專利名稱：3,7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷及其在治療心臟心律失常中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的可藥用化合物，特別是適用于治療心臟心律失常的化合物。
背景技術(shù)：
心臟心律失?？梢远x為心臟搏動的速率、規(guī)律性或起源部位異?；蛘叨x為傳導(dǎo)障礙而引起異常的激活后果。心律失常在臨床上可以根據(jù)假定的起源部位分類(即室上心律失常包括房性和房室性的心律失常，以及室性心律失常)和/或根據(jù)速率分類(即心動過緩(慢)和心律加快(快))。
在心臟心律失常的治療中，用主要通過減緩傳導(dǎo)速度而發(fā)揮作用的“傳統(tǒng)的”抗心律失常藥(I類抗心律失常藥)進行的臨床試驗(參見例如，在New England Journal of Medicine 321，406(1989)中報道的心臟心律失常抑制試驗(CAST)的結(jié)果)得到的負面結(jié)果，提示了藥物開發(fā)應(yīng)指向選擇性遲延心臟再極化的化合物，以延長QT間隔。III類抗心律失常藥可以定義為延長透膜作用可能的持續(xù)時間(可以通過阻滯K+流向外流動或增加離子流向內(nèi)流動而引起)和不應(yīng)性、而不影響心臟傳導(dǎo)的藥物。
迄今為止，通過延遲再極化而發(fā)生作用的藥物(III類或其他的)的一個關(guān)鍵的缺點是，所有這些藥物已知均具有獨特的前心率不齊，被稱作扭轉(zhuǎn)峰值(轉(zhuǎn)折點)，他們偶爾可以致命。從安全角度出發(fā)，盡量減少這種現(xiàn)象(服用非心臟藥物如吩噻嗪、三環(huán)抗抑制藥、抗組胺藥和抗菌素也會出現(xiàn)這種現(xiàn)象)是提供有效的抗心律失常藥需要解決的關(guān)鍵問題。
基于bispidones(3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷)的抗心律失常藥是已知的，尤其是在以下文獻中國際專利申請WO 91/07405和WO99/31100，歐洲專利申請306 871、308 843和665 228，US 3,962,449、4,556,662、4,550,112、4,459,301和5,468,858，以及雜志文章，尤其是包括J.Med.Chem.39，2559，(1996)；Pharmacol.Res.24，149(1991)；Circulation 90，2032(1994)；和Anal.Sci.9，429，(1993)。在這些文獻中既未公開、也未提示基于3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷的化合物。
基于3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷的化合物已知用于各種醫(yī)療應(yīng)用，尤其是包括例如抗偏頭痛藥(如WO 98/06725和WO 97/11945中所述)；抗菌素(如WO 97/10223和WO 96/35691中所述)；精神安定劑(如WO95/15327和WO 95/13279中所述)；5-羥色胺攝取抑制劑(如WO 96/07656中所述)；凝血酶抑制劑(如Helvetica Chitin.Acta83，855(2000)，Chem.& Biol.4，287(1997)和Angew.Chem.Int.Ed.Eng 34，1739(1995)中所述)；和抗焦慮藥(如J.Med.Chem.32，1024(1989)中所述)。此外，基于3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷的化合物已用于治療特別是胃腸疾病(如DE 39 30 266 A1中所述)和由谷氨酰胺能(glutaminergic)系統(tǒng)機能障礙引起的疾病(如WO01/04107中所述)。
其他3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷化合物已知是化學(xué)珍品，尤其參見下列文獻J.Heterocyclic.Chem.20，321(1983)，Chem.Ber.101，3010(1968)，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I 1475(1983)，Tetrahedron，Suppl.8 Part I，279(1966)和J.Org.Chem.61，8897(1996)。再者，3，7-二(1-苯基乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷已知適用于控制格氏實際與醛反應(yīng)的對應(yīng)選擇性(如Tetrahedron 5，569(1994)中所述)。
上述與3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)文獻沒有一篇公開或提供了任何其中所公開化合物可用于治療心臟心律失常的提示。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，一組新的以3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷為基礎(chǔ)的化合物具有電生理活性，優(yōu)選III類電生理活性，因此預(yù)期可用于治療心臟心律失常。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用衍生物，
其中，波浪線表示任選的相對順式或反式立體化學(xué)；R1表示C1-12烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a至R5d在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4，或者R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(所述亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R10表示H、C1-4烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基；R11表示H、C1-4烷基或芳基；R6表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c；R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基，或R12a和R12c表示H；X表示O或S；R7在每次出現(xiàn)時表示芳基或C1-12烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)；R13a和R13b獨立地表示C1-6烷基或芳基；R8在每次出現(xiàn)時表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d，或者R8與R5d一起表示C3-6亞烷基(該亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R14a至R14d獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基；或者R14c與R14d一起表示C3-6亞烷基；R15a和R15b獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；D表示一個鍵或C1-6亞烷基；R9在每次出現(xiàn)時表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-E-OR16、-E-N(R17)R18，或者R2與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者與R2一起表示＝O；R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b；R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2；R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d；R19a至R19d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、芳基和Het9)、芳基或Het10，或者R19a和R19d獨立地表示H；R20a和R20b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、芳基和Het11)、芳基、Het12，或者一起表示C3-6亞烷基，該亞烷基任選地被O原子間隔；E在每次出現(xiàn)時表示一個鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后兩個基團中，N(R21)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；
