專利名稱：具有抗血管生成活性的吲哚的三環(huán)衍生物的制作方法
本文所述的發(fā)明涉及具有四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(1)、四氫咔唑(2)和六氫環(huán)庚三烯并[b]吲哚(3)類型三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物，用于治療腫瘤和與異常血管生成有關(guān)的疾病。
所述化合物具有下列通式(I) 其中X＝CH、N；X1＝O、S、N、CH；R和R1可以相同或不同，選自下組-H；OH；OR5，其中R5可以是C1-C4烷基或芐基，當兩個基團OR5是連位時，R5是亞甲基；或者R和R1可以獨立地是硝基；有可能被C1-C4烷基單-或二-取代的氨基；羧基；烷氧基(C1-C4)羰基；R和R1一起可以構(gòu)成具有5或6個原子的脂族或芳族環(huán)狀基團；若X1＝N、CH，則R2選自由-H、苯基、芐基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組；n是從0至4的整數(shù)；R3可以與R4相同或不同，可以是-H、-OH、-OR6，其中R6是直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者當R3＝R4＝連位的OR6時，R6是亞異丙基； R7＝C1-C4直鏈或支鏈烷基，有可能被一個或兩個基團OH、OR6取代，在2個基團OR6是連位的情況下，R6是亞異丙基；或者R7是甲?；?CHO)、肟(CH＝NOH)。
本發(fā)明包括該通式的所有可能的異構(gòu)體、立體異構(gòu)體與它們的混合物、代謝產(chǎn)物與它們的代謝前體或生物前體(所謂的前體藥物)。
抗腫瘤藥在人類療法中的使用導致大量毒副作用，由此引起所要給藥的藥量減少，在有些情況下引起療法的中止。所要給藥的藥量減少或療法的中止導致原發(fā)性腫瘤生長的增加和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生。
原發(fā)性腫瘤的生長受益于腫瘤組織的良好的血管形成(血管生成)作用。充足的氧和養(yǎng)分供應(yīng)促進腫瘤本身的快速生長。已經(jīng)證明血管生成的程度可能是腫瘤預后中一個極其消極的因素。
成人的血管生成在正常情況下是靜息的，但是它代表一項正常的功能，例如在傷口的愈合中，或者在女性生殖周期期間的子宮內(nèi)膜再造中。
當脈管功能降低和組織灌注不足時，血管生成反應(yīng)受到生理性的刺激。
更一般而言，可以斷言在生理條件下，血管生成構(gòu)成響應(yīng)于不足灌注的正反饋，或者構(gòu)成響應(yīng)于氧和養(yǎng)分供應(yīng)減少的正反饋，這例如發(fā)生在動脈閉合的情況下、組織生長的情形中(例如伴有肌肉組織生成的新血管形成)、與氧和養(yǎng)分需求增加有關(guān)的負載增加的情況下。
在局部缺血的過程中，由于動脈的部分或完全閉合，為了維持灌注，并行管的發(fā)育是必要的。
如上所述，已經(jīng)證明血管生成的程度可能是腫瘤預后中一個極其消極的因素(van Hinsbergh VW，Collen A，Koolwijk P；Ann.Oncol.，10 Suppl.，460-3，1999；Buolamwini JK；Curr.Opin.Chem.Biol.，3(4)500-9，1999 Aug.)。
在腫瘤領(lǐng)域還已知腫瘤細胞生物學中的基礎(chǔ)階段是轉(zhuǎn)移能力的獲得。
轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞能夠失去與周圍結(jié)構(gòu)的依附，侵入血液和淋巴管，建群于有相當距離的其他組織，在那里它們能夠繼續(xù)繁殖自身。
轉(zhuǎn)移也是臨床病史中的關(guān)鍵事件，是癌癥死亡的主要原因。脈管組織在腫瘤部位或鄰近區(qū)域的存在與此密切相關(guān)并有利于此。
腫瘤細胞移行跨越周圍結(jié)構(gòu)使細胞能夠到達腫瘤內(nèi)血管，無論該血管是現(xiàn)有的還是通過新血管生成作用生成的，從而到達血流中(Ray JM.，Stetler-Stevenson WG；Eur.Respir.J.，7(11)2062-72，1994；Stetler-Stevenson WG，Liotta LA，K1einer DE Jr.；FASEB J.，7(15)1434-41，1993 Dec.)。
腫瘤脈管區(qū)中淋巴管與血管之間聯(lián)系的存在使腫瘤細胞能夠在兩種脈管系統(tǒng)中移動。
最近的研究已經(jīng)顯示在血管生成與關(guān)節(jié)炎疾病之間存在直接的關(guān)系(Koch AE；Arthritis and Rheumatism 41951-962，1998)。確切地說，已經(jīng)證明關(guān)節(jié)軟骨的新血管形成在血管翳生成和關(guān)節(jié)炎進展中扮演決定性角色。正常的軟骨不具有血管，而關(guān)節(jié)炎患者的滑液含有由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的血管生成刺激因子(EASF)。
這種因子的存在與血管形成和軟骨的退化有關(guān)。
其他疾病也涉及異常的血管生成。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在糖尿病性視網(wǎng)膜病(Histol.Histopathol.1999Oct；14(4)1287-94)、牛皮癬(Br J.Dermatol.1999 Dec；141(6)1054-60)、慢性炎癥和動脈硬化(Planta Med.1998 Dec；64(8)686-95)中，患病組織的新血管形成是促進的因素。
過去三十年間，為了開發(fā)可能的治療潛力，已經(jīng)合成和研究了具有環(huán)烷烴吲哚結(jié)構(gòu)的化合物。
這些化合物的基本要求——在3位被取代的吲哚——是與天然產(chǎn)物共有的特征，例如褪黑激素或色氨酸。
在70年代，研究了環(huán)烷烴化合物的抗炎性質(zhì)(J.Med.Chem.1976，19(6)787-92)或抗抑郁性質(zhì)(J.Med.Chem.1976，19(6)792-7)。
繼這些研究之后，(針對大量氨基四氫咔唑)評估了它們對CNS的作用(J.Med.Chem.1977，20(4)487-92)，因為它們具有色胺樣結(jié)構(gòu)。
在80年代，發(fā)現(xiàn)大量具有四氫咔唑結(jié)構(gòu)的衍生物具有抗細菌性質(zhì)在培養(yǎng)物中它們抑制克氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)的生長(Rev.Argent.Microbiol.1987，19(3)121-4)。
