專利名稱：用于治療尿失禁的新穎烷基苯基亞氨咪唑烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯基環(huán)上有新型取代基的m-烷基苯基亞氨基-咪唑烷衍生物，及其在制備藥物組合物中的用途，特別是在制備用于治療尿失禁的藥物組合物中的用途。
背景技術(shù)：
在本發(fā)明范圍內(nèi)所述的化合物屬于m-烷基苯基亞氨基-咪唑烷類。從現(xiàn)有技術(shù)中可以了解類似的化合物。
本文所整體引用的WO 96/32939公開了苯基亞氨基咪唑。這些化合物包括其中的苯基環(huán)含有氨基，酰氨基，亞氨基，鹵素，雜芳基，環(huán)烷基及烷基取代基的化合物。將其中所述的化合物視為α-1L-激動(dòng)劑，并且可以將其作為α-1L-激動(dòng)劑有益地用于治療尿失禁。
所謂失禁是指不自主地撒尿，即膀胱衰弱。尿失禁的各種表現(xiàn)形式包括欲望性尿失禁，反射性尿失禁，溢流性尿失禁，及壓迫性尿失禁。最常見的尿失禁是壓迫性尿失禁。經(jīng)歷過多多少少難產(chǎn)的女人?；即税Y。其理由是，懷孕及分娩易使骨盆底無力。其他尿失禁的原因可能是，例如，骨盆底神經(jīng)受傷，先天性短尿道或括約肌受傷。
使用α-1L-激動(dòng)劑治療尿失禁是有益的，因?yàn)槠溥x擇性地作用于膀胱的腎上腺素受體，所以對(duì)尿道張力極具影響，而不會(huì)明顯地影響及心循環(huán)系統(tǒng)。
一段時(shí)間以來，現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)討論使用咪唑衍生物治療尿失禁的可能性。令人驚奇的是，有些意見認(rèn)為許多咪唑衍生物會(huì)抵抗膀胱無力，而另一些作者觀察到顯然相反的效果，即此類物質(zhì)可解除膀胱阻塞。還有一些作者報(bào)導(dǎo)，相同的物質(zhì)對(duì)膀胱功能根本無影響。
這樣，據(jù)報(bào)道，α2激動(dòng)劑如可樂定(clonidine)可能對(duì)夜間尿失禁有正面效果(Urology，43(3)(1994)324-327)。而另一方面，對(duì)可樂定也有相反的觀察，即此物質(zhì)甚至?xí)龠M(jìn)尿失禁(Clin.Biol.Res.78(1981)101-103)。于Jpn.J.Pharmacol.58(4)(1992)339-346發(fā)表了類似的觀察。這些作者發(fā)現(xiàn)，可樂定對(duì)膀胱功能并無清楚影響，但苯基-乙醇-胺，如脫羥腎上腺素，midodrines或類似腎上腺素的ST 1059，這些都是α1激動(dòng)劑，則真有影響。EP-A-0 416841也關(guān)于作用于膀胱功能的α激動(dòng)劑。其說明α1腎上腺素受體阻斷物質(zhì)可用于治療膀胱阻塞。根據(jù)US-A-4 226 773的觀察也指出這一方向。根據(jù)此說明，吡唑基-亞氨基-咪唑衍生物可用促進(jìn)尿釋出。其他α1腎上腺素能咪唑，如噻吩吡咯，可用于治療尿失禁(EP-A-0 599 697)。
現(xiàn)有技術(shù)所作的不同觀察導(dǎo)致人們結(jié)論說，現(xiàn)尚不能預(yù)言咪唑衍生物對(duì)膀胱功能的影響。

發(fā)明內(nèi)容
用以治療尿失禁的化合物不僅須是有效的，且須是極少副作用的。換句話說，則此類化合物應(yīng)是盡可能只選擇性地作用于膀胱的，非必要的副作用包括對(duì)心臟循環(huán)系統(tǒng)的負(fù)面影響。此類化合物的生物利用率及其代謝對(duì)治療尿失禁的有效治療特別重要。其生物利用率盡可能的高，而另一方面，此物質(zhì)的代謝應(yīng)是不會(huì)很快裂解的，無毒的，或是生成具有本文所述不需要的藥理性質(zhì)的化合物的。
所以，本發(fā)明的目的之一是由苯基亞氨基-咪唑烷類尋找新的α-1L-激動(dòng)劑，其對(duì)膀胱有選擇性作用，對(duì)心循環(huán)系統(tǒng)無實(shí)質(zhì)影響，而在生物利用率或代謝方面有良好性質(zhì)。
令人驚奇的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明m-烷基苯基亞氨基-咪唑烷能達(dá)到本發(fā)明目的，所以可用于治療尿失禁。
具支鏈烷基的烷基苯基亞氨基-咪唑烷，原則上說是現(xiàn)有技術(shù)已知的。
例如，WO 92/21349揭示眼科使用的多種苯基亞氨基-咪唑烷衍生物。DE 1929950公開了2′-溴-5′-氯-4′-叔丁基-苯基亞氨基-2-咪唑烷，及DE0116768公開了2，6-二氯-4′-叔丁基-苯基亞氨基咪唑烷。
此外，EP 0035393也是關(guān)于烷基苯基亞氨基-咪唑烷的，雖然并非用于人醫(yī)學(xué)而是用于雞蛋的生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明烷基苯基亞氨基-2-咪唑烷衍生物的特點(diǎn)在于亞氨基二個(gè)間位的至少一位有支鏈的C3-C6-烷基，如異丙基，異丁基，叔丁基，異戊基，或新戊基。較佳是有異丙基和/或叔丁基。本發(fā)明較佳化合物以通式I說明式I 其中R1或R5彼此獨(dú)立為H，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此獨(dú)立為H，iPr，tert.Bu，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，而至少R2或R4基團(tuán)之一是iPr或tert.Bu，R3是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me。
Me指甲基，CH2F指氟甲基，CHF2指二氟甲基，CF3指三氟甲基，iPr指異丙基，H指氫，F(xiàn)指氟，Cl指氯，Br指溴，tert.Bu指叔丁基。
