專利名稱：腫脹抗生素溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明實施例涉及溶液的組合物、試劑盒和使用方法，所述溶液包含用于醫(yī)療程序的麻醉劑組份、血管收縮劑組份和抗生素組份。
背景技術(shù)：
許多醫(yī)療程序需要流體(例如局部 麻醉劑)滲入。例如，脂肪抽吸可完全通過腫脹局部麻醉來實施，此是由杰弗里A.克萊因(Jeffrey A. Klein)發(fā)明。克萊因博士(Dr.Klein)在1987年首次發(fā)表了關(guān)于腫脹局部麻醉來實施脂肪抽吸的描述(克萊因JA (KleinJA).用于脂肪抽吸手術(shù)的腫脹技術(shù)(The tumescent technique for liposuctionsurgery).美國美容外科學會期刊(J Am Acad Cosmetic Surg) 4:263-267，1987)。發(fā)明腫脹技術(shù)的目的在于消除全身麻醉下脂肪抽吸手術(shù)的危險和有關(guān)的過量出血。使用合適技術(shù)，腫脹滲入容許完全通過局部麻醉來實施脂肪抽吸且實質(zhì)上無手術(shù)失血。一種滲入局部麻醉劑的方法是經(jīng)由鈍頭滲入套管。滲入器稱為灑水噴頭(sprinkler-tip)或克萊因(Klein) 針式滲入器。這些套管是由堅硬的不銹鋼構(gòu)造而成且具有一個或一個以上孔，所述孔通常為圓形或橢圓形，且環(huán)繞套管遠端分布。所述孔分布在套管針遠端的約15%到25%或小于5. Ocm范圍內(nèi)。這些傳統(tǒng)滲入套管打算穿過患者皮膚中的小切口而插入，且隨后穿過皮下組織移入和移出，同時通過遠端孔排出局部麻醉劑的稀溶液(或其它醫(yī)藥溶液)。由于移入和移出套管針，所以僅套管針的遠端(例如，約15%到25%)可具有孔。否則，當套管針移出過多時，流體可從孔噴出并噴到醫(yī)務人員身上。所述滲入器通常具有鈍頭，且需要配置鈍頭套管可穿過的小孔洞(由Imm皮膚活檢穿孔器或小手術(shù)刀片作出)。遺憾的是，套管的活塞樣進出運動會造成患者不適。另一類型的滲入套管是尖頭腫脹滲入套管，其可以下列形式獲得1)類似于脊髓穿刺針(spinal needle)的單一長尖銳針；和2) —組短尖銳皮下注射針,每一者通過單獨的塑料管連接成歧管，所述歧管分布腫脹局部麻醉(TLA)溶液。第一類型的針插入皮下脂肪中，且在針沿從皮膚刺穿部位輻射狀發(fā)出的路徑連續(xù)移入和移出時進行滲入。在多次皮膚刺穿后，目標區(qū)域最終被麻醉。第二類型，即一組短尖銳針，由一組個別皮下注射針組成，每一注射針附接到個別IV延長管，所述延長管又連接到多端口歧管，所述多端口歧管連接到腫脹流體的儲集器(IV袋)。已將這些尖頭腫脹滲入裝置與深層組織的刺穿損傷(例如肺，導致氣胸或腹內(nèi)內(nèi)臟，導致腹膜炎)聯(lián)系起來?？傊?，存在兩個與鈍頭和尖頭滲入套管有關(guān)的疼痛原因。一個明顯疼痛原因是套管移動穿過未麻醉組織時套管的連續(xù)進出運動。為將腫脹麻醉劑溶液遞送遍及整個皮下脂肪室，麻醉師必須以連續(xù)來回往復運動移動套管，并反復改變方向。套管穿過脂肪的每一次前移都會造成不適和疼痛。第二個疼痛原因與組織的過度快速膨脹有關(guān)，所述過度快速膨脹是由經(jīng)由滲入套管的遠側(cè)尖端上的有限數(shù)目個孔洞將流體以高速率注射到相對小體積的組織中而引起。具有諷刺意味的是，與這兩個因素中的每一者有關(guān)的疼痛通常需要使用麻醉性鎮(zhèn)痛、IV鎮(zhèn)靜或全身麻醉，以滲入局部麻醉。本發(fā)明實施例消除或大大減輕這兩個疼痛來源。另一流體插入方法是經(jīng)由外周插入的中心導管，也稱為PICC管線，其包含放置于患者靜脈內(nèi)的伸長的塑料管。PICC管線通常用于需要在較長時間段內(nèi)遞送流體的程序。例如，當患者需要在較長時間段(例如一周或更長時間)內(nèi)接受靜脈內(nèi)(IV)流體(例如醫(yī)藥或營養(yǎng)物)時，可使用PICC管線。由I- Flow 公司出售的On-Q(R)疼痛管控系統(tǒng)米用柔性塑料或娃酮導管系統(tǒng)來連續(xù)提供局部麻醉劑。此系統(tǒng)借助在許多個小時內(nèi)連續(xù)滲入局部麻醉溶液的彈性體(彈性容器)裝置提供長時間局部麻醉。所述On-Q 裝置包含長的軟柔性管，所述管上有許多個沿管的很大一部分排列的小孔洞。所述On-QiB裝置經(jīng)設計以在手術(shù)時首先放置于手術(shù)傷口內(nèi)。在縫合手術(shù)傷口后，On- Q 裝置容許局部麻醉劑溶液緩慢穩(wěn)定地滲入傷口中，由此減輕手術(shù)后疼痛。有需要時，On-Q 裝置不能穿過皮膚中的微小孔洞插入。因此，On-Q裝置不能以預先方式達成局部麻醉滲入和預防手術(shù)后疼痛。在如美國專利7465291 (馬森格爾(Massengale))中所述的一些On-Q裝置形式中，使用引入線(introducer wire)和引入導管經(jīng)皮下插入長的柔性多孔洞導管。此裝置需要較大的無菌場地(擱置插入過程期間 所用的所有無菌裝置的區(qū)域)、復雜的插入方案、和全身麻醉或插入之前的小心局部麻醉滲入。此外，所述馬森格爾裝置未打算用于或不能夠重復插入皮下組織的不同區(qū)域和從皮下組織的不同區(qū)域取出；其不能在現(xiàn)場和遠離先進醫(yī)療設施的地方由未經(jīng)訓練的人員迅速插入。已顯示，以周圍神經(jīng)阻斷形式預先局部麻醉可預防在全身麻醉期間中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的傷害感受，從而預防與“幻肢綜合癥(phantom-limb syndrome) ”類似的慢性手術(shù)后疼痛綜合癥。因此，需要可容許將多孔洞滲入套管直接經(jīng)皮插入皮下組織中以局部化遞送醫(yī)藥(例如局部麻醉劑、化學治療劑或晶體)以非經(jīng)腸水合的簡單裝置。還需要可容易地為燒傷受害者提供局部化流體復蘇從而使流體滲入燒傷皮膚緊鄰下方的皮下組織中的裝置。傳統(tǒng)的皮下注射局部麻醉劑溶液的技術(shù)(例如周圍神經(jīng)阻斷)使用高濃度/低體積的局部麻醉劑。此會使得局部麻醉劑快速全身性吸收。為達成長時間局部麻醉效果，傳統(tǒng)的使用局部麻醉劑的技術(shù)需要頻繁重復注射或緩慢連續(xù)皮下輸注局部麻醉劑。如上文所述，重復注射或活塞樣移動套管會造成患者不適。在某些情況下，緩慢連續(xù)滲入可能是不期望的。此外，連續(xù)滲入會在較長時間段內(nèi)限制患者移動，此也會造成患者不適。因此，需要使局部麻醉劑滲入完整皮下組織中(不一定滲入切口周圍組織中)的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)預先減輕患者不適，且容許通過快速(小于10到15分鐘)濃注、長期滲入(例如，經(jīng)介于15分鐘到若干小時范圍內(nèi)的時間間隔)或經(jīng)多個小時到多天連續(xù)緩慢滲入來長時間局部麻醉。此夕卜，需要可在產(chǎn)生手術(shù)傷口之前提供預先局部麻醉的裝置。還需要可經(jīng)皮插入的滲入套管，其應用與局部麻醉遞送無關(guān)，所述滲入套管可容易地由具有極少臨床技術(shù)或訓練的救援者插入。一個實例是需要容許在不能建立IV的情況(例如使用手電筒建立IV通路會非常危險的夜間軍事戰(zhàn)斗條件)下緊急流體復蘇的套管。另一實例是需要向大量與生物戰(zhàn)或群體傷(mass-trauma)情況(例如自然災難(地震)或恐怖分子襲擊)有關(guān)的急性流行性腹灣(脫水)患者提供緊急流體復蘇。還需要可容易地為燒傷受害者提供局部化流體復蘇從而使流體滲入燒傷皮膚緊鄰下方的皮下組織中的裝置?，F(xiàn)有技術(shù)中存在其它類型的用于將流體遞送到患者的裝置。例如，美國專利公開案第2003/0009132號(施瓦茨(Schwartz)等人)涉及用于輸注毫升量的藥物以裂解血管內(nèi)血凝塊(即，微靶標)的血管內(nèi)(絕非血管外)微導管。施瓦茨裝置的另一實施例打算提高用于基于生物基因療法的血管生成的微升體積流體的心肌內(nèi)遞送的精確度和安全性。遺憾的是，施瓦茨裝置需要無菌的高技術(shù)醫(yī)院環(huán)境，且要求X線透視檢查(fluoroscopy)和超聲引導。施瓦茨裝置需要訓練有素、富有經(jīng)驗且熟練的醫(yī)務人員來操作。特定來說，施瓦茨滲入導管是由其強制性引導線和血管內(nèi)靶標來界定。經(jīng)由引導線血管內(nèi)插入導管是一個復雜的程序，其需要大量臨床訓練、經(jīng)驗和技巧。具體來說，其涉及I)準備無菌手術(shù)場地，2)作皮膚切口，并將具有共軸管心針的引入導管插入目標血管中，3)移除管心針，4)將引導線穿過引入導管插入血管中，5)從血管抽出引入導管，而不亂動引導線的血管內(nèi)位置，6)使?jié)B入導管的遠側(cè)尖端滑進引導線的近端，并使?jié)B入導管前移超過引導線相當大長度穿過皮膚并進入目標血管的管腔內(nèi)空間中，7)抽出引導線，并將滲入導管的近端附接到待遞送到目標血管中的治療流體的來源。此插入程序如此專業(yè)，使得大多數(shù)醫(yī)師不具有有資格具有使用引導線插入血管內(nèi)導管的醫(yī)院特權(quán)所必需的專門技能。定位有凝塊的血管和將施瓦茨導管插入血管中需要超聲引導。 如所了解，施瓦茨裝置的重要特征是滲入套管上孔洞的形狀、大小、方向和模式。如施瓦茨揭示內(nèi)容第15段中所述，“需要能夠控制注射物沉積的濃度、模式和位置的注射裝置”。施瓦茨裝置打算改善對微小體積注射物的注射方向的方向控制。施瓦茨裝置似乎經(jīng)特殊設計以避免血管壓迫。對于施瓦茨的小針實施例，由將過量體積藥物注射到心肌中引起的血管壓迫可促成梗塞或心律失常。同樣，對于施瓦茨的長套管實施例，血管壓迫似乎為禁忌的。將流體輸注到含有血凝塊的血管中的目的是使血管暢通，而不是使其受壓迫。施瓦茨裝置似乎還不能大體積(例如，多升(multi liter))皮下滲入。長塑料施瓦茨導管似乎專門打算用于血管內(nèi)使用。此外，施瓦茨套管不能使孔洞沿其整個長度的100%分布，這是基于所述情況會導致相互矛盾的情況的論點。如果施瓦茨裝置使孔洞沿其整個長度分布，那么整個長度的套管將不得不放置于血管內(nèi)(這是不可能的，除非將所述套管附接到鄰近的另一導管，在這種情況下龐大的附接機制將不得不穿過血管壁)，否則一些孔洞將位于血管外(這是不可能的，因為治療流體會泄漏到患者皮膚上或外滲到血管周圍和皮下組織中)。在任一種情況下，發(fā)生嚴重不良作用的可能性都很大。此外，施瓦茨裝置似乎不能夠往復進出患者的皮下組織以局部麻醉整個室?？傊?，施瓦茨滲入器打算用于I)血管內(nèi)插入，其要求涉及若干個步驟的復雜的引導線程序；2)血管內(nèi)藥物遞送(用于裂解血凝塊)或心肌內(nèi)注射；3)注射極小體積(微升)藥物。用于將流體遞送到患者的另一類型裝置闡述于頒予米格林(Meglin)的美國專利第6，524，300號中。與施瓦茨裝置類似，米格林裝置似乎為打算將“醫(yī)藥劑注射到目標人體管腔中”的血管內(nèi)裝置。(參見Col. 2，Ins. 41-48)。米格林專門打算用于經(jīng)管腔內(nèi)插入“患者體內(nèi)的血管管腔或另一空腔”中。(參見Col. 1，Ins. 14-19)。這與腫脹滲入套管的目標正好相反。腫脹滲入套管打算將藥物遞送到皮下空間，此不包括血管空間和空腔空間。如此，米格林裝置似乎經(jīng)特殊設計以避免血管壓迫和不誘導血管收縮。米格林裝置的一個重要方面似乎為孔的大小和密度，以控制流體性醫(yī)藥的流動速率。此外，使用米格林裝置的醫(yī)務人員似乎需要大量訓練、專門技能和教育，這是基于所述裝置的輸注段是通過用X線透視檢查定位不透X線標記帶(radiopaque marker band)來經(jīng)血管內(nèi)定位的論點。用于將流體遞送到患者的另一類型裝置闡述于頒予埃德爾曼(Edelman)等人的美國專利第6，375，648號中。與現(xiàn)有技術(shù)鈍頭或尖頭滲入套管類似，孔限制在套管遠端的25%以內(nèi)。原因是，否則流體性醫(yī)藥將從孔噴出來并污染手術(shù)室。Col. 2，Ins. 22-25陳述“在位于患者組織內(nèi)后，治療溶液可通過使套管20穿過患者的脂肪組織而輸注到組織中。”如所了解，埃德爾曼裝置具有上文論述的關(guān)于鈍頭或尖頭滲入套管的相同缺點。埃德爾曼套管往復進出皮下組織，且因此造成患者疼痛或不適。此外，埃德爾曼的唯一新穎方面似乎為套管的特氟隆(Teflon)涂層。手術(shù)部位感染是手術(shù)后發(fā)病率和死亡率的重要原因。其占所有醫(yī)院獲得性感染的17%，需要較長住院期且為健康護理成本的重要原因。手術(shù)部位感染的發(fā)生率隨手術(shù)程序的類型、外科醫(yī)師和醫(yī)院而變化。手術(shù)部位感染的風險與多個因素顯著相關(guān)，包括麻醉劑風險評分、傷口種類和手術(shù)持續(xù)時間。 手術(shù)部位感染的真正發(fā)生率可能高于文獻中所報告的發(fā)生率。原來的手術(shù)團隊通常并不知曉出院后診斷的切口感染。在出院后診斷患有手術(shù)部位感染的患者實質(zhì)上需要較多門診就診、急診就診、放射學服務和家庭健康護理服務。2004年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)，所述感染花費每位患者6，200美元用于與傷口護理有關(guān)的家庭護理費用。主要的感染源是患者皮膚上的微生物。已使用多種手術(shù)前皮膚護理技術(shù)來限制手術(shù)部位的細菌濃度，包括殺菌制劑、粘著性屏障帷簾(adhesive barrier drape)、外用抗生素、毛發(fā)去除和手部衛(wèi)生。