在90年代，研究了具有環(huán)烷烴吲哚結(jié)構(gòu)的化合物，它們是潛在的止痛劑(Xenobiotica 1989，19(9)991-1002)，對血清素受體(J.Med.Chem.1993，36(13)1918-9)和褪黑激素受體(Eur.J.Pharmacol.1995，287(3)239-43)具有作用。
在過去幾年，已經(jīng)研究了四氫咔唑衍生物的抗增殖性質(zhì)(Farmaco1998，53(6)431-7)；確切地說，N-吡啶鎓衍生物的作用機理可能牽涉拓撲異構(gòu)酶II的抑制。
US 5,017,593描述了環(huán)庚三烯并[b]吲哚鏈烷酸的衍生物是白三烯拮抗劑。
EP 0496237描述了四氫咔唑的N-咪唑基衍生物和環(huán)庚三烯并[b]吲哚是凝血噁烷拮抗劑(TXA-2)，可用于治療心血管障礙(心肌梗塞和絞痛)、腦血管疾病(中風、一過性缺血發(fā)作、偏頭痛)、外周血管疾病(微血管病)、腎疾病(腎小球硬化、腎炎性狼瘡、糖尿病性腎病)、呼吸疾病(支氣管縮小和哮喘)和動脈粥樣硬化。
J.Med.Chem.1998，41，451-67描述了具有四氫環(huán)戊二烯并[b]吲哚(1)、四氫咔唑(2)和六氫環(huán)庚三烯并[b]吲哚(3)結(jié)構(gòu)的化合物，用于針對褪黑激素受體的研究，具有下式 US 5,830,911、US 4,927,842、US 4,616,028描述了具有抗炎活性的四氫咔唑化合物，具有下式 上面引用的出版物所述化合物不同于本發(fā)明所要求保護的那些。
盡管近年來已經(jīng)取得了一些進展，與發(fā)現(xiàn)治療腫瘤疾病和以異常血管生成為特征的疾病的新藥有關(guān)的藥理研究也仍然被很多醫(yī)學專家視為最有希望的領(lǐng)域之一。
事實上，迄今仍然迫切需要新的能夠阻滯或干擾腫瘤疾病和由異常血管生成導致的疾病的化合物。如上所述，這些疾病包括腫瘤、腫瘤轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎疾病、糖尿病性腎病、牛皮癬、慢性炎癥和動脈硬化。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物以兩個芳族堿(吲哚或其衍生物之一)的存在為特征，其中第一個在2-3位與四氫咔唑型飽和環(huán)稠合，第二個芳族堿作為飽和環(huán)芐基位置的取代基在3位鍵合，該化合物意外地具有抗腫瘤和抗血管生成性質(zhì)。
具有通式(I)的化合物因此是本文所述發(fā)明的目標。
本文所述發(fā)明的另一目標是具有通式(I)的化合物和它們在醫(yī)藥領(lǐng)域中的用途。
本文所述發(fā)明的另一目標是具有通式(I)的化合物和它們的制備方法。
本文所述發(fā)明的另一目標是藥物組合物，含有式(I)化合物作為活性成分和至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
本文所述發(fā)明的另一目標是藥物組合物，含有式(I)化合物作為活性成分，用于治療腫瘤病變，其中該腫瘤選自由肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴樣白血病、急性前髓細胞性白血病、骨髓性白血病、單核細胞性白血病、成巨核細胞性白血病和何杰金氏病組成的組。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于制備具有抗血管生成活性的藥物。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于預防腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)作。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于治療關(guān)節(jié)炎疾病。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于治療糖尿病性視網(wǎng)膜病。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于治療牛皮癬。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于治療慢性炎性疾病。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物的用途，用于治療動脈硬化。
如上所述，原發(fā)性腫瘤的生長受益于腫瘤組織的良好的血管形成作用，新血管生成的程度在腫瘤預后中可能是非常不利的因素。腫瘤部位中充足的氧和養(yǎng)分供應(yīng)事實上有利于腫瘤本身的迅速生長。
眾所周知，可為醫(yī)師所利用的腫瘤治療措施仍然不能防止很多患者死于這些疾病。還眾所周知，大多數(shù)腫瘤患者不是用單一的抗癌藥治療的，而是用若干抗癌劑的組合治療的。聯(lián)合給以抗癌藥的需要基于這樣的事實在有些情況下通過在不同的代謝水平上發(fā)揮作用，它們有利于腫瘤的完全緩解，而在其他情況下它們延長患者的生命和/或提高所治療患者的生命質(zhì)量。
迄今仍然迫切需要新的與已知化合物聯(lián)合用于對抗癌癥的化合物。
根據(jù)本文所述發(fā)明的化合物能夠與一種或多種抗癌藥聯(lián)合使用。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物與一種或多種已知抗癌藥的組合。
本文所述發(fā)明的另一目標是藥物組合物，含有式(I)化合物與一種或多種已知抗癌藥的組合，和一種或多種藥理學上可接受的賦形劑或載體。
本文所述發(fā)明的另一目標是藥物組合物，含有式(I)化合物與一種或多種已知抗腫瘤化合物的組合作為活性成分，其中該抗腫瘤化合物選自由烷基化劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑(topoisomerase inhibctors)、抗微管蛋白劑(antitubulin agents)、嵌入化合物、抗代謝劑、天然產(chǎn)物如長春花生物堿(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)、抗生素、酶、紫杉烷和細胞分化性化合物組成的組。
本文所述發(fā)明的另一目標是式(I)化合物與抗癌化合物的組合的用途，用于制備治療腫瘤的藥物，其特征在于式(I)化合物是作為抗癌化合物的輔助成分存在的。
下列實施例闡述本發(fā)明。
環(huán)化產(chǎn)物的合成由兩個階段組成第一階段在于羥基醛與2個芳族堿的雙(geminal)縮合；第二階段在于與DAST(二乙氨基三氟化硫)的環(huán)化反應(yīng)。這種合成順序盡管有例外，不過可以代表適用于本文所述所有衍生物制備的合成方法。為了說明的簡便起見，闡述其中X是CH、X1是NH、R3和R4是氫的式(I)化合物的情況。顯而易見的是本領(lǐng)域的專家利用適合的原料，調(diào)整適合的試劑，能夠制備所有式(I)化合物，只要利用自己的常識，或者借助可用的標準手冊即可。 正如本領(lǐng)域的專家將容易領(lǐng)會到的是，合成的第一階段牽涉具有雙吲哚結(jié)構(gòu)的中間產(chǎn)物的制備。
