專利名稱：去甲斑蝥素滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是去甲斑蝥素滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
動物體外試驗結(jié)果表明，去甲斑蝥素對肝癌BEL-7402、食管癌CaEs-17、喉癌SMMC-7721、宮頸癌Hela等細(xì)胞株的形態(tài)或增殖有破壞或抑制作用，體內(nèi)試驗，對小鼠艾氏腹水癌、內(nèi)瘤180及肝癌實體型有一定的抑制效力，可提高肝癌H22小鼠瘤細(xì)胞微粒體的呼吸控制率及溶酶體酶活性，抑制癌細(xì)胞DNA合成，破壞癌細(xì)胞骨架及超微結(jié)構(gòu)。影響癌細(xì)胞分裂周期運(yùn)行速度，使癌細(xì)胞骨架破壞(微絲、微管)，影響癌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)導(dǎo)致線粒體、微絨毛及質(zhì)膜損傷等，阻斷細(xì)胞分裂周期的M期，干擾癌細(xì)胞分裂。
以3H-去甲斑蝥素給小鼠灌胃研究結(jié)果顯示，去甲斑蝥素吸收后較快分布于各組織，在動物的肝、腎、胃、腸、心、肺、唾液腺、甲狀腺及瘤體中具有較高的藥物濃度。給藥后15分鐘在肝臟癌組織達(dá)高峰濃度，6小時后濃度顯著下降，24小時內(nèi)大部分經(jīng)腎排泄，體內(nèi)較少積蓄。臨床用于肝癌、食管癌、胃和賁門癌等及白細(xì)胞低下癥、肝炎、肝硬化、乙型肝炎病毒攜帶者。
目前上市銷售的只有去甲斑蝥素糖衣片，不但劑型單一，而且崩解時間長，溶出度和溶出速率低，輔料用量比例大，質(zhì)量不穩(wěn)定，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了去甲斑蝥素治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成去甲斑蝥素滴丸劑，從而克服去甲斑蝥素片的以上缺陷，使去甲斑蝥素的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的去甲斑蝥素滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡單，生產(chǎn)成本低，與片劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現(xiàn)了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中去甲斑蝥素的化學(xué)名稱為外-12-順-36-氧橋-六氫橋-六氫化鄰苯二甲酸酐，分子式為C8H8O4，分子量為168.15，結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，以200ml水為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)5、10、20、30和45分鐘時，取溶液10ml，濾過，棄去初濾液，精密量取續(xù)濾液5ml置離心管中，冷凍干燥后用丙酮溶解，通入重氮甲烷氣體，直到溶液變黃后，在紫外燈下照射至溶液的黃色完全褪去進(jìn)行甲基化反應(yīng)。在50～60℃水浴上蒸除丙酮，加磷酸汀酯的正己烷溶液1ml，充分混勻。吸取上述溶液0.2μl，照氣相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VE)測定，測量去甲斑蝥素甲酯與磷酸汀酯峰高比值(h去/h內(nèi))，計算去甲斑蝥素溶出量。
二、市售去甲斑蝥素片檢測結(jié)果1.崩解時間53分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)25.139.448.572.386.1三、實例1樣品檢測結(jié)果
1.溶散時間3分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)56.478.996.598.799.2四、實例2樣品檢測結(jié)果1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 20 30 45溶出度(％)48.3 76.598.699.799.0五、實例3樣品檢測結(jié)果1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10203045溶出度(％)50.3 72.5 94.6 98.7 99.6六、實例4樣品檢測結(jié)果1.溶散時間7分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 203045溶出度(％)42.6 61.3 90.6 98.7 97.2七、實例5樣品檢測結(jié)果1.溶散時間10分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 10 203045溶出度(％)38.6 50.4 88.7 95.3 96.4八、實例6樣品檢測結(jié)果1.溶散時間18分鐘2.溶出速率時間(分鐘)5 1020 3045溶出度(％)34.5 48.9 71.2 86.4 96.具體實施方式
一、實例1處方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方去甲斑蝥素5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方去甲斑蝥素5g單硬脂酸甘油酯15g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方去甲斑蝥素 5g聚乙二醇600010g泊洛沙姆5g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過200目篩的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方去甲斑蝥素5g單硬脂酸甘油酯15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取去甲斑蝥素和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.去甲斑蝥素滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的去甲斑蝥素細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的去甲斑蝥素的化學(xué)名稱為外-12-順-36-氧橋-六氫橋-六氫化鄰苯二甲酸酐，分子式為C8H8O4，分子量為168.15，結(jié)構(gòu)式為
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的去甲斑蝥素滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號A61P35/00GK1493279SQ0315906
公開日2004年5月5日 申請日期2003年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月13日
發(fā)明者錢進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂, 錢 進(jìn) 申請人:南昌弘益科技有限公司