專利名稱：用于阻斷交感神經(jīng)的阿發(fā)第一亞型受體的巴福洛麥迪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種可以阻斷交感神經(jīng)的阿發(fā)第一亞型受體(α1A-AP)的藥劑，特別是關(guān)于一種可用來改善因α1A-AP過剩所引致的疾病的藥劑。
背景技術(shù)：
目前市面上以巴福洛麥迪(buflomedil)為原料所推出的產(chǎn)品，主要是專供糖尿病并發(fā)的末梢血管循環(huán)障礙治療使用。由于巴福洛麥迪具有血管舒張作用(Vanhoutte PM，Aarhus LL，Coen E，et al.(1983)Effects of buflomedil onthe responsiveness of canine vascular smooth muscle.J. Pharmacol.Exp.Ther.227613-620)，因此，也用作為雷諾氏癥(Raynaud’s Phenomenon)或間歇性跛行(intermittent claudication)的治療。
學理上，巴福洛麥迪是一種交感神經(jīng)受體的阻斷藥(Toda N，Okunishi H，Okamura T，et al(1983)Effect of buflomedil on isolated dogarteries.Arch.Int.Pharmacodyn.et Therap.266117-130)，可抑制造成血管收縮的阿發(fā)型受體(α1A-AR)來產(chǎn)生作用。而且，它又有很好的末梢血管擴張功能。然而，巴福洛麥迪卻沒有顯著的血壓下降效果(Vanhoutte PM.(1984)Cardiovascular pharmacology of buflomedil.Bibliotheca Cardiol.38209-221)，其原因與機制則是一項尚未解明的謎題。
最近，交感神經(jīng)的阿發(fā)第一型受體(α1A-AR)已再被區(qū)分為三個亞型，稱為α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR等三大類(Hieble JP，Bylund DB，Clarke DE，et al.(1995)Intemational Union of Pharmacology.X.Recommendation fornomenclature of alpha 1-adrenoceptorsconsensus update.Pharmacol.Rev.47267-270)。它們都存在于血管壁，只是，α1B-AR和α1A-AR等兩種受體的阻斷藥較容易產(chǎn)生血壓下降的效果(Zhong H，Minneman KP.(1999)al-Adrenoceptorsubtypes.Eur.J；Pharmacol.375261-276)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種用于阻斷交感神經(jīng)的阿發(fā)第一亞型受體(α1A-AR)的藥劑，該藥劑包括巴福洛麥迪。
這種藥劑可以用以改善因α1A-AR過剩所引致的疾病。
該藥劑還可以用以改善前列腺肥大(B.P.H.)。


圖1為巴福洛(Buflo)對刺激藥苯腎上腺素在大白鼠離體前列腺的收縮抑制作用曲線圖。
圖2為巴福洛取代[3H]WB-4101在Wistar品系大白鼠離體前列腺對α1A-AR的結(jié)合進行α1A-AR的結(jié)合曲線圖。
圖3為巴福洛取代[3H]WB-4101同位素標記結(jié)合物在人體前列腺對α1A-AR的結(jié)合曲線圖。
圖4為巴福洛取代[3H]普拉唑新(parzoin)在C2C12細胞對α1A-AR的結(jié)合曲線圖。
具體實施例方式
實施例實驗方法一、實驗動物來源購自國立成功大學醫(yī)學院動物中心的Wistar品系的雄性大白鼠，體重約200-250g之間。同樣地，高血壓老鼠(SHR)也是購自該中心，年齡在8周以上。兩種老鼠皆飼養(yǎng)于該中心，以空調(diào)維持室溫在25±1℃的動物室，光照時間與黑暗時間各為12小時，讓老鼠自由的進食與飲水。
