專利名稱：催化脫氫法制備依西美坦(Exemestane)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通用名為依西美坦(Exemestane)的式(I)化合物的新的催化脫氫的制備方法，依西美坦的化學(xué)名為6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-3，17-二酮。
英國專利GB2177700公開了用作不可逆芳香化酶抑制劑的依西美坦及其制備方法。該專利所描述的制備路線如下所示 在該公開中，采用4-雄烯二酮為原料，先于6位引入亞甲基，再以甾體類化合物常用的脫氫方法，即以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)或二氧化硒于二氧六環(huán)中回流15h脫氫制備依西美坦，該方法存在的問題是1.6位亞甲基化產(chǎn)物在脫氫前須經(jīng)長的層析柱純化；2.最佳的氧化劑為昂貴的DDQ；3.脫氫反應(yīng)的收率不高于40-50％；4.獲得的終產(chǎn)品仍需長的層析柱純化。以上問題制約了依西美坦的規(guī)模化生產(chǎn)。
歐洲專利EP0307134描述了依西美坦的另一條合成路線，此公開的專利建議以去氫睪酮為原料，也先于6位引入亞甲基，再以瓊斯試劑氧化制備依西美坦，據(jù)稱整個工藝不須使用柱層析純化。該方法同樣存在著不易規(guī)模化生產(chǎn)的問題，因?yàn)?.亞甲基化反應(yīng)收率低，專利報道僅為30.7％；2.去氫睪酮原料不易得到，仍需通過二氧化硒氧化睪酮獲得，純化亦困難；3.氧化時使用的瓊斯試劑為含鉻物質(zhì)，對環(huán)境的污染較嚴(yán)重。該專利所描述的制備路線如下所示 歐洲專利EP0326340公開了一種改進(jìn)的制備依西美坦的方法，該方法使用4-雄烯二酮為起始原料，這與英國專利GB2177700所公開的方法的起始原料相同。該專利所描述的制備路線如下所示 該方法使用易得的4-雄烯二酮為起始原料，先于6位亞甲基化，再經(jīng)溴化得到三溴化物，通過兩次脫溴反應(yīng)形成依西美坦。該專利介紹以此方法制備依西美坦純化較易，不經(jīng)柱層析即可得到高純度的產(chǎn)品。但實(shí)際發(fā)現(xiàn)該方法存在以下缺點(diǎn)1.溴化反應(yīng)污染大；2.中間體溴化物極不穩(wěn)定，操作困難；3.精制困難，即使經(jīng)過長的層析柱分離也難以得到純度較高的目標(biāo)物。
因此，現(xiàn)有方法不適合依西美坦的工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供一種易工業(yè)化生產(chǎn)依西美坦的方法，該方法的特征包括以市售4-雄烯二酮為原料通過亞甲基化反應(yīng)制備6-亞甲基-4-烯-3，17-二酮，并在芳香族羧酸的存在下經(jīng)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)脫氫制備依西美坦。
本發(fā)明中的中間體6-亞甲基-4-烯-3，17-二酮可按歐洲專利EP326340所公開的方法以4-雄烯二酮為起始原料制備，由中間體6-亞甲基-4-烯-3，17-二酮催化脫氫制備依西美坦可于惰性溶劑中在芳香族羧酸的存在下以2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)為脫氫劑進(jìn)行。
本發(fā)明中所指的惰性溶劑包括取代或未取代的芳香烴、烷烴、偶極非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選未取代的芳香烴、偶極非質(zhì)子溶劑，更優(yōu)選苯、甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜和二氧六環(huán)，最優(yōu)選苯、甲苯和二氧六環(huán)。
本發(fā)明中的催化劑為芳香族羧酸，其包括取代或未取代的芳香族羧酸，該芳香族羧酸的芳環(huán)氫可任意地被一個或多個烷基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、羥基、磺酸基所取代，優(yōu)選取代或未取代的水楊酸。
本發(fā)明中催化脫氫的反應(yīng)可在40-160℃進(jìn)行，優(yōu)選60-140℃，更優(yōu)選80-120℃。反應(yīng)時間可為2-16h，優(yōu)選2-12h，更優(yōu)選4-10h。
本發(fā)明的過程可通過以下的實(shí)施例予以說明，但所列實(shí)施例只是用于解釋本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種制備依西美坦的方法，該方法包括于惰性溶劑中將對6-亞甲基-4-烯-3，17-二酮在芳香族羧酸的催化作用下經(jīng)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)脫氫制備依西美坦。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度為40-160℃。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述惰性溶劑為取代或未取代的芳香烴、烷烴、偶極非質(zhì)子溶劑。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中所述惰性溶劑為未取代的芳香烴、偶極非質(zhì)子溶劑。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中所述惰性溶劑為苯、甲苯和二氧六環(huán)。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸為取代或未取代的芳香族羧酸。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸的芳環(huán)氫可任意地被一個或多個烷基、鹵素、硝基、亞硝基、氨基、羥基、磺酸基所取代。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述芳香族羧酸為取代或未取代的水楊酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及依西美坦(Exemestane)的新的制備方法，該方法包括于惰性溶劑中將6－亞甲基－4－烯－3，17－二酮在芳香族羧酸的催化作用下經(jīng)2，3－二氯－5，6－二氰基－1，4－苯醌(DDQ)脫氫制備依西美坦，芳香族羧酸的存在大大縮短反應(yīng)時間，提高生產(chǎn)效率，簡化精制方法，便于大規(guī)模生產(chǎn)依西美坦。
文檔編號C07J1/00GK1453288SQ0211719
公開日2003年11月5日 申請日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者高雪松, 劉昆 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司