用靜脈內(nèi)(IV)抗生素實施抗微生物預防是目前預防手術(shù)部位感染的最重要的臨床形式。對于抗微生物預防的一致建議是，對于以IV輸注抗生素給予的抗微生物劑，在手術(shù)切口之前的第一個60分鐘內(nèi)投與，且預防性抗微生物劑在手術(shù)結(jié)束后24小時內(nèi)停止。最新的疾病控制中心(Center for Disease Control) (O)C)抗微生物預防導則未提及手術(shù)前損傷周圍滲入抗生素(http://www. cdc. gov/ncidod/dhgp/pdf/guidelines/SSI.pdt)。手術(shù)部位感染的最新綜述僅論述靜脈內(nèi)(IV)遞送預防性抗生素。手術(shù)前切口周圍滲入來預防SSI的可能性并未考慮。在1980年代，若干項關(guān)于手術(shù)部位感染的研究比較了通過IV輸注或通過切口周圍滲入實施抗微生物預防的效力。1981年在405位腹部手術(shù)患者中實施的傷口感染發(fā)生率研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)結(jié)束時經(jīng)靜脈內(nèi)或切口內(nèi)給予Igm頭孢噻唳(cephaloridine)并無顯著差異。在此試驗后，在誘導麻醉時經(jīng)IV給予抗生素成為標準作法。經(jīng)IV輸注流體是常見的治療患者的醫(yī)療程序。遺憾的是，IV輸注伴隨固有費用、困難和風險。同樣遺憾的是，很多時候不能在患者中建立IV管線。作為實例且不具有限制性，患者可被燒傷而使得患者的靜脈不能定位以建立IV通路?；颊呖赡茉馐苓^精神創(chuàng)傷，從而不允許醫(yī)生實施IV切開程序。另外，患者可能非常肥胖，從而使得患者的靜脈難以定位。在其它情況下，會發(fā)生在偏遠地區(qū)不能找到經(jīng)訓練的醫(yī)務人員來建立IV的情況，例如國際空間站或在飛機上。目前，在飛機上或在航天飛機上似乎不存在任何在飛行中治療急性創(chuàng)傷性損傷的能力。如果飛行員或宇航員在爆炸、燒傷或減壓性損傷的直接影響下幸免于難，或者如果患有急性非創(chuàng)傷性醫(yī)學疾患，那么推測受害者必須返回陸地來實施任何有效的治療干預，例如提供全身性流體補充。其它情況包括與受害者/患者數(shù)相比經(jīng)訓練醫(yī)務人員數(shù)不足的大量傷亡情況等。
除IV投與外的其它將藥物遞送到患者的方法可為經(jīng)口遞送藥物。遺憾的是，經(jīng)口遞送藥物會使得胃腸道中藥物的吸收不一致?；蛘撸幬锟山?jīng)由周期性肌內(nèi)注射來遞送。遺憾的是，流體性藥物血清在每一次周期性注射時可具有不同的濃度水平。不管經(jīng)IV或經(jīng)口投與，全身性投與抗生素作為手術(shù)部位感染或其它急性感染的預防或治療方法還存在問題。例如，全身性血液中水平可非常高，足以引起明顯副作用，而手術(shù)部位或感染部位的抗生素水平可不足以預防或治療感染。接受全身性抗生素投與的患者經(jīng)常報告的一個劑量相關(guān)問題是胃腸毒性。全身性投與抗生素可殺死腸中的保護性天然菌群，從而導致有利于某些抗生素抗性病原體(具體來說，難辨梭菌(Clostridiumdiffcile))過度生長的條件。此可引起稱為難辨梭菌結(jié)腸炎的病況。由此得出結(jié)論，需要改善手術(shù)部位的抗生素預防功能同時減少全身性抗生素投與的不期望副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明揭示降低醫(yī)療程序期間患者手術(shù)部位感染的方法。所述方法包含經(jīng)皮下投 與腫脹抗生素組合物，所述組合物包含(a)抗生素組份；(b)麻醉劑組份；(C)血管收縮劑組份；和(d)醫(yī)藥上可接受的載劑。在所述方法的優(yōu)選實施例中，所述麻醉劑組份包含利多卡因。利多卡因的濃度優(yōu)選地為大約500mg到1，000mg/L溶液。在所述方法的優(yōu)選實施例中，所述血管收縮劑組份包含腎上腺素。腎上腺素的濃度優(yōu)選地為大約O. 5到lmg/L。在所述方法的優(yōu)選實施例中，所述抗生素組份包含頭孢唑林。在所述方法的變化形式中，所述抗生素組份可包含兩種或兩種以上抗生素的混合物。在所述方法的其它實施例中，所述組合物可進一步包含消炎藥。 在優(yōu)選實施例中，所述醫(yī)療程序是脂肪抽吸。在某些實施例中，所述醫(yī)療程序可包含從患者移除皮下組織。在其它實施例中，所述醫(yī)療程序可選自乳房切除術(shù)、流體復蘇、投與抗生素和投與麻醉。本發(fā)明還揭示預防醫(yī)療程序期間患者血栓栓塞的方法。所述方法包含向患者的皮下脂肪室中投與組合物，所述組合物包含存于醫(yī)藥上可接受的載劑中的抗生素組份、血管收縮劑組份和麻醉劑組份。根據(jù)某些優(yōu)選實施例揭示腫脹抗生素組合物。所述組合物包含(a)抗生素組份；(b)麻醉劑組份；(c)血管收縮劑組份；和(d)醫(yī)藥上可接受的溶劑。所述組合物的所述抗生素組份優(yōu)選地包含介于250到IOOOmg/升溶劑之間的濃度的頭孢唑林?；蛘?，所述抗生素組份可包含兩種或兩種以上抗生素的混合物。所述組合物的所述麻醉劑組份優(yōu)選地包含介于400到1200mg/升溶劑之間的濃度的利多卡因。所述組合物的所述血管收縮劑組份優(yōu)選地包含O. 4到I. 2mg/升溶劑的濃度的腎上腺素。或者，所述血管收縮劑組份可包含腎上腺素與一種或一種以上除腎上腺素以外的血管收縮劑的混合物。所述組合物的pH優(yōu)選地為酸性。在一些實施例中，包括5到25mEq/升溶劑的濃度的碳酸氫鹽。
在一些實施例中，醫(yī)藥上可接受的溶劑可包含鹽水溶液、乳酸鹽林格氏溶液(lactated Ringer’s solution)或哈特曼溶液(Hartmann’s solution)。在一些實施例中，溶劑可進一步包含全氟化碳。 在另一變化形式中，所述組合物還可包含消炎藥。根據(jù)某些優(yōu)選實施例揭示用于腫脹抗生素遞送的試劑盒。所述試劑盒可包含預填充組合物的袋和腫脹滲入套管，所述組合物包含(a)抗生素組份；(b)麻醉劑組份；(C)血管收縮劑組份；和(d)醫(yī)藥上可接受的溶劑。優(yōu)選地，所述袋在視覺上可與IV袋區(qū)別開來。在一些實施例中，所述袋和/或其中的組合物包含特征性顏色。在一些實施例中，所述袋進一步包含勿用于IV使用的印刷警告。在一些實施例中，試劑盒進一步包含非魯爾連接器(non-luer connector)。本發(fā)明還揭示為急性感染提供抗生素治療的方法。所述方法包含向皮下脂肪室中 投與包含抗生素組份和血管收縮劑組份的溶液。所述抗生素組份優(yōu)選地包含頭孢唑林。所述溶液還可包含麻醉劑組份。在所述方法的優(yōu)選實施例中，所述血管收縮劑組份包含腎上腺素。在所述方法的變化形式中，所述溶液可進一步包含消炎藥。在一些實施例中，所述溶液可進一步包含消炎藥。一些實施例涉及治療癌癥的方法，其包含經(jīng)皮下投與腫脹組合物，所述組合物包含化學療法組份；血管收縮劑組份；和溶劑。


圖I是不銹鋼滲入套管的側(cè)面立視圖，其中顯示封閉的尖端插入部分橫截面中所示的皮下組織中；圖2是圖I中所示滲入套管的剖視圖；圖3是塑料滲入套管的側(cè)面立視圖，其中顯示封閉的尖端插入部分橫截面中所示的皮下組織中；圖4是圖3中所示具有封閉末端的滲入套管的分解圖；圖5是圖解說明使用滲入套管(例如圖I中所示者或圖3中所示者)的示范性程序的流程圖；圖6是塑料滲入套管的分解側(cè)面立視圖，可穿過其插入具有開放末端的管心針；且圖7是中空尖頭管心針的側(cè)面立視圖，其中孔洞沿管心針的幾乎全部長度定位。圖8顯示頭孢唑林的腫脹抗生素遞送(TAD)對IV遞送的比較研究的結(jié)果。
具體實施例方式如下文進一步詳細闡述，本發(fā)明實施例利用腫脹技術(shù)來提供局部麻醉劑、生理流體、抗生素或其它治療溶液的間歇或連續(xù)、短暫或長時間多升滲入，其由于消除了套管的活塞樣進出運動而明顯降低患者不適。在將套管放置于適當位置后，將流體遞送到寬廣區(qū)域無需重復穿過組織移入和移出套管。使用腫脹技術(shù)和若干實施例的不銹鋼形式，完成目標解剖學區(qū)域的滲入所需要的時間縮短到使用傳統(tǒng)套管時所需要時間的幾乎一半。本發(fā)明實施例的裝置和方法可同時使用多個(例如，兩個或兩個以上)滲入套管。當一個套管有效地將腫脹流體分散到皮下組織中時，外科醫(yī)師可重新放置第二滲入套管。此使得滲入過程能夠不中斷的進行，然而現(xiàn)有技術(shù)的滲入技術(shù)在每次從皮膚抽出套管并再次插入另一方向時必須停止。本發(fā)明實施例的柔性塑料套管形式提供在緊急情況(例如在建立靜脈內(nèi)(IV)通路不可行時)下相對快速流體復蘇的方式。當不能建立血管內(nèi)(IV)管線用于流體補充時，可經(jīng)皮下遞送大體積的腫脹晶體溶液來治療血管內(nèi)流體不足。(例如，偏遠區(qū)域、肥胖患者、燒傷/創(chuàng)傷受害者、不能獲得經(jīng)訓練醫(yī)務人員等)。作為另一實施例，生理鹽水的快速全身性吸收可通過向鹽水中添加血管擴張劑藥物并使用腫脹技術(shù)將所述溶液遞送到皮下組織中來達成。例如，在勢不可擋的大量傷亡環(huán)境中，沒有希望或指望獲得經(jīng)訓練的臨床人員，未經(jīng)訓練的第一急救者提供立即流體復蘇的能力可挽救許多生命。當災難造成不計其數(shù)的創(chuàng)傷或燒傷受害者時，或當霍亂流行使得受害者患有威脅生命的痢疾和脫水時，不可能具有足夠的經(jīng)訓練人員來建立IV管線用于IV流體復蘇。在所述環(huán)境中，任何人(例如，接受極少臨床訓練的具有平均智力的成人)，或許甚至受害者自身，可簡單地將一個或一個以上可棄式塑料滲入套管直接穿過大腿上的皮膚插入到皮下組織中，并附接IV袋，且隨后允許 重力將流體以腫脹方式推動到皮下空間中。所得全身性吸收和再分布到細胞內(nèi)和血管內(nèi)室中可挽救生命。此緊急復蘇程序可涉及I)塑料-導管實施例與2)遞送到皮下組織的腫脹流體的吸收動力學的組合。柔性套管還可在夜間戰(zhàn)斗條件下治療受傷士兵方面具有重要應用，在所述條件下時在完全黑暗中建立IV通路幾乎不可能或使用手電筒可能吸引敵人開火。柔性套管同樣可在其它使用領(lǐng)域具有重要應用，例如治療患有由流行性感染、生物戰(zhàn)或創(chuàng)傷(例如爆炸、燒傷或輻射暴露)引起的血容量不足的大量傷亡受害者。柔性套管同樣在手術(shù)患者中具有應用，在所述患者中外科醫(yī)師可提供局部化手術(shù)前預先鎮(zhèn)痛且同時提供預防劑量的抗生素的腫脹遞送，所述遞送精確地針對手術(shù)干預所靶向的組織。腫脹技術(shù)是在1985年由杰弗里·艾倫·克萊因(Jeffrey Alan Klein)醫(yī)學博士(本發(fā)明的申請人)發(fā)現(xiàn)?？巳R因博士在1987年首次發(fā)表了關(guān)于腫脹技術(shù)的描述，當時他描述使用稀利多卡因和腎上腺素容許完全通過局部麻醉來實施脂肪抽吸。腫脹局部麻醉技術(shù)在皮膚病學和整形手術(shù)文獻中已熟知。在麻醉學文獻中尚未發(fā)表關(guān)于腫脹技術(shù)的詳細描述，且因此，麻醉科醫(yī)師尚未認識到腫脹技術(shù)的獨特益處。在若干實施例中，腫脹技術(shù)包含藥物遞送系統(tǒng)，所述系統(tǒng)利用最近發(fā)現(xiàn)的將相對大體積的相對稀藥物溶液注射到皮下組織中的儲集器效應。若干實施例利用腫脹儲集器現(xiàn)象來實現(xiàn)其重要應用中的一者。在將大體積(例如，多升)含有稀腎上腺素的流體注射到皮下組織中之后，腎上腺素誘導的血管收縮使得流體的全身性吸收顯著減慢且使手術(shù)失血減到最少。實際上，此大體積的皮下流體以與經(jīng)口攝取后緩慢釋放片劑在胃中的狀態(tài)類似的方式起作用。盡管在患者體內(nèi)存在相對大總量的藥物，但藥物與全身循環(huán)是分離的，這是因為僅在藥物主體外邊界上的藥物可供吸收，而位于流體主體中心部分內(nèi)的藥物部分由于嚴重的毛細血管收縮與全身循環(huán)實質(zhì)上是分離的。相比之下，當腫脹流體不含有腎上腺素時，在腫脹滲入后不存在臨床上顯著的血管收縮，且腫脹流體吸收得相對快速。這在患者血容量不足或脫水且不能經(jīng)口或經(jīng)靜脈內(nèi)給予的情況下具有重要的臨床應用。腫脹技術(shù)容許通過借助本發(fā)明中所述的多窗孔滲入套管直接皮下或肌內(nèi)注射大體積的流體來快速全身性水合。稱為皮下輸液的技術(shù)涉及使用一種類型的鋼質(zhì)皮下注射針(稱為蝴蝶針)經(jīng)皮下緩慢且連續(xù)地滲入流體，所述針具有單一遠端孔以將流體提供給不能經(jīng)口給予流體且不能建立IV通路的患者，例如在嬰兒或癌癥患者的治療中。所述皮下輸液技術(shù)通常用于遞送相對小體積的流體，例如成人可每小時接受70ml。以此較低每小時體積，在可能需要每小時2升到4升的緊急情況下，皮下輸液并非快速全身性遞送流體的有效方法。原因在于，當使用具有單一遠端孔的套管時，隨著流體局部滲入，緊鄰所述單一孔處的局部間質(zhì)流體壓力快速增加，此又使得隨后流體流動到所述區(qū)域中的速率顯著減慢。相比之下，如本發(fā)明中所述沿套管的長度形成的多個孔在間質(zhì)流體增加得足以使額外滲入速率降低之前使流體分布遍及遠遠較大體積的組織。而且，由于流體流動穿過每一孔的速率小于流體流動穿過遠端的單一孔的速率，所以疼痛程度減輕。此外，常見的作法是，在由經(jīng)特殊設計用于腫脹滲入的外部蠕動泵提供的增大的外部壓力下使腫脹流體滲入到皮下空間中。作為實例且不具有限制性，優(yōu)選的適宜蠕動滲入泵闡述于申請中的美國專利申請案第10/811，733號中，所述申請案于2004年3月29日提出申請，其標題為具有絕緣輥和可編程腳踏板的滲入泵 (INFILTRATION PUMP HAVING INSULATED ROLLERS AND PROGRAMMABLE FOOT PEDAL)，其揭示內(nèi)容明確地以引用方式并入本文中。