二、給藥的方法將“巴福洛(Buflo)”(巴福洛Buflo是信東化學工業(yè)股份有限公司以巴福洛麥迪buflomedil為原料所推出的產(chǎn)品)，溶于生理食鹽水后，經(jīng)由給藥管灌食到老鼠的胃部；隨著動物的體重的差異，灌食不同容量的藥液而將灌食量維持在需要的濃度(mg/kg)，以符合臨床的使用量。
三、老鼠血壓變化的檢測本實驗使用小動物非侵害式血壓儀(UR-5000)，以光電式容積振動法的原理對老鼠的尾動脈壓進行非侵害式的自動計測，而記錄出老鼠的血壓變化。首先，將老鼠放于37℃的預備用保溫箱，30分鐘后將老鼠移至測定箱(37℃)的CUEF偵測固定架上，頭部放入套嘴器，尾巴放入CUFF偵測器，連續(xù)測定血壓值四次，取平均值。然后，經(jīng)口灌食藥物，依相同方法在30分鐘后，開始記錄老鼠的血壓變化。
四、離體前列腺的實驗首先，以腹腔注射戊巴比妥(pentobarbital)35mg/kg將老鼠麻醉，沿腹腔中線剪開皮膚及肌肉，取出前列腺。剪成長約0.9cm的條片，供檢測上下收縮之用。多形波動記錄器首先以1g砝碼掛在力量傳感器上，校正記錄紙的刻度。校正完成后，將剪好的前列腺條片，以挖心夾夾住，懸掛于力量轉(zhuǎn)輸器中，記錄等長收縮。循環(huán)水流恒溫槽內(nèi)為pH7.4的Krebs-Herseleit溶液，溫度維持37℃，并且供給95％O2+5％CO2。將基本張力調(diào)整為0.5g并且每十至十五分換一次緩沖溶液，約平衡一小時后，才開始進行實驗。將循環(huán)水流恒溫槽內(nèi)的緩沖溶液定量為10ml，給予適當濃度的藥物來刺激；所產(chǎn)生的收縮變化，則借由力量傳感器記錄在多形波動記錄器(ADI Instruments)，再顯現(xiàn)于CHART程式的電腦螢幕。本次實驗，以苯腎上腺素(phenylephrine)為刺激藥，借由濃度累進添加法，逐漸注入循環(huán)水流恒溫槽。然后，以最大的收縮反應作為100％，求出各個濃度的相對百分比，并繪成“濃度反應曲線”。清流刺激藥后約30分，加入測試的藥物，使之與前列腺反應20分鐘后，再重復上述的累進添加刺激藥；比較給藥與否的差異。
五、受體結(jié)合的取代試驗(Displacement of radioligand binding study)依照目前常用的方法(Sladeczek F，Kiek CJ，Bockaert J，et al.(1989)Non classical，multiple-site interaction of[3H]普拉唑新with the al-adrenoceptorof intact BC3H1 cells.Br.J.Pharmacol 971101-1110)，加以修飾所得。取Wistar品是大白鼠的前腺列或使用成功大學附屬醫(yī)院泌尿科所提供的病人摘除的前列腺，加入10ml Kreb’s溶液，均質(zhì)一分鐘。以2850×g的轉(zhuǎn)速，離心10分鐘，取上清液；再以48000×g的超高速，離心20分鐘，取沉淀物(即細胞膜)。加入適量的Kreb’s溶液后，取0.5ml含細胞膜的Kreb’s溶液與100μl的測試藥液(Buflo或其他)反應30分鐘，再加入100μl[3H]-普拉唑新反應30分鐘，以插在冰上為終止反應。將反應后的藥液置于GF/B濾紙(Whatman)，利用抽氣法過濾，再用2ml冰的純水洗三次，洗去未結(jié)合的同位素物質(zhì)。取濾紙加入10ml同位素閃爍液(sonicillation liquid)以β計數(shù)器來計數(shù)(cpm)。以β計數(shù)器計數(shù)(cpm)而得的值為總結(jié)合的量；控制組(以標準品反應者)所得的值為非特異性結(jié)合的量。經(jīng)由總結(jié)合-非特異性結(jié)合＝特異性結(jié)合的方式，計算得到特異的結(jié)合部位的量。然后，以沒有添加測試藥的組為100％，Buflo或其他測試藥在各種濃度所得的計數(shù)與的換算成的相對百分比，劃出取代曲線。