如果R5是OMe，則優(yōu)選R2是tert.Bu的化合物。
在所舉出的化合物中，優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1或R5彼此獨(dú)立為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，Me或OMeR2，R4彼此獨(dú)立為H，iPr，tert.Bu，和/或Me，而至少R2或R4基團(tuán)之一是iPr或tert.BuR3是H，F(xiàn)，Cl，Br或Me。
在所舉出的化合物中，特別優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1是H，Cl，Br或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Br或Cl，R4是H及R5是H，Cl，Br或OMe。
最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1是H或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Cl或Br，
R4是H及R5是H，Cl或OMe。
在每一情形中，優(yōu)選R2為iPr或tert.Bu，同時(shí)優(yōu)選R4為H。而且，在每一情形中，優(yōu)選R1不同于OMe。
式I所示的化合物可與式II的烷基-苯胺基-2-咪唑啉衍生物達(dá)成互變異構(gòu)平衡式II 其中R1，R2，R3，R4及R5基團(tuán)的定義與上述式I的化合物相同，包括所列舉的所有優(yōu)選方式。所以，本發(fā)明還涉及通式II的化合物，其中R1，R2，R3，R4及R5基團(tuán)的定義與上述式I中的定義相同。其優(yōu)選范圍也與式I中所述的相同。
在式I及II所界定的范圍內(nèi)的化合物是同等優(yōu)選的，但是彼此獨(dú)立的。
關(guān)于本發(fā)明中使用的命名，應(yīng)該指出的是，“苯-1′-基-2-咪唑烷”是指具有下列結(jié)構(gòu)單元的化合物 這就是說，咪唑環(huán)上的原子是以1，2，3等編號(hào)，一個(gè)氮原子編號(hào)為1，另一氮原子編號(hào)為3。因此，亞氨基是鍵合于編號(hào)為2的碳原子上。苯基環(huán)上的原子是以1′，2′，3′等編號(hào)的，同時(shí)苯基環(huán)上與亞氨基相連的碳原子始終編號(hào)為1′，而間位上帶有支鏈烷基的原子則編號(hào)為3′。
需要特別說明的是，根據(jù)通式II的相應(yīng)的互變異構(gòu)體也包括于本發(fā)明內(nèi)，所以說明式I結(jié)構(gòu)的化學(xué)名也包括式II的對(duì)應(yīng)的烷基-苯胺基-2-咪唑烷，反之亦然。
有些烷基-苯-1′-基-2-咪唑烷作為所有通式I或式II化合物的代表性實(shí)例今表列如下。
3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，優(yōu)選游離堿的形式
3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，優(yōu)選游離堿的形式6-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亞氨基咪唑烷3，優(yōu)選游離堿的形式4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，優(yōu)選游離堿的形式6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，5′，6′-二溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷8，5′，6′-二氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷9，2′，6′-二氯-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷10，4′-6′-二溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷11，4′-6′-二氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷12，2′-5′-二氯-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷13，2′-6′-二溴-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷14，6′-溴-5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷15，6′-溴-4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷16，6′-溴-2′-氯-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷17，5′-三氟甲基-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷18，4′，5′-二氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷19，4′-溴-2′-氯-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷20，4′-溴-6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷21，4′-溴-5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷22，4′，5′-二溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷23，2′，4′-二氯-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷24，5′-溴-2′-甲基-3′-異丙基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷25，5′-溴-4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷26，5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷27，5′-氯-4′-氟-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷28，6′-三氟甲基-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷29，2′，5′，6′-三溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷30，5′，6′-二溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷31，5′，6′-二溴-3′-叔丁基2′-氯-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷32，
2′，5′-二溴-3′-叔丁基6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷33，2′，5′-二氯-3′-叔丁基6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷34，2′，6′-二溴-3′-叔丁基5′-氯-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷35，2′，6′-二溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷36，6′-溴-3′-叔丁基-2′，5′-二氯-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷37，6′-溴-3′-叔丁基-5′-氯-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷38，2′-溴-3′-叔丁基-5′-氯-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷39，2′-溴-3′-叔丁基-6′-氯-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷40，2′-溴-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷41，2′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷42，5′-溴-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷43，5′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷44，5′-溴-3′-叔丁基-2′-氯6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷45，這些化合物對(duì)應(yīng)于如下結(jié)構(gòu)

在這些化合物，優(yōu)選下列的化合物3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，6-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亞氨基咪唑烷3，
4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，在這些化合物中，特別優(yōu)選下列化合物3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，6-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亞氨基咪唑烷3，4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，在這些化合物中，最優(yōu)選下列化合物3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，6-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亞氨基咪唑烷3，4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7，還優(yōu)選下列化合物4′，5′-二氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷19，2′-氯-3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷42，5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷27，實(shí)施例1，3，4，5及7至29涉及異丙基位于間位的結(jié)構(gòu)，實(shí)施例2，6及30至45涉及叔丁基位于間位的結(jié)構(gòu)，這反過來形成優(yōu)選的基團(tuán)。
本發(fā)明不僅要求上述化合物而且還要求其醫(yī)藥上可接受的酸加成鹽。作此目的使用的適宜的酸，本質(zhì)上可以是無機(jī)的或有機(jī)的。