G表示一個鍵或C1-6亞烷基；J表示C2-6亞烷基；Z表示一個鍵或C1-4亞烷基；R21和R22獨立地表示H或C1-6烷基；R4表示芳基或Het13，該兩個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情況下為)氧代；Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至十二元雜環(huán)基；Het1至Het12在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至十二元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p;
R23a至R23d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基；R24a至R24p在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基；n在每次出現(xiàn)時表示0、1或2；和Ra至Rf獨立地表示H或C1-4烷基；其中除非另外指明，每個芳基和芳氧基任選地被取代；條件是(a)當(dāng)R3表示H或C1-4烷基；并且A表示-J-N(R21)-或-J-O-時；B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；(b)當(dāng)R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18，其中E表示一個鍵時，則(i)A不表示一個鍵、-J-N(R21)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；(c)Het1和Het13不表示含有稠合苯環(huán)或吡啶環(huán)的9-元雜環(huán)；和(d)該化合物不是3，7-二(1-苯基乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；2-{4-(7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-基)丁基}-1，2-苯并異噻唑-3-酮-1，1-二氧化物；3-甲基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-環(huán)己基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-(噻唑-2-基)-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-(2-嘧啶基)-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；或3-(5，5-二甲氧基)戊基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；這些化合物在下文中被稱作“本發(fā)明化合物”。
除非另外指明，本文所定義的烷基和烷氧基可以是直鏈的，或者如果有足夠的碳原子數(shù)(即最少三個)，可以是支鏈和/或環(huán)狀的。此外，當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即最少四個)時，該烷基或烷氧基還可以是部分環(huán)狀/非環(huán)狀的。該烷基和烷氧基還可以是飽和的，或者當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即最少兩個)時，可以是不飽和的和/或被一個或多個氧原子和/或硫原子間隔。除非另外指明，烷基和烷氧基還可以被一個或多個鹵素、特別是氟原子取代。
除非另外指明，本文所定義的亞烷基可以是直鏈的，或者如果有足夠的碳原子數(shù)(即最少兩個)，可以是支鏈的。該亞烷基鏈還可以是飽和的，或者當(dāng)有足夠的碳原子數(shù)(即最少兩個)時，可以是不飽和的和/或被一個或多個氧原子和/或硫原子間隔。除非另外指明，亞烷基還可以被一個或多個鹵原子取代。
本文所用術(shù)語″芳基″包括C6-10芳基如苯基和萘基等。本文所用術(shù)語″芳氧基″包括C6-10芳氧基例如苯氧基和萘氧基等。為了避免產(chǎn)生疑問，本文所用芳氧基是通過氧基的O-原子與剩余的分子相連。除非另外指明，芳基和芳氧基可以被一個或多個包括下列的取代基取代-OH，氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p(其中Het1、R23a至R23d、R24a至R24p和n如上所定義)。如果被取代，芳基和芳氧基優(yōu)選被一至三個取代基取代。
本文所用術(shù)語″鹵素″包括氟、氯、溴和碘。
可以提及的Het(Het1至Het13)基團包括含1-4個雜原子(選自氧、氮和/或硫)并且其中環(huán)原子總數(shù)在5-12之間的基團。Het(Het1至Het13)基團可以是完全飽和、全芳族、部分芳族和/或雙環(huán)的?？梢蕴峒暗碾s環(huán)基包括苯并二噁烷基、苯并二氧雜環(huán)庚烷、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并咪唑基、苯并嗎啉基、苯并噻吩基、苯并二氫吡喃基、噌啉基、二噁烷基、呋喃基、乙內(nèi)酰脲基、咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑基、馬來酰亞氨基、嗎啉基、噁唑基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、3-環(huán)丁烯砜基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯并二氫吡喃基和三唑基等?？梢蕴峒暗腍et1包括哌嗪基和噻唑基?？梢蕴峒暗腍et2包括噻唑基?？梢蕴峒暗腍et4包括異噁唑基和四氫吡喃基?？梢蕴峒暗腍et5包括嗎啉基、哌嗪基和吡啶基?？梢蕴峒暗腍et6包括異噁唑基和四氫吡喃基。
當(dāng)Het(Het1至Het13)基團被一個或多個芳基和/或Het1基團取代時，(那些)所述芳基和/或Het1取代基本身不能被芳基和/或Het1基團取代。如果需要，在Het(Het1至Het13)基團上的取代基可以位于環(huán)系的任何原子、包括雜原子上。Het(Het1至Het13)基團的連接點可以通過環(huán)系中的任何原子包括(如果需要)雜原子、或者在任何稠環(huán)上的原子連接，所述稠環(huán)可以以環(huán)系的一部分存在。Het(Het1至Het13)基團還可以是N-或S-氧化形式。