六、C2C12細胞的制備C2C12(大鼠成肌細胞)細胞用含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)培養(yǎng)液來培養(yǎng)(Sheriff S，F(xiàn)ischer JE，Balasubramaniam A，(1992)Amylin inhibits insulin-stimulated glucose uptake inC2C12muscle cell line through a cholera-toxin-sensitive mechanism.Biochim.Biophys.Acta.1136219-222)；將細胞培養(yǎng)在培養(yǎng)液，生長在直徑10公分的培養(yǎng)皿內(nèi)，以含有5％CO2及95％空氣，且溫度保持在37℃的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)的。直至增殖到整個培養(yǎng)皿的八分滿，以0.05％胰蛋白酶，將細胞沖下及以13000rpm離心五分鐘，丟棄上清液，加入適量的培養(yǎng)液作繼代培養(yǎng)。
以0.05％胰蛋白酶將長到八分滿的C2C12細胞沖下，并離心13000rpm，三分鐘上清液，再加入適量的培養(yǎng)液并混合均勻，得到細胞懸浮液。取20μl細胞懸浮液和180μl的0.04％臺盼藍的磷酸鹽緩沖液混合均勻，此時取出20μl混合液，稀釋即為10倍數(shù)，利用血球計數(shù)器測知細胞數(shù)目及存活率。只有細胞數(shù)目在每毫升106以上及存活率在80％以上的細胞，才可供實驗進行。
每毫升活的細胞數(shù)目＝細胞數(shù)目和/8×104×10總細胞數(shù)＝每毫升活的細胞數(shù)目×原始懸浮液總體積細胞存活率＝活的細胞數(shù)/總細胞數(shù)×100％(1)受體結(jié)合試驗收集己長八分滿的C2C12細胞，加入20ml Tris-HCl緩沖液(pH7.4)，。以200×g的速度，離心5分鐘，取上清液；再以48000×g的超高速，離心20分鐘，取沉淀物(即細胞膜)。加入適量的Tris-HCl緩沖液后，取0.5ml含細胞膜的Tris-HCl緩沖液與100μl測試的藥液反應30分鐘，再加入100μl[3H]-普拉唑新反應30分鐘，以插在冰上為終止反應。利用抽氣法過濾，即將反應后的藥液置于GF/B濾紙(Whatman)過濾，再用2ml冰的純水洗三次，洗去未結(jié)合的同位素物質(zhì)。取濾鉗加入10ml的同位素閃爍液后，再以β計數(shù)器來計數(shù)(cpm)。計算表示方法，同上述的前列腺組織。
(2)藥物影響葡萄糖吸入作用參考學者的方法(Klin A，Ramlal T.(1987)Protein kinase C is not requiredfor insulin stimulation of hexose uptake in muscle cells in culture.Biochem.J.242131-136)，加以修飾所得。將前述方法取得的細胞懸浮液，制成濃度約每毫升含106細胞的數(shù)目。放入37℃恒溫水槽反應30分鐘，并加以振蕩(120轉(zhuǎn)/分鐘)。先加入20μl的葡萄糖(5×10-5M)及等量的阻斷劑；若不加阻斷劑，則以20μl溶液(DMEM)取代。加入20μl的細胞懸浮液后，開始計時，此時當成零分鐘，于37℃恒溫水槽反應30分鐘，期間并加以振蕩。再加入20μl的作用劑，繼續(xù)反應30分鐘。最后加入20μl的0.05mM 2-[14C]-脫氧-D-葡萄糖(323mCi/mmol)；此時，總反應體積為100μl；同位素的最終濃度為0.01mM。于37℃恒溫水槽反應5分鐘后，將其插入冰塊來終止反應。以13000rpm離心3分鐘后，用50μl DMEM洗去細胞外粘上的放射線。重復步驟8，清洗三次。加入50μl NaOH溶解細胞。一小時后，再以50μl HCl中和。加入1ml的同位素閃爍液充分振蕩后，用β計數(shù)器對放射性進行計數(shù)。決定非特異性2-脫氧葡萄糖吸入的反應方法是通過加入50μM細胞松弛素B得到的。實驗所表示的值皆為特異性吸入，是從總吸入中扣除非特異性吸入的數(shù)值得到的。