蠕動泵提供足夠強度的壓力，以容易地克服與腫脹滲入的局部效應有關(guān)的局部化增加間質(zhì)壓力。另一方面，在無法利用蠕動滲入泵的情況下，例如在無法獲得任何電力的偏遠地區(qū)，由于存在沿柔性套管長度分布的多個孔洞，本發(fā)明仍容許相對快速地腫脹滲入。此夕卜，可借助由將儲集器提高到高于患者一米到兩米或兩米以上獲得的重力向從流體儲集器流動到柔性套管中的流體施加外部靜水壓力。當使用重力來增大腫脹流體的流動時，滲入過程可為連續(xù)或間歇的。在示范性實施例中，間歇注射是以介于每數(shù)分鐘到8到12小時或更長時間范圍內(nèi)的時間間隔來投與。使用腫脹技術(shù)實施局部麻醉時，將大體積的局部麻醉和腎上腺素的稀溶液注射到皮下空間中，從而產(chǎn)生溶液的大團塊(或間質(zhì)儲集器)。由稀腎上腺素引起的嚴重的血管收縮效應(毛細血管收縮)使得局部麻醉劑的全身性吸收顯著延遲，此使得腫脹麻醉的麻醉效應比傳統(tǒng)技術(shù)延長8到16倍?，F(xiàn)參考圖式，在圖式中顯示僅是出于圖解說明本發(fā)明優(yōu)選實施例的目的，且并非出于限制其的目的，圖I和2圖解說明不銹鋼(可重復使用)滲入套管10，且圖3到4和6圖解說明(一次使用)塑料滲入套管30?？蓪⑻坠?0、30插入到皮膚52以下且插入皮下組織50中，且腫脹局部麻醉可連續(xù)滲入直到達到臨床目標，或間歇滲入(作為實例且不具有限制性，每8到12小時一次)。所形成的不銹鋼滲入套管10 (例如圖I和2中所示者)具有高精密度質(zhì)量，且優(yōu)選地可重復使用。這些套管可用于為在相對大區(qū)域上需要腫脹局部麻醉的手術(shù)程序(例如脂肪抽吸)提供腫脹局部麻醉。套管10包括管狀針部分12,其具有近端14和遠端16。管狀針12的近端14附接到襯套20，在滲入程序期間麻醉科醫(yī)師或外科醫(yī)師使用襯套20抓住并固持套管10。襯套20在第一末端22連接到管狀針12，且在相對的第二末端具有連接器24，例如魯爾鎖(Iuerlock)。連接器24連接到流體源,例如連接到IV袋的輸液管(tubing)。流體經(jīng)由連接器24進入套管10。在示范性實施例中，遠端16處的尖端是封閉的。局部麻醉劑經(jīng)由位置緊鄰套管10的管狀針12的遠端16的孔18滲入患者中。本發(fā)明涵蓋，本文所論述的孔18、38和54可具有螺旋、盤旋、直線或任何無規(guī)或有序模式。而且，在示范性實施例中，孔18沿套管10的遠端16以盤旋或螺旋模式布置，且分布在套管10的管狀針12的遠端33%到100%范圍內(nèi)。例如，如果管狀針的長度D是15cm且遠端16處的孔18覆蓋5cm的長度dl，那么套管10的所述模式的孔優(yōu)選地分布在套管10的管狀針12的33%范圍內(nèi)。管狀針上孔的大小和孔的密度受限于套管的結(jié)構(gòu)完整性。如果孔18太大或太緊密，那么在使用(例如，常規(guī)臨床應用)期間套管可彎曲或斷裂?？紫抻谔坠艿倪h端25%以內(nèi)的現(xiàn)有技術(shù)套管將流體以高速率排到皮下組織中，從而造成患者不適。與現(xiàn)有技術(shù)套管相比，孔18沿套管的較大長度定位，此允許流體以較緩慢速率流出每一孔，但作為整體仍達成較大量的 流體流動，由此降低由流體流出每一孔的速率給患者造成的不適程度。當將腫脹流體注射到皮下組織中時，腫脹流體借助簡單的整體流動穿過間質(zhì)凝膠物質(zhì)而擴散。此過程極其快速且不受纖維組織阻礙。套管10的近部分14可無孔，以防止流體從皮膚中的套管插入部位泄漏出來?；蛘?，如果套管的近部分14具有孔,那么可使用襯套以隨動方式(follower manner)防止流體從皮膚中的套管插入部位泄漏出來。滲入套管的襯套用作連接器。襯套的遠端附接到套管，而襯套的近端以可折卸方式將載有腫脹溶液的塑料管套件連接到套管。經(jīng)略微改動，襯套還可有助于降低或?qū)嵸|(zhì)上消除腫脹流體穿過皮膚切口或入口部位而泄漏出來。入口是通常由活檢穿孔器在皮膚中作出的圓形小孔洞。襯套20可具有圓錐形構(gòu)造。襯套20可從襯套近端到襯套遠端變窄。襯套20變窄的比率可為相對于襯套的中心線小于約15°。襯套20的外表面可具有多個等距隔開的圓形脊(rounded circular ridge)。入口可經(jīng)形成以具有小于套管或襯套外表面的直徑的內(nèi)徑。為使腫脹流體到皮膚表面上的泄漏減到最少，可在最初將套管插入入口中。入口經(jīng)略微伸展以容納套管。可將套管完全插入患者的皮下組織中，以使襯套遠端接觸入口。隨后可將襯套推到入口中，以使入口內(nèi)徑擴大并滑過在襯套遠端上形成的圓形脊。將襯套輕輕塞入入口中，直到在滲入套管與入口之間存在密配合(snug fit)。還可通過以下方式使流體從入口的泄漏減到最少將套管上的最近孔在皮下組織內(nèi)放置得足夠深，以使從最近孔洞注射的流體產(chǎn)生局部化間質(zhì)腫脹且使組織相抵套管密配合。本發(fā)明還涵蓋，襯套具有其它形狀，例如曲線、直線、拋物線或其組合。柔性塑料滲入套管30 (例如圖3、4和6中所示者)是一次使用套管，且可以若干獨特方式中的一者使用。第一，麻醉科醫(yī)師、外科醫(yī)師、未經(jīng)訓練的第一急救者或甚至受害者可將具有管心針46的滲入套管30插入皮下組織50中，移除管心針46，隨后將IV輸液管附接到滲入器，并將腫脹局部麻醉或其它腫脹流體注射到目標區(qū)域中，隨后并不重新放置滲入套管30。可棄式塑料套管30的管狀針32的塑料柔性性質(zhì)使患者能夠移動身體或改變身體的位置，而不會有損傷風險，如果患者在插入堅硬鋼質(zhì)套管時移動可能引起損傷風險。在一些實施例中，管心針46是由例如金屬、不銹鋼或塑料材料等堅硬材料形成。管心針46應足夠堅硬，以將套管30的管狀針32引導到皮下組織50中。管心針46可為實心的(參見圖4)或穿過其中心呈中空(參見圖7)。管心針可為筆直的或彎曲的。塑料套管30可為鈍頭，其中金屬管心針尖端48由塑料套管30的圓形尖端39覆蓋，如圖4中所示。或者，塑料套管30可為開放末端，其中管心針46延伸超過塑料套管30的末端39較短距離，如圖6中所示。在開放末端套管的情況下，管心針46可為鈍頭(參見圖6;需要皮膚切口以容許插入皮下空間中)或尖頭(參見圖7 ;容許套管穿過皮膚直接插入皮下空間或肌肉中，而不需要預備性皮膚切口)。尖頭管心針46可經(jīng)形成以呈實心(參見圖4)或中空(參見圖7)橫截面構(gòu)造。尖頭中空管心針的效用在于，其可直接插入穿過皮膚，且隨后通過隨其緩慢前移借助管心針緩慢地注射局部麻醉劑溶液由此使管心針尖端前面的組織麻醉而無疼痛地前移穿過皮下組織。如果管心針46穿過其中心58呈中空，那么孔54可沿管心針46的管狀針56的整個長度或沿所述長度的一部分(例如，約33%到100%)形成，如圖7中所示。中空管心針46 (參見圖7)可以與圖I和2中所示和本文中所述的套管10類似地方式使用。作為實例且不具有限制性，在使用期間，可將圖7中所示的管狀針56插入套管30中?？蓪⒔M合的管狀針56與套管30插入穿過患者的皮下組織50。管狀針56可從患者和套管30移除。現(xiàn)在可將管心針46的管狀針56再次插入患者的不同部位，且用作與參照圖I和2論述的套管10類似的堅硬套管。圖7中所示的管心針46具有環(huán)繞管心針46的管狀針56的外圍的孔54。孔54的模式可與套管30的管狀針32中形成的孔38的模式不同?；蛘?，孔54的模式可與套管30的管狀針32中形成的孔38的模式相同。作為另一替代形式，孔54中的一些孔的模式可與套管30的管狀針32中形成的孔38的模式相同。而且，孔54中的一些孔的模式可與套管30的管狀針32中形成的孔38的模式不同。在使用期間，醫(yī)務人員可將具有孔54的管心針46 (參見圖7)插入套管30中?？赏ㄟ^在套管30內(nèi)轉(zhuǎn)動管心針46使管心針46的孔54與管狀針的孔38對準或不對準。管心針46可具有與襯套40的構(gòu)造類似的襯套。如本文所論述，管心針46的襯套還可塞入患者入口中，以使流體泄漏減到最少或消除流體泄漏。圖3和4中所示的塑料套管與IV導管類似，但用于插入IV導管的尖銳中空管心針可由尖頭或鈍頭的實心閉塞器/管心針46替代。除可移去的管心針46以外，塑料套管30與圖I和2中所示且上文所述的不銹鋼套管10類似。塑料套管30包括具有近端34和遠端36的柔性管狀針32。遠端具有孔38，且近端34可無孔。如上文所述，在示范性實施例中，套管30中所述模式的孔38分布在套管30的管狀針32的遠端33%到100%范圍內(nèi)(參見圖4)。例如，如果圖3和4中所示的套管30的管狀針32的長度D是15cm且所述模式的孔分布在13. 5cm的長度dl范圍內(nèi)，那么孔38分布在套管的90%范圍內(nèi)。作為另一實例，如果圖3和4中所示的套管30的管狀針32的長度D是15cm且所述模式的孔分布在15cm的長度dl范圍內(nèi)，那么孔38分布在套管的100%范圍內(nèi)。如上文所論述，為阻止腫脹流體從入口部位泄漏，可將襯套塞入入口部位中。典型滲入套管10、30的直徑可相當于20、18、16或14號規(guī)格(gauge)，且小孔18、38沿套管以盤旋或螺旋模式間隔5mm配置。滲入套管10、30的長度可為20到14cm。典型滲入套管10、30的長度為15cm或20cm。應了解，本文所用的尺寸是示范性的，且套管尺寸、規(guī)格范圍、套管的長度范圍、孔的相對大小形狀和模式可視臨床偏好而大幅變化。圖3和4中所示的管狀針32的近端34附接到襯套40，在滲入程序期間麻醉科醫(yī) 師或外科醫(yī)師使用襯套40來固持套管30。襯套40在第一末端42連接到管狀針32，且在相對的第二末端具有連接器44。連接器44連接到流體源。如上文所述和圖4中所示，管心針46可插入并從套管30移除。使用塑料滲入套管30 (例如圖3和4中所示者)的滲入可使用滲入泵來達成?；蛘?，可通過將腫脹局部麻醉(或其它稀藥物，例如化學治療劑或抗生素)的儲集器塑料袋懸掛于IV桿上并將袋經(jīng)由IV管線連接到滲入套管利用重力將腫脹流體推到組織中?？蓪⒛[脹局部麻醉提供到外科醫(yī)師打算作手術(shù)切口的局部化區(qū)域。腫脹局部麻醉涉及向皮下脂肪室中投與稀麻醉劑溶液。用于脂肪抽吸程序的腫脹溶液的一個實例包含500到IOOOmg麻醉劑利多卡因/升溶劑(通常為生理鹽水或乳酸鹽林格氏溶液)與血管收縮劑(例如腎上腺素)的組合，以控制利多卡因的吸收速率并減少出血。可包括碳酸氫鹽以減輕患者由原本酸性溶液帶來的不適。消炎藥也可包括在內(nèi)。在顯示此技術(shù)能夠在較長時間段內(nèi)以很低毒性風險為身體的較大區(qū)域安全地提供一致局部麻醉水平后，此技術(shù)成 為脂肪抽吸護理的標準。關(guān)于此程序的描述可參見杰弗里A.克萊因(Jeffrey A. Klein),腫脹技術(shù)(The Tumescent Technique)，皮膚病臨床(DERMAT0L0GIC CLINICS)，第 8 卷，第3 期，第 425 到 437 頁，1990。腫脹局部麻醉的使用將脂肪抽吸從需要全身麻醉且通常需要輸血的基于醫(yī)院的程序轉(zhuǎn)變成基于門診的程序。腫脹技術(shù)隨后已經(jīng)改動而適用于多種其它手術(shù)程序，包括頭發(fā)移植、靜脈切除術(shù)、乳房切除術(shù)、前哨淋巴結(jié)活檢和其它。腫脹組織內(nèi)由腫脹局部麻醉劑溶液中的腎上腺素引起的血管收縮效應使手術(shù)出血減到最少。以獨特的預先方式，手術(shù)前滲入腫脹局部麻醉獲得長時間手術(shù)后鎮(zhèn)痛，且由于利多卡因的殺菌效應而預先降低手術(shù)傷口感染風險。利多卡因在活體外對金黃色葡萄球菌(S. aureus)具有殺菌性，且此效應隨暴露持續(xù)時間延長而增強。已顯示，臨床劑量的利多卡因以劑量依賴性方式抑制醫(yī)院傷口感染中經(jīng)常遇到的細菌病原體的生長。腫脹腎上腺素誘導長時間局部血管收縮，從而使得腫脹抗微生物藥物從皮下組織的全身性吸收明顯延遲。在市售濃度下，利多卡因水溶液的全身性吸收需要大約2到4小時。相比之下，腫脹利多卡因的全身性吸收需要24小時或更長時間。因此，預期腫脹抗生素可在切口周圍組織內(nèi)保留至少12倍于常規(guī)抗生素水溶液的時間，且其作用將遠比常規(guī)抗生素水溶液有效。而且，切口內(nèi)的微小血腫可為分離的血管空間和潛在的感染滋生地。由腫脹腎上腺素誘導的嚴重且長時間血管收縮使手術(shù)出血和血腫形成減到最少，且因此降低手術(shù)部位感染風險。低體溫是手術(shù)后手術(shù)部位感染的重要風險因素。在全身麻醉下進行手術(shù)的患者中，圍手術(shù)期輕微低體溫是常見的。在一項隨機雙盲試驗中，在正常體溫(核心身體溫度為37°C )組中，SSI發(fā)生率是5. 8%，而在低體溫組(34. 4°C )中，SSI 發(fā)生率是 18. 8%。(庫茲 A (Kurtz A),塞勒 DI (Sessler DI),勒哈德 R (LenhardtR).圍手術(shù)期正常體溫可降低手術(shù)傷口感染發(fā)生率并縮短住院期(Perioperativenormothermia to reduce the incidence of surgical—wound infections andshorten hospitalization).傷口感染和溫度組研究(Study of wound infection andtemperaturegroup).新英格蘭醫(yī)學期刊(N Eng J Med) 334:1209-15，1996)。低體溫還使患者從恢復室移出延遲。完全通過腫脹局部麻醉實施手術(shù)時，不存在手術(shù)后低體溫的跡象。一些實施例涉及滲入包含麻醉劑組份、血管收縮組份和抗生素組份的腫脹溶液。