專利名稱：一種頭孢噻呋鈉的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種制備(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉即頭孢噻呋鈉(I)新的方法。 專利WO87/01117闡述了從頭孢噻呋鹽酸鹽(IV)制備頭孢噻呋鈉(I)的方法， 另外，專利EP0180372闡述了從頭孢噻呋(II)或三苯甲基保護(hù)的頭孢噻呋(III)制備頭孢噻呋鹽酸鹽(IV)的方法。也就是說，現(xiàn)有技術(shù)告訴我們，頭孢噻呋鈉可以從頭孢噻呋或三苯甲基頭孢噻呋出發(fā)，通過頭孢噻呋鹽酸鹽來制備?，F(xiàn)在我們驚奇地發(fā)現(xiàn)一種新的制備頭孢噻呋鈉，具有方法簡單，收率更高，產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。因此，本發(fā)明的目的就是提供一種更加有效的制備頭孢噻呋鈉的方法。
本發(fā)明按下面的合成路線制備頭孢噻呋鈉 反應(yīng)(1)在-20℃到30℃完成，優(yōu)選反應(yīng)溫度為-5℃到25℃，特別優(yōu)選0℃到10℃。
反應(yīng)(1)在一種合適的有機(jī)溶劑水溶液中進(jìn)行，有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或上述合適的混合溶劑，優(yōu)選溶劑為四氫呋喃、二甲基乙酰胺或兩者的混合溶劑。
反應(yīng)(1)應(yīng)在一種有機(jī)胺存在下進(jìn)行，有機(jī)胺為二甲氨基吡啶、三甲胺、吡啶、1，4-二甲基哌嗪，N-乙基哌啶，三乙胺，優(yōu)選有機(jī)胺為三乙胺。
反應(yīng)生成的鹽(V)不從反應(yīng)液中分離出來，而直接用N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽處理，從而可以實(shí)際上是定量地得到較純的鹽(VI)。
N，N-二芐基乙二胺可以用二環(huán)己胺，二苯胺，二異丙胺，N-叔丁基環(huán)己胺和普魯卡因堿來替代。
鹽(VI)在合適的有機(jī)溶劑如四氫呋喃、酮類如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、醇如甲醇和乙醇中或上述有機(jī)溶劑水溶液中與醋酸鈉、2-乙基己酸鈉反應(yīng)制備頭孢噻呋鈉(I)。
整個(gè)發(fā)明方法制備頭孢噻呋鈉(I)的總效率穩(wěn)定在高于80.0％。
下面是本發(fā)明的實(shí)施例，所述的實(shí)施例只是用來說明本發(fā)明，而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例1(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽的制備將30ml二甲基乙酰胺，200ml四氫呋喃和200ml水的混合溶液冷卻到0-3℃，加入20g 7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和23.16gAE活性硫酯，0-3℃攪拌下將13.62ml三乙胺滴加入上述懸浮液中，在0-3℃反應(yīng)至透明。將200ml乙酸乙酯加入上述透明液，攪勻，靜置，分出水相，攪拌下加入10.44g N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽，然后加入150ml二氯甲烷，得到沉淀，過濾，真空下干燥得到43.0g 7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽(收率93.68％)。
實(shí)施例2將10g 7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽加入60ml四氫呋喃和4.4ml水溶液中，然后加入4.56g 2-乙基己酸鈉，攪拌15分鐘，加入350ml四氫呋喃，過濾得固體物，再用30ml丙酮洗滌三次，在真空下干燥得5.67g頭孢噻呋鈉(HPLC純度不低于98.0％，收率85.4％)。
實(shí)施例3將20g頭孢噻呋N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽加入100ml四氫呋喃和8.8ml水溶液中，加入9.12g 2-乙基己酸鈉的37ml四氫呋喃溶液中，攪拌15分鐘，加入680ml四氫呋喃，過濾得固體物，再用60ml丙酮洗滌三次，真空干燥得11.42g頭孢噻呋鈉(HPLC純度不低于98.0％，收率86.0％)。
實(shí)施例4將10g頭孢噻呋N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽加入100ml丙酮和25ml水溶液中，加入1.59g醋酸鈉，攪拌30分鐘，加入230ml丙酮，過濾得固體物，用30ml丙酮洗滌三次，真空干燥得到5.84g頭孢噻呋鈉。HPLC純度不低于98.0％，收率88.0％。