適宜酸的實(shí)例包括鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，富馬酸，檸檬酸，乳酸，醋酸，丙酸，蘋果酸，丁二酸，氨基酸(特別是谷氨酸或天冬氨酸)，碳水化合物酸及衍生自碳水化合物的酸。這些鹽對(duì)藥物(galenic)制劑可能是重要的，它們可以增加化合物的穩(wěn)定性，特別是長(zhǎng)期的穩(wěn)定性，和/或提高生物利用率。優(yōu)選鹽酸鹽，或者是單鹽酸鹽或者是二鹽酸鹽，視化合物而定。對(duì)于優(yōu)選的化合物也是如此。
如前所述，本發(fā)明上述化合物的特點(diǎn)不僅在于其效果，而且還在于其在生物利用率和/或代謝方面的藥學(xué)性質(zhì)。更不必說最優(yōu)選的化合物了，其具有較高的功效及生物利用率和較小的代謝分解。選取特別適于治療尿失禁的化合物的另一明顯特征是選擇性，即要選擇的化合物作用于膀胱功能，而對(duì)身體的其他功能特別是心循環(huán)功能無影響。
除了上述化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽外，本發(fā)明還包括其在制備藥物及藥物制劑上的用途。這些制劑包括所有適于藥用的劑型。這些劑型包括例如，溶液，懸浮液，氣溶膠，散，普通和包衣的片劑，栓劑，霜等。
本發(fā)明化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加鹽和/或含這些化合物的藥物制劑可在醫(yī)學(xué)上用于治療疾病(complaints)，特別是膀胱疾病，尤其是尿失禁。本發(fā)明化合物最宜于治療壓迫性尿失禁。
另一方面，本發(fā)明還涉及上述化合物，其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和/或藥物制劑的制備方法，以及所述化合物在制備它的其他藥理活性衍生物上的用途。
實(shí)施例1.生物利用率要測(cè)定生物利用率時(shí)，將試驗(yàn)物質(zhì)經(jīng)口給予一組8只雄性空腹鼠。作為對(duì)照，相同條件的第二組動(dòng)物以靜脈給予試驗(yàn)物質(zhì)。于給予后特定時(shí)間(10分鐘，30分鐘，1小時(shí)，2小時(shí)及4小時(shí)，及經(jīng)口給予組6小時(shí))由二組動(dòng)物取1毫升血樣。將取自每一組的血樣混合(8毫升)一起。經(jīng)由HPLC(高效液體色層分析)處理后，以標(biāo)準(zhǔn)方法由血漿測(cè)定適宜時(shí)間的血中試驗(yàn)化合物的含量，并將二組作比較。
結(jié)果

2.代謝要測(cè)定代謝時(shí)，任酶CYP2D6作用于試驗(yàn)物質(zhì)上。30分鐘后檢查有多少置入的試驗(yàn)物質(zhì)已被酶降解。
以類似方法試驗(yàn)在酶HLM/60分鐘影響下的分解。

3.效果及選擇性以下法測(cè)定這些化合物的效果及選擇性

于狗的最大收縮及于人尿道的活性是與去甲腎上腺素相比所得收縮百分比。
于狗的活性10-5M時(shí)狗股動(dòng)脈收縮百分比-于10-5M時(shí)狗頸動(dòng)脈收縮百分比。
4.制備制備實(shí)施例3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1步驟1將10克2-甲基-3-硝基苯甲酸置于100毫升二氯甲烷及1毫升二甲基甲酰胺的混合物中，緩慢滴加8.9克硫酰氯，將混合物回流。6小時(shí)后減壓蒸除溶劑。
得11.5克2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯，為油狀物。
步驟2將11.7克丙二酸二乙酯，3.5克無水二氯化鎂及14.7克三乙基胺相繼加于70毫升乙酸乙酯內(nèi)，于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。冷至10℃后，緩慢滴加11.5克2-甲基-3-硝基-苯甲酰氯。此混合物于60℃攪拌。3小時(shí)后減壓蒸餾去二氯甲烷。將殘余物小心與50毫升水溶合，以4N HCl溶液將pH調(diào)整至1。此反應(yīng)混合物用3×100毫升乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)相再用水洗一次，干燥，減壓蒸發(fā)。將油狀物殘余物作色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得18.6克2-(2-甲基-3-硝基-苯甲?；?-丙二酸二乙酯，為黃色油狀物。
步驟3將18.6克2-(2-甲基-3-硝基-苯甲?；?-丙二酸二乙酯置于15毫升濃醋酸內(nèi)。緩慢加3.5毫升蒸餾水及3.5毫升濃H2SO4。將此混合物回流。4小時(shí)后使冷卻，用50毫升水稀釋，用30％NaOH使成堿性，同時(shí)用冰冷卻，用3×100毫升乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。
得8.3克1-(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮，為淺黃色晶體。
步驟4將5克1-(2-甲基-3-硝基-苯基)-乙酮溶于約50毫升甲醇內(nèi)，用阮尼鎳作催化劑在20℃及5巴氫下氫化。分離去催化劑，將濾過物減壓蒸發(fā)。產(chǎn)物以爭(zhēng)層分析純化(二氧化硅膠，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得3.5克1-(2-甲基-3-胺基-苯基)-乙酮，為淺黃色晶體。
步驟5將0.9克60％的氫化鈉油分散液置于11.5毫升DMSO內(nèi)。將此懸浮液于80℃攪拌至看不出氣體產(chǎn)生(約30分鐘)。冷至10℃，緩慢滴加3.5克1-(2-甲基-3-胺基-苯基)-乙酮及1毫升DMSO的溶液。將反應(yīng)溫度升至45℃。10分鐘后，于約30℃緩慢滴加8.2克溴化甲基-三苯基于23毫升DMSO內(nèi)的溶液。再將混合物攪拌4小時(shí)，不加外熱(室溫)，然后與100毫升二氯甲烷及100毫升水混合。分離出水相，用75毫升二氯甲烷萃取二次。合并之有機(jī)相用水洗，干燥，減壓濃縮。產(chǎn)物以色層分析純化(二氧化硅膠，洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯(3/1))。