其它實施例涉及滲入包含血管收縮組份和抗生素組份的腫脹溶液。其它實施例涉及滲入包含麻醉劑組份和抗生素組份的腫脹溶液。其它實施例涉及滲入包含麻醉劑組份和血管收縮組份的腫脹溶液。一些實施例涉及滲入包含麻醉劑組份的腫脹溶液。一些實施例涉及滲入包含血管收縮組份的腫脹溶液。一些實施例涉及滲入包含抗生素組份的腫脹溶液。一些實施例涉及滲入包含晶體流體/電解質(zhì)的腫脹溶液。在一個實施例中，滲入包含利多卡因、腎上腺素和抗生素的腫脹溶液改善手術(shù)部位感染預防。使抗生素腫脹滲入到切口周圍皮膚和皮下組織中具有以下優(yōu)勢抗生素的長時間局部組織濃度和抗生素到距離切口部位較遠的組織的長時間全身性遞送。腫脹利多卡因的全身性吸收模擬利多卡因的IV遞送，已知利多卡因的IV遞送會減輕手術(shù)后疼痛并加速手術(shù)后出院。本文所論述滲入套管的實施例可用于抗微生物藥物的腫脹遞送。若干實施例涉及應用腫脹技術(shù)來為全身性投與用于全身性水合或其它類型的藥物療法的晶體流體/電解質(zhì)提供易于進入的途徑。潛在臨床應用包括在難以將IV導管插入靜脈中的情況下用全身性流體緊急復蘇。用于靜脈內(nèi)遞送流體的緊急通路可能不可行的情況的實例包括民事或軍事情況下的急性創(chuàng)傷或燒傷傷口以及極肥胖患者，在所述情況下，即使熟練實施“IV切開”程序的醫(yī)師也難以找到用于IV通路的可進入靜脈。本文所論述滲 入套管的實施例可為救護車或急診室中的流體復蘇的有價值的輔助。另一應用可為對以下情況的緊急治療與大流行性感冒、長時間嘔吐或由化學戰(zhàn)或生物戰(zhàn)引起的腹瀉(例如，第三世界農(nóng)村環(huán)境中兒科患者間的流行性霍亂)有關(guān)的脫水，或超出醫(yī)療中心護理到來的受害者的能力的其它類型的醫(yī)療緊急情況。皮下滲入導管可容易地由業(yè)外人士引入，而將IV導管插入嚴重脫水患者的靜脈中甚至對于熟練的醫(yī)師來說也是困難的。在零重力情況(例如，空間站)中，通過皮下滲入來遞送全身性流體比IV輸注更安全?？衫孟蚱は铝黧w中添加少量毛細血管擴張劑(例如，甲基煙酰胺)來加速流體或藥物全身性吸收到血管內(nèi)空間中。本發(fā)明實施例的其它應用性用途闡述于同在申請中的2004年6月25日提出申請的申請案第10/877，337號中，所述申請案的揭示內(nèi)容明確地以引用方式并入本文中。通過腫脹來連續(xù)全身性藥物遞送具有與連續(xù)IV輸注類似的治療效果，但不具有固有費用、困難和IV輸注風險。與經(jīng)口遞送藥物(從胃腸道的吸收不一致)或周期性肌內(nèi)(IM)注射藥物(血清濃度可變)相比，連續(xù)全身性遞送是優(yōu)選的，以達成長時間且相對一貫的血液藥物濃度。在危急患病患者中尤其如此。藥物(置于含有腎上腺素作為血管收縮劑的腫脹溶液中)的腫脹遞送在長于24小時的時間間隔內(nèi)達成藥物的長時間連續(xù)全身性吸收。達成連續(xù)腫脹全身性藥物遞送所需要的設備簡單且廉價在醫(yī)療貧乏群體中、和在戰(zhàn)場的苛刻條件下或在大量傷亡現(xiàn)場明顯是優(yōu)勢。再一應用涉及宇航員和醫(yī)藥的全身性遞送。具體來說，用于治療受損傷宇航員的治療選擇是有限的。受損傷的飛機飛行員、旅客和宇航員的命運是類似的，即目前我們實質(zhì)上沒有在飛行中治療急性創(chuàng)傷性損傷的能力。如果飛行員或宇航員在爆炸、燒傷或減壓性損傷的直接影響下幸免于難，或者如果患有急性非創(chuàng)傷性醫(yī)學疾患，那么推測受害者必須返回陸地來實施任何有效的治療干預，例如提供全身性流體補充。腫脹滲入器能夠提供全身性流體，且因此其成功地解決先前從未認識到或先前從未由簡單裝置和技術(shù)解決的問題。本發(fā)明實施例允許在國際空間站上為受損傷的宇航員提供改善的緊急醫(yī)療護理。重復且長時間的太空船外活動(extra vehicular activities) (EVA)使宇航員暴露于較大的物理創(chuàng)傷損傷的風險下。宇航員的潛在損傷包括減壓損傷誘導的神經(jīng)學損傷和昏迷、急性氣胸、燒傷和輻射損傷。國際空間站的裝配和維持需要空前數(shù)量的太空行走，此使宇航員暴露于減壓病(DeS)的風險下。除人道主義關(guān)心外，提供急性疾患或創(chuàng)傷的太空船上護理(onboard care)還存在強有力的經(jīng)濟激勵唯一替代方案將為中止費用浩大的任務并立即使受害者返回地球。目前，尚無安全且容易的在太空提供相當IV流體給患者的方式。假定有一個同伴宇航員具有在失重環(huán)境中插入靜脈內(nèi)(IV)導管的必需臨床技能，仍存在零重力問題。既然重力將空氣和水分成不同層，那么在零重力下就存在氣泡從IV袋進入IV管線并造成血管內(nèi)空氣栓塞的風險。由于皮下空氣相對安全，所以經(jīng)由皮下滲入達成有效全身性流體復蘇的腫脹滲入套管克服上述問題，并使得無臨床技能的人能夠安全地提供相當IV流體。打算將套管10、30插入穿過皮膚52足夠遠，以使所有孔18、38都位于患者的脂肪50或肌肉內(nèi)。如果孔18、38分布在套管的約100%范圍內(nèi)，那么可使襯套塞入入口，以防止腫脹流體從入口泄漏出來或使所述泄漏減到最少。在將套管10、30放置于適當位置后，其能夠在注射局部麻醉劑(或其它醫(yī)藥)溶液時保持固定。由于套管保持固定，所以通常由 現(xiàn)有技術(shù)套管往復進出移動造成的相關(guān)疼痛或不適會減輕或消除。因此，本發(fā)明套管容許以安全且無疼痛的方式將多升體積的腫脹流體滲入患者中。在目標區(qū)域的一部分已變得腫脹后，短暫終止?jié)B入(通過關(guān)閉泵或通過夾緊IV輸液管)，同時將套管10、30重新放置到另一皮下組織區(qū)域中。通常，以約每分鐘一次的速率重新放置套管。隨后再次開始滲入，其中套管固定在其新位置上。由于孔分布在套管的遠端33%到100%的范圍內(nèi)，所以孔沿套管插入的整個長度將腫脹流體分布到患者中。所述套管不必與現(xiàn)有技術(shù)套管一樣往復進出以滲入皮下組織。以此方式重復進行，最終目標區(qū)域內(nèi)的所有脂肪變得腫脹且深度麻醉。所述方法可避免大多數(shù)限于皮膚和皮下組織的手術(shù)程序中對于全身麻醉或深度IV鎮(zhèn)靜的需要。滲入器10、30還可以傳統(tǒng)模式使用，由此使套管10、30移動穿過目標組織，同時使流體泵送穿過套管10、30并到達皮下組織50中。腫脹技術(shù)的儲集器效應的另一獨特方面在于，可利用腫脹溶液的周期性注射便利地達成遞送到皮下空間50中的藥物的長時間、緩慢、穩(wěn)定吸收。在某些情況下，使用緩慢IV輸注(替代技術(shù))可達成藥物的緩慢全身性吸收，但可能較困難，需要較多臨床專門技能，較昂貴，且因此與本文所述技術(shù)相比較不實用。圖5是圖解說明在使用套管10、30(例如，分別為圖I和2中所示者或圖3和4中所示者)的示范性滲入程序中實施的步驟的流程圖。所述程序以將滲入套管10、30的管狀針12、32經(jīng)由(例如)患者皮膚52中的切口插入合意的皮下組織部位50中開始(方塊100)。隨后流體經(jīng)由連接到流體源的連接器24、44從流體源(例如，IV袋)輸送到套管10、30中。流體從連接器24、44穿過襯套20、40輸送到管狀針12、32中(方塊102)。隨后流體經(jīng)由套管10、30的管狀針12、34的遠端16、36的孔18、38從套管10、30排到患者的皮下組織50中(方塊104)。輸送(方塊102)且排出(方塊104)流體，直到當前部位的滲入完成(決定方塊106中為是)。當前部位滲入完成可花費大約I或2分鐘?？蓪⒘黧w注射到多個部位，以使所述溶液分布到較大區(qū)域。
在流體源騰空后或基于麻醉科醫(yī)師或外科醫(yī)師停止當前部位的滲入的決定，特定部位的滲入可視為完成。在目標區(qū)域的一部分已變得腫脹后，可短暫終止?jié)B入(通過關(guān)閉泵或通過夾緊IV輸液管)，同時將套管10、30重新放置到另一皮下組織區(qū)域中。隨后可再次開始滲入，其中套管固定在其新位置上。如果一個部位的滲入完成(決定方塊106中為是)，那么從當前部位移除套管(方塊108)。如果當前部位的滲入未完成(決定方塊106中為否)，那么從流體源輸送流體(方塊102)并排到皮下組織中(方塊104)，直到所述部位的滲入完成(決定方塊106中為是)。如果當前部位的滲入完成(決定方塊106中為是)，但滲入并未完成(決定方塊110中為否)，那么將滲入套管10、30的管狀針12、32插入皮下組織50的新區(qū)域中。作為實例且不具有限制性，管狀針12、32可插入鄰近當前部位的新區(qū)域中。當前部位的麻醉劑溶液滲入可使所述鄰近部位部分麻醉。如此，由插入管狀針12、32給患者帶來的疼痛減到最少、消除或大大減輕。實施上文所述的過程，直到滲入過程完成(決定方塊110中為是)。此過程可為連續(xù)的或間歇地重復。預計，以本文所述方式可達成至多約50%的患者身體的滲入。 如上文所述，(可一次使用例如)多個滲入套管。因此，可在移除第一套管(方塊108)的同時插入第二或額外套管(方塊100)。例如，第二套管可經(jīng)插入以與第一套管平行且插入緊鄰第一套管插入?yún)^(qū)域的區(qū)域中。以此方式，通常與將套管插入患者脂肪組織中有關(guān)的疼痛得以減輕或消除，這是因為第一套管已經(jīng)使插入第二套管的區(qū)域至少部分麻醉。大約每I或2分鐘鄰近第一套管放置第二套管?？呻S后在插入第二套管后將第一套管從患者身體移除。此外，重新放置單一套管無需中斷滲入過程。以此方式重復進行，最終目標區(qū)域內(nèi)的所有脂肪變得腫脹且深度麻醉。如此，所述方法可避免對于全身麻醉或深度IV鎮(zhèn)靜的需要。業(yè)外人士或臨床人員可使用圖3和4中所示的塑料滲入套管通過腫脹滲入來遞送腫脹流體，以用于腫脹局部麻醉、腫脹抗微生物療法或全身性流體的緊急遞送。在套管10、30的一個方面中，本發(fā)明涵蓋，可使用所述套管10、30來連續(xù)全身性腫脹遞送藥物，此以與連續(xù)IV輸注類似的方式在將近24小時內(nèi)達成藥物的連續(xù)全身性吸收。本文所論述的滲入套管10、30是用于使多升體積流體滲入總體表面積的多達50%區(qū)域中的皮下裝置而非血管內(nèi)裝置。例如，滲入套管10、30所滲入的流體是背景技術(shù)中所論述施瓦茨裝置所遞送流體的體積的大約1，000倍。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員還可明了本發(fā)明的其它修改和改進。因此，本文所闡述和圖解說明的部件的特定組合僅打算代表某些實施例，且并不打算用作對本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的替代裝置的限制。抗生素的腫脹投與可使用腫脹技術(shù)通過皮下滲入來遞送抗微生物溶液。在一些實施例中，抗微生物溶液可包含抗生素。在一些實施例中，抗微生物溶液還可包含局部麻醉劑和/或血管收縮齊U。在將大體積溶液遞送到皮下室后，周圍組織變得膨脹且結(jié)實腫脹?？捎欣夭捎媚[脹技術(shù)將抗生素和其它藥劑遞送到手術(shù)部位或其它醫(yī)療程序部位。一些實施例涉及腫脹抗生素遞送(TAD)到感染區(qū)域?？刹捎肨AD來預防性地防止感染，或可采用TAD來治療現(xiàn)存的感染。在某些實施例中，將大體積(例如，> 1L)的稀抗生素溶液提供到需要抗生素的部位，從而摒棄全身性遞送的缺點。用于腫脹遞送的抗生素可提供于腫脹局部麻醉劑的溶液中，或不與局部麻醉劑組合而提供。若干實施例涉及擬利用腫脹技術(shù)遞送的包含抗生素組份、麻醉劑組份、血管收縮劑組份和溶劑的溶液(在下文中稱為腫脹局部抗生素或TLAnti)。TLAnti的各組份的相對濃度可視給定手術(shù)部位所需要的麻醉水平、出血可能性、感染風險或患者的其它具體因素(例如年齡、體重或肝功能)而變化。在一些實施例中，所述麻醉劑組份可包含兩種或兩種以上麻醉劑的混合物。在一些實施例中，所述血管收縮組份可包含兩種或兩種以上血管收縮劑的混合物。在一些實施例中，所述抗生素組份可包含兩種或兩種以上抗生素的混合物。在一些實施例中，所述麻醉劑組份可具有麻醉劑和抗生素特性二者。在一些實施例中，TLAnti可額外包含抗病毒和/或抗真菌組份。在一些實施例中，TLAnti可包含其它藥劑，例如，但不限于，抗驚厥藥、興奮齊IJ、鎮(zhèn)靜劑、抗組織胺、類視色素、皮質(zhì)類固醇、鈣拮抗劑、化學療法藥劑、前列腺環(huán)素和血管擴張劑。
