專利名稱：逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的制備方法及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及HIV蛋白酶抑制劑合成中使用的方法和中間體。
背景技術(shù)：
作為人免疫缺損病毒(HIV)蛋白酶抑制劑的化合物，可用于抑制體外和體內(nèi)HIV蛋白酶并且可用于抑制HIV感染。HIV蛋白酶抑制劑的例子包括式I化合物 該化合物亦稱作((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷或lopinavir。制備式I化合物及其類似物的方法公開在美國(guó)專利5,914,332中，1999-06-22授予，在此收入本文作為參考。
用于制備式I化合物及其類似物的一種中間體是式II化合物 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基，且P1和P2獨(dú)立地選自氫和N-保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的通式II化合物是其中R3為低級(jí)烷基，P1和P2是氫或者P1和P2是芐基的那些。更優(yōu)選的通式II化合物是其中R3是異丙基且P1和P2是氫或其中R3是異丙基且P1和P2是芐基的那些。
制備通式II化合物的方法公開在美國(guó)專利5,914,332中。這些方法涉及下列通式III化合物與通式IV化合物之間的反應(yīng)， 其中P1是氫或N-保護(hù)基團(tuán)，P2是N-保護(hù)基團(tuán)， 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基；或者其鹽或活化的酯。
優(yōu)選的通式III化合物是其中P1和P2都是N-保護(hù)基團(tuán)的那些。最優(yōu)選的通式III化合物是其中P1和P2都是芐基的那些。最高度優(yōu)選的通式III化合物是(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷。
優(yōu)選的通式IV化合物是其中R3是低級(jí)烷基的那些。最優(yōu)選的通式IV化合物是其中R3是異丙基的那些。也優(yōu)選的是通式IV化合物的酰氯衍生物。最高度優(yōu)選的通式IV化合物是2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸，以及2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯。
在公開的方法中，(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷與2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰氯在適當(dāng)溶劑(乙酸乙酯或乙酸乙酯/DMF)中，以咪唑作為堿進(jìn)行反應(yīng)。然而，該方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)，原因很多，包括中間體不穩(wěn)定、收率低以及催化劑中毒。特別是，酰氯相對(duì)地不穩(wěn)定，以及使用亞硫酰氯制備酰氯會(huì)產(chǎn)生導(dǎo)致使以后反應(yīng)中使用的催化劑中毒的雜質(zhì)。另外，在所用反應(yīng)條件下將發(fā)生氨基酸側(cè)鏈的某種外消旋化。
因此，迄今一直需要一種制備HIV蛋白酶抑制劑，包括如上面所定義的通式I化合物，的合成用中間體的改良方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及制備通式II化合物的方法和中間體 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基，且P1和P2獨(dú)立地選自氫和N-保護(hù)基團(tuán)，該方法包含使通式III化合物 其中P1是氫或N-保護(hù)基團(tuán)且P2是N-保護(hù)基團(tuán)，與通式V化合物反應(yīng) 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基且R4是含氮雜環(huán)，其通過(guò)環(huán)氮原子鍵合在羰基基團(tuán)上，所述雜環(huán)選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
在本發(fā)明優(yōu)選的方法中，P1和P2是N-保護(hù)基團(tuán)，R3是低級(jí)烷基，R4是咪唑基。且在本發(fā)明最優(yōu)選的方法中，P1和P2都是芐基，R3是異丙基，且R4是咪唑基。
在本發(fā)明方法中，通式III化合物與通式V化合物以約1.0mol通式III化合物比約1.3mol通式V化合物的摩爾比進(jìn)行反應(yīng)。優(yōu)選的比例介于約1.0～約1.2。最優(yōu)選的比例介于約1.0～約1.15。