七、統(tǒng)計分析實驗所得的結(jié)果以平均值±標準誤差(mean±SE)來表示，再以student’st檢驗來評估兩者間的差異，多組比較時則使用ANOVA和Dunnett’s Post-hoc檢驗來評估之間的差異。P＜0.05，即視為有顯著的差異。
實驗結(jié)果一、“巴福洛”對老鼠的離體前列腺的作用請參照圖1，對于苯腎上腺素在大白鼠的離體前列腺所導致的收縮，巴福洛具有阻斷的作用；這項效果以濃度相關(guān)性出現(xiàn)，另外，目前常用的α1A-AR阻斷藥湯舒羅新(tamsulosin)也出現(xiàn)競爭性阻斷的作用。在同樣的濃度時，以0.1μM為例，巴福洛的阻斷作用較湯舒羅新為強。可是，巴福洛及湯舒羅新在使用濃度的范圍內(nèi)，對前列腺本身的張力并無任何的影響。
圖1為巴福洛(Buflo)對刺激藥苯腎上腺素在大白鼠離體前列腺所引起收縮的抑制作用。以湯舒羅新為對照標準，巴福洛會因給藥濃度的增高而使苯腎上腺素的劑量相關(guān)收縮曲線(dose-response curve)向右平行移動；一種競爭性阻斷的變化。本圖所示數(shù)值(平均值±標準誤差)是得自6-8只動物的結(jié)果。
二、“巴福洛”對α1A-AR具有結(jié)合能力的作用取大白鼠的前列腺，研磨均勻并制得細胞膜，用于同位素標記結(jié)合物(radioligand)的[3H]WB-4101進行α1A-AR的結(jié)合，得到特異的結(jié)合量。由圖2可知，巴福洛會取代這項同位素標記結(jié)合物對α1A-AR的結(jié)合；取代能力會因巴福洛的濃度增高而變?yōu)楦鼜?。由取代曲線圖可知，巴福洛的有效濃度約在2.5μM左右。
另外，使用病人的前列腺，由成大附屬醫(yī)院泌尿科醫(yī)師在處理前列腺肥大(B.P.H.)手術(shù)所提供，依照上述的方法制得細胞膜，用于同位素標記結(jié)合物的[3H]WB-4101進行α1A-AR的結(jié)合。由圖3可知，巴福洛會取代這項同位素標記結(jié)合物在人體前列腺對α1A-AR的結(jié)合；取代能力會因巴福洛的濃度增高而變?yōu)楦鼜?。由取代曲線圖可知，巴福洛的有效濃度約在0.25μM左右。另外，若將同位素標記結(jié)合物換成[3H]普拉唑新的話，巴福洛的取代有效濃度也在0.35μM左右。
如圖2所示，巴福洛取代[3H]WB-4101在大白鼠離體前列腺對α1A-AR的結(jié)合進行α1A-AR的結(jié)合。將所得同位素的量(總結(jié)合量)扣除以0.1μMWB-4101處理所得的同位素量(非特異性結(jié)合)，即可得到特異的結(jié)合量。圖2是以溶劑處理所得的結(jié)合量為100％，加入不同濃度的巴福洛所得以相對百分率表示；由三次實驗所得的平均值。由圖可知，巴福洛會因濃度增高而更有效地取代這項同位素標記物的結(jié)合。
如圖3所示，巴福洛取代[3H]WB-4101這項同位素標記結(jié)合物在人體前列腺對α1A-AR的結(jié)合。本圖的實驗方法及表示方式皆同于圖2，只是，使用的樣品為成大附屬醫(yī)院泌尿科醫(yī)師提供的。
三、使用培養(yǎng)的細胞評估“巴福洛”對α1A-AR的阻斷作用以培養(yǎng)的細胞(C2C12Cell)會因α1A-AR的活化使葡萄糖的攝入更為增強的原理，本研究使用10μM的苯腎上腺素來刺激α1A-AR。由表一可知，10μM的苯腎上腺素可使葡萄糖在細胞(C2C12Cell)的攝入上升到116％左右。阻斷α1A-AR的藥物WB-4101自10nM開始，以濃度相關(guān)的作用方式，抑制了苯腎上腺素的作用。同樣的，巴福洛也自10nM開始，以濃度相關(guān)的作用方式，抑制了苯腎上腺素的作用(表一)。另外，臨床用藥的湯舒羅新則也在1μM的高濃度才將這項苯腎上腺素的作用抑制到103.95±4.7％(N＝6)。
為了驗證巴福洛在這項培養(yǎng)的細胞(C2C12Cell)也會結(jié)合到α1A-AR，因此，進行受體結(jié)合的取代實驗。請參照圖4，使用[3H]普拉唑新為同位素標記結(jié)合物，依照上述的方法，看到巴福洛自10μM開始，會因濃度增高而作用更強的方式，取代了[3H]普拉唑新在細胞(C2C12Cell)對α1A-AR的結(jié)合；有效的取代濃度也在0.52μM左右。