可藥用衍生物包括鹽和溶劑化物。可以提及的鹽包括酸加成鹽。可藥用衍生物還包括，在3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷或(當(dāng)Het(Het1至Het13)基團含有叔氮原子)叔雜環(huán)氮、C1-4烷基上的季銨鹽和N-氧化物，條件是當(dāng)存在N-氧化物時(a)沒有Het(Het1至Het13)基團含有未氧化的S-原子；和/或(b)當(dāng)B表示-Z-S(O)n時，n不表示0。
式I化合物可以具有互變異構(gòu)體。所有互變異構(gòu)形式及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
式I化合物還可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且因此可以具有旋光和/或非對映異構(gòu)體。非對映異構(gòu)體可以用常規(guī)技術(shù)、例如色譜法或分級結(jié)晶分離。通過使用常規(guī)、例如分級結(jié)晶或HPLC技術(shù)分離化合物的外消旋體或其他混合物，可以分離各種立體異構(gòu)體?；蛘撸栊猱悩?gòu)體，可以在不引起外消旋作用或差向異構(gòu)化作用的條件下由合適的旋光活性原料反應(yīng)制備，或者通過例如用純手性酸衍生化、然后通過常規(guī)手段(例如HPLC、硅膠色譜)分離非對映異構(gòu)的酯制備。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本說明書的結(jié)尾列出了縮寫。
可以提及的式I化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-12烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a至R5d在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基和Het3)、芳基或Het4，或者R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(所述亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R7在每次出現(xiàn)時表示芳基或C1-12烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)；R9在每次出現(xiàn)時表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-OR16、-E-N(R17)R18，或者R2與R3一起表示＝O；R4表示芳基或吡啶基，每個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d。
可以提及的其他化合物包括如下化合物，其中
Het1至Het13獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的4-至8-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地如上定義被取代。
再有可以提及的化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-12烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-COR5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、-CH2-C(O)-(未取代的C1-6烷基)或-CH2-C(O)-(芳基)(后一基團的芳基部分任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不可以被另一芳基取代)、-N(C1-6烷基)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)；R2與R3不能一起表示＝O；G不表示一個鍵；和/或Het3和Het4獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的4-至8-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地如上定義被取代。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中波浪線表示相對順式立體化學(xué)；R1表示C1-8烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、任選取代的苯基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、C(O)OR7、-C(O)N(H)R8和-S(O)2-C1-6烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2R9；R5a和R5b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-4烷氧基和鹵素)、任選取代的苯基或Het4；R7在每次出現(xiàn)時表示C1-8烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、任選取代的苯基、C1-4烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)；R13a和R13b獨立地表示C1-6烷基；R8在每次出現(xiàn)時表示H、C1-8烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基和C1-4烷氧基)、D-(任選取代的苯基)、-D-Het6、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)-C1-6烷基或-D-C(O)OR15b；R15a和R15b獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基和任選取代的苯基)或任選取代的苯基；D表示一個鍵或C1-3亞烷基；R9在每次出現(xiàn)時表示C1-5烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基和任選取代的苯基)或任選取代的苯基；R2表示H、C1-2烷基、-OR16、-N(H)R17，或者R2與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-2烷基或者與R2一起表示＝O；R16表示H、C1-4烷基、-E-任選取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)N(H)R20a；R17表示H、C1-4烷基、-E-任選取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)OR19b；R19a和R19b在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基、任選取代的苯基或Het10；R20a表示H或C1-4烷基；E在每次出現(xiàn)時表示一個鍵或C1-2亞烷基；A表示-G-；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后三個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；G表示一個鍵或C1-5亞烷基；Z表示一個鍵或C1-3亞烷基；R4表示苯基或Het13，該兩個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-4烷氧基、任選取代的苯基、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)2R23c和-S(O)2N(R24n)R24p；Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)基；Het1至