它們的制備可以利用各種不同的方法進行。
方法A具有甘露呋喃糖的衍生物的合成 流程(1)反應(yīng)(Tetrahedron Asymmetry，1997，8(17)，2905-12)將吲哚或其衍生物(1mmol)溶于無水Et2O(50ml)。緩慢加入溴化乙基鎂/乙醚(3M)(0.33ml，1mmol)。將所得溶液在無水條件下攪拌若干分鐘，得到白色鎂鹽衍生物。蒸發(fā)乙醚，將所得白色殘余物溶于無水CH2Cl2。將溶液置于室溫/回流下達12/36小時。
處理加入飽和NaHCO3/10％NH4Cl溶液猝滅溶液。分離有機相，經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。所需產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化(己烷/丙酮)。
方法B羥基醛衍生物的合成
流程(2)反應(yīng)將吲哚或其衍生物(2mmol)與醛(5-羥基-戊醛(pentanale)或2-乙氧基四氫呋喃)(1mmol)溶于15ml MeOH/H2O(2/1)。最后加入三氟甲磺酸鏑，使混合物在室溫/80℃下反應(yīng)6/36小時。
處理將反應(yīng)混合物用10％NaHCO3猝滅，用CH2Cl2萃取。將萃取物經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過制備型HPLC純化，分離兩種區(qū)域異構(gòu)體(X)和(Y)。
方法C甘露呋喃糖衍生物的環(huán)化反應(yīng) 流程(3)反應(yīng)將雙吲哚基衍生物(476mg，1mmol)溶于CH2Cl2(80ml)。在室溫下向溶液加入二乙氨基三氟化硫(DAST)(400μl，3mmol)。反應(yīng)迅速進行。
處理60分鐘后，加入10％NaHCO3溶液，將溶液用CH2Cl2萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。通過制備型TLC或者更好地通過制備型HPLC RP-18分離粗反應(yīng)產(chǎn)物中的反應(yīng)產(chǎn)物。
方法D羥基醛衍生物的環(huán)化反應(yīng) 流程(4)反應(yīng)將對稱衍生物(1)或不對稱衍生物(2)(1mmol)溶于CH2Cl2(20ml)。在0℃-室溫下向溶液加入DAST(200μl，1.5mmol)。反應(yīng)迅速進行。15-20分鐘后，起始產(chǎn)物幾乎反應(yīng)完全。
處理30分鐘后，加入10％ NaHCO3溶液，將所得溶液用CH2Cl2萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，蒸發(fā)。通過制備型TLC或者更好地通過制備型HPLC RP-18分離粗反應(yīng)產(chǎn)物中的反應(yīng)產(chǎn)物。
從對稱或非對稱產(chǎn)物開始都生成第二吲哚殘基趨向更低位置的衍生物(3)，收率30-60％，和吲哚殘基趨向更高位置的衍生物(4)，后者相對于前者占10-25％。
方法E去芐基化反應(yīng)
流程(5)反應(yīng)將芐基化衍生物(1mmol)溶于CH3OH(50ml)。在室溫下向溶液加入催化劑(10％ Pd/C，30mg)。將所得溶液置于氫(60psi)下。16小時后，起始產(chǎn)物反應(yīng)完全。
處理濾出催化劑。蒸發(fā)有機相。去保護產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化。收率85％。
方法F去保護反應(yīng) 流程(6)反應(yīng)將保護產(chǎn)物(1mmol)溶于四氫呋喃(THF)(50m1)。向溶液加入HCl 1N。將所得溶液置于20-40℃下達1小時。起始產(chǎn)物反應(yīng)完全。所得主要的去保護產(chǎn)物是所需的產(chǎn)物。
關(guān)于僅存在于環(huán)上殘基的去保護產(chǎn)物，可以在低溫下通過酸水解進行去保護(例如1N HCl，低溫，30-60分鐘)。
處理將所得產(chǎn)物(vedi es.1)與飽和NaHCO3溶液一起搖動。蒸發(fā)THF，然后將產(chǎn)物用AcOEt萃取。蒸發(fā)有機相，去保護產(chǎn)物經(jīng)過快速色譜純化。收率85％。
方法G氧化反應(yīng) 流程(7)反應(yīng)將醛(1mmol)溶于20ml MeOH。向溶液加入NaIO4(1mmol)的2ml H2O溶液。將所得溶液置于室溫下達4小時。
處理第1步加入Na2S2O3水溶液。蒸發(fā)有機溶劑，殘余物用AcOEt萃取。
第2步被保護的中間體可以如流程6所述去保護。
實施例1ST 1345 (R，S)-5-羥基-1，1-(吲哚-2-基，吲哚-3-基)戊烷TLC(己烷/異丙醇＝97.5/2.5)0.5HPLC RP-18 Waters 250×4.6(70％H2O，30％CH3CN，流速1ml/min)6.16
NMR 300MHz(H-1，CDCl3)H1(4.30t，1H)-H5(3.5t，2H)-H2-4(1.4-1.5-2.1m，6H)-H1′b-H1′a(7.8-8.0s，2H)-H4’b(7.5m，1H)-H7’a(7.4d，1H)-H7’b(7.22d，1H)-H4’a-5’a-5’b-6’a-6’b-(6.9-7.2m，5H)-H2’a(6.96d，1H)-H3’b(6.4d，1H)離子噴霧(M-)317元素分析(計算)C79.21％ H6.96％ N8.79％(實測)C78.64％ H7.15％ N8.45％實施例2ST 1346 5-羥基-1，1-二(吲哚-3-基)戊烷TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)0.43
HPLC RP-18 Waters 250×4.6(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)5.36NMR 300MHz(H-1，CDCl3)H1(4.7t，1H)-H5(3.8t，2H)-H4(2.3m，2H)-H3(1.7m，2H)-H2(1.8m，2H)-H2’(7.2s，2H)-H5′(7.15t，2H)-H6’(7.4t，2H)-H4′(7.5d，2H)-H7′(7.8d，2H)-H1′(8.15br.s，2H)NMR 300MHz(C-13，CDCl3)C1(34.2)-C2(33.0)-C3(24.6)-C4(35.7)-C5(63.2)-C7’(111.2)-C6′(119.2)-C4′(119.8)-C3′(120.4)-C5′(121.6)-C2′(122)-C3′bis(127.2)-C7′bis(136.7)離子噴霧(M-)317元素分析C79.21％ H6.96％ N8.79％(實測)C78.70％ H7.29％ N8.39％.