在一些實施例中，TLAnti包含水溶性抗生素組份。在一個實施例中，水溶性抗生素可為頭孢唑林。頭孢唑林是第一代頭孢菌素(c印halosporin)，其已經(jīng)以商標名稱安塞復(Ancef)和凱復卓(Kefzol)出售。此醫(yī)藥尤其有效地對抗許多種通常存在于表皮表面上的革蘭氏陽性細菌，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)?？股刈饔梅秶ㄋ銎毡榇嬖诘纳矬w在手術(shù)程序中尤其重要，這是因為所述生物體可在所述程序期間進入手術(shù)部位且因此為手術(shù)后感染的可能原因。在一些實施例中，頭孢唑林是以大約250到750mg/升溶劑的劑量使用。例如，在一個實施例中，在I升TLAnti中使用500mg頭孢唑林。在其它實施例中，頭孢唑林可以大約lOOmg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg 或 900mg/ 升溶劑的劑量使用。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，除頭孢唑林以外還存在多種可用于TLAnti中的水溶性抗生素。在一些實施例中，TLAnti可包含兩種或兩種以上水溶性抗生素的組合。在一些實施例中，可使用青霉素類(penicillins)、頭孢菌素類、卡巴配能類(carbapenems)、氨基糖苷類(aminoglycosides)、橫酸胺類(sulfonamides)、喹諾酮類(quinolones)、大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)、四環(huán)素類(tetracyclines)、脂肽類(Iipopetides)和卩惡唑燒酮類(oxazolidinones)。在一個實施例中，在TLAnti中使用甲硝唑(metronidazole)。在已知或懷疑患者對一類抗生素(例如頭孢菌素類)過敏的情況下，或者如果所述程序是在對特定抗生素的抗性較為普遍的區(qū)域中實施，適宜抗生素可被替代。在一些實施例中，可使用TLAnti來治療現(xiàn)存的感染。在所述實施例中，可確定傳染原并測試抗生素抗性?？苫诩毦旱目剐孕再|(zhì)來具體選擇抗生素或抗生素組合。適宜抗生素的實例包括(但不限于)阿莫西林(amoxicillin)、氨芐西林(ampicillin)、巴氨西林(bacampicillin)、羧節(jié)西林(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(Piperacillin)、匹氨西林(Pivampicillin)、匹美西林(Pivmecillinam)、替卡西林(Ticarcillin)、頭抱賽曲(cefacetrile)、頭抱輕氨節(jié)(cefadroxil)、頭(CeftibUten) λ fss^(CeftiOfUr) λ fs #(CeftiOlene) λ fs ^(。①葉Γ+s-oxi 日 erfs ^(ceftriaxone) λ fsIMM(CefOPeraZOne) λ fs^s(ceftazidime)^iitfs(IatamOXef) λ #^掛沛(CefClidine) λ fsfllt^(CefePime) λ # ! (cef luprenam) λfs ^(CefOSeliS) λ fs ll^(CefOZOPran) λ fsH^B(CefPirOme) λ fs#^(CefqUinOme) -0β (f Iomoxef) λ #^^相蹈雕(CeftObiPrOle) λ #s#^#蹈雕(CeftarOline) Λ^猜 (imipenem) Λ#相 (meropenem) ΛΡ1#疏 (ertapenem) λ娘 4IJ (doripenem) λ 盡 / (PaniPenem) Λφ#,^^(betamipron) λ bcvH 旅 (biapenem)^ ! . (razupenem) λ^^τ^μ (amikacin) λ^βτ^μ (arbekacin) λ^η獅姊(gentamicin) >士^獅 (kanamycin) Λ 獅 (neomycin) Λ^#^Μ (netilmicin) λE^獅 (paromomycin) λ 待襟爾潘獅 (rhodostreptomycin) λ 潘獅 (streptomycin) λ啦#獅 (tobramycin) Λ^*獅 (apramycin) Λφκ: _ 隊 (framycetin) ^ 00 M (ribostamycin) Λτ^^獅 B (bekanamycin) λ 薛 Jzl^_ (dibekacin) Λ^ #獅 (tobramycin) λ H !獅 (SPeCtinOmyCin) >鹽獅 B (hygromyc in B) λ 薪ME 站獅 Λ 到 淶 _ (SiSOmiCin) >%盡沐_ (isepamicin) Λ^Η 獅 (VerdamiCin) ΛΝ"^^_(astromicin) Λ§ 蘇猜是潘(SlfaSalSine) Λ) ^￥el (SlfamethOXaZOle)^娜猜￥(SlfamethiZOle) Λ) ^% ι (sulf isoxazole) λ 戮#釀 (fluoroquinolone) λSM 互廳P①C+HQ-①rfs^^rl^pi^#(flumequine) λ 通潘M(nalidixic acid) Λ 0 (oxolinic acid)) Dlt 茶^驟(piromidic acid) λ Pit 薄M(pipemidic acid))^B ^M (rosoxacin) λ 項 3^M (ciprof loxacin) λ 貧 洛 to, (enoxacin) λ 茶#洛_ (IOmeflOXaCin) λ 細|3麯^_ (nadif loxacin) >釀戮^_ (norf loxacin) >疏戮^_ (PeflOXaCin) λ 1戮^_ (rufloxacin) 乂 E^洛 M (balof loxacin) λ&頓^_(gatifloxacin) λ^0 洛 _ (grepaf loxacin) Λ^ ρ 洛 M (IeVOflOXaCin) ΛΜΜ^_ (moxif loxacin) λ 盡#^_ (pazuf loxacin) Λ^§:^_ (sparf loxacin) λ #JP^_ (temaf loxacin) Λ^戮洛 M (tosuf loxacin) >掛褲^_ (clinaf loxacin) λ 她沐洛_ (gemif loxacin) ΛΜ彥(sitaf loxacin) 乂 ^^_ (trovaf loxacin) Λ*>^洛 _ (PrUliflOXaCin) >^雄獅 (azithromycin) λ Η獅 (erythromycin) λ 掛彈獅 (clarithromycin) λ 薛待獅 (dirithromycin) Λ^Β Η獅 (roxithromycin) >報連獅
19素(telithromycin)、地美環(huán)素(demeclocycline)、多西環(huán)素(doxycycline)、米諾環(huán)素(minocycline)、土霉素(oxytetracycline)、四環(huán)素、利奈唑胺(Iinezolid)、克林霉素(clindamycin)、甲硝唑、萬古霉素(vancomycin)、利福布丁 (rifabutin)、利福平(rifampin)、呋喃妥因(nitrofurantoin)、氯霉素(chloramphenicol)。在若干實施例中，TLAnti還可包含麻醉劑組份。在一些實施例中，所述麻醉劑組份可包含利多卡因。在一些實施例中，利多卡因可以介于30mg與1500mg/升溶劑之間的濃度提供。在一些實施例中，利多卡因可以介于400mg與1250mg/升溶劑之間的濃度提供。在其它實施例中，利多卡因可以30mg到40mg、40mg到50mg、50mg到60mg、60mg到70mg、70mg至Ij80mg、80mg 到 90mg、90mg 到 lOOmg、IOOmg 到 200mg、200mg 到 300mg、300mg 到 400mg、400mg 至Ij500mg、500mg 到 600mg、600mg 到 700mg、700mg 到 800mg、800mg 到 900mg、900mg 到 I, OOOmg、I, OOOmg 到 I, lOOmg、I, IOOmg 到 I, 200mg、l, 200mg 到 I, 300mg、l, 300mg 到 I, 400mg、l, 400mg到1，500mg和500mg到1，OOOmg/升溶劑的濃度提供。 在一些實施例中，可使用除利多卡因以外的麻醉劑。麻醉劑的實例包括(但不限于)給鮮毒素(saxitoxin)、河膝毒素(tetrodotoxin)、苯佐卡因(benzocaine)、氣普魯卡因(chloroprocaine)、可卡因(cocaine)、環(huán)美卡因(eyeIomethycaine)、二甲卡因(dimethocaine)、拉羅卡因(Iarocaine)、丙氧卡因(propoxycaine)、奴佛卡因(novocaine)、丙美卡因(proparacaine)、丁卡因(tetracaine)、阿美索卡因(amethocaine)、阿替卡因(articane)、布比卡因(bupivacaine)、卡替卡因(carticaine)、辛可卡因(cinchocaine)、地布卡因(dibucaine)、依替卡因(etidocaine)、左布比卡因(Ievobupivacaine)、甲喊卡因(mepivacaine)、喊羅卡因(piperocaine)、丙胺卡因(prilocaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、三甲卡因(trimecaine)。在一些實施例中，可使用兩種或兩種以上麻醉劑的組合。麻醉劑的適宜濃度大約為30mg到40mg、40mg到50mg、50mg 至Ij 60mg、60mg 至Ij 70mg、70mg 至Ij 80mg、80mg 至Ij 90mg、90mg 至Ij lOOmg、IOOmg 至Ij 200mg、200mg 到 300mg、300mg 到 400mg、400mg 到 500mg、500mg 到 600mg、600mg 到 700mg、700mg 至Ij800mg、800mg 到 900mg、900mg 到 I, OOOmg、I, OOOmg 到 I, lOOmg、I, IOOmg 到 I, 200mg、l, 200mg到 I, 300mg、l, 300mg 到 I, 400mg、l, 400mg 到 I, 500mg 和 500mg 到 I, OOOmg/ 升溶劑。麻醉劑組份的濃度可視治療區(qū)域的敏感性和患者對疼痛的敏感性而變化。如果TLAnti擬用于敏感區(qū)域(例如面部或乳房)中，那么可使用較高濃度的麻醉劑。在用于較不敏感的區(qū)域(例如臀部)中實施的程序的TLAnti溶液中可使用較低濃度的麻醉劑。TLAnti可進一步包含血管收縮劑組份。不希望受限于特定理論，納入血管收縮劑起兩個功用。第一個功用是控制由移除脂肪組織或其它組織而引起的原本大量出血。第二個功用是控制TLAnti的麻醉劑和抗生素組份從皮下脂肪室到全身循環(huán)中的全身性分布。此有助于將這些醫(yī)藥濃縮在需要其較長時間段的區(qū)域，從而使其能夠在手術(shù)后在手術(shù)部位或在感染部位發(fā)揮足夠麻醉劑和抗生素效應。另外，血管收縮劑的使用限制其它醫(yī)藥的全身性吸收，此使得由這些醫(yī)藥的提高的血清水平引起的全身性毒性風險降低，且從而使副作用風險降到最低。在一些實施例中，所述血管收縮劑組份是腎上腺素。腎上腺素可以< lmg/L的濃度提供。在一些實施例中，腎上腺素以0.4到I. 2mg/升溶劑的濃度存在。在其它實施例中，腎上腺素可以 0. 2 到 0. 3mg、0. 3 到 0. 4mg、0. 4 到 0. 5mg、0. 5 到 0. 6mg、0. 6 到 0. 7mg、0. 7 到O. 8mg、0. 8 到 0. 9mg、0. 9 到 Img、I 到 I. Img、I. I 到 I. 2mg、I. 2 到 I. 3mg、I. 3 到 I. 4mg 或 I. 4
到I. 5mg/升溶劑的濃度存在。腎上腺素的穩(wěn)定性在中等酸性pH的溶液中最佳。含有腎上腺素的TLAnti溶液將經(jīng)制造而具有介于3. 8到5. O范圍內(nèi)的中等酸性pH，以使TLAnti溶液的存架壽命最佳。為避免與酸性溶液滲入有關(guān)的燒灼不適，可在皮下滲入之前通過添加大約10_25mEq的碳酸氫鈉來中和TLAnti溶液。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，在TLAnti的一些實施例中，可使用除腎上腺素以外的血管收縮劑。適宜血管收縮劑的實例包括(但不限于)甲氧明(methoxamine)、間輕胺(metraminol)、麻黃堿、去甲腎上腺素(noradrenaline)、加壓素、左旋異腎上腺素(Ievonordefrin)、前列腺素類、血栓烷A2、白三烯D4、血管緊張素II、神經(jīng)肽Y和內(nèi)皮縮血管肽。在一些實施例中，其它成份可任選地存在于TLAnti中。在一個實施例中，碳酸氫 鹽可存在于TLAnti中。此有助于中和原本酸性溶液并減輕許多患者所報告的燒灼感。在其它實施例中，TLAnti可進一步包含全氟化碳。一個實例可參見美國專利第6，315，756號，其揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。在一些實施例中，TLAnti可進一步包含消炎組份。消炎物質(zhì)的實例包括但不限于糖皮質(zhì)激素和NSAIDS。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應注意，存在許多種可添加到TLAnti中的潛在化合物。在一個實施例中，TLAnti包含利多卡因作為麻醉劑組份。利多卡因與抗生素在預防和/或治療手術(shù)部位感染方面具有協(xié)同效應。盡管主要用于麻醉，但也已發(fā)現(xiàn)利多卡因具有抗生素特性?；诨铙w外研究，眾所周知利多卡因具有殺菌性，但確切機制尚未得以解釋。利多卡因是原核細胞中的跨膜陰離子(Na+、K+、Ca+)輸送泵抑制劑。不希望受限于特定理論，我們認為利多卡因還作為抗生素流出泵抑制劑(細菌中的多重耐藥流出系統(tǒng)抑制劑)。因此，當使用腫脹藥物遞送技術(shù)將利多卡因和抗生素二者直接遞送到目標組織時，利多卡因可以協(xié)同方式作用于局部組織水平。利多卡因通過使流出泵失活來消除對TLAnti中所用的頭孢唑林或其它抗生素的潛在抗性機制。通過用大劑量的兩種具有不同且補合的殺菌作用機制的藥物灌溉手術(shù)部位可進一步降低手術(shù)部位感染風險。另外，腫脹抗生素遞送抗生素與腫脹利多卡因在預防和治療生物被膜感染方面提供獨特的治療益處。相比之下，經(jīng)IV遞送抗生素對抗生物被膜感染的效力相對較低。使用腫脹技術(shù)的優(yōu)勢腫脹遞送醫(yī)藥劑可將高度局部化且持續(xù)不變的劑量的醫(yī)藥劑提供到遞送部位。例如，使用腫脹技術(shù)遞送TLAnti可將持續(xù)不變的高劑量的抗生素直接提供到手術(shù)部位。此與用靜脈內(nèi)(IV)抗生素實施標準治療相比具有優(yōu)勢，即醫(yī)藥濃縮于處于感染風險下的區(qū)域且所述區(qū)域處的劑量最高。