Het12在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任選取代的苯基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h和-S(O)nR23c；Ra至Rf獨立地表示H或C1-2烷基；在苯基上的任選取代基是選自下列的一個或多個基團-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-4烷氧基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)nR23c和-S(O)2N(R24n)R24p；R23a至R23c、R24c、R24d、R24e、R24h、R24j、R24n和R24p在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-4烷基；n表示0或2；除非另外指明，烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或支鏈或環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)狀的；(ii)飽和或不飽和的；(iii)被一個或多個氧原子間隔的；和/或(iv)被一個或多個氟或氯原子取代的。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、苯基(任選地被一個或多個鹵素、氰基和C1-2烷氧基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-C(O)N(H)-C1-4烷基和-S(O)2-C1-4烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2-C1-5烷基；Het2表示含有一至四個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-元雜環(huán)基；該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；R5a和R5b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-5烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止C1-2烷氧基和鹵素)或苯基(任選地被一個或多個鹵素、氰基或C1-2烷氧基取代)；R7表示C1-6烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、C1-2-烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C(O)-C1-5烷基和Het5)；Het1和Het5獨立地表示含有一至四個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至7-元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-C(O)-C1-4烷基；
R8在每次出現(xiàn)時表示C1-6烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素和C1-3烷氧基)、苯基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-S-(C1-4烷基))、Het6或-S(O)2R15a；Het6表示含有一至四個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至7-元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；R15a表示C1-4烷基或苯基(該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)；R2表示H、-OR16或-N(H)R17；R3表示H或甲基；R16表示H、C1-2烷基或苯基(該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)；R17表示H、C1-2烷基、-(CH2)0-1-苯基(該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或-C(O)O-(C1-4烷基)；A表示C1-4亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；Z表示一個鍵或C1-2亞烷基；R4表示苯基，該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基；Ra至Rf均為H；除非另外指明，烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或支鏈或環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)狀的；(ii)飽和或不飽和的；(iii)被一個或多個氧原子間隔的；和/或(iv)被一個或多個氟或氯原子取代的。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R1表示C1-5烷基(該烷基任選地是部分環(huán)狀/非環(huán)狀的，被氧原子間隔和/或被一個下列基團取代或終止苯基(任選地被一個或多個氟和甲氧基取代)、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-C(O)N(H)-C1-3烷基和-S(O)2-C1-3烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2-C1-5烷基；Het2表示含有一或兩個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-元雜環(huán)基；該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、C1-2烷基和C1-2烷氧基；R5a和R5b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-4烷基(任選地被甲氧基取代或終止)或苯基(任選地被一個或多個氟或甲氧基取代)；R7表示C1-5烷基(該烷基任選地是不飽和的和/或被一個選自下列的基團取代-OH、氰基、甲氧基、-SO2-C1-2烷基、-C(O)-C1-4烷基和Het5)；Het1和Het5獨立地表示含有一至三個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至7-元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代C1-2烷基、C1-2烷氧基和-C(O)-C1-2烷基；R8在每次出現(xiàn)時表示C1-5烷基(該烷基任選地是不飽和的，部分環(huán)狀/非環(huán)狀的，被氧原子間隔和/或被甲氧基取代或終止)、苯基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代氟、C1-2烷基、C1-2烷氧基和-S-(C1-2烷基)(后一基團的烷基部分任選地被一個或多個氟原子取代))、Het6或-S(O)2R15a；Het6表示含有一至三個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至7-元雜環(huán)基，并且該雜環(huán)基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代C1-2烷基和C1-2烷氧基；R15a表示苯基(該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代C1-2烷基和C1-2烷氧基)；R2表示H、-OR16或-NH2；R3表示H；R16表示H或苯基(該基團任選地被一個或多個選自下列的基團取代氰基或C1-2烷氧基)；A表示C1-3亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；Z表示一個鍵或CH2；R4表示苯基，該基團任選地被至少一個氰基取代，并且該基團任選地被一或兩個選自氰基、鹵素和硝基的另一取代基取代；