得3.4克3-異丙基-2-甲基-苯胺，為澄清油狀物。
步驟6將15.4克3-異丙基-2-甲基-苯胺溶于約150毫升甲醇內(nèi)，用阮尼鎳作催化劑在60℃及12巴氫下氫化。分離去催化劑，將濾過物減壓蒸發(fā)。
得14.4克3-異丙基-1-甲基-苯胺，為澄清無色油狀物。
步驟7將7.45克3-異丙基-2-甲基-苯胺及8.7克N-乙?；?甲基硫氫基-咪唑烷于100毫升異丙醇內(nèi)回流3小時(shí)。減壓蒸餾去溶劑，將油狀物殘余物于100毫升甲醇內(nèi)回流。12小時(shí)后，將溶液減壓濃縮成少容積，用30％NaOH堿化，同時(shí)用冰冷卻，用乙酸乙酯萃取二次。將合并的有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。將油狀物殘余物溶于55毫升HCl溶液(1N)及55毫升水內(nèi)。所得溶液用NaOH溶液(2N)在增加的pH分批沉淀，用二乙醚萃取至其含所需物質(zhì)。在以用NaOH溶液使成堿性后，沉淀出固體。作吸濾，用水洗，干燥。
得6克3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2′-亞氨基咪唑烷，為白色粉末，熔點(diǎn)133-135℃。
6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5及4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-1′-苯基-2-亞氨基咪唑烷7步驟1將7.45克3-異丙基-2-甲基-苯胺(實(shí)施例1，步驟6)溶于75毫升二甲基甲酰胺內(nèi)，冷至5℃。小心以45分鐘滴加8.9克N-溴-丁二亞酰胺及50毫升DMF的溶液。將此混合物于3-5℃攪拌1小時(shí)。然后將溶液加于約1公升的冰水內(nèi)，用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。此二種溴異構(gòu)物以色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑甲苯/丙酮(9/1))分離。
得1.87克2′-溴-5′-異丙基-6′-甲基苯胺及8克4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基苯胺，為油狀物。
步驟2將2.28克6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基苯胺及4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基苯胺混合物溶于45毫升乙腈內(nèi)。相繼加1.67克2-N-乙?；溥蛲?2-酮及4.6克POCl3。將此混合物回流4小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢琛?2小時(shí)后，減壓蒸餾去溶劑。殘余物用50毫升冰水處理，用乙酸乙酯萃取二次。水相用NH4OH溶液堿化，同時(shí)冷卻。沉淀出0.5克固體，吸濾此固體并干燥F1)。將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)。殘余物用水處理。將水相過濾，再用NH4OH溶液堿化，同時(shí)冷卻，用乙酸乙酯萃取二次。將合并的有機(jī)相干燥并減壓蒸發(fā)(F2-0.9克)。將F1與F2的混合物于20毫升甲醇內(nèi)回流，5小時(shí)后減壓蒸餾去溶劑。此二種溴異構(gòu)物以色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/1％))分離。
得0.15克6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基甲氫咪唑，為收濕性白色粉末。
得0.45克4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-1′-苯-基-2-亞氨基甲氫咪唑，為白色粉末，溶點(diǎn)178-181℃。
6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷3及4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4步驟1將7.45克3-異丙基-2-甲基-苯胺溶于75毫升二甲基甲酰胺內(nèi)。緩慢滴加6.7克N-氯-丁二亞酰胺于50毫升DMF的溶液。此反應(yīng)為輕度放熱性。于室溫?cái)嚢柽^夜后，此溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。此二種氯異構(gòu)物以色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(95/5))分開。
得2.16克6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺及3.95克4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺，為油狀物。
步驟2如是6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺區(qū)異構(gòu)物(regioisOMer)，此亞氨基咪唑烷是如化合物1-步驟7所制備。
用3.95克6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺制得3.03克6′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷(3)，為收濕性棕色粉末。
