23中任意一項(xiàng)所述的權(quán)利要求，其特征在于在生產(chǎn)式IV的化合物的方法步驟中，該反應(yīng)是在Pd/C或Pt/C催化劑存在下進(jìn)行的。
25.制備式I化合物的方法，其中R3代表N(R12)R13，R12的定義同權(quán)利要求1中的定義相同，且R13代表苯基、C(O)苯基或C1-3烷基苯基，所述的每個(gè)基團(tuán)都被羥基脒基所取代；該方法包括權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)或權(quán)利要求21至24(是權(quán)利要求1至18中任意一項(xiàng)的從屬權(quán)利要求)中任意一項(xiàng)所述的方法，其中在式III的化合物中，R3代表N(R12)R13，其中R12的定義同權(quán)利要求1中的定義相同，且R13代表苯基、C(O)苯基或C13烷基苯基，所述的每個(gè)基團(tuán)都被氰基所取代，隨后進(jìn)行式I的生成物化合物與羥胺的反應(yīng)。
26.權(quán)利要求2至6中任意一項(xiàng)所定義的式II的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種制造式(I)的化合物的方法，該方法包括將式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng)，其中的R
文檔編號(hào)C07D205/04GK1398255SQ0180463
公開(kāi)日2003年2月19日 申請(qǐng)日期2001年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月7日
發(fā)明者J·阿爾夫海爾, D·埃德瓦松, P·伊奧安尼迪斯, M·舍格倫, M·舍恩伊 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司