專利名稱：含去甲基斑蝥酸根(DCA)的銅(Ⅱ)、鎵(Ⅲ)及稀土離子(Ln的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含去甲基斑蝥酸根(DCA)的銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)混配配合物ML(DCA)，及其制備方法和在制備抗腫瘤、抗炎藥物中的用途。
背景技術(shù)：
腫瘤已成為人類主要死亡原因之一。因此，對(duì)于新的治療腫瘤的藥物存在著不斷的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型化合物，該化合物的通式如下所示ML(DCA) (I)其中M選自Cu2+，Ga3+及稀土離子La3+，Ce3+，Gd3+，Lu3+，Yb3+或Y3+；L選自含氮或含氧的雙齒配體，例如包括1，10-菲啰啉(簡(jiǎn)寫為phen) 2，2′-聯(lián)吡啶(簡(jiǎn)寫為bipy) 8-羥基喹啉(簡(jiǎn)寫為oxine) 2，2′-聯(lián)咪唑 磺基水楊酸(根)
亞硒酸根 西佛堿類 其中DCA為去甲基斑蝥酸根 及其含配位水、多核橋聯(lián)配體配合物及其鈉鹽和結(jié)晶水化物；對(duì)于Ga3+和稀土離子Ln3+，L可以不存在，例如包括Ga(DCA)2，Ga(DCA)3，Ln(DCA)2，Ln(DCA)3及其含H2O的配合物、多核橋聯(lián)配體配合物極其鈉鹽。
本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述化合物的制備方法，包括(A)將銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的化合物與含氮或含氧的雙齒配體的前體化合物反應(yīng)，生成銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的配合物；(B)讓所得配合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯反應(yīng)，生成混配配合物。
其中銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的化合物與含氮或含氧的雙齒配體的前體化合物的摩爾比通常在1-3∶1-3的范圍內(nèi)，優(yōu)選等摩爾比。步驟(B)中所得配合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯的摩爾比通常是在1-3∶1-3的范圍內(nèi)，優(yōu)選等摩爾比。
或者該方法包括將Ga(III)或稀土離子的化合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯直接反應(yīng)。
其中Ga(III)或稀土離子的化合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯的摩爾比是在在1-3∶1-3的范圍內(nèi)，優(yōu)選等摩爾比。
銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的化合物包括它們的鹵化物，氧化物，氫氧化物或無(wú)機(jī)酸鹽(如硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸鹽，氯化物等。如堿式碳酸銅，氯化銅，硝酸銅，氫氧化鎵，氧化鎵，三氧化二釤，氯化鑭，硝酸鑭，硫酸鈰等)。
所述化合物可以在水溶液，非水溶液中合成，或以固相反應(yīng)合成。
反應(yīng)的溫度不是特別限制的，在水溶液或非水溶液中合成的情況下，一般在30-120℃，優(yōu)選60-100℃的范圍內(nèi)，更優(yōu)選80-100℃的范圍內(nèi)。在固相反應(yīng)的情況下，通常在200-500℃的溫度下。
本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供上述化合物在制備抗腫瘤、抗炎藥物中的用途。
實(shí)施例以下結(jié)合實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該指出的是，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明，不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1Cu(phen)(DCA)nH2O(n＝0～4)的合成首先用熱氯化銅水溶液與等摩爾的1，10-菲啰啉反應(yīng)制備二氯·(1，10-菲啰啉)合銅(II)配合物固體。稱取一定量的二氯·(1，10-菲啰啉)合銅(II)溶于適量熱水中，加入等摩爾的去甲基斑蝥酸鈉，攪拌數(shù)小時(shí)，得蘭綠色固體。重結(jié)晶，取適量的該固體溶于適當(dāng)?shù)娜軇┡囵B(yǎng)單晶。
實(shí)施例2Cu(bipy)(DCA)nH2O(n＝0～4)的合成用熱的氯化銅水溶液與等摩爾的2，2′-聯(lián)吡啶反應(yīng)，冷卻，可得二氯·(2，2′-聯(lián)吡啶)合銅(II)固體。稱取一定量的二氯·(2，2′-聯(lián)吡啶)合銅(II)溶于適量熱水中，加入等摩爾的去甲基斑蝥酸鈉，攪拌數(shù)小時(shí)，得蘭色固體。重結(jié)晶。洗滌所用的溶劑及方式不同，含結(jié)晶水的數(shù)目不同。取適量的該固體溶于適當(dāng)?shù)娜軇┡囵B(yǎng)單晶。