在一些實施例中，TLAnti內(nèi)的抗生素藥物和局部麻醉劑藥物的濃度(其等于這些藥物在滲入TLAnti的組織內(nèi)的最大濃度)遠遠超過這些藥物通過靜脈內(nèi)遞送可安全達成的濃度。在包含頭孢唑林的TLAnti的實施例中，手術(shù)部位處皮下組織中抗生素的濃度可為在程序之前經(jīng)靜脈內(nèi)投與時相同藥物的所測量最大血清濃度的三倍或三倍以上。另一優(yōu)勢在于，腫脹投與TLAnti與IV抗生素相比，手術(shù)部位處抗生素的治療劑量持續(xù)顯著較長的時間。結(jié)果是，當使用TLAnti代替IV抗生素時，存在于手術(shù)部位的任何細菌在較長時間段內(nèi)暴露于較高劑量的抗生素?？股氐纳锢枚群托Я衫媒M織-抗生素濃度隨時間變化的曲線下面積(AUC)測量來評定。經(jīng)IV輸注抗生素后的血清-抗生素AUC可比腫脹抗生素遞送后的血清-抗生素AUC大100倍。另一方面，經(jīng)IV遞送抗生素后的皮下組織-抗生素AUC小于腫脹抗生素遞送后的所述組織-抗生素AUC的1/100。類似地，與腫脹抗生素相比，IV輸注后的抗生素的峰血清濃度較高，而與腫脹抗生素相比，IV輸注后的抗生素的峰組織濃度較低。腫脹抗生素遞送達成顯著較低的全身性抗生素濃度，然而同時腫脹抗生素滲入部位處的局部組織抗生素濃度明顯高于通過經(jīng)IV遞送抗生素可達成的濃度。一些實施例涉及在多種手術(shù)程序期間使用TLAnti的方法。例如，在脂肪抽吸程序中，將治療量的TLAnti注射到皮下室中。在達成足夠麻醉后，插入另一套管并移除脂肪組織。隨后移除套管，并視需要給手術(shù)部位敷藥和/或縫合手術(shù)部位。在一定時間段內(nèi)手術(shù)部位中保持較高水平的抗生素可降低手術(shù)后感染風險。類似地，大量一般手術(shù)程序適合使用皮下TAD，所述手術(shù)程序包括(但不限于)開腹胃腸手術(shù)、產(chǎn)科手術(shù)、矯形外科手術(shù)和血管手術(shù)。將高濃度的抗生素靶向施加到手術(shù)部位大大消除了全身性預防性抗生素使用中 的許多固有問題。在腫脹溶液包含抗生素和血管收縮組份的一些實施例中，使用腫脹技術(shù)將大量抗生素注射到手術(shù)部位中；然而，由于存在血管收縮組份，所以抗生素緩慢地進入全身循環(huán)中。此延遲吸收使全身性抗生素濃度降到最低，且與IV抗生素相比降低了患者經(jīng)歷副作用的可能性。另外，由于使用腫脹技術(shù)遞送抗生素時未使正常的腸細菌菌群暴露于殺菌劑量的抗生素，所以無意消除胃腸系統(tǒng)中的良性和保護性細菌的風險得以降低。此使產(chǎn)生有利于抗生素抗性和病原性細菌(例如難辨梭菌)過度生長的條件的可能性降低。最后，通過不使存在于手術(shù)部位以外的任何細菌暴露于治療劑量的抗生素，使助長產(chǎn)生各種病原性細菌的抗生素抗性菌株的風險降到最低。此有助于減弱抗生素抗性細菌擴散到群落(community)中的問題。一些實施例涉及在皮下空間中使用腫脹溶液治療不期望或不可能全身性投與醫(yī)藥的多種醫(yī)學病況的方法。多種實施例包括(但不限于)臨床醫(yī)師使用腫脹溶液作為醫(yī)療程序的麻醉劑的方法、醫(yī)務人員和第一急救者在將流體投與患者時使用腫脹溶液的方法、使用腫脹抗生素溶液預防和/或治療感染的方法、在移除腫瘤后將化學療法藥劑提供到組織的方法和在抗生素和其它醫(yī)藥劑的受控釋放中使用腫脹溶液的方法。麻醉劑、抗生素、血管收縮劑和/或其它醫(yī)藥劑的腫脹投與可改善腫瘤移除手術(shù)程序的結(jié)果。腫瘤可為良性的或惡性的(癌性的)。良性腫瘤可清楚地確定界限，且通常通過僅實施手術(shù)來治療。另一方面，惡性/癌性腫瘤較難以治療。當惡性腫瘤為局部化時，手術(shù)移除是常見的治療選擇。所有癌癥中大約40%是僅利用手術(shù)來治療。在手術(shù)是一種選擇的大多數(shù)其它情況下，手術(shù)與其它治療通常為輻射療法或化學療法組合。手術(shù)移除惡性腫瘤的一種危險是在移除腫瘤的過程期間可能使癌性細胞擴散或播種。將血管收縮劑腫脹遞送到手術(shù)部位可降低惡性細胞進入血流中的風險。還可使用腫脹技術(shù)來局部遞送化學療法藥劑?；瘜W療法藥劑的局部投與使得能夠達成化學療法藥劑的比全身耐受劑量高的局部化劑量且使不良副作用減少?；瘜W療法藥劑的實例包括(但不限于)放線菌素 D (actinomycin D)、阿霉素(adriamycin)、愛克蘭(alkeran)、阿糖胞苷(ara_C)、三氧化二砷(萃克森(trisenox))、阿伐他汀(avastin)、卡氮芥(BiCNU)、白消安(busulfan)、卡鉬(carboplatinum)、羅氮芥(CCNU)、順鉬(cisplatinum)、環(huán)磷酰胺(Cytoxan)、柔紅霉素(daunorubicin)、達卡巴嗪(DTIC)、5-氟尿卩密丨淀(5-FU)、厄洛替尼(erlotinib)、氟達拉濱(f Iudarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、赫賽汀(herceptin)、輕基脲(hydrea)、伊達比星(idarubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、伊立替康(irinotecan)、拉帕替尼(Iapatinib)、克拉立平(Ieustatin)、6_ 疏基嘌呤(6-MP)、氨甲喋呤(methotrexate)、光輝霉素(mithramycin)、絲裂霉素(mitomycin)、米托蒽酉昆(mitoxantrone)、諾維本(navelbine)、氮芥(nitrogen mustard)、利妥昔單抗(rituxan)、6_ 巰基鳥嘌呤(6-TG)、泰素(taxol)、泰素帝(taxotere)、托泊替康(topotecan)、硫酸長春堿制劑(velban)、長春新堿(vincristine)、依托泊苷注射液(VP-16)和希羅達(xeloda)。還可以腫脹方式遞送其它抗癌藥物，例如血管生成抑制劑。血管生成抑制劑的實例包括(但不限于)血管抑素(angiostatin)、內(nèi)皮抑素(endostatin)和腫瘤抑素(tumstatin)。在一些實施例中，腫脹溶液可在送往供應者之前經(jīng)預混合和包裝。在其它實施例中，可在使用腫脹溶液的一種或一種以上組份的醫(yī)療程序之前不久或期間添加腫脹溶液的所述一種或一種以上組份。在大多數(shù)實施例中，腫脹溶液的主體包含生理學上相容的溶劑。 所述溶劑可包括(例如)包含無菌水和O. 9%氯化鈉的鹽水溶液。還可使用更稀的鹽水溶液。在其它實施例中，可使用乳酸鹽林格氏溶液。此溶液包含與血液等滲的無菌水、鈉、氯離子、乳酸根離子、鉀和鈣的混合物。在一些實施例中，還可使用哈特曼溶液作為溶劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，存在許多種可用于所述溶液中的生物學上相容的溶劑。在一些實施例中，腫脹溶液可以試劑盒形式提供。在一些實施例中，腫脹溶液是TLAnti。在一個實施例中，TLAnti可在制造地點預混合并以即用形式分配到從業(yè)醫(yī)師。在所述實施例中，TLAnti可以易于與腫脹儲集器或泵送系統(tǒng)接合的形式進行包裝。所述包裝可呈現(xiàn)多種大?。蝗欢湫驮噭┖袝↖升或I升以上的腫脹溶液。在其它實施例中，腫脹溶液可能需要再水合或稀釋到可投與濃度。在一個實施例中，試劑盒可包含I升溶液，所述溶液包含O. 9%生理鹽水、500mg頭孢唑林、500mg利多卡因2%、lmg腎上腺素、IOmEq碳酸氫鹽。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，可視擬定臨床用途對利多卡因的濃度作出一些改變。例如，當擬在敏感區(qū)域?qū)嵤┏绦驎r，可使用包含較高劑量利多卡因的任選地經(jīng)額外碳酸氫鹽緩沖的實施例。還可改變抗生素組份的類型和濃度。一些實施例還可包括多種濃度的腎上腺素或不同類型的血管收縮劑。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，可存在許多標準化改變且上述實例不應視為具有限制性。在一些實施例中，腫脹溶液或用于制備腫脹溶液的組份可與一套套管、輸液管和用于實施脂肪抽吸的其它可能手術(shù)器械包裝在一起。所述試劑盒可包括用于擬實施程序的身體部位的腫脹溶液組份的適當混合物以及具有適當大小的無菌器械。在一些實施例中，無菌器械能夠與標準化脂肪抽吸設備(即，蠕動泵、脂肪組織貯器等)相互配合。用于乳房切除術(shù)程序的TLAnti的試劑盒可經(jīng)制備而包含腫脹溶液與任何合適器械。在一些實施例中，腫脹溶液可提供于預填充腫脹儲集器袋中。所述袋可由醫(yī)藥公司制造并以“即用”形式出售。與不得不為每一手術(shù)患者定制混合腫脹溶液相比，醫(yī)院工作人員使用制造好的腫脹遞送袋更高效且經(jīng)濟。此外，商業(yè)上制造的預填充腫脹儲集器袋會消除藥劑師在混合和制備腫脹溶液時的誤差。在一個實施例中，將TLAnti溶液提供于預填充腫脹儲集器袋中，所述袋包含存于生理學電解質(zhì)氯化鈉溶液中的局部抗生素(例如利多卡因，< lg/L)或其它水溶性抗生素和血管收縮劑(例如腎上腺素，< lmg/L)的稀溶液。含有腎上腺素的TLAnti溶液可在中等酸性pH下制造以使腎上腺素的穩(wěn)定性最佳。TLAnti溶液可在投與之前通過添加大約10_25mEq的碳酸氫鈉予以中和。可包括合適量的碳酸氫鈉以用于添加到預填充腫脹儲集器袋中。盡管TLAnti溶液在滲入皮下組織中時是安全的，但快速全身性輸注TLAnti可能是致命的。因此，需要防止無意經(jīng)IV投與腫脹溶液。多種安全特征可納入預填充腫脹儲集器袋中。腫脹儲集器袋可經(jīng)設計以容易地與標準IV袋區(qū)別開來。區(qū)別性特征包括(但不限于)獨特的形狀、色彩標記和/或印刷警告。在一些實施例中，腫脹儲集器袋可以與非標準(非魯爾)連接器系統(tǒng)連結(jié)的試劑盒形式提供，以防止無意連接到IV管線。腫脹溶液可在手術(shù)程序期間使用多種熟練實施手術(shù)程序的人員所熟知的滲入套管注射到皮下空間中。在一些實施例中，TLAnti可使用包含柔性套管、襯套和堅硬管心針的滲入套管注射到治療區(qū)域中。柔性套管具有近端和遠端。柔性套管還可具有多個以環(huán)繞遠端的模式布置的孔。所述孔經(jīng)構(gòu)造以使流體滲入患者的皮下組織中。所述襯套經(jīng)構(gòu)造以由實施滲入程序的人員固持。襯套具有第一末端和相對的第二末端。第一末端附接到柔性 套管的近端，且第二末端包括連接器，所述連接器經(jīng)構(gòu)造以連接到輸入來源，以接受擬滲入患者皮下組織中的流體。流體從連接器流動穿過襯套并流動到柔性套管中。在一些實施例中，腫脹溶液還可經(jīng)由可在緊急情況下或在難以或不可能建立靜脈內(nèi)通路的條件下使用的可棄式導管來遞送。在所述實施例中，腫脹溶液可經(jīng)由柔性套管用可由不銹金屬或堅硬塑料制造的堅硬管心針注射到皮下空間中。套管的遠端可為封閉的，以覆蓋堅硬管心針的尖端，或可具有開放孔，從而容許堅硬管心針的尖端突出。在一些實施例中，堅硬管心針的尖端可為尖銳的，以有助于直接插入穿過患者的皮膚。其它實施例包含鈍頭，其需要皮膚切口以容許堅硬管心針和套管插入皮下空間中。管心針可經(jīng)形成以具有實心或中空橫截面構(gòu)造。中空堅硬管心針可具有沿其長度分布的小孔洞，所述小孔洞的分布模式與沿插入管心針的柔性套管配置的孔洞的模式不同或相同。因此，在一些實施例中，管心針本身可用作滲入套管。使用腫脹抗生素溶液實施脂肪抽吸術(shù)的方法可使用TLAnti的一些實施例在脂肪抽吸術(shù)或其它醫(yī)療程序期間提供麻醉、止血和抗生素預防。脂肪抽吸術(shù)是眾所周知的程序，其揭示于美國專利第5，052，999號和第5，472，416號中，所述專利揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。在本文所揭示的程序中，在脂肪抽吸部位充分滅菌且作好準備后，即使用小號注射套管使TLAnti滲入皮下脂肪室中(“滲入程序”)，所述程序通常由從業(yè)醫(yī)師預期為脂肪組織移除的最深部分的位置開始。使此區(qū)域填充足量TLAnti，以使其變得飽和且膨脹或“腫脹”。通常，如果所述區(qū)域看起來膨脹、蒼白且由于血管收縮而相對較冷，那么手術(shù)員可確認在滲入程序期間是否已注射足夠TLAnti。在從業(yè)醫(yī)師確定已注射足夠TLAnti后，可借助能夠?qū)⒅緩纳眢w抽吸出來并抽吸到儲集器中的套管開始移除脂肪組織。所述程序的一個實例(盡管是涉及未使用TLAnti的標準腫脹麻醉的程序)闡述于杰弗里A.克萊因(Jeffrey A. Klein)，腫脹技術(shù)時報(Tumescent Technique Chronicles)，皮膚外科學(DERMAT0L0GIC SURGERY)，第 21 卷，第 449 到 457 頁，1995。通常用于所述程序中的套管包括具有近端和遠端的管狀針部分。在一些實施例中，管狀針的近端附接到襯套，在滲入程序期間麻醉科醫(yī)師或外科醫(yī)師使用所述襯套來抓住并固持套管。襯套在第一端連接到管狀針，且在相對的第二端具有連接器，例如魯爾鎖。連接器又連接到流體源，例如連接到含有TLAnti的流體儲集器(例如IV袋)的管。TLAnti經(jīng)由連接器進入。在一些實施例中，套管的遠端是密封的，且TLAnti通過位置緊鄰遠端且在管狀針遠端33%到100%范圍內(nèi)以直線、螺旋或盤旋模式分布的多個孔離開套管。此類型套管的詳細描述可參見申請中的美國專利申請案第11/800，355號。然而，本發(fā)明與能夠用于滲入程序的許多類型套管是相容的。一些實例可參見美國專利第4，863，439號、第6，336，925號和第7，018，354號，所述專利揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。所述套管通常連接到把手和中空管，其可操作地耦合到用于生理組織和流體的泵送系統(tǒng)和貯器。在一些實施例中，可人工使用注射器、手動泵或電泵送系統(tǒng)將TLAnti從儲集器抽出并注射到患者中。在其它實施例中，使用蠕動泵從儲集器注射TLAnti。此類型泵的一個實例可參見美國專利第5，236，414號，所述案件的揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中?？捎糜诒景l(fā)明的蠕動泵的另一實施例闡述于申請中的美國專利申請案第11/641,228號中。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員應認識到，存在許多種可用于將TLAnti從儲集器轉(zhuǎn)移到皮下脂肪室中的可能機制。