適合本發(fā)明方法的溶劑是惰性溶劑，如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚等。本發(fā)明方法優(yōu)選的溶劑是乙酸乙酯。
本發(fā)明方法可在約15℃～約100℃的溫度實(shí)施。本發(fā)明方法的優(yōu)選溫度為約該溶劑的回流溫度。本發(fā)明方法最優(yōu)選的溫度介于約75℃～約80℃。
本發(fā)明方法因水的存在而加速。反應(yīng)混合物中水的優(yōu)選存在量介于約1％～約3％(重量/體積)，按水量(g)比反應(yīng)混合物的總體積(mL)的比例為基準(zhǔn)計(jì)。
通式V化合物可利用羧酸IV(約1.00mol)與羰基二咪唑(約1.05mol)在惰性非質(zhì)子溶劑如乙酸異丙酯、乙酸乙酯、四氫呋喃(THF)、甲基叔丁基醚之類在約15℃～約50℃的溫度起反應(yīng)來(lái)制備。優(yōu)選的是，羧酸IV與R4-C(O)-R4、R4-C(S)-R4或R4-S(O)-R4在乙酸乙酯中、在約15℃下起反應(yīng)，其中R4如上面所定義(優(yōu)選是羰基二咪唑)。
雖然可將通式V化合物離析出來(lái)，但優(yōu)選的是它先制備，然后再與通式III的化合物在一罐煮方法中進(jìn)行反應(yīng)(不經(jīng)離析和提純)。
隨后，其中P1和P2各自是芐基的通式II化合物可進(jìn)行脫芐基化，然后生成的其中P1和P2各自是氫(呈(S)-焦谷氨酸鹽形式)的通式II化合物可與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反應(yīng)(正如美國(guó)專利5,914,332所公開的)從而制成lopinavir。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”在本文中用來(lái)指含有1～6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基基團(tuán)。低級(jí)烷基基團(tuán)的代表性例子包括，例如下列基團(tuán)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2-二甲基丙基、正己基以及諸如此類。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”在本文中用來(lái)指具有3～10個(gè)碳原子和1或2個(gè)環(huán)的脂環(huán)族體系。代表性的環(huán)烷基基團(tuán)例如包括下列基團(tuán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、降冰片烷、雙環(huán)[2.2.2]辛烷以及諸如此類。
術(shù)語(yǔ)“(環(huán)烷基)烷基”在本文中用來(lái)指附加在低級(jí)烷基基團(tuán)上的環(huán)烷基基團(tuán)。代表性的(環(huán)烷基)烷基基團(tuán)的實(shí)例例如包括下列基團(tuán)環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基乙基、環(huán)戊基乙基以及諸如此類。
術(shù)語(yǔ)“N-保護(hù)基團(tuán)”或“N-保護(hù)的”在本文中用來(lái)指旨在用來(lái)保護(hù)氨基酸或肽的N-末端或者保護(hù)氨基基團(tuán)，以防止在合成程序期間發(fā)生不希望反應(yīng)的那些基團(tuán)。常用N-保護(hù)基團(tuán)公開在T.H.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》第二版，John Wiley & Sons，紐約(1991)中。N-保護(hù)基團(tuán)包含?；鶊F(tuán)，如甲?；⒁阴；⒈；?、新戊?；⑹宥』阴；?、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙?；?、鄰苯二甲?；?、鄰硝基苯氧基乙?；ⅵ?氯丁?；?、苯甲?；?-氯苯甲?；?-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；约爸T如此類；磺?；鶊F(tuán)，例如，苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?；硫基(sulfenyl)基團(tuán)，例如，苯硫基(苯基-S-)、三苯基甲基硫基(三苯甲基-8-)等；亞磺?