實(shí)施例5將20g頭孢噻呋N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽加入184ml丙酮和46ml水溶液中，加入3.17g醋酸鈉溶解于4ml水和16ml丙酮混合液，攪拌30分鐘，加入460ml丙酮，過濾得固體物，用60ml丙酮洗滌三次，得到11.8g頭孢噻呋鈉。HPLC純度不低于98.0％，收率88.9％。
權(quán)利要求
1.一種制備頭孢噻呋鈉即(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉的方法，它包括7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2-(2-氨基-4噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯(AE活性硫酯)在有機(jī)溶劑與三乙胺、二甲胺基吡啶、三甲胺、吡啶、1，4-二甲基哌嗪和N-乙基哌啶等其中任一種胺存在下的水溶液中，在-20℃到30℃反應(yīng)，然后再用二環(huán)己胺、二苯胺、二異丙胺、N-叔丁基環(huán)己胺、普魯卡因堿和N，N-二芐基乙二胺等任一種堿的鹽處理得到沉淀，該沉淀在有機(jī)溶劑或在有機(jī)溶劑水溶液中與醋酸鈉、2-乙基己酸鈉反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求(1)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸2-巰基苯并噻唑硫酯反應(yīng)中所說有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、二甲氧基乙烷或上述合適的混合溶劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求(2)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于所說有機(jī)溶劑為四氫呋喃、二甲基乙酰胺或兩者的混合溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求(1)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸2-巰基苯并噻唑硫酯反應(yīng)在有機(jī)溶劑與三乙胺存在下的水溶液中進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求(1)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸2-巰基苯并噻唑硫酯反應(yīng)后用N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽處理得到沉淀。
6.根據(jù)權(quán)利要求(1)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于頭孢噻呋鈉是通過7-[2-(2-氨基噻唑-4-基-2-(甲氧亞胺基)乙酰胺基)-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸·N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽在有機(jī)溶劑水溶液中和醋酸鈉、2-乙基己酸鈉反應(yīng)而制得。
7.根據(jù)權(quán)利要求(1)制備頭孢噻呋鈉的方法，其特征在于7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2-(2-氨基-4噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酸-2-巰基苯并噻唑硫酯在四氫呋喃和二甲基乙酰胺的混合溶劑與三乙胺的水溶液中，在-20℃到30℃反應(yīng)，然后再用N，N-二芐基乙二胺醋酸鹽處理得到沉淀，該沉淀在有機(jī)溶劑或在有機(jī)溶劑水溶液中與醋酸鈉、2-乙基己酸鈉反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明是一種制備頭孢噻呋鈉改進(jìn)方法，它包括7－氨基－3－[(2－呋喃羰基)硫甲基]頭孢烷酸和2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－順－甲氧亞胺乙酸－2－巰基苯并噻唑硫酯在三乙胺，三甲胺，N－乙基哌啶，二甲氨基吡啶，1，4－二甲基哌嗪和吡啶中任一種胺存在下在合適的有機(jī)溶劑水溶液中反應(yīng)，反應(yīng)得到的水溶液再用二苯胺，N－叔丁基環(huán)己胺，二異丙胺，普魯卡因，二環(huán)己胺和N，N－二芐基乙二胺中任一種堿的鹽處理得到沉淀，該沉淀物在合適的溶劑中和醋酸鈉，2－乙基己酸鈉反應(yīng)而制得的頭孢噻呋鈉。
文檔編號C07D501/36GK1453280SQ0211822
公開日2003年11月5日 申請日期2002年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者崔建彤 申請人:浙江海正藥業(yè)股份有限公司