如是4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺區(qū)異構(gòu)物(regioisOMer)，此亞氨基咪唑烷是如化合物5及7-步驟2所制備。
用2.16克4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基苯胺制得1.45克4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷(4)，為收濕性棕色粉末。
3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，步驟1
將2.04克異硫代氰酸鉀于10℃于60毫升丙酮內(nèi)。小心滴加2.38毫升苯甲酰氯。將此白色懸浮液回流10分鐘，再冷卻至10℃。然后加40毫升丙酮及3.63毫升5-叔丁基-2-甲氧基苯胺的溶液。再將此溶液回流。3小時(shí)后加100毫升冰水，此混合物用3×80毫升乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相干燥，減壓蒸發(fā)。得約9克棕色物質(zhì)，再將其與11.1毫升50％KOH水溶液于43毫升乙醇內(nèi)回流。1小時(shí)后將溶液冷卻。與40毫升水合并。減壓蒸餾去醇。棕色溶液用40毫升飽和NH4Cl溶液緩沖。吸濾沉淀的產(chǎn)物，干燥。
得9.5克(3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲，為棕色粉末。
步驟2將9.5克(3-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-硫脲溶于130毫升甲醇內(nèi)。加1.9毫升甲基碘，此混合物于室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，減壓蒸餾去溶液。將油狀物殘余物溶于1.48毫升伸乙基二胺及100毫升乙腈內(nèi)，將此溶液加熱至105℃。12小時(shí)后，減壓蒸餾去溶劑。將殘余物溶于20毫升HCl(1M)及20毫升水內(nèi)，用2×40毫升乙酸乙酯萃取。分離有機(jī)相。水相用12毫升NaOH(1M)中和，用2×40毫升乙酸乙酯萃取。再分離有機(jī)相。水相用10毫升NaOH(1M)使成堿性，用2×40毫升醋酸乙醋萃取。合并3有機(jī)相，干燥，減壓蒸發(fā)。以色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/1％))分離產(chǎn)物。
得0.85克(3′-叔丁基-6′甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷，為白色粉末，溶點(diǎn)172-174℃。
6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6步驟1用2.5克3′-叔丁基苯胺以合成化合物2所述方法(步驟1及2)制得0.85克3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷，為白色粉末。
步驟2將0.85克3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷溶于20毫升二氯甲烷內(nèi)，用數(shù)滴冰醋酸酸化。然后小心滴加0.2毫升溴，同時(shí)用冰浴冷卻。溶液此時(shí)褪色。于0-5℃攪拌1小時(shí)。然后用濃NH4OH溶液使反應(yīng)混合物成堿性。分離有機(jī)相，干燥，減壓蒸發(fā)。作色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑二氯甲烷/甲醇/氨(9/1/％))分離產(chǎn)物。
得0.28克6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷，為白色粉末，溶點(diǎn)152-154℃
5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷27步驟1將14.9克3-異丙基-2-甲基-苯胺溶于100毫升四氫呋喃內(nèi)，在攪拌下加9.55毫升醋酸酐。回流一小時(shí)后將反應(yīng)混合物冷卻，加石油醚。吸濾沉淀的固體，用石油醚洗，干燥。得1.75克3-異丙基-2-甲基-乙酰苯胺，為白色晶體。
步驟2將17.5克3-異丙基-2-甲基-乙酰苯胺溶于90毫升濃硫酸內(nèi)，同時(shí)用冰輕輕冷至20-25℃。在攪拌下分批加10.64克1，3-二氯-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲。將反應(yīng)混合物于室溫拌24小時(shí)，然后加于500克冰/水內(nèi)。此混合物用乙酸乙酯萃取二次，將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)。將剩余油狀物溶于90毫升甲醇，90毫升四氫呋喃及90毫升濃鹽酸內(nèi)，回流4小時(shí)。冷卻后，將混合物用濃氨溶液調(diào)整成堿性。用乙酸乙酯萃取二次，將合并的有機(jī)相減壓蒸發(fā)。
剩余油狀物作色層分析(二氧化硅膠，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯9/1)純化后得2.34克5-氯-3-異丙基-2-甲基-苯胺，為油狀物。
步驟3-4將1.8克5-氯-3-異丙基-2-甲基-苯胺以類似實(shí)施例2方法反應(yīng)，經(jīng)由對(duì)應(yīng)的硫脲制得1.4克5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷。此產(chǎn)物為固體物質(zhì)，溶點(diǎn)141-143℃。