表一、巴福洛對由于刺激α1A-AR在細胞(C2C12Cell)所導致葡萄糖攝入增強的抑制作用。
本表的數(shù)值(平均值±標準誤差)是得自6次細胞測試的結(jié)果；以普通的葡萄糖攝入作為100％，通過苯腎上腺素10μM刺激所得的變化。Vehicle是指用相同量溶劑所得的增加值，用與兩種藥物(Buflo及WB-4101)在所示濃度前處理的改變值相互比較；*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001 vs.vehicle。
如圖4所示，巴福洛取代[3H]普拉唑新在細胞(C2C12Cell)對α1A-AR的結(jié)合。圖4的實驗方法及表示方式均同于圖2，只是，使用的樣品為培養(yǎng)細胞(C2C12Cell)的細胞膜蛋白。由圖4可知巴福洛會因濃度增高而作用更強的方式取代了[3H]普拉唑新的結(jié)合。
四、口服“巴福洛”對老鼠產(chǎn)生的血壓作用以灌食將“巴福洛”注入到高血壓老鼠(SHR)的體內(nèi)，既使到了150mg/kg的高量，口服120分鐘后所產(chǎn)生的血壓或心跳次數(shù)，皆與給藥前的數(shù)值相似(表二)；看不到統(tǒng)計學上的差異(p＞0.05)。同樣的情形，在普通老鼠也可看到，既使到了150mg/kg的高量，口服120分鐘后，對血壓或心跳次數(shù)，皆無影響(表二)。

表二、巴福洛對老鼠的血壓或心跳次數(shù)的影響。
本表的數(shù)值(平均值士標準誤差)是得自8只的高血壓老鼠或6只的普通老鼠，以非侵害性的儀器檢測清醒的老鼠所得血壓(mmHg)及心跳次數(shù)(beat/min)。實驗的老鼠皆經(jīng)口灌食150mg/kg量的巴福洛，然后，每隔30分鐘檢測一次；所得的數(shù)值都與給藥前的數(shù)值沒有差異(P＞0.05)。
實驗討論經(jīng)由本次實驗的結(jié)果，可知“巴福洛”對交感神經(jīng)的阿發(fā)第一亞型受體(α1A-AR)具有專一的阻斷效果。首先，在大白鼠的離體前列腺，巴福洛(buflo)會阻礙苯腎上腺素所引致的收縮。在前列腺的交感神經(jīng)的阿發(fā)第一型受體，目前都認為是以α1A-AR為主(Walden PD，Durkin MM，Lepor H，et al.(1997)Localization of mRNA and receptor binding sites for the al-adrenoceptor subtypein the rat，monkey and human urinary bladder and prostate.J.urol.1571062-1038)。本項也以湯舒羅新作為標準對照品，因為湯舒羅新被認為對α1A-AR具有專一的阻斷作用(Harada K，Ohmori M，Kitoh Y，et al.(1999)A comparison of the antagonistic activities of tamsulosin and terazosin againsthuman vascularα1-adrenoceptor.Jpn，J.Pharmacol.80209-215)，看到它可使苯腎上腺素的收縮反應曲線(dose-response curve)向右平行移動(圖1)；顯示兩者為競爭型阻斷(competitive antagonism)。由此可知，苯腎上腺素是α1A-AR的刺激藥(Kenny BA，Miller AM，Williamson IJ，et al.(1996)Evaluationof the pharmacological selectivity profile of alpha 1 adrenoceptor antagonists atprostatic alpha 1 adrenoceptorsbinding，functional and in vivo studies.Br.J.Pharmacol 118871-878)。同樣地，巴福洛也會使苯腎上腺素的收縮反應曲線向右平行移動(圖1)。而且，隨著巴福洛的濃度增高，更向右平行移動(圖1)。因此，巴福洛對α1A-AR具有阻斷作用是不容置疑者。