在一些實施例中，可使用用于移除脂肪組織的同一套管來遞送TLAnti。在一些所述實施例中，套管可具有兩個管腔，一個官腔用于進入的脂肪組織和血液，且第二管腔用于出來的TLAnti。在其它實施例中，所述套管可具有單一管腔，其可交替用于移除脂肪組織和注射TLAnti。在所述實施例中，從業(yè)醫(yī)師可將套管從進入的脂肪組織和血液正被抽到套管管腔中的模式轉(zhuǎn)換到TLAnti通過套管管腔出來而進入皮下脂肪室中的替代模式。所述轉(zhuǎn)換系統(tǒng)的一個實例可參見美國專利第4，696，669號，所述案件的揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。所述實施例可包含單獨的泵送系統(tǒng)，例如，一個用于進入的組織和流體且另一個用于TLAnti。其它實施例可使用單一可逆泵送系統(tǒng)。此技術(shù)的一個實例(盡管使用標準腫脹麻醉)可參見美國專利第5，472，416號，所述案件的揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。腫脹抗生素在乳房切除術(shù)中的使用在乳房切除術(shù)程序期間可使用TLAnti。與例如化學療法、免疫療法、內(nèi)分泌療法或輻射療法等其它治療選擇相比，乳癌的手術(shù)切除伴隨較好預后。然而，在全身麻醉下實施手術(shù)會伴隨嚴重的全身性代謝、神經(jīng)內(nèi)分泌和細胞因子副作用，其可誘導免疫功能(包括免疫調(diào)介的抗癌監(jiān)視)的短暫圍手術(shù)期抑制，由此使得惡性細胞能夠在手術(shù)程序期間成功地擴散到身體的其它部位。使用腫脹技術(shù)局部麻醉可降低或防止全身麻醉的免疫阻抑效應。當通過腫脹局部麻醉而非全身麻醉實施時，病灶切除術(shù)和乳房切除術(shù)更安全。腫脹技術(shù)還降低或消除對于可抑制免疫功能的手術(shù)后麻醉藥品的需要。TLAnti還可通過借助多種機制阻止惡性細胞進入血流中而有助于降低轉(zhuǎn)移風險。腫脹技術(shù)誘導嚴重血管收縮，由此提供惡性細胞進入血流中的物理屏障，且從而降低轉(zhuǎn)移到遠端器官的風險。另外，使用TLAnti可降低血小板活化，此阻止內(nèi)皮壁收縮并降低癌細胞進入身體內(nèi)的可能性。經(jīng)活化血小板的表面含有剛剛合成的生物活性分子，包括血栓烷A2和凝血酶。經(jīng)活化血小板可產(chǎn)生并釋放增加腫瘤細胞存活且降低免疫監(jiān)視效力的產(chǎn)物。高局部化組織濃度的腫脹利多卡因抑制血小板活化且由此降低手術(shù)促成的轉(zhuǎn)移的風險。在一些實施例中，使用闡述于申請中的美國專利申請案第11/800,355號中的克萊因滲入套管(克萊因套管)來投與TLAnti。克萊因套管的遠端經(jīng)密封，以使TLAnti可從套管側(cè)的一系列孔離開套管。此使得手術(shù)操作者能夠在滲入程序期間將套管插入目標區(qū)域中，而無需手術(shù)操作者重復地將套管推進推出手術(shù)區(qū)域。通過使對治療區(qū)域的創(chuàng)傷程度降至IJ最低且由此降低驅(qū)逐腫瘤細胞的風險，促成轉(zhuǎn)移的可能性得以降低。在其它實施例中，可使用除克萊因套管以外的套管來實施程序。在此程序期間使用TLAnti還增加了在手術(shù)程序期間投與抗生素的益處。與上文所述的脂肪抽吸程序一樣，手術(shù)部位感染在乳房切除術(shù)和病灶切除術(shù)期間可成問題。除提供麻醉和降低轉(zhuǎn)移風險以外，TLAnti還可有助于降低手術(shù)部位感染風險。一些實施例涉及腫脹遞送化學治療劑。一些實施例涉及通過投與TLAnti以達成預先鎮(zhèn)痛并減輕手術(shù)后疼痛來預防乳房切除術(shù)或其它手術(shù)程序后的長期疼痛。使用TLAnti與克萊因套管可降低乳房切除術(shù)后長期疼痛的風險。乳房切除術(shù)后疼痛綜合癥(PMPS)是乳房手術(shù)的常見并發(fā)癥。估計PMPS的流行率為43%。在1996年蘇格蘭東北部的一項研究中，408位女性報告PMPS，近一半女性平均在手術(shù)后9年內(nèi)持續(xù)經(jīng)歷PMPS。與乳房切除術(shù)后的長期疼痛和幻覺疼痛有關(guān)的最重要因 素是急性手術(shù)后疼痛的強度。此事實表明，急性手術(shù)后疼痛的積極管控可減輕慢性乳房切除術(shù)后疼痛。已顯示，預先手術(shù)鎮(zhèn)痛(例如可通過腫脹遞送局部麻醉劑來達成)可降低嚴重手術(shù)后疼痛的程度和發(fā)生率。切口前脊椎周圍阻斷(一種局部麻醉形式)會降低乳房切除術(shù)后長期疼痛的流行率。然而，脊椎周圍阻斷相對難以達成，其需要相當多的臨床專門技能，且會伴隨由于無意IV注射引起的相對高的全身性局部麻醉劑毒性風險。相比之下，腫脹技術(shù)相對容易實施，且實質(zhì)上無與使用克萊因套管腫脹滲入有關(guān)的毒性風險。在手術(shù)程序中使用腫脹抗生素的其它優(yōu)勢可在多種手術(shù)程序中使用TLAnti。當如此使用時，TLAnti還可降低深靜脈血栓形成和手術(shù)后血栓栓塞的風險。血栓栓塞是圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率的主要原因，其為手術(shù)創(chuàng)傷引起的血小板活化的直接結(jié)果。存在利多卡因可降低與手術(shù)創(chuàng)傷有關(guān)的血小板活化和聚集的臨床和實驗證據(jù)。例如，活體內(nèi)出血體積和出血時間測試顯示，在局部皮下滲入含有稀利多卡因的腫脹局部麻醉后出血時間延長，此表明血小板活性降低。血小板活化伴隨脫粒和作用于血管的且形成血栓的在急性冠狀動脈血栓形成和心律失常方面發(fā)揮作用的化學介質(zhì)(包括5-羥色胺和血栓烷-A2)的釋放。然而，存在于TLAnti溶液中的利多卡因可經(jīng)由若干不同機制而影響血小板功能例如，磷脂信使溶血磷脂酸(Iysophosphatidate)從經(jīng)活化血小板的釋放通過以注射到手術(shù)傷口中的濃度細胞外施加利多卡因得以抑制。另夕卜，利多卡因可通過作用于二磷酸腺苷(ADP)來抑制血小板聚集。已顯示，利多卡因以及其它局部麻醉劑苯佐卡因和布比卡因會抑制由ADP誘導的血小板聚集。另外，在濃度遠遠高于降低血小板聚集所需要的濃度下，利多卡因抑制與血小板聚集有關(guān)的形狀變化。利多卡因抑制血小板的實際機制尚未可知。然而，不希望受限于特定理論，鈣離子的濃度可在利多卡因和其它局部麻醉劑抑制血小板方面發(fā)揮作用。已顯示，利多卡因和布比卡因抑制溶血磷酸(Iysophosphate)信號傳導,此誘導Ca(2+)活化的Cl-電流。因此,利多卡因和布比卡因可用以削弱跨膜鈣輸送。另外，有證據(jù)表明，鈣濃度增加使得利多卡因?qū)ρ“宓囊种菩档?。腫脹藥物遞送系統(tǒng)與腫脹局部麻醉和腫脹抗生素遞送結(jié)合獨特地能夠?qū)㈤L效高利多卡因濃度遞送到手術(shù)創(chuàng)傷部位，且由此預防血栓栓塞。與其它遞送系統(tǒng)不同，腫脹技術(shù)能夠產(chǎn)生足夠濃度的利多卡因以達成其抗血栓形成效應。在安全全身性濃度(例如<6微克/ml)下，利多卡因似乎對血小板聚集無影響。然而，在滲入TLAnti后達成的組織濃度下，存在明顯的活體外血小板聚集抑制。等于或大于O. 5mg/ml的利多卡因濃度始終如一地抑制由ADP、腎上腺素和膠原誘導的活體外血小板聚集。TLAnti中利多卡因的濃度通常介于O. 4mg/ml到I. 2mg/ml的范圍內(nèi)。此外,利多卡因?qū)ρ“寰奂男幕铙w外測試已顯示，與利多卡因的培育時間越長，抗聚集效應越高效。與TLAnti有關(guān)的局部組織血管收縮削弱腫脹利多卡因的全身性吸收且顯著延長利多卡因的局部組織濃度。滲入手術(shù)切口部位中的腫脹局部麻醉產(chǎn)生非常高的且長時間的利多卡因局部組織濃度，且可由此明顯降低血小板活化和圍手術(shù)期血栓栓塞風險。眾所周知，與在局部麻醉下實施手術(shù)相比，在全身麻醉下實施相同手術(shù)時血栓栓塞的風險更高。例如，在全身麻醉下實施的膝部矯形外科手術(shù)程序與在硬膜外/脊柱部位局部麻醉下實施的所述程序的比較顯示，與所述程序有關(guān)的肺栓塞和深靜脈血栓形成的發(fā)生率降低。利多卡因(所用部位局部麻醉的一種組份)可對所觀察到的血栓栓塞減輕具有貢獻。間接證據(jù)也支持TLAnti在預防血栓栓塞發(fā)生方面的潛在作用。當在全身麻醉下實 施脂肪抽吸時，肺栓塞是死亡的主要原因。然而，迄今尚未報告與在腫脹局部麻醉下實施脂肪抽吸有關(guān)的肺檢塞病例。在一些實施例中，TLAnti可在患者處于全身麻醉時遞送到手術(shù)部位。不希望受限于特定理論，用TLAnti達成的利多卡因的較高組織濃度與IV遞送或周圍神經(jīng)阻斷遞送相比可遠遠有效地抑制血小板功能。TLAnti在手術(shù)前滲入手術(shù)部位使得經(jīng)受手術(shù)創(chuàng)傷的組織內(nèi)的利多卡因濃度能夠達到足夠高的利多卡因水平以達成抗血栓形成效應。因此，TLAnti可降低圍手術(shù)期血栓栓塞性疾病(例如深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE))的風險，同時利多卡因的全身性濃度一貫地遠遠低于毒性閾值。在一些實施例中，TLAnti中提供的利多卡因可與其它抗生素協(xié)同起作用以降低手術(shù)部位感染風險。已知利多卡因通過抑制細胞膜鈉泵而影響神經(jīng)傳遞。不希望受限于特定理論，利多卡因可能經(jīng)由抑制跨膜離子輸送或抗生素流出通道來施加其抗生素影響。利多卡因與其它抗生素(例如頭孢唑林或甲硝唑)之間的協(xié)同作用是通過實施涉及甲氧西林(methacillin)抗性金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)和大腸桿菌(Escherichia coli)的最小抑制濃度(MIC)、最小殺菌濃度(MBC)和時間-殺菌研究來測試。腫脹抗生素在緊急醫(yī)療程序中的使用TLAnti可使用如美國專利申請案第11/800，355號中所述的可棄式塑料套管來遞送，所述案件的揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。此裝置提供在建立靜脈內(nèi)(IV)通路不可行的情況(例如，在偏遠區(qū)域、靜脈通路較差的肥胖患者、燒傷/創(chuàng)傷受害者、不能獲得經(jīng)訓練醫(yī)務人員等)下相對快速地流體復蘇和投與麻醉和抗生素的方法。使用腫脹技術(shù)遞送流體和醫(yī)藥的一個明顯優(yōu)勢是滲入程序相對容易實施。此可使其成為尤其有價值的技術(shù)，例如在勢不可擋的大量傷亡環(huán)境中，沒有希望或指望獲得經(jīng)訓練的臨床人員。在所述情況下，未經(jīng)訓練的第一急救者提供立即流體復蘇的能力可挽救許多生命。所述情況可包括災難造成不計其數(shù)的創(chuàng)傷或燒傷受害者，或當霍亂流行使得痢疾和脫水蔓延時，在生物戰(zhàn)或輻射暴露蔓延的條件下等。在所述條件下，不可能具有足夠的經(jīng)訓練人員來建立IV管線用于IV流體復蘇。在所述環(huán)境中，任何人(例如，接受極少臨床訓練的具有平均智力的成人)，或許甚至受害者自身，可簡單地將一個或一個以上可棄式塑料滲入套管直接穿過大腿上的皮膚插入到皮下組織中，附接IV袋，且允許重力將TLAnti以腫脹方式推動到皮下空間中。在快速全身性吸收流體和全身性吸收抗生素對于患有脫水和感染的患者的復蘇來說非常急需的環(huán)境中，可通過消除血管收縮劑(例如腎上腺素)并代之以添加血管擴張劑(例如煙酸甲酯)來改良腫脹抗生素溶液。所達成的TLAnti全身性吸收和細胞內(nèi)和血管內(nèi)室再分布可挽救生命。用可棄式導管和TLAnti實施的腫脹技術(shù)提供了一種在難以或不可能建立IV管線時向患者投與流體和醫(yī)藥的有用方法。例如，在肥胖、年老、具有IV藥物濫用史或嚴重脫水的患者中獲得IV通路可能極其困難。相比之下，在許多所述情況下，使用腫脹技術(shù)皮下滲入醫(yī)藥通常可相對容易地達成。在所述情況下，經(jīng)由替代皮下途徑投與IV流體、麻醉劑和抗生素的能力可為無價的，且有時可挽救生命。在IV通路不可行時使用腫脹藥物遞送來緊 急流體復蘇先前已闡述于美國專利第7，572，613號中，所述案件的揭示內(nèi)容的全文以引用方式并入本文中。腫脹技術(shù)還可用于多個環(huán)境方面使得IV插入困難或行不通的某些條件。所述條件可包括在夜間戰(zhàn)斗條件下治療受傷的士兵，在所述條件下時在完全黑暗中建立IV通路幾乎不可能或使用手電筒可能吸引敵人開火其還可用于低重力環(huán)境中，例如在國際空間站上，在這種情況下正常重力支持的IV不能操作，但使用腫脹技術(shù)經(jīng)皮下注射醫(yī)藥將不受影響。