熔點190℃(分解)實施例3ST 1422 5-羥基-1，1-二(5，6-亞甲二氧基吲哚-3-基)戊烷TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)0.55
HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)6.7NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.2t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3-H4(1.4-1.5m，2H)-H5(3.4q，2H)-H8’(5.8s，4H)-H4′-H7′(6.8s，4H)-H2′(7.0s，2H)-H1′(8.9，brs，2H)離子噴霧(M+)407元素分析C67.97％，H5.46％，N6.89％，實測與理論值一致熔點200℃(分解)實施例4ST 1423 (R，S)-5-羥基-1，1-二(5’，6’-亞甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亞甲二氧基吲哚-3-基)戊烷TLC(己烷/iPrOH＝97.5/2.5)0.63HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)8.2NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3-H4(1.4-1.6m，4H)-H5(3.5m，2H)-H8’a-8’b(5.9s，4H)-H3′b(6.3s，1H)-H4′a-H7′a(6.8-6.9d，2H)-H4′b-H7′b(7.0d，2H)-H2′a(7.2s，1H)-H1’a-1′b(8.9-9.1brs-brs，2H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)25.1-33.4-34.9-37.2-62.5-92.6-93.0-98.4-99.2-99.7-101.3-101.5-121.7
離子噴霧(M+)407元素分析C67.97％，H5.46％，N6.89％，實測與理論值一致熔點220℃(分解)實施例5ST 1730 4-羥基-1，1-二(5’，6’-亞甲二氧基吲哚-3-基)丁烷TLC(己烷/iPrOH＝75/25)0.44HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)17.5NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.3t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6q，2H)-H8’(6.0s，4H)-H4′-H7′(6.9s，4H)-H2′(7.2s，2H)-H1′(9.0brs，2H)離子噴霧(M+)393元素分析C67.34％，H5.14％，N7.14％，實測與理論值一致熔點240℃(分解)實施例6ST 1731
(R，S)-4-羥基-1，1-二(5’，6’-亞甲二氧基吲哚-2-基，5”，6”-亞甲二氧基吲哚-3-基)丁烷TLC(己烷/iPrOH＝75/25)0.41HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)23.4NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3(1.6m，4H)-H4(3.7m，2H)-H8’a-8’b(6.0s，4H)-H3′b(6.4s，1H)-H4′a-H7′a(6.8-6.9d，2H)-H4′b-H7′b(7.0d，2H)-H2′a(7.2s，1H)-H1’a-1’b(8.9-9.1brs-brs，2H)NMR 300MHz(C-13，CD3CN)29.8-30.4-35.5-60.8-90.9-91.4-96.7-97.5-98.1-99.6-99.9-116.6-116.9-119.9-121.6-130.0-130.9-141.3-141.5-141.6-142.9-143.8離子噴霧(M-)391元素分析C67.34％，H5.14％，N7.14％，實測與理論值一致熔點205℃(分解)實施例7ST 1707 1，1-二(吲哚-3-基)-4-羥基丁烷TLC(己烷/AcOEt＝1/1)0.26HPLC RP-18(50％H2O，50％CH3CN，流速1ml/min)8.3
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.3t，1H)-H2(2.2m，2H)-H3(1.4m，2H)-H4(3.4t，2H)-H2’(7.2s，2H)-H5′(6.8t，2H)-H6’(6.9t，2H)-H4′(7.2d，2H)-H7′(7.5d，2H)-H1′(10.7br.s，2H)NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C1(61.5)-C2-3(32.2)-C4(34)-C7’(112)-C6′(118.5)-C3′-C4′(119.5-119.7)-C5′(121.2)-C2′(121.6)-C3′bis(127.4)-C7′bis(137.1)離子噴霧(M-)303元素分析C78.92％，H6.62％，N9.20％，實測與理論值一致熔點110-115℃實施例8ST 1750 4-羥基-1，1-二(5’，6’-亞甲二氧基吲哚-2-基)丁烷TLC(己烷/iPrOH＝75/25)0.60HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)19.9NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.3t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6q，2H)-H8’(6.0s，4H)-H4′-H7′(6.9-7.02s，4H)-H3′(6.4s，2H)-H1′(9.1brs，2H)離子噴霧(M-)391元素分析C67.34％，H5.14％，N7.14％，實測與理論值一致熔點250℃(分解)
實施例9ST 1866 1，1-二(7’-氮雜吲哚-3-基)-4-羥基丁醇TLC(己烷/AcOEt＝75/25)0.18HPLC RP-18(60％H2O，40％CH3CN，流速1ml/min)4.4NMR 300MHz(H-1，CD3OD)H1(4.4t，1H)-H2(2.3m，2H)-H3(1.6m，2H)-H4(3.6t，2H)-H2’(7.3s，2H)-H5′(6.9m，2H)-H4’(8.1t，2H)-H6′(7.8d，2H)NMR 300MHz(C-13，CD3CN)30.3-30.7-33.6-61.0-114.0-117.2-119.4-121.9-127.5-140.9-147.7離子噴射(M-)305元素分析C70.57％，H5.92％，N18.29％，實測與理論值一致熔點221℃(分解)實施例10ST 1372 1-(吲哚-3-基)-2，3-O-亞異丙基-4-(2，3-O-亞異丙基乙基)四氫咔唑TLC(己烷/丙酮＝8/2)0.75HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)12.8外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CH3CN)H1+H3(4.52m，2H)-H2(4.64m，1H)-H4(3.66m，1H)-H5(4.67m，1H)-H6(3.97/3.69m，2H)-H8(1.42s，3H)-H9(1.32s，3H)-H11(1.46s，3H)-H12(1.38s，3H)-H2′a(6.94s，1H)-H4′a(7.51d，1H)-H4′b(7.69d，1H)-H6′a(7.16m，1H)-H6′b(7.09m，1H)-H7′a(7.47d，1H)-H7′b(7.26d，1H)-H1′a(9.0s，1H)-H1′b(8.3s，1H)NMR 300MHz(C-13，CH3CN)C1(38.15)，C2(80.77)，C3(75.9)，C4(40.77)，C5(78.0)，C6(68.33)，C8(25.5)，C9(26.8)，C11(25.9)，C12(28.3)，C2′a(124.5)，C2′b(135.7)，C3′a(115.9)，C3′b(107.6)，C6′a(122.7)，C6′b(121.9)，C7′a(112.5)，C7′b(111.9)，C8′a(127.5)，C8′b(128.2)，C9′b(137.7)，C9′a(137.9).