；鶊F(tuán)，例如，對(duì)甲基苯基亞磺酰基(對(duì)甲基苯基-S(O)-)、叔丁基亞磺酰基(叔丁基-S(O)-)等；氨基甲酸酯生成基團(tuán)，例如，芐氧羰基、對(duì)氯芐氧羰基、對(duì)甲氧基芐氧羰基、對(duì)硝基芐氧羰基、2-硝基芐氧羰基、對(duì)溴芐氧羰基、3，4-二甲氧基芐氧羰基、3，5-二甲氧基芐氧羰基、2，4-二甲氧基芐氧羰基、4-甲氧基芐氧羰基、2-硝基-4，5-二甲氧基芐氧羰基、3，4，5-三甲氧基芐氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α，α-二甲基-3，5-二甲氧基芐氧羰基、二苯甲基氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙基氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙基氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基-苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環(huán)戊基氧羰基、金剛烷基(adamantyl)氧羰基、環(huán)己基氧羰基、苯硫基羰基等；烷基基團(tuán)，例如芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、芐氧基甲基等；對(duì)甲氧基苯基等；以及甲硅烷基基團(tuán)，例如，三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的N-保護(hù)基團(tuán)包括芐基等。
給出下面的實(shí)施例旨在進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)例1(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷11.5g硼氫化鈉懸浮在292g乙二醇二甲醚(DME)中并冷卻至不低于-5℃。在第二個(gè)燒瓶中，70.4g甲磺酸(MSA)慢慢加入到28.0g乙二醇二甲醚中，期間保持溫度不高于35℃。該MSA溶液冷卻至不高于25℃并轉(zhuǎn)移到硼氫化鈉懸浮體中，期間保持溫度不高于5℃。在另一個(gè)單獨(dú)的燒瓶中，50g 2-氨基-5S-二芐氨基-4-氧代-1，6-二苯基己烷(美國(guó)專利5,491,253)溶解在91.7g乙二醇二甲醚與50.0g異丙醇的混合物中。該溶液轉(zhuǎn)移到硼氫化鈉/MSA溶液中，期間保持溫度不高于25℃。該燒瓶中的物料在15～25℃攪拌不少于1h。然后，該物料冷卻至不高于-3℃，加入53.0g三乙醇胺，期間保持溫度不高于5℃?；旌衔飻嚢璨簧儆?5min，加入7.1g硼氫化鈉在79.4g二甲基乙酰胺中的溶液，期間保持溫度不高于10℃。然后，加入240.2g蒸餾水，物料在10～30℃混合不少于30min。加入121.2g甲基叔丁基醚，混合物攪拌不少于30min。分層，丟棄水層。有機(jī)層以由16.5g氫氧化鈉和150.2g蒸餾水制備的氫氧化鈉溶液洗滌。分層，丟棄水層。有機(jī)層以由16.5g氯化鈉和109.7g蒸餾水制備的氯化鈉溶液洗滌。分層，丟棄水層。有機(jī)層在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸餾。殘余物溶解在196.5g乙酸乙酯中。加入5.0g蒸餾水。
B.N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑含有2 4.8g2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美國(guó)專利5,914,332)和21.0g羰基二咪唑的混合物在147.5g乙酸乙酯中、在15～25℃攪拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷0.6克蒸餾水加入到從實(shí)例1，步驟B獲得的溶液中，物料攪拌不少于15min。從實(shí)例1，步驟A獲得的溶液加熱至回流。由實(shí)例1，步驟B獲得的溶液轉(zhuǎn)移到裝有從實(shí)例1步驟A獲得的回流著的溶液的燒瓶中，并在回流下攪拌不少于1h。反應(yīng)冷卻至室溫，然后加入246.2g蒸餾水。溶液攪拌不少于15min，分離出水層并丟掉。有機(jī)層用蒸餾水再洗滌3遍，每遍用246.2g蒸餾水。然后，有機(jī)層在真空(50～100mm汞柱)和不高于75℃下蒸餾，結(jié)果獲得所要求的產(chǎn)物。
實(shí)例2((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙?；?-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氧嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷實(shí)例1，步驟C的產(chǎn)物溶解在307.5g甲醇中，期間需要的話加熱至55℃。在該溶液中加入21.8g甲酸銨和6.9g披鈀炭之后，反應(yīng)在50～60℃攪拌不少于2h。物料通過(guò)助濾劑的墊過(guò)濾。燒瓶和濾層以85.6g甲醇清洗。合并的濾液在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下蒸餾。殘余物溶解在171.3g乙酸乙酯中，期間需要的話加熱至50℃，并在真空(50～100mm汞柱)、不高于75℃下濃縮。殘余物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的話加熱至50℃。分析樣品，看含濕量是否達(dá)到0.2％的極限，若極限尚未達(dá)到，重復(fù)蒸餾和加入乙酸乙酯。蒸出溶劑后便獲得要求的化合物。