除非另外指明，烷基和烷氧基可以是直鏈或支鏈的。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的化合物包括如下化合物，其中R16表示H或苯基(該基團任選地被一至三個甲氧基取代)；A表示C1-3亞烷基；B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-、-Z-O-(其中后三個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；Z表示一個鍵或者當(dāng)R2表示OH或NH2時，Z表示CH2；R4表示在4-位(相對于基團B)被氰基取代、并且任選地在2-位(相對于基團B)被另一氰基取代的苯基。
按照本發(fā)明另一方面，提供了式I化合物，該化合物為式Ia化合物或其可藥用衍生物， 其中波浪線表示任選的相對順式或反式立體化學(xué)；R1表示C1-12烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a1、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a2、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9或-CH2C(O)-(未取代的C1-6烷基)；R5a1表示芳基(后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不可以被另一芳基取代)、-N(C1-6烷基)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)或Het4a；R5a2表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het3a和-NHC(O)R10)、芳基或Het4a；
R5b至R5d在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4，或者R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(所述亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R10表示H、C1-4烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基；R11表示H、C1-4烷基或芳基；R6表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c；R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基，或R12a和R12c表示H；X表示O或S；R7在每次出現(xiàn)時表示芳基或C1-12烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)；R13a和R13b獨立地表示C1-6烷基或芳基；R8在每次出現(xiàn)時表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d，或者R8與R5d一起表示C3-6亞烷基(該亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R14a至R14d獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基；或者R14c與R14d一起表示C3-6亞烷基；R15a和R15b獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；D表示一個鍵或C1-6亞烷基；R9在每次出現(xiàn)時表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-E-OR16或-E-N(R17)R18；R3表示H或C1-6烷基；R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b；R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2；R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d；R19a至R19d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/終止鹵素、芳基和Het9)、芳基、Het10，或者R19a和R19d獨立地表示H；R20a和R20b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/終止鹵素、芳基和Het11)、芳基、Het12，或者一起表示C3-6亞烷基，該亞烷基任選地被O原子間隔；E在每次出現(xiàn)時表示一個鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后兩個基團中，N(R21)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；G表示C1-6亞烷基；J表示C2-6亞烷基；Z表示一個鍵或C1-4亞烷基；R21和R22獨立地表示H或C1-6烷基；R4表示芳基或Het13，該兩個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情況下為)氧代；Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至八-元雜環(huán)基；
Het1至Het12在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至十二元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p；Het1a、Het3a和Het4a在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至八-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p；R23a至R23d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基；R24a至R24p在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基；n在每次出現(xiàn)時表示0、1或2；和Ra至Rf獨立地表示H或C1-4烷基；其中除非另外指明，每個芳基和芳氧基任選地被取代；條件是(a)當(dāng)R3表示H或C1-4烷基；并且A表示-J-N(R21)-或-J-O-時；B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；(b)當(dāng)R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18，其中E表示一個鍵時，則(i)A不表示-J-N(R21)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；這些化合物在下文中被稱作“本發(fā)明化合物”。
優(yōu)選的式Ia化合物包括(如果需要)如上定義的優(yōu)選的式I化合物。
優(yōu)選的式Ia化合物還包括如下化合物，其中