實(shí)施例3Na[La(DCA)2]的合成取一定量的LaCl3固體加熱水溶解，并加入一定量的去甲基斑蝥酸鈉固體，攪拌反應(yīng)，使其完全溶解。調(diào)pH至酸性，加熱濃縮，放置析晶。
實(shí)施例4 配合物的組成及結(jié)構(gòu)測(cè)定配合物的組成及結(jié)構(gòu)已用元素分析，紅外，紫外-可見(jiàn)光譜，核磁共振，電導(dǎo)及X-射線衍射等方法測(cè)定。上面三例配合物的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)下列各表
表1 配合物的元素分析結(jié)果化學(xué)式 CHNCu(phen)(DCA)H2O53.28(53，87)3.73(4.07) 5.89(6.28)(CuC20H18N2O6)Cu(bipy)(DCA)2H2O48.93(49.15) 4.02(4.58) 6.15(6.37)(CuC18H20N2O7)Na[La(DCA)2]36.04(36.25) 3.32(3.04)NaLaC16H16O10注括號(hào)內(nèi)數(shù)據(jù)為計(jì)算值表2 配合物的紅外光譜特征吸收(cm-1)DCA中芳環(huán)的 羧基芳環(huán)的環(huán)醚氧化合物 γ-C＝C- γ-C＝Oδ＝C-Hδγ-C＝N- γ-C-O-C-O-C-1574.451624.78 852.93Cu(phen)(DCA)H2O985.391428.081392.85 725.391623.25Cu(bipy)(DCA)2H2O 1447.29 776.12 984.751392.241654.99Na[La(DCA)2]986.091583.44紅外光譜數(shù)據(jù)表明，所合成的配合物中含配體去甲基斑蝥酸根DCA的COO-和環(huán)醚氧-C-O-C-的特征吸收峰，并且與Na2DCA相比峰位發(fā)生了明顯的位移，說(shuō)明COO-和-C-O-C-的氧參與配位。在Cu(phen)(DCA)H2O中存在phen的-C＝C-及-C＝N-伸縮振動(dòng)峰，并且峰位與游離配體相比發(fā)生位移；在Cu(bipy)(DCA)·2H2O中存在-C＝N-的特征吸收并且峰位與bipy相比發(fā)生位移，說(shuō)明phen和bipy中芳環(huán)上的N參與配位。這些配合物在3400cm-1左右均有強(qiáng)而寬的吸收帶，說(shuō)明存在結(jié)晶水或H2O參與配位。
表3 配合物的紫外-可見(jiàn)特征吸收峰配合物 紫外區(qū)(nm)可見(jiàn)區(qū)(nm)Cu(phen)(DCA)H2O272.50，223.00，203.50654.00Cu(bipy)(DCA)2H2O 310.00，299.50，244.50， 642.00207.50Na[La(DCA)2]207.00紫外-可見(jiàn)區(qū)的特征吸收也證明了phen，bipy及DCA參與配位，因?yàn)榕c游離配體相比，其π→π*，n→π*躍遷，及Cu(H2O)62+水溶液的2Eg→2T2g躍遷的峰位均明顯位移。
表4 配合物的電導(dǎo)測(cè)定結(jié)果(29℃)配合物 電導(dǎo)率/(s.cm·mol-1)Cu(phen)(DCA)H2O4.0Cu(bipy)(DCA)2H2O 29.0Na[La(DCA)2]119.0從電導(dǎo)測(cè)定結(jié)果可以看出，Cu(phen)(DCA)H2O和Cu(bipy)(DCA)2H2O均為電中性物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)可推測(cè)為[Cu(phen)(DCA)]·H2O和[Cu(bipy)(DCA)(H2O)]·H2O，而Na[La(DCA)2]為1-1型電解質(zhì)，此分子式是正確的。
Na[La(DCA)2]的3HNMR譜表明，配合物中DCA中7，5位C上的H的δ由原H2DCA的三重峰變?yōu)殡p峰，并移向低場(chǎng)；2，3位C上H的δ(雙峰)也移向低場(chǎng)，證實(shí)了DCA中COO-的及環(huán)醚氧與La3+配位。
·H2O和[Cu(bipy)(DCA)(H2O)]·H2O的射線晶體衍射測(cè)定結(jié)果由晶體結(jié)構(gòu)中可以看出phen以兩個(gè)N和DCA的兩個(gè)羧基的氧原子和Cu2+配位，形成赤道配位原子，而DCA的環(huán)醚氧原子和另一個(gè)DCA的羧基氧原子配位，形成軸向配位原子，因此Cu2+形成了畸變的八面體配合物，而DCA中的一個(gè)羧基 作為橋接配體以兩個(gè)氧原子同時(shí)與兩個(gè)Cu2+配位。以羧基為橋，形成了 的鏈?zhǔn)浇Y(jié)構(gòu)，鏈與鏈間通過(guò)H2O形成的氫鍵連接。