B.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸鹽)實(shí)例2，步驟A的產(chǎn)物溶解在262.1g乙酸乙酯中，需要的話，加熱到50℃。加入79.6g二甲基甲酰胺，然后溶液加熱到52℃。加入14.6gS-焦谷氨酸在30.0g二甲基甲酰胺中的溶液，期間保持溫度在52℃?；旌衔镌?2℃攪拌直至焦谷氨酸鹽沉淀。若沉淀未開始，則可采用0.05g(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷(S-焦谷氨酸鹽)晶種(美國(guó)專利5,914,332)給批料播種晶種。一旦開始沉淀，批料在52℃攪拌不少于1h，然后冷卻至20℃，并攪拌不少于5h。過(guò)濾收集沉淀物并以128.5g乙酸乙酯洗滌。固體在真空烘箱中、真空(50～100mm汞柱)、不高于65℃下進(jìn)行干燥，結(jié)果獲得55.6g要求的化合物。
C.((2S，3S，5S)-2-(2，6-二甲基苯氧基乙酰基)-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷實(shí)例2，步驟B的產(chǎn)物按照美國(guó)專利5,914,332中描述的方法與2，6-二甲基苯氧基乙酰氯起反應(yīng)，生成所要求的產(chǎn)物。
實(shí)例3(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷A.(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷560L乙二醇二甲醚加入到反應(yīng)器A(1,000L，襯玻璃)中。在攪拌下，反應(yīng)器物料冷卻至不高于5℃。104kg硼氫化鈉加入到反應(yīng)器B(10,000L不銹鋼)中。加入到反應(yīng)器中之前，硼氫化鈉團(tuán)塊預(yù)先打碎。2400L乙二醇二甲醚加入到裝有硼氫化鈉的反應(yīng)器B中。在攪拌下，反應(yīng)器B的物料冷卻至不高于-10℃。624kg甲磺酸加入到反應(yīng)器A中，加入期間保持內(nèi)部溫度不高于30℃。
在氮?dú)夥障拢?00kg2-氨基-5-S-二芐基氨基-4-氧代-1，6-二苯基己-2-烯加入到反應(yīng)器C(3,500L，不銹鋼)中。850L乙二醇二甲醚加入到反應(yīng)器C中。510L異丙醇加入到反應(yīng)器C中。反應(yīng)器C的物料混合直至固體溶解在溶液中。
反應(yīng)器A的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中，期間保持反應(yīng)器B內(nèi)溫度不高于5℃。反應(yīng)器C的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中，期間保持反應(yīng)器B內(nèi)溫度不超過(guò)25℃。加料完畢后，反應(yīng)器B的物料溫度調(diào)節(jié)到20℃±5℃。
250L乙二醇二甲醚加入到反應(yīng)器C中，然后反應(yīng)器C的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中。反應(yīng)器B的物料在20℃±5℃攪拌不少于6h。反應(yīng)器B的物料隨后冷卻至不高于-3℃。
在氮?dú)夥障拢?7kg硼氫化鈉加入到反應(yīng)器C中。加入反應(yīng)器之前，硼氫化鈉團(tuán)塊預(yù)先打碎。利用泵，將635kg二甲基乙酰胺在攪拌下加入到反應(yīng)器C中。利用泵，424kg三乙醇胺加入到反應(yīng)器B中，期間保持反應(yīng)器B物料的溫度不高于5℃。加料完畢后，反應(yīng)器B的物料冷卻至不高于-3℃。
反應(yīng)器C的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器B中，期間保持反應(yīng)器B物料的溫度不高于10℃。加料完畢后，反應(yīng)器B物料的溫度調(diào)節(jié)到15℃±5℃，并在15℃±5℃攪拌不少于1h。
在氮?dú)夥障?，在反?yīng)器D(12,000L，不銹鋼)中加入1920L水，反應(yīng)器夾套冷卻至5℃±5℃。在反應(yīng)器D的物料攪拌的同時(shí)，向其中轉(zhuǎn)移反應(yīng)器B的物料，期間保持反應(yīng)器D物料的溫度不高于30℃。100L乙二醇二甲醚加入到反應(yīng)器B中，然后反應(yīng)器B的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中。
反應(yīng)器D的物料在20℃±5℃攪拌不少于30min。然后，停止攪拌并讓反應(yīng)器D的物料靜置沉降不少于1h。將反應(yīng)器D內(nèi)下層分離到反應(yīng)器E(1,000L，不銹鋼)中。1310L甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)器E中，然后反應(yīng)器E的物料在20℃±5℃攪拌不少于15min。攪拌后，讓反應(yīng)器E的物料靜置沉降不少于1h。分離并去掉反應(yīng)器E內(nèi)的下層。