其他上述化合物可以類似方法和/或根據(jù)此技藝已知方法制備。
權(quán)利要求
1.一種通式I的化合物，式I 其中R1或R5彼此獨(dú)立為H，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此獨(dú)立為H，支鏈的C3-6-烷基，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，而至少R2或R4基團(tuán)之一是支鏈的C3-6-烷基，及R3是H，F(xiàn)，Cl，Br，CH2F，CHF2，CF3或Me，和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及下面式II的化合物的對(duì)應(yīng)的互變異構(gòu)體和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，式II
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于，R1或R5彼此獨(dú)立為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，Me或OMe，R2，R4彼此獨(dú)立為H，iPr，tert.Bu，F(xiàn)，Cl，Br，CF3或Me，而至少R2或R4基團(tuán)之一是iPr或tert.Bu，及R3是H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3或Me。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1或R5彼此獨(dú)立為H，F(xiàn)，Cl，Br，CF3，Me或OMeR2，R4彼此獨(dú)立為H，iPr，tert.Bu或Me，而至少R2或R4基團(tuán)之一是iPr或tert.Bu，及R3是H，F(xiàn)，Cl，Br或Me。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是H，Cl，Br或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Br或Cl，R4是H，及R5是H，Cl，Br或OMe。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R1是H或Me，R2是iPr或tert.Bu，R3是H，Cl或Br，R4是H，及R5是H，Cl或OMe。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于R2是iPr或tert.Bu，R4是H，及R1是不同于OMe。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其互變異構(gòu)體，其選自3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷1，3′-叔丁基-6′-甲氧基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷2，6-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2亞氨基咪唑烷3，4′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷4，6′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷5，6′-溴-3′-叔丁基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷6，4′-溴-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷7。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或其互變異構(gòu)體，其特征在于，該化合物是5′-氯-3′-異丙基-2′-甲基-苯-1′-基-2-亞氨基咪唑烷27。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式I的化合物以亞氨基-咪唑烷的形式存在。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其特征在于式II的化合物以氨基-咪唑啉的形式存在。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，其作為藥物組合物，特別用于治療膀胱疾病。
12.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于專門治療膀胱疾病的藥物組合物中的應(yīng)用。
14.一種治療膀胱疾病特別是尿失禁的方法，其使用根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯基環(huán)上有新型取代基的m－烷基苯基亞氨基－咪唑烷衍生物，及其在制備藥物組合物上的用途，特別是在制備用于治療尿失禁的藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)C07D233/90GK1491216SQ02804570
公開日2004年4月21日 申請(qǐng)日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月10日
發(fā)明者弗朗茲·埃瑟, 帕斯卡爾·波澤特, 喜多川久人, 酒井兼司, 村松郁延, 馬賽厄斯·霍夫曼, 久人, 司, 爾 波澤特, 延, 弗朗茲 埃瑟, 斯 霍夫曼 申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司