R1表示C1-2烷基(被Het1或-C(O)R5a1取代或終止)、-C(O)R5a2或-CH2C(O)-(未取代的C1-4烷基)；R5a1表示苯基(后一基團被一個或兩個選自鹵素和C1-2烷氧基的取代基取代)；R5a2表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自C1-3烷氧基和鹵素的取代基取代和/或終止)或Het4a；G表示C1-4亞烷基；Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)基；Het1a、Het3a和Het4a在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-或6-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一至三個選自下列的取代基取代＝O、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、-N(H)R24a、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(R24g)C(O)R24h和-S(O)nR23c。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下文公開的實施例的化合物。
制備按照本發(fā)明，還提供了式I化合物的制備方法，該方法包括(a)例如在-10℃至回流溫度范圍內(nèi)、在合適的堿(例如三乙胺或K2CO3)和合適的有機溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或DMSO)存在下，將式II化合物 其中R1和Ra至Rf如上所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中L1表示離去基團(例如甲磺酸基、甲苯磺酸基或鹵素)并且R2、R3、R4、A和B如上所定義；(b)對于其中A表示C2亞烷基并且R2和R3一起表示＝O的式I化合物，例如在室溫、在合適的有機溶劑(例如乙醇)存在下，將如上定義的相應(yīng)式II化合物與式IV化合物反應(yīng) 其中R4和B如上所定義；(c)對于其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式I化合物，例如在升高的(如60℃至回流)溫度下、在合適的溶劑(例如低級烷基醇(如IPA)、乙腈、或低級烷基醇與水的混合物)存在下，將如上定義的相應(yīng)式II化合物與式V化合物反應(yīng)， 其中Y表示O或N(R17)并且R3、R4、R17和B如上所定義；(d)對于其中A表示C1-6亞烷基、B表示C1-4亞烷基并且R2和R3均表示H的式I化合物，在合適的還原劑存在下并且在合適的反應(yīng)條件下，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原，例如使用合適的試劑(如甲苯磺酰基肼)、在合適的還原劑(例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉)和合適的有機溶劑(例如低級(如C1-6)烷基醇)存在下，將有關(guān)的C＝O基團活化；(e)對于其中R2和R3均表示H，并且(1)A表示一個單鍵或-J-N(R21)和B表示C1-4亞烷基，或者(2)A表示C1-6亞烷基和B表示N(R22)或-N(R22)-Z-(其中后一基團中，-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)的式I化合物，在合適的還原劑(例如LiAlH4)和合適的溶劑(例如THF)存在下，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原；(f)對于其中A表示C1-6亞烷基，B表示一個鍵、C1-4亞烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后三個基團中，Z表示C1-4亞烷基)，R2表示OH并且R3表示H的式I化合物，在合適的還原劑(例如NaBH4)和合適的有機溶劑(例如THF)存在下，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原；
(g)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，例如在Mitsunobu型條件下，例如在室溫(例如25℃)和回流溫度范圍內(nèi)，在叔膦(例如三丁基膦或三苯基膦)、偶氮二甲酸衍生物(例如二乙基偶氮二甲酸或1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)和合適的有機溶劑(例如二氯甲烷或甲苯)存在下，將式VI化合物 其中R1、R2、R3、Ra至Rf、A和Z如上所定義，與式VII化合物反應(yīng)，R4OHVII其中R4如上所定義；(h)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，例如在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的條件下(例如，當(dāng)R4表示2-或4-吡啶基時，在10℃和回流溫度之間、在合適的堿(例如氫化鈉)和合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)存在下反應(yīng))，將如上定義的式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)，R4-L2VIII其中L2表示離去基團例如鹵素、鏈烷磺酸基、全氟鏈烷磺酸基或砷磺酸基，并且R4如上所定義；(i)對于其中A表示C1-6亞烷基和B表示-N(R22)-Z-(其中基團-N(R22)-與帶有R2和R3的碳原子相連)的式I化合物，例如在40℃、在合適的有機溶劑(例如乙腈)存在下，將式IX化合物 其中Aa表示C1-6亞烷基和R1、R2、R3、R22和Ra至Rf如上所定義，
與式X化合物反應(yīng)，R4-Z-L2X其中L2、R4和Z如上所定義；(j)對于其中R2表示-E-NH2的式I化合物，例如在合適的壓力下和合適的催化劑(例如披鈀碳)和合適的溶劑(例如水-乙醇混合物)存在下，通過氫化將相應(yīng)的式XI化合物還原， 其中R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如上所定義；(k)對于其中R2表示-E-N(R18)C(O)N(H)R20a的式I化合物，例如在室溫(25℃)、在合適的有機溶劑(例如苯)存在下，將其中R2表示-E-N(R18)H的式I化合物與式XII化合物反應(yīng)，R20aN＝C＝OXII其中R20a如上所定義；(1)對于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，例如在-10℃至25℃，在合適的偶合劑(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺)、合適的活化劑(例如1-羥基苯并三唑)、合適的堿(例如三乙胺)和反應(yīng)惰性有機溶劑(例如DMF)存在下，將其中R2表示-E-NH2的相應(yīng)的式I化合物與草酸二酰胺反應(yīng)；(m)對于其中R2表示-E-N(R17)R18、其中R17和R18如上所定義、但R17不表示H的式I化合物，例如在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下，將其中R2表示-D-N(H)R18的相應(yīng)的式I化合物與式XIII化合物反應(yīng)，R17a-L3XIII其中R17a表示如上定義、但不表示H的R17，并且L3表示離去基團例如鹵素(如氯或溴)、對硝基酚基、C1-4醇基、C1-4烷硫醇基、-OC(O)R19a、-OC(O)OR19b或-OS(O)2R19c，其中R19a至R19c如上所定義；(n)對于其中R2表示-E-OR16，其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I化合物，例如在室溫(如25℃)和回流溫度下，在Mitsunobu型條件下(即在例如三苯基膦、偶氮二甲酸衍生物(例如1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶)存在下并且在合適的有機溶劑(例如二氯甲烷)中)，將其中R2表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物與式XIV化合反應(yīng)，R16aOH