反應(yīng)器E的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中。反應(yīng)器D的物料攪拌不少于15min。攪拌完成后，反應(yīng)器D的物料靜置沉降不少于15min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層。
1200L水加入到反應(yīng)器E中。132kg氫氧化鈉顆粒加入到反應(yīng)器E中。反應(yīng)器E的物料攪拌至固體完全溶解。
隨后，反應(yīng)器E的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中，然后反應(yīng)器D的物料攪拌不少于15min。隨后，反應(yīng)器D的物料靜置沉降不少于15min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層含水層。
880L水加入到反應(yīng)器E中。132kg氯化鈉加入到反應(yīng)器E中，隨后攪拌至全部固體溶解。繼而，反應(yīng)器E的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中。反應(yīng)器D的物料攪拌不少于15min，然后靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層。
反應(yīng)器D的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夾套溫度75℃下蒸餾至不再有餾出液出來(lái)。1740L乙酸乙酯加入到反應(yīng)器D中，并在不高于50℃攪拌至所有固體全部溶解。當(dāng)所有固體都溶解時(shí)，反應(yīng)器D的物料冷卻至20℃±5℃。
B.N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)咪唑在氮?dú)夥障?，在反?yīng)器G(6,000L，襯玻璃)中加入199kg N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酸(美國(guó)專利5,914,332)。175kg羰基二咪唑加入到反應(yīng)器G中。1320L乙酸乙酯加入到反應(yīng)器G中，然后反應(yīng)器G的物料在20℃±5℃攪拌不少于1h。
C.(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷30kg水加入到反應(yīng)器D中，然后反應(yīng)器D的物料攪拌不少于10min。繼而，反應(yīng)器D的溫度調(diào)節(jié)至回流(約75～77℃)。反應(yīng)器D的物料達(dá)到回流后，4.6kg水加入到反應(yīng)器G中，然后反應(yīng)器G的物料攪拌不少于15min。繼而，反應(yīng)器G的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中。430L乙酸乙酯加入到反應(yīng)器G中，然后反應(yīng)器G的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器D中。繼而，反應(yīng)器D的溫度調(diào)節(jié)至物料回流溫度。反應(yīng)器D的物料在回流下攪拌不少于1h。
1970L水加入到反應(yīng)器D中。等待反應(yīng)器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內(nèi)，然后物料繼續(xù)攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層。
1970L水加入到反應(yīng)器D中。等待反應(yīng)器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內(nèi)，然后物料繼續(xù)攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層。
1970L水加入到反應(yīng)器D中。等待反應(yīng)器D的物料冷卻至40℃±5℃范圍內(nèi)，然后物料繼續(xù)攪拌不少于15min。然后讓物料靜置沉降不少于30min。分離并去掉反應(yīng)器D內(nèi)的下層。
反應(yīng)器的物料在真空(50～100mm汞柱)、最高夾套溫度75℃和內(nèi)部溫度不超過(guò)50℃下蒸餾直至不再有餾出液冒出，從而獲得(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐基氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷。
3110L甲醇加入到反應(yīng)器D中并在55℃±5℃攪拌至全部固體溶解。174kg甲酸銨加入到反應(yīng)器D中，并在55℃±5℃攪拌至全部固體都溶解。