離子噴霧(M+)459元素分析(計算值)C73.34％，H6.59％，N6.11％；(實測值)C73.11％，H6.63％，N5.55％。
熔點204-206℃(分解)實施例11ST 1381 1-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-環(huán)庚烷TLC(己烷/iPrOH＝95/5)0.22HPLC RP-18 Waters 300×3，3(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)22.1外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)H1(4.65br.s，1H)-H2(1.95e 2.4mm，2H)-H3(1.7m，2H)-H4(1.6e 1，9mm，2H)-H5(2.75e 3.0mm，2H)-H2′a(6.68s，1H)-H5′a-H5′b(6.95m，2H)-H6′a(7.07t，1H)-H4′b(7.45m，1H)-H7′b(7.2m，1H)-H7′a(7.37d，1H)-H4′a(7.52d，1H)-H1′a(10.8s，1H)-H1′b(10.4s，1H).
NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)C1(36.3)，C2(33.2)，C3(26.5)，C4(28.6)，C5(24.0)，C7′b(110.5)，C7′a(111.4)，C3′a(115.6)，C4′b(117.2)，C5′b(117.7)，C5′a(118.2)，C4′a(118.5)，C6′b(119.7)，C6′a(120.7)，C2′a(123.5)，C8′a(125.9)，C8′b(128.6)，C9′b(134.2)，C9′a(136.6)，C2′b(139.7).
離子噴霧(M-)299元素分析(計算)C83.96％ H6.71％ N9.33％(實測)C81.19％ H6.50％ N9.03％熔點206-208℃實施例12ST 1621 5-(吲哚-3-基)-吲哚并[2，3a]-環(huán)庚烷TLC(己烷/iPrOH＝95/5)0.15HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1m1/min)16.6外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，DMSO-d6)H5(4.8br.s，1H)-H4(1.9和2.4mm，2H)-H3(1.5和1.7mm，2H)-H2(1.5和1.9mm，2H)-H1(2.9br.s，2H)-H2′a(6.5s，1H)-H5′b(6.8t，1H)-H6′b(6.92t，1H)-H5′a(6.97t，1H)-H6′a(7.07t，1H)-H4′b(7.13d，1H)-H7′b(7.24d，1H)-H7′a(7.3d，1H)-H4′a(7.62d，1H)-H1′a(10.6s，1H)-H1′b(10.7s，1H).
NMR 300MHz(C-13，DMSO-d6)C3(25.2)-C2(27.3)-C1(28.3)-C5(31.8)-C4(33.7)-C7′b(110.2)-C7′a(111.3)-C3′b(114.5)-C4′b(117.1)-C3′a(117.4)-C5′b(117.7)-C5′a(117.9)-C4′a(118.6)-C6′b(119.6)-C6′a(120.5)-C2′a(123.5)-C8′a(126.2)-C8′b(128.5)-C9′b(134.3) -C9′a(136.6)-C2′b(137.4).
離子噴霧(M-)299元素分析C83.96％，H6.71％，N9.33％，實測與理論值一致熔點170℃實施例13ST 1728 1-(1H-吲哚-3-基)-四氫-1H-咔唑TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.66HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)18.4外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.46t，1H)-H2(2.1和2.3mm，2H)-H3(1.9和2.1mm，2H)-H4(2.81t，2H)-H2′a(6.98s，1H)-H5′a(6.92t，1H)-H5′b-H6′b(7.0m，2H)-H6′a(7.09m，1H)-H7′b(7.15m，1H)-H4′a(7.29d，1H)-H7’a(7.4dt，1H)-H4′b(7.46d，1H)-H1’a(9.1br.s，1H)-H1’b(8.6br.s，1H).
NMR 300MHz(C-13，，CD3CN)C4(21.8)-C3(23.1)-C2(33.0)-C1(33.2)-C3′b(110.6)-C7′b(111.4)-C7′a(112.3)-C4′b(118.5)-C3′a(118.7)-C5′b(119.4)-C5′a(119.7)-C4′a(119.8)-C6′b(121.5)-C6′a(122.4)-C2′a(123.9)-C8′a(127.5)-C8′b(128.6)-C9′b(137.0)-C9′a(137.8)-C2′b(137.9).
離子噴霧(M+)287元素分析C83.30％，H6.99％，N9.71％，實測與理論值一致熔點207℃實施例14ST 1729 4-(1H-吲哚-3-基)-四氫-1H-咔唑TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.55HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)12.4外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(2.83m，1H)-H2(1.95和1.84mm，2H)-H3(2.17和2.04mm，2H)-H4(4.49t，1H)-H2′a(6.77d，1H)-H4′a(7.43d，1H)-H6′a(7.06t，1H)-H7’a(7.36d，1H)-H5′a(6.92m，1H)-H7′b(7.27d，1H)-H4′b(6.83d，1H)-H5′a(6.71t，1H)-H6′b(6.94m，1H)-H1’a(8.96 br，1H)-H1’b(8.94 br，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C2(22.0)-C1(24.0)-C4(31.0)-C3(33.0)-C7′b(111.3)-C7′a(112.3)-C3′b(112.5)-C4′a(119.3)-C3′a(120.9)-C6′b(121.2)-C6′a(122.1)-C2′a(123.7)-C8′a(127.7)-C8′b(128.5)-C2′b(136.2)-C9′b(137.0)-C9′a(137.8).