接著，使用受體結(jié)合的技術(shù)來看巴福洛對α1A-AR的結(jié)合能力。運用同位素標記結(jié)合物來和受體結(jié)合，藥物若能減少這項結(jié)合，就顯示它能占住這個受體的位置(Sladeczek F，Kiek CJ，Bockaert J，et al.(1989)Non classical，multiple-site interaction of[3H]-parzoin with the α1-adrenoceptor of intact BC3H1cells.Br.J.Pharmacol 971101-1110)。巴福洛確實能隨著濃度的增高，使同位素標記結(jié)合物的結(jié)合量逐漸的減少；不論是[3H]普拉唑新或[3H]WB-4101皆同。另外，這種現(xiàn)象不只在大白鼠的前列腺可看到，在病人的前列腺檢體也有相同作用。由此可知，巴福洛確實能結(jié)合到前列腺的α1A-AR；也更支持了“巴福洛可作為α1A-AR阻斷藥”的說法。
另外，為了通過活化了解巴福洛對α1A-AR的阻斷是否只在前列腺，更使用了培養(yǎng)的細胞(C2C12Cell)；根據(jù)α1A-AR會使葡萄糖的攝入更為增強的原理(Cheng JT，Liu IM.(2000)Stimulatory effect of caffeic acid on α1A-adrenoceptorsto increase glucose uptake into cultured C2C12cells.Naunyn-Schmiedebergs Arch.Pharmacol.362122-127)，本研究使用10μM的苯腎上腺素來刺激α1A-AR?？吹桨透Ｂ迮c另一種以α1A-AR阻斷藥-的WB 4101(Minneman KP，Han C，Abel PW.(1988)Comparison of α1-adrenergic receptor subtypes distinguished bychlorethylclonidine and WB 4101.Mol.Pharmacol.33509-514)一樣，會因濃度的增高而更顯著的抑制了苯腎上腺素使葡萄糖攝入的作用(表一)。由此可知，巴福洛對以α1A-AR的阻斷是屬于一般的藥理作用，而非只在前列腺。這項說法，也再度使用受體結(jié)合的取代實驗(圖4)得到了驗證；巴福洛會有效的取代同位素標記結(jié)合物在培養(yǎng)細胞(C2C12Cell)的結(jié)合。
于是，想要知道巴福洛對交感神經(jīng)的阿發(fā)第一受體(α1A-AR)亞型之間的影響，使用受體結(jié)合的取代實驗來看α1A-AR與α1B-AR之間的差異。目前認為交感神經(jīng)的阿發(fā)第一受體(α1A-AR)在前列腺以α1A-AR為主，而在脾臟則是α1B-AR較多(Zhong H，Minneman KP.(1999)α1-Adrenoceptorsubtypes.Eur.J.Pharmacol.375261-276)。以同一的同位素標記結(jié)合物來比較巴福洛對兩者之間的取代差異，由日本的山田靜雄博士的協(xié)助得知，巴福洛對α1A-AR的結(jié)合取代能力較對α1B-AR結(jié)合能力來得強，約1.7左右。因此，使用劑量適當，巴福洛只會對α1A-AR產(chǎn)生阻斷而已。這項說法，由巴福洛對高血壓老鼠(SHR)不會產(chǎn)生血壓下降或心跳改變的作用可加以驗證。目前相信血管收縮的調(diào)控以α1B-AR及α1D-AR為主(Zhong H，MinnemanKP.(1999)α1-Adrenoceptor subtypes. Eur.J.Pharmacol.375261-276)，而以α1A-AR的角色為輔。因此，臨床使用的前列腺肥大治療藥皆以不影響血壓的低量，也就是不阻斷α1B-AR及α1D-AR的劑量，來抑制α1A-AR所得效果(Shibata K，Hirasawa A，Moriyama N，et al.(1996)Alpha la-adrenoceptorpolymorphismpharmacological characterizatlon and association with benignprostatic hypertrophy.Br.J，Pharmacol.1181403-1408)。本次實驗所用的高血壓老鼠(SHR)具有顯著的α1B-AR及α1D-AR存在于血管，巴福洛對其不會產(chǎn)生顯著的作用(表二)，顯示巴福洛對α1B-AR及α1D-AR的影響不強。同樣地，在普通老鼠也出現(xiàn)一致的結(jié)果。