具有預混合劑量的TLAnti的套管可提供于緊急醫(yī)療試劑盒中，以供如果需要和需要時用于所述條件。定義入口 由皮膚活檢穿孔器在皮膚中作出的圓形小孔洞(直徑通常為lmm、L5mm或2_)，且打算作為腫脹滲入套管和/或脂肪抽吸套管經(jīng)皮進入皮下脂肪中的通路端口(access port)。滲入使流體滲透或滲濾穿過孔隙或間隙的注射。因此，滲入是指直接注射到組織中。輸注使流體流到一個地方中或流到血管(血液管腔)中的注射。因此，輸注是指血管內(nèi)注射。注射經(jīng)由注射器或一定沖力將流體等推動到組織或空腔中的作用。腫脹技術(shù)、腫脹滲入腫脹技術(shù)是大體積的存于晶體等滲溶液(例如生理鹽水、乳酸鹽林格氏溶液、哈特曼溶液)中的極稀醫(yī)藥溶液與稀血管收縮劑(例如腎上腺素)或稀血管擴張劑(例如煙酸甲酯)的皮下藥物遞送方法，其直接滲入皮下脂肪或肌肉中或沿靜脈或其它組織的外部長度滲入，以達成血管收縮劑誘導的極緩慢全身性吸收或血管擴張劑誘導的快速全身性吸收，以及對毛細血管、靜脈和微動脈的直接靜水效應?？墒褂媚[脹技術(shù)來遞送大體積的存于晶體等滲溶液(例如生理鹽水、乳酸鹽林格氏溶液、哈特曼溶液等)中的極稀醫(yī)藥與稀腎上腺素。在腫脹溶液中納入血管收縮劑由于強烈的皮下血管收縮以及對毛細血管和靜脈的直接靜水壓迫而達成極緩慢全身性吸收。最小殺菌濃度(MBC)是抗生素在活體外殺死特定細菌分離株所需要的最低濃度。如果MBC不大于MIC的四倍，那么通常認為抗微生物劑具有殺菌性。最小抑制濃度(MIC)是抗微生物劑抑制特定細菌分離株的可見生長的最低濃度。利用MIC測量值來證實微生物對抗微生物劑的抗性以及監(jiān)測新穎抗微生物劑的活性。臨床上，最小抑制濃度不僅可用于測定患者將接受的抗生素的量，而且可用于確定所用抗生素的類型，以防止發(fā)生微生物對抗微生物劑的抗性。腫脹藥物遞送、腫脹遞送腫脹藥物遞送和同義詞是指用于將藥物遞送到皮下空間中的腫脹技術(shù)。換句話說，腫脹遞送是使極大體積的治療物質(zhì)溶解于含有血管收縮劑(例如腎上腺素)或血管擴張劑(例如煙酸甲酯)的晶體溶液中的極稀溶液滲入皮下組織中以達成目標組織腫脹的方法。腫脹局部麻醉(TLA)是大體積的稀局部麻醉劑直接滲入皮下組織中而達成的局部麻醉。
腫脹局部麻醉劑溶液(TLA溶液)是用于達成TLA的局部麻醉劑溶液。在一些示范性實施例中，TLA溶液由市售濃度的利多卡因和腎上腺素的10到20倍稀釋組成。在一個示范性實施例中，TLA溶液包含存于晶體溶液(例如生理鹽水或乳酸鹽林格氏溶液)中的極稀利多卡因< I克/升)和腎上腺素(< I毫克/升)與碳酸氫鈉(10毫當量/升)。通常，滲入目標組織中的TLA溶液的體積非常大，以使皮膚和皮下組織變得腫脹，換句話說膨脹且結(jié)實。腫脹(tumescent、tumescence):膨脹且結(jié)實。腫脹脂肪抽吸通過使用腫脹局部麻醉進行局部麻醉實施的脂肪抽吸。腫脹流體、腫脹溶液治療物質(zhì)溶解于水性溶劑(例如晶體溶液)中的打算腫脹遞送到皮下組織中的稀溶液。腫脹“藥物”:在上下文中，“藥物”作為腫脹溶液中的成份和其由腫脹溶液的藥物代謝動力學引起的藥物代謝動力學性質(zhì)；例如腫脹利多卡因、腫脹腎上腺素、腫脹抗生素。腫脹藥物代謝動力學與常規(guī)注射藥物的全身性吸收速率相比，腫脹滲入藥物后的吸收藥物代謝動力學(與藥物全身性吸收有關(guān)的藥理學和生理學因素)含有血管收縮劑(例如腎上腺素)時顯著減慢或含有血管擴張劑(例如煙酸甲酯)時顯著加快。在一些實施例中，腎上腺素誘導的強烈血管收縮使得藥物到中心循環(huán)中的吸收速率減慢并延長藥物的局部效應。例如，用利多卡因常規(guī)局部麻醉的持續(xù)時間通常為2小時；相比之下，腫脹局部麻醉的持續(xù)時間可為12到18小時或更長時間。腫脹抗生素滲入的類似延長效應顯著改善手術(shù)前抗生素療法在防止手術(shù)部位感染方面的預防效應。本文所用的術(shù)語“患者”是指治療性治療的接受者，且包括動物界內(nèi)的所有生物體。在優(yōu)選實施例中，所述動物在哺乳動物家族范圍以內(nèi)，例如人類、?？苿游?、綿羊、豬、貓科動物、水牛、犬科動物、山羊、馬科動物、驢、鹿和靈長類動物。最優(yōu)選動物是人類。本文所用的術(shù)語“治療(treat、treating和treatment) ”分別包括“預防(prevent、preventing和prevention) ”。在本申請案中，除非另有明確說明，否則使用單數(shù)包括復數(shù)。在本申請案中，除非另有說明，否則使用“或”意指“和/或”。此外，使用術(shù)語“包括(including) ”以及其它形式(例如“包括(includes)”和“包括(included)”)不具有限制意義。而且，除非另有明確說明，否則例如“元件”或“組件”等術(shù)語涵蓋包含一個單元的元件和組件和包含一個以上亞單元的元件和組件二者。而且，術(shù)語“部分(portion)”的使用可包括部分(moiety)的一部分(part)或整個部分。術(shù)語“有效量”包括以所需劑量在所需時間段內(nèi)有效達成合意結(jié)果(例如，足以預防血栓栓塞或感染)的量。TLAnti或其它腫脹溶液的有效量可隨諸多因素而變化，例如個體的疾病狀況、年齡和體重以及TLAnti或其它腫脹溶液在個體中引發(fā)合意反應的能力?？蓪┝糠桨高M行調(diào)整以獲得最佳治療反應。有效量也是TLAnti或其它腫脹溶液的治療有益效應超過任何毒性或有害效應(例如，副作用)的量。專用語TLAnti的“預防有效量”是指在單次或多次定量投與給個體后TLAnti有效預防或治療感染或血栓栓塞的量。本申請案中提及的所有文件或文件部分(包括但不限于專利、專利申請案、文章、書籍和論文)的全文出于任何目的明確地以引用方式并入本文中。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員易于了解，欲投與的活體內(nèi)有用劑量和投與的特定模式應隨年齡、體重和所治療的哺乳動物種類、所用特定化合物和使用所述化合物的特定用途而變化。有效劑量水平(換句話說，達成合意結(jié)果所需的劑量水平)的確定可由所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員使用常規(guī)藥理學方法來完成。通常，產(chǎn)品的人類臨床應用是以較低劑量水平開始，隨之劑量水平增加直到達成合意效果為止。除非另有說明，否則本文所用的測量值的“增加”或“降低”通常是與基線值進行比較。例如，經(jīng)歷治療的個體住院時間的延長可與未經(jīng)歷所述治療的個體住院時間的基線值進行比較。在一些情況下，測量值的增加或降低可基于使用所述術(shù)語的上下文來評價。提供下文僅是出于圖解說明的目的，而不打算以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實例實例I腫脹抗牛素遞送的臨床評價經(jīng)IRB批準，4名個體重復接受頭孢唑林IV抗生素遞送(IVAD)或腫脹抗生素遞送(TAD)。I名患者接受甲硝唑和頭孢唑林。使用鈍頭蒙提(Monty)滲入套管和蠕動腫脹滲入泵達成TAD。治療區(qū)域包括腹部(患者I和患者4);女性乳房(患者2);和臀部-大腿外側(cè)(患者3)?；颊?接受頭孢唑林和甲硝唑。在TAD或IVAD治療后，以I到2小時的時間間隔經(jīng)> 12小時的時間抽取血樣。在TAD治療后，通過便攜式注射器-脂肪抽吸以I到2hr經(jīng)彡Shr的時間吸出皮下脂肪/腫脹流體試樣。將試樣離心。針對頭孢唑林或甲硝唑通過HPLC對血清和皮下間質(zhì)組織流體進行分析。結(jié)果顯示于圖8中。在3個單獨場合對患者I進行研究，其中各治療相隔至少I周。用以下藥物治療患者 1:TAD IOOOmg 頭孢唑林/111 Iml ；TAD 500mg 頭孢唑林/1061ml ;或 IVAD IOOOmg 頭孢唑林。患者I的TAD (腹部)和IVAD治療的10小時頭孢唑林AUC和Cmax顯示于表I中。所研究的其它患者給出類似結(jié)果(未顯示)。表I TAD (腹部)和IVAD的10小時頭孢唑林AUC和Cmax
試樣AUCCmax
皮下頭孢唑林(TAD IOOOmg) 478282權(quán)利要求
1.一種減少醫(yī)療程序期間患者手術(shù)部位感染的方法，其包含經(jīng)皮下投與腫脹抗生素組合物，所述組合物包含 (a)抗生素組份； (b)麻醉劑組份； (c)血管收縮劑組份；和 (d)醫(yī)藥上可接受的載劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述麻醉劑組份包含利多卡因(Iidocaine)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中利多卡因的濃度為每升溶液大約500mg到1，OOOmg0
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述血管收縮劑組份包含腎上腺素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中腎上腺素的濃度為每升大約O.5到lmg。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述抗生素組份包含頭孢唑林(cefazolin)。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述抗生素組份包含兩種或兩種以上抗生素的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述組合物進一步包含消炎藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述醫(yī)療程序是脂肪抽吸術(shù)。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述醫(yī)療程序包含從所述患者移除皮下組織。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中所述醫(yī)療程序是乳房切除術(shù)。
12.一種預防醫(yī)療程序期間患者血栓栓塞的方法，其包含向所述患者的皮下脂肪室中投與組合物，所述組合物包含存于醫(yī)藥上可接受的載劑中的抗生素組份、血管收縮劑組份和麻醉劑組份。
13.一種腫脹抗生素組合物，其包含 (a)抗生素組份； (b)麻醉劑組份； (c)血管收縮劑組份；和 (d)醫(yī)藥上可接受的溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述抗生素組份包含介于每升溶劑250到IOOOmg之間的濃度的頭孢唑林。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述抗生素組份包含兩種或兩種以上抗生素的混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述麻醉劑組份包含介于每升溶劑400到1200mg之間的濃度的利多卡因。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述血管收縮劑組份包含每升溶劑O.4到I.2mg的濃度的腎上腺素。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述組合物具有酸性pH。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述血管收縮劑組份包含腎上腺素與一種或一種以上除腎上腺素以外的血管收縮劑的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其進一步包含消炎藥。
21.一種用于腫脹抗生素遞送的試劑盒，其包含預填充根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物的袋和腫脹滲入套管。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的試劑盒，其中所述袋在視覺上可與IV袋區(qū)別開來。
23.—種對急性感染提供抗生素治療的方法，其包含向皮下脂肪室中投與包含抗生素組份和血管收縮劑組份的溶液。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述抗生素組份包含頭孢唑林。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述溶液進一步包含麻醉劑組份。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述血管收縮劑組份包含腎上腺素。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述溶液進一步包含消炎藥。
全文摘要
本文揭示用于腫脹抗生素遞送的溶液和試劑盒。所述溶液的實施例包含抗生素組份、麻醉劑組份和血管收縮劑組份。另外，本發(fā)明揭示使用方法，其包含皮下遞送所述溶液。所揭示溶液、試劑盒和皮下遞送方法可用于多種手術(shù)程序，包括脂肪抽吸術(shù)、乳房切除術(shù)等。所述腫脹抗生素溶液可在難以、不可能或不期望建立IV通路的情況下投與患者。本發(fā)明還揭示適合于手術(shù)環(huán)境以及適合由第一急救者使用的多種遞送方法。
文檔編號A61M31/00GK102781509SQ201080062364
公開日2012年11月14日 申請日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者杰弗里·艾倫·克萊因 申請人:杰弗里·艾倫·克萊因