離子噴霧(M+)287元素分析C83.30％，H6.99％，N9.71％熔點182℃實施例15ST 1749 1-(5”，6”-亞甲二氧基吲哚-3-基)-5’，6’-亞甲二氧基吲哚并[2，3-a]環(huán)庚烷TLC(己烷/AcOEt＝8/2)0.23HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)15.4外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.45m，1H)-H2(2.05和2.25mm，2H)-H3-H4(1.8m，4H)-H5(2.85m，2H)-H10′b(5.85d，1H)-H10′a(5.90s，2H)-H7′b(6.66s，1H)-H2′a(6.8d，1H)-H4′b(8.3s，1H)-H4′a(6.9s，1H)-H7′a(6.94s，1H)-H1′b(8.4s，1H)-H1′a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C5(25.4)，C3-C4(29.5)，C2(35.3)，C1(38.1)，C7′b(92.4)，C7′a(93.0)，C4′a(97.3)，C4′b(98.4)，C10′b(101.1)，C10’a(101.5)，C3′b(113.4)，C3′a(118.2)，C8′a(121.3)，C2′a(121.7)，C8′b(124.0)，C9′b(129.8)，C9′a(132.7)，C2′b(139.3)，C6′b(142.9)，C6′a(143.3)，C5′b(144.3)，C5′a(145.5).
離子噴霧(M+)389元素分析C71.12％，H5.19％，N7.21％，實測與理論值一致熔點184℃(分解)實施例16ST 1751 1-(5’，6’-亞甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亞甲二氧基四氫-1H-咔唑TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.31HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)11.5外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.32t，1H)-H2(2.2和2.0mm，2H)-H3(2.03和1.83mm，2H)-H4(4.3t，2H)-H10′a-H10′b(5.8-5.9dd，4H)-H4′a(6.65s，1H)-H7′b(6.72s，1H)-H2′a(6.88d，1H)-H7’a-H4′b(6.90s，1H)-H1’b(8.4s，1H)-H1’a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C4(21.8)-C3(23.2)-C2(33.0)-C1(33.3)-C7′b(92.8)-C7′a(93.0)-C4′b(97.6)-C4′a(98.2)-C10′a(101.2)-C10′b(101.5)-C3′b(110.8)-C3′a(119.1)-C8′a(121.4)-C2′a-C8′b(122.4)-C9′b(131.6)-C9′a(132.6)-C2′b(136.6)-C6′b(142.9)-C6′a(143.2)-C5′b(144.6)-C5′a(145.4).
離子噴霧(M+)375元素分析C70.58％，H4.85％，N7.48％，實測與理論值一致熔點200℃(分解)實施例17ST 1765
1-(5”-芐氧基吲哚-3-基)-5’-芐氧基吲哚并[2，3a]環(huán)庚烷TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.62HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)27.1外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.54d，1H)-H2(2.32和2.08mm，2H)-H3(1.83m，2H)-H4(1.83m，2H)-H5(2.88m，2H)-H10′a(4.99s，2H)-H10′b(5.13s，2H)-H5′a-H5′b(6.95m，2H)-H6′b(6.74q，1H)-H6′a(6.87q，1H)-H2′a(6.90d，1H)-H4′a(6.93d，1H)-H7′b(7.07d，1H)-H4′b(7.09d，1H)-H14′a-H14′b(7.31-7.27m，2H)-H7′a(7.34m，1H)-H13′a(7.33m，1H)-H13′b(7.38m，1H)-H12′a(7.39d，1H)-H12′b(7.47d，1H)-H1′b(8.47s，1H)-H1′a(9.0s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C1(38.01)，C2(35.1)，C3(29.5)，C4(29.4)，C5(25.3)，C10′a(71.3)C10′b(71.4)，C4′b(102.5)，C4′a(103.7)，C6′b(111.7)，C7′b(112.0)，C7′a(113.1)，C3′b-C6′a(113.2)，C3′a(117.4)，C2′a(125.0)，C8′a(127.9)，C12′b(128.5)，C12′a(128.6)，C13′a(129.3)，C13′b(129.4)，C8′b(130.5)，C9′b(130.7)，C9′a(133.2)，C11′a(139.0)，C11′b(139.3)，C2′b(141.7)，C7′a(113.0)，C6′a-C3′a(113.2)，C14′a-C14′b-C12′b(128.5)，C12′a(128.6)離子噴霧(M+)513元素分析C82.00％，H6.29％，N5.46％，實測與理論值一致熔點286℃(分解)實施例18ST 1777 4-(5’，6’-亞甲二氧基-1H-吲哚-3-基)-6，7-亞甲二氧基四氫-1H-咔唑TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.20HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)7.9外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(2.80，1H)-H2(1.96和1.84mm，2H)-H3(2.13和1.mm，2H)-H4(4.31t，1H)-H10′b(5.76d，2H)-H10′a(5.，86d，2H)-H4′b(6.22s，1H)-H4′a(6.74s，1H)-H2′a(6.75d，1H)-H7′b(6.82s，1H)-H7′a(6.88s，1H)-H1′b(8.83s，1H)-H1′a(8.86s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C2(22.3)-C1(23.9)-C4(31.7)-C3(33.1)-C7′b(92.7)-C7′a(93.0)-C4′b(98.3)-C4′a(98.5)-C10′b(101.1)-C10′a(101.4)-C3′b(112.8)-C3′a(1 20.9)-C8′a(12 1.5)-C8′b-C2′b(122.，3)-C9′b(131.6)-C9′a(132.6)-C2′b(134.7)-C6′b(142.4)-C6′a(142.9)-C5′b(144.2)-C5′a(145.2).
離子噴霧(M-)373元素分析C70.20％，H5.36％，N7.44％，實測與理論值一致熔點228℃(分解)實施例19ST 1778 5-(5”-芐氧基吲哚-3-基)-5’-芐氧基吲哚并[2，3a]環(huán)庚烷TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.4HPLC RP-18(40％H2O，60％CH3CN，流速1ml/min)18.1外消旋混合物NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(2.89m，1H)-H4(2.49m，2H)-H3(1.6和1.8mm，2H)-H2(1.6m，2H)-H5(4.72t，1H)-H10′b(4.89d，2H)-H10′a(5.08s，2H)-H2′a(6.54d，1H)-H6′b(6.68q，1H)-H4′b(6.75d，1H)-H6′a(6.83q，1H)-H7′b(7.16d，1H)-H4′a(7.16d，1H)-H7′a(7.28d，1H)-H13′b(7.29m，1H)-H12′b(7.34m，1H)-H13′a(7.37m，1H)-H12′a(7.47d，1H)-H1′a(8.90s，1H)-H1′b(8.93s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C3(26.6)-C2(28.5)-C1(29.7)-C5(33.4)-C4(34.7)-C10’b(71.2)-C10’a(71.4)-C4′b(112.5)-C4′a(104.0)-C6′b(111.6)-C6′a(111.8)-C7′b(112.9)-C7′a(112.9)-C3′b(116.1)-C3′a(119.2)-C2′a(125.3)-C8′a(128.1)-C14′b(128.5)-C14′a(128.6)-C12′b(128.6)-C12′a(128.7)-C13′a(129.2)-C13′b(129.3)-C8′b(130.5)-C9′b(131.0)-C9′a(133.3)-C11′a-C11′b(139.1)-C2′b(139.7)-C5′a(153.3)-C5′b(153.5).