XIV其中R16a表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8，其中Het8如上所定義；(o)對于其中R2表示-E-OR16(其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8)的式I化合物，例如在室溫(如25℃)和回流溫度下，在Williamson型條件下(即在合適的堿(例如KOH或NaH)和合適的有機溶劑(例如二甲基亞砜或DMF)存在下)，將相應(yīng)的式XV化合物 其中L2、R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如上所定義，與如上定義的式XIV化合物反應(yīng)；(p)對于其中R2表示-E-OR、其中R16如上所定義但不表示H的式I化合物，將其中W表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)，R16b-L4XVI其中R16b表示如上所定義的R16但不表示H，并且L4表示離去基團例如OH、鹵素、鏈烷磺酸基、砷磺酸基或-OC(O)R19a，其中R19a如上所定義，反應(yīng)條件是例如在室溫至回流溫度下，任選地在反應(yīng)惰性有機溶劑(例如THF或CH2Cl2)、合適的堿(例如三乙胺或K2CO3)和/或合適的偶合劑(例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺，任選地與合適的催化劑例如4-二甲基氨基吡啶結(jié)合)存在下，(例如當(dāng)R16b表示-C(O)R19a并L4表示OH時，該反應(yīng)可以在室溫(如25℃)、在偶合劑如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、合適的催化劑如4-(二甲基氨基)吡啶和溶劑如THF存在下進行)；(q)對于其中R2表示鹵素的式I化合物，用合適的鹵化劑取代其中R2表示-OH的相應(yīng)的式I化合物，(例如對于其中R2表示氟的化合物，與三氟(二乙基氨基)硫反應(yīng))；(r)例如在-10℃至回流溫度下，任選地在合適的溶劑(例如CHCl3、CH3CN、2-丙醇、乙醚、CH2Cl2、DMSO、DMF、THF、甲苯或其混合物)和/或合適的堿(例如K2CO3、吡啶或三乙胺)存在下，將相應(yīng)的式XVII化合物 其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如上所定義，與式XVIII化合物反應(yīng)，R1-L5XVIII其中L5表示離去基團如鹵素、OH、鏈烷磺酸基、全氟鏈烷磺酸基、砷磺酸基、咪唑基、R25O-(其中R25表示例如C1-10烷基或芳基，該基團任選地被一個或多個鹵素或硝基取代)、-OC(O)R5a、-OC(O)OR7或-OS(O)2R9，并且R1、R5a、R7和R9如上所定義；(s)對于其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8)R5d的式I化合物，例如在上述(方法步驟(r))所述的條件下，將式XIX化合物 其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A、B和L5如上所定義，與式XX化合物反應(yīng)，R26-HXX其中R26表示-XR7或-N(R8)R5d并且R5d、R7、R8和X如上所定義；(t)對于其中R1表示-C(O)N(H)R8的式I化合物，例如在0℃至回流溫度，在合適的有機溶劑(例如二氯甲烷)存在下，或在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的條件下通過固相合成，將如上定義的相應(yīng)的式XVII化合物與式XXI化合物反應(yīng)R8-N＝C＝OXXI其中R8如上所定義；(u)對于其中R1表示C1-12烷基，其中的烷基在(相對于聯(lián)吡啶氮的)C-2碳上被OH或N(H)R6取代、否則任選地被一個或多個其他如上對R1和R6所述的取代基取代的式I化合物，例如按照上述式I化合物的制備方法(方法步驟(c))，將如上所述的相應(yīng)的式XVII化合物與式XXII化合物反應(yīng)， 其中Y8表示O或N(R6)，R1a表示C1-10烷基，該烷基任選地被一個或多個如上對R1和R6所述的如上定義的取代基取代；(v)對于其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和/或Rb表示C1-4烷基的式I化合物，在合適的強堿(即，能夠使3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷環(huán)在帶有-C(O)OR7基團的氮的α-位脫質(zhì)子的堿(例如丁基鋰))存在下，例如在-80℃至室溫乙以及在合適的溶劑(例如N，N，N′，N′-四甲基乙二胺、THF或其混合物)存在下，將其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和Rb表示H的相應(yīng)的式I化合物與一個或多個式XXIII化合物的等同物反應(yīng)，R27-L2XXIII其中R27表示C1-4烷基并且L2如上所定義；(w)對于作為3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮N-氧化物衍生物的式I化合物，在合適的氧化劑(例如mCPBA)存在下、例如在0℃、在合適的有機溶劑(例如DCM)存在下，將相應(yīng)的式I化合物的相應(yīng)的3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮氧化；(x)對于其中烷基與3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮相連的作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，例如在室溫、在合適的有機溶劑(例如DMF)存在下，將相應(yīng)的式I化合物在3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮上與如上定義的式XXIII化合物反應(yīng)，然后在合適的抗衡離子供者(例如NH4OAc)存在下(用例如HPLC)進行純化；(y)采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)，將R4上的一個取代基轉(zhuǎn)化為另一取代基；或者(z)采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)，將一個R1基團轉(zhuǎn)化為另一個R1基團。
例如按照上面對合成式I化合物(方法步驟(r))所述，通過將相應(yīng)的式XXIV化合物與如上定義的式XVIII化合物反應(yīng)，可以制備式II化合物 其中Ra至Rf如上所定義。
可以按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備式III化合物。例如(1)通過將如上所定義的式VII化合物與式XXV化合物偶合，可以制備其中B表示-Z-O-的式III化合物L(fēng)1-Z-C(R2)(R3)-A-L1XXV其中R2、R3、A、Z和L1如上所定義，并兩個L1基團可以相同或不同；或者(2)通過將式XXVI化合物R4-Z-N(H)R22XXVI其中R4、R22和Z如上所定義，與式XXVII化合物偶合，L6-C(O)-A-L1XXVII其中L表示合適的離去基團(例如-OH或鹵素)并且A和L1如上所定義，可以制備其中B表示-N(R22)-Z-(其中N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)的式III化合物；上述兩種情況下均在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下進行。