事實上，巴福洛早就被指出其心血管作用不強(Vanhoutte PM.(1984)Cardiovascular pharmacology of buflomedil.Bibliotheca Cardiol.38209-221)；本次的研究更說明這項原因。巴福洛具有良好的微小血管舒張作用(Daum PS，Bowers WD Jr，Tejada J，et al.(1989)An evaluation of the ability of the peripheralvasodilator buflomedil to improve vascular patency after acute frostbite.Cryobiology 2685-92)，其原因也可能源自α1A-AR的阻斷。只是，這項推論尚需要更多的研究結(jié)果來加以驗證。
綜合以上的結(jié)果，巴福洛是一種對α1A-AR具有阻斷作用的藥物。
臨床上，交感神經(jīng)的阿發(fā)第一型受體(α1A-AR)阻斷藥常被用來改善“前列腺肥大(B.P.H)”(Shibata K，Hirasawa A，Moriyama N，et al.(1996)Alphala-adrenoceptor polymorphismpharmacological characterization and associationwith benign prostatic hypertrophy.Br.J.Pharmacol.1181403-1408.)。前列腺肥大是一項老年人常見的異常；國內(nèi)廣泛使用的產(chǎn)品都是使用比降血壓作用出現(xiàn)的更低劑量來長期服用。然而，病人使用的藥量不當，極易出現(xiàn)低血壓的副作用。最近，文獻更指出控制前列腺的交感神經(jīng)的阿發(fā)第一型受體(α1-AR)是以α1A-AR為主(walden PD，Durkin MM，Lepor H，et al.(1997)Localizationof mRNA and receptor binding sites for tbe α1-adrenoceptor subtype in the rat，monkey andhman urinary bladder and prostate.J.urol.1571062-1038)。所以，本發(fā)明的含巴福洛的藥劑，對前列腺肥大等因α1A-AR過盛所產(chǎn)生的疾病有相當好的療效，且無低血壓的作用。
借助α1A-AR的阻斷，巴福洛的臨床用途似乎可再增加；例如“前列腺肥大的治療”等。
綜上所述，雖然本發(fā)明己以一較佳實施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任何熟習該領(lǐng)域的人，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可采用各種的更動與潤飾，因此本發(fā)明的保護范圍當視后附的申請專利范圍所界定的為準。
權(quán)利要求
1.一種用于阻斷交感神經(jīng)的阿發(fā)第一亞型受體的藥劑，其特征在于所述的藥劑包括巴福洛麥迪。
2.如權(quán)利要求1所述的藥劑用以改善因α1A-AR過剩所引致的疾病。
3.如權(quán)利要求2所述的藥劑用以改善前列腺肥大。
全文摘要
本發(fā)明提供一種改善因α
文檔編號C07D207/04GK1490311SQ0214582
公開日2004年4月21日 申請日期2002年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月14日
發(fā)明者鄭瑞棠 申請人:英屬維爾京群島福源集團有限公司, 鄭瑞棠