離子噴霧(M-)511元素分析C82.00％，H6.29％，N5.46％，實測與理論值一致熔點237℃(分解)實施例20ST 1783 1-(5’-羥基-1H-吲哚-3-基)-5’-羥基吲哚并[2，3a]環(huán)庚烷TLC(己烷/iPrOH＝9/1)0.35HPLC RP-18 Waters 300×3，3(45％H2O，55％CH3CN，流速1ml/min)4.2外消旋混合物
NMR 300MHz(H-1，CD3CN)H1(4.61d，1H)-H2(2.3和2.0mm，2H)-H3(1.9m，2H)-H4(1.8m，2H)-H5(2.97m，2H)-OH(6.45 br.d，2H)-H7′b(6.67 d，1H)-H7′a(6.83 d，1H)-H4′aH4′b(6.95s，2H)-H2′a(7.0s，1H)-H6′b(7.1d，1H)-H6′a(6.4d，1H)-H1′b(8.44s，1H)-H1′a(9.01s，1H).
NMR 300MHz(C-13，CD3CN)C1(36.6)，C2(33.6)，C3(28.1)，C4(28.0)，C5(23.8)，C4′b(101.1)，C4′a(102.4)，C6′b(109.1)，C7′b(110.1)，C7′a(110.7)，C3′b-C6′a(111.0)，C3′a(115.3)，C2′a(126.5)，C8′a(128.4)，C8′b(128.6)，C9′b(129.2)，C9′a(131.0)，C2′b(140.1)，C5′a-C5′b(149.3).
離子噴射(M+)333元素分析C75.88％，H6.06％，N8.43％，實測與理論值一致實施例21按照相似的方式制備下列化合物
藥理學在藥理測定中報道的縮寫ST和隨后的數(shù)字表示實施例中的化合物。
關(guān)于抗血管生成活性，利用波伊登氏腔進行趨化性測定(Werner F.，Goodwin R.H.和Leonard E.J.，Journal of ImmunologicalMethods 1980；33，239-247)，并使用牛主動脈內(nèi)皮細胞(BAEC)培養(yǎng)物和牛骨髓內(nèi)皮細胞(BMEC)培養(yǎng)物。測定是在IC0(最大非細胞毒性濃度)下進行的，結(jié)果以響應(yīng)于趨化性刺激物(含1％牛血清的DMEM培養(yǎng)基)的跨越多孔濾器移行的抑制％表示。在光學顯微鏡下通過直接細胞計數(shù)得到這種發(fā)現(xiàn)結(jié)果，按照式(T-C/C)×100計算移行抑制百分率，其中T＝樣本中細胞移行的平均數(shù)，C＝對照中細胞移行的平均數(shù)。對照由向血清移行的細胞組成，沒有用所研究的分子處理，包括在每項趨化性實驗中。數(shù)據(jù)表示每份樣本在4個獨立的趨化性小孔中的5個顯微鏡視野/小孔讀數(shù)。所得結(jié)果報道在表4中。
關(guān)于細胞毒活性，進行增殖篩選試驗，使用不同的腫瘤系，例如MCF-7(人乳腺癌)、LoVo(人結(jié)腸癌)、MES-SA(人子宮肉瘤)或K-562(人慢性骨髓性白血病)。
所用試驗是用于篩選抗癌產(chǎn)物的磺基若丹明B試驗(NationalCancer Institute，Skehan，1990)。將標量濃度從500μM至0.97μM的分子與不同的人細胞系平行培育24小時。除去產(chǎn)物后，在另外48小時后利用NCI試驗調(diào)查細胞存活。利用曲線擬合程序(De Lean等，1978)，將化合物的抗增殖能力量化為IC50±SD(抑制50％細胞存活的分子濃度)。所得結(jié)果報道在表1和表2中。
對腫瘤系的細胞周期與編程性細胞死亡分析是這樣進行的，將產(chǎn)物在等于大約IC50值的濃度下與MCF-7細胞培育24小時。除去分子，在不同的時間(0、24、48小時)評估細胞周期和編程性細胞死亡。將細胞用碘化丙錠染色，借助氬離子激光用細胞熒光計(FACS)(BeckmanDickinson熒光活化的細胞分類器)分析，激發(fā)波長設(shè)置在488nm。為了評估在周期不同階段的細胞百分率，利用由設(shè)備制造商分發(fā)的細胞擬合程序分析線性DNA直方圖。關(guān)于編程性細胞死亡的分析，在對照群G0/G1峰下方插入一個區(qū)域，利用由公司提供的軟件(Lysis II-C32)分析數(shù)據(jù)。所得結(jié)果報道在表3中。
針對各種腫瘤細胞系評估分子對耐受化學致敏活性的腫瘤系的細胞毒性，這些細胞系過度表達P-糖蛋白，耐受多柔比星(doxorubicin)(100倍)，并交叉耐受柔紅霉素、放線菌素D、米托蒽醌、長春新堿、長春堿、紫杉醇、秋水仙堿和依托泊苷。關(guān)于敏感性腫瘤細胞加以調(diào)整，利用相同的試驗評估產(chǎn)物的細胞毒性。
然后，在低于或等于抑制10％細胞存活的濃度下評估產(chǎn)物。在該濃度下，在有和沒有多柔比星的存在下平行測試分子。關(guān)于IC50值計算MDR比，目的是確立產(chǎn)物對多柔比星細胞毒活性的加強程度(MDR比)(De Lean等(1978)A.J.Physiol.235，E97-102)；Skehan等(1990)J.Natl.Cancer Inst.82，1107-1112)。
表1對敏感性細胞的抗增殖活性
表2對耐受性細胞的抗增殖活性
表3MCF-7細胞的細胞周期和編程性細胞死亡
ST1372在40μM下增加和阻滯G0/G1中32％的細胞，在20μM下增加和阻滯G0/G1中23％的細胞。
ST1372在11μM下增加3.5倍的多柔比星活性，對MCF-7/Dx系和LoVo/Dx細胞系都是如此。
ST1381在30μM下增加和阻滯G0/G1中32％的細胞系；對內(nèi)皮細胞不是細胞毒性的(IC＞100μM)；有趨化性。
表4在BMEC上的細胞毒性和趨化性
盡管ST1381是更好的抗趨化性化合物，不過應(yīng)當注意所有這組化合物均降低內(nèi)皮細胞的趨化性。
根據(jù)本發(fā)明的組合物含有至少一種式(I)化合物作為活性成分，單獨或者與其他可用于治療本文所述發(fā)明所示疾病的活性成分結(jié)合，呈獨立的劑型或適合聯(lián)合療法的劑型。根據(jù)本發(fā)明的活性成分將是與藥劑學常用的適當載體和/或賦形劑的混合物，例如Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook最新版所述那些。根據(jù)本發(fā)明的組合物將含有治療有效量的活性成分。劑量將由本領(lǐng)域的專家來確定，例如臨床醫(yī)師或主治醫(yī)師，并根據(jù)所要治療的疾病的類型和患者的狀況確定，或者與其他活性成分的聯(lián)合給藥。