從晶體結(jié)構(gòu)中可以看出，Cu2+與bipy，DCA和H2O形成了畸變八面體配合物，Cu12+與bipy的兩個(gè)N和DCA的環(huán)醚氧及此DCA的一個(gè)羧基氧原子配位，此DCA的另一個(gè)羧基氧和另一個(gè)Cu22+配位，Cu2+除了與bipy，DCA配位外，H2O也參與配位，因此形成了橋聯(lián)配位雙核銅(II)配合物，其分子式應(yīng)為[(bipy)Cu-DCA-Cu(bipy)(H2O)]·3H2O實(shí)施例5 配合物體外抗腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)配合物的體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)在北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部天然藥物與仿生藥物國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室藥理組完成。用MTT法(即四甲基偶氮唑藍(lán)分析法)和SRB法(即磺酰羅丹明B分析法)測(cè)定了配合物對(duì)四種代表性的癌細(xì)胞株HL-60人白血病細(xì)胞，BGC-823人胃癌細(xì)胞，Bel-7420人肝癌細(xì)胞和Hela人宮頸癌細(xì)胞的抑制率，為比較，同時(shí)測(cè)定了去甲基斑蝥酸鈉(Na2DCA，對(duì)原發(fā)性肝癌有一定療效)對(duì)這些癌細(xì)胞的抑制率。
表5 配合物對(duì)四種癌細(xì)胞株的抑制率(％)不同濃度的抑制率配合物 癌細(xì)胞 方法0.1μm1μm 10μmHL-60 MTT -2.7 -7.58-5.44BGC-823 SRB -3.05 2.69 12.93Na2DCABel-7420SRB -4.04 -1.0213.62Hela宮頸癌 SRB -12.89-14.68 10.84HL-60 MTT 3.03 8.48 86.63BGC-823 SRB 5.42 8.83 92.32Cu(phen)(DCA)Bel-7420SRB -6.78 1.64 97.82Hela宮頸癌 SRB -9.96 1.46 98.83HL-60 MTT 0.41 2.55 15.36Cu2(bipy)2(DCA) BGC-823 SRB 4.70 7.29 23.442H2O Bel-7420SRB 20.24 21.6524.43Hela宮頸癌 SRB -7.77 -4.68-8.66HL-60 MTT 4.86 2.84 10.91BGC-823 SRB -15.55-14.52 8.96Na[La(DCA)2]Bel-7420SRB 7.05 1.15 16.61Hela宮頸癌 SRB 2.68 4.93 -2.28從表5可以看出，與去甲基斑酸鈉Na2DCA相比，所合成的抗癌配合物的抗癌活性均有所提高，而Cu(phen)(DCA)·H2O表現(xiàn)了極高的抗癌活性。
權(quán)利要求
1.一類新型化合物，該化合物的通式如下所示ML(DCA) (I)其中M選自Cu2+，Ga3+及稀土離子La3+，Ce3+，Gd3+，Lu3+，Yb3+或Y3+；L選自含氮或含氧的雙齒配體；或者在M為Ga3+和稀土離子Ln3+的情況下，L可以不存在；DCA為DCA為去甲基斑蝥酸根 和通式(I)的含配位水、多核橋聯(lián)配體配合物及其鹽(尤其鈉鹽)和結(jié)晶水化物。
2.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括(A)將銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的化合物與含氮或含氧的雙齒配體的前體化合物反應(yīng)，生成銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的配合物；(B)讓所得配合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯反應(yīng)，生成混配配合物；或者該方法包括將Ga(III)或稀土離子的化合物與去甲基斑蝥酸或其鹽或酯直接反應(yīng)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中銅(II)、鎵(III)及稀土離子(Ln3+)的化合物包括它們的鹵化物，氧化物，氫氧化物或無(wú)機(jī)酸鹽(如硫酸鹽，鹽酸鹽，硝酸鹽等)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，包括Cu(phen)(DCA)nH2O(n＝0～4)，其中Phen為1，10-菲啰啉，Cu(bipy)(DCA)nH2O(n＝0～4)，其中bipy為2，2′-聯(lián)吡啶，Na[La(DCA)2]，Ga(DCA)2，Ga(DCA)3，Ln(DCA)2，Ln(DCA)3及其含H2O的配合物、多核橋聯(lián)配體配合物及其鈉鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中含氮或含氧的雙齒配體包括1，10-菲啰啉(簡(jiǎn)寫為phen) 2，2′-聯(lián)吡啶(簡(jiǎn)寫為bipy) 8-羥基喹啉(簡(jiǎn)寫為oxine) 2，2′-聯(lián)咪唑 磺基水楊酸(根) 亞硒酸根 西佛堿類
6.權(quán)利要求1的化合物在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備治療抗炎藥物中的用途。
全文摘要
一類新型化合物，該化合物的通式如下所示ML(DCA) (I)其中M選自Cu
文檔編號(hào)C07F5/00GK1500789SQ0214884
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月19日
發(fā)明者李榮昌, 尹富玲 申請(qǐng)人:北京大學(xué)