在氮?dú)夥障拢?5kg披鈀炭(50％濕5％Pd/C)加入到反應(yīng)器H(8,000L，襯玻璃)中。然后，反復(fù)兩次給反應(yīng)器H抽真空并充氮。在連續(xù)氮?dú)鈿夥障?，反?yīng)器D的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器H中。220L甲醇加入到反應(yīng)器D中，然后反應(yīng)器D的物料轉(zhuǎn)移到反應(yīng)器H中。反應(yīng)器H的物料加熱到55℃±5℃，然后在55℃±5℃攪拌不少于2h。繼而，反應(yīng)器H的夾套溫度調(diào)節(jié)到45℃±5℃。
反應(yīng)器H的物料趁熱通過(guò)多層板(multiplate)過(guò)濾器(硅藻土)過(guò)濾到反應(yīng)器I中。反應(yīng)器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夾套溫度不超過(guò)75℃，內(nèi)部溫度不超過(guò)50℃)下回流直至不再有餾出液冒出。
然后，在反應(yīng)器I中加入1520L乙酸乙酯，物料在45℃±5℃攪拌至所有固體全部溶解，然后反應(yīng)器I的物料在真空(50～100mm汞柱)(夾套溫度不超過(guò)75℃，內(nèi)部溫度不超過(guò)50℃)下回流直至不再有餾出液冒出，結(jié)果獲得目標(biāo)化合物。
以上內(nèi)容不過(guò)是本發(fā)明的舉例說(shuō)明，不擬將本發(fā)明限制在所公開的實(shí)施方案。在本領(lǐng)域技術(shù)人員看來(lái)顯而易見(jiàn)的各種改變和變化旨在包括在所附權(quán)利要求書定義的本發(fā)明的實(shí)質(zhì)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備式化合物的方法， 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基，并且P1和P2獨(dú)立地選自氫和N-保護(hù)基團(tuán)，該方法包含使下式化合物 其中P1和P2如上所定義，在惰性溶劑中與下式化合物反應(yīng) 其中R3如上所定義，R4是含氮雜環(huán)，其通過(guò)環(huán)氮原子鍵合在羰基基團(tuán)上，其中雜環(huán)選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R4是咪唑基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中P1和P2各自是芐基、R3是低級(jí)烷基且R4是咪唑基。
4.權(quán)利要求1的方法，其中P1和P2各自是芐基、R3是異丙基且R4是咪唑基。
5.權(quán)利要求1的方法，還包含水。
6.權(quán)利要求5的方法，其中水以約1％～約3％(重量/體積)的數(shù)量存在，按水的重量與反應(yīng)混合物體積之比為基準(zhǔn)計(jì)。
7.一種制備選自(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?氨基-1，6-二苯基己烷和(2S，3S，5S)-2-氨基-3-羥基-5-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁酰基)氨基-1，6-二苯基己烷的化合物的方法，該方法包含將(2S，3S，5S)-2-N，N-二芐氨基-3-羥基-5-氨基-1，6-二苯基己烷在惰性溶劑中與N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?咪唑起反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，還包含水。
9.權(quán)利要求8的方法，其中水以約1％～約3％(重量/體積)的數(shù)量存在，按水的重量與反應(yīng)混合物體積之比為基準(zhǔn)計(jì)。
10.下式化合物， 其中R3是低級(jí)烷基、羥烷基或環(huán)烷基烷基，且R4是含氮雜環(huán)，其通過(guò)環(huán)氮原子鍵合在羰基基團(tuán)上，所述雜環(huán)選自咪唑基、吡咯基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吲哚基、苯并咪唑基和苯并三唑基。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R3是低級(jí)烷基且R4是咪唑基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R3是異丙基且R4是咪唑基。
13.化合物N-(2S-(1-四氫-嘧啶-2-酮基)-3-甲基丁?；?咪唑。
全文摘要
本發(fā)明提供了(2S，3S，5S)－2－(2，6－二甲基苯氧基乙?；?－氨基－3－羥基－5－(2S－(1－四氫嘧啶－2－酮基)－3－甲基－丁?；?氨基－1，6－二苯基己烷及其類似物合成中使用的方法和中間體。
文檔編號(hào)C07D521/00GK1449388SQ01814864
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月31日
發(fā)明者S·R·切姆博卡, K·M·帕特爾, H·O·斯皮維克 申請(qǐng)人:艾博特公司