藥物組合物的實例是可以口服或腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或透皮給藥的那些。適合于此目的的藥物組合物是片劑、硬或軟膠囊劑、粉劑、溶液、懸液、糖漿劑和即時液體制備物的固體形式。用于腸胃外給藥的組合物例如是全部的肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下可注射的溶液、懸液或乳液的形式。還值得一提的是脂質(zhì)體制劑。適合的組合物還包括基于活性成分緩慢釋放的劑型，無論口服給藥劑型、包有適合包衣的片劑、微包封的粉劑、環(huán)糊精配合物或藥庫劑型，例如皮下的，例如藥庫注射劑或植入物。
權(quán)利要求
1.具有式(I)的化合物、其異構(gòu)體和它們的混合物、代謝物和它們的代謝前體或生物前體 其中X＝CH、N；X1＝O、S、N、CH；R和R1可以相同或不同，選自下組-H；OH；OR5，其中R5可以是C1-C4烷基或芐基，當兩個基團OR5是連位時，R5是亞甲基；或者R和R1可以獨立地是硝基；有可能被C1-C4烷基單-或二-取代的氨基；羧基；烷氧基(C1-C4)羰基；R和R1一起可以構(gòu)成具有5或6個原子的脂族或芳族環(huán)狀基團；若X1＝N、CH，則R2選自由-H、苯基、芐基、直鏈或支鏈C1-C6烷基組成的組；n是從0至4的整數(shù)；R3可以與R4相同或不同，可以是-H、-OH、-OR6，其中R6是直鏈或支鏈C1-C4烷基，或者當R3＝R4＝連位的OR6時，R6是亞異丙基； R7＝C1-C4直鏈或支鏈烷基，有可能被一個或兩個基團OH、OR6取代，在2個基團OR6是連位的情況下，R6是亞異丙基；或者R7是甲酰基(CHO)、肟(CH＝NOH)。
2.作為藥物的權(quán)利要求1的化合物。
3.藥物組合物，含有權(quán)利要求1的化合物作為活性成分和至少一種藥學上可接受的賦形劑和/或稀釋劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，用于治療腫瘤病變，其中該腫瘤選自由肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴樣白血病、急性前髓細胞性白血病、骨髓性白血病、單核細胞性白血病、成巨核細胞性白血病和何杰金氏病組成的組。
5.權(quán)利要求3的組合物，用于治療由異常血管生成導致的病變。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中由異常血管生成導致的病變選自由腫瘤轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、慢性炎性疾病或動脈硬化組成的組。
7.式(I)化合物與一種或多種已知抗癌藥的組合，其中所述已知抗癌藥選自由烷基化劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、抗微管蛋白劑、嵌入化合物、抗代謝劑、天然產(chǎn)物如長春花生物堿、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷、細胞分化性化合物或抗血管生成的化合物組成的組。
8.藥物組合物，包含權(quán)利要求7的組合作為活性成分和一種或多種藥理學上可接受的賦形劑或載體。
9.權(quán)利要求8的組合物，其特征在于式(I)化合物是作為抗癌化合物的輔助成分存在的。
10.權(quán)利要求8的組合物，其特征在于式(I)化合物和已知抗癌化合物是同時或先后給藥。
11.權(quán)利要求3或8的組合物，呈片劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸液、小瓶劑、糖漿劑、栓劑、灌腸劑、泡沫或脂質(zhì)體制劑的形式，可用于口服、腸胃外或直腸給藥。
12.權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備治療腫瘤病變的藥物，其中該腫瘤選自由肉瘤、癌、類癌瘤、骨腫瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴樣白血病、急性前髓細胞性白血病、骨髓性白血病、單核細胞性白血病、成巨核細胞性白血病和何杰金氏病組成的組。
13.權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備治療由異常血管生成導致的病變的藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的用途，其中由異常血管生成導致的病變選自由腫瘤轉(zhuǎn)移、關(guān)節(jié)炎疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、慢性炎性疾病或動脈硬化組成的組。
15.與一種或多種已知抗癌藥組合的權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備具有抗腫瘤活性的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中該已知抗癌藥選自由烷基化劑、拓撲異構(gòu)酶抑制劑、抗微管蛋白劑、嵌入化合物、抗代謝劑、天然產(chǎn)物如長春花生物堿、表鬼臼毒素、抗生素、酶、紫杉烷、細胞分化性化合物和抗血管生成化合物組成的組。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中式(I)化合物和已知抗癌藥是同時或先后給藥的。
全文摘要
描述了式(I)化合物，其中各基團是如說明書所定義的，可用作具有細胞毒性和抗血管生成活性的藥物。
文檔編號C07D491/04GK1471535SQ01818199
公開日2004年1月28日 申請日期2001年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月3日
發(fā)明者G·詹尼尼, M·馬爾齊, M·O·廷蒂, C·皮薩諾, G 詹尼尼, 廷蒂 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司