還可以如下制備其中A表示C2亞烷基并且R2表示-OR16，其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式III化合物。例如在室溫(25℃)至回流溫度下，在合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的有機溶劑(例如乙腈)存在下，將如上定義的式XIV化合物與式XXVIII化合物反應(yīng) 其中R3、R4、R27和B如上所定義，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下將酯官能團轉(zhuǎn)化為-CH2-L1基團(其中L1如上所定義)。
可以如下制備其中A表示C2-6亞烷基的式III化合物。在合適的溶劑(例如乙醚、THF或其混合物)存在下，用合適的硼烷或硼烷-路易斯堿配合物(例如硼烷-二甲硫)，將相應(yīng)的式XXIX化合物還原 其中Ab表示一個鍵或C1-4亞烷基，并且R2、R3、R4和B如上所定義，然后用合適的氧化劑(例如過硼酸鈉)將所得硼烷加成物氧化，之后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的條件下將所得OH基團轉(zhuǎn)化為L1基團。
可以如下制備其中A表示C1-6亞烷基并且B表示Z-N(R22)-(其中后一基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)的式III化合物。例如在室溫至回流溫度下，任選地在合適的溶劑和/或合適的堿存在下，將如上定義的式VIII化合物與式XXX化合物偶合，HN(R22)-Z-C(R2)(R3)-Aa-OHXXX其中Aa、Z、R2、R3和R22如上所定義，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的的條件下將OH基團轉(zhuǎn)化為L1基團。
可以如下制備其中B表示-Z-S(O)-或-Z-S(O)2-的式III化合物。在適當(dāng)量的合適氧化劑(例如mCPBA)和合適的有機溶劑存在下，將其中B表示-Z-S-、其中Z如上所定義的相應(yīng)的式III化合物氧化。
可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的技術(shù)制備式V化合物。例如(1)可以如下制備其中B表示-CH2O-和Y表示O的式V化合物，例如在升高的溫度(例如60℃至回流溫度)下，在合適的堿(例如碳酸鉀或NaOH)和合適的有機溶劑(例如乙腈或甲苯/水)存在下，或者按照本領(lǐng)域所述的其他條件，將如上定義的式VII化合物與式XXXI化合物反應(yīng)
其中R3和L2如上所定義；(2)可以如下制備其中R3表示H、B表示一個鍵、C1-4亞烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n或-Z-O-(其中在每種情況下，基團Z表示與帶有R3的碳原子相連的C1-4亞烷基)并且Y表示O的式V化合物。例如在-15℃至室溫，在合適的還原劑(例如NaBH4)和合適的有機溶劑(例如THF)存在下，將式XXXIIA或XXXIIB還原， 其中Ba表示-Za-N(R22)、-Za-S(O)n或-Za-O-(其中在每種情況下，基團Za表示一個鍵或與帶有R3的碳原子相連的C1-3亞烷基)，Bb表示一個鍵或C1-4亞烷基，并且R4、R22和n如上所定義，然后例如在室溫，在合適的堿(例如碳酸鉀)和合適的有機溶劑(例如乙腈)存在下，使所得中間體進行內(nèi)部置換反應(yīng)；(3)可以如下制備其中B表示一個鍵、C1-4亞烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)2-或-Z-O-(其中在每種情況下，基團Z表示與帶有R3的碳原子相連的C1-4亞烷基)并且Y表示O的式V化合物，在合適的氧化劑(例如mCPBA)存在下，例如通過在合適的有機溶劑(如二氯甲烷)存在下回流，將式XXXIIIA或XXXIIIB化合物氧化， 其中R3、R4和Bb如上所定義，并且Ba如上所定義、而n不表示2；或者
(4)可以如下制備其中B表示-Z-O-、其中Z表示與帶有R3的碳原子相連的C1-4亞烷基，并且Y表示-N(R17)、其中R17表示-C(O)OR19b或-S(O)2R19c的式V化合物，例如在0℃至回流溫度下，在合適的堿(例如氫氧化鈉)、合適的有機溶劑(例如二氯甲烷、水或其混合物)存在下，并且如果需要，在相轉(zhuǎn)移催化劑(如四丁基硫氫酸銨)存在下，使式XXXIV化合物進行環(huán)化， 其中R17b表示-C(O)OR19b或-S(O)2R19c，Zb表示C1-4亞烷基并且R3、R4、R19b、R19c和L2如上所定義。
按照與式I化合物類似的方式可以制備式VI、IX、XI和XV化合物(參見例如方法步驟(a)至(c))。
或者，可以如下制備式XI化合物，例如在-10℃至25℃，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)存在下，將其中R2表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物與式XXXV化合物反應(yīng)，R28S(O)2ClXXXV其中R28表示C1-4烷基或芳基(該兩種基團任選地被一個或多個選自C1-4烷基、鹵素和硝基的取代基取代)，然后例如在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如N，N-二甲基甲酰胺)和合適的堿(例如碳酸氫鈉)存在下與合適的疊氮化物離子源(例如疊氮化鈉)反應(yīng)。
還可以如下制備式XI化合物，例如在與上述式I化合物合成(方法步驟(a))類似的條件下，將如上定義的式II化合物與式XXXVI化合物反應(yīng) 其中R3、R4、A、B、E和L2如上所定義。
或者，可以在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的條件下，通過用L2基團置換其中R2表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物的-OH基團，制備式XV化合物。
例如在上面與合成式I化合物(方法步驟(a))所述類似的條件下，將如上定義的相應(yīng)的式XXIV化合物與如上定義的式III化合物反應(yīng)，可以制備式XVII化合物。
例如按照上面合成式I化合物(方法步驟(b))所述的方法，將如上定義的相應(yīng)的式XXIV化合物與如上定義的式IV化合物反應(yīng)，可以制備其中A表示C2亞烷基并且R2和R3一起表示＝O的式XVII化合物。
例如按照上面合成式I化合物(方法步驟(c))所述的方法，將如上定義的相應(yīng)的式XXIV化合物與如上定義的式V化合物反應(yīng)，可以制備其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式XVII化合物。
例如在0℃至回流溫度，在合適的堿(例如三乙胺或碳酸鉀)和合適的有機溶劑(例如甲苯或二氯甲烷)存在下，通過如上定義的相應(yīng)式II化合物與式XXXVII化合物反應(yīng)，可以制備式XIX化合物，L5-C(O)-L5XXXVII其中L5如上所定義，并且其中兩個L5基團可以相同或不同。
例如在室溫至回流溫度下，在合適的還原劑(例如LiAlH4)和合適的有機溶劑(例如THF)存在下，通過將相應(yīng)的式XXXVIII化合物或其N-保護的衍生物還原，可以制備其中Ra和Rb均表示H的式XXIV化合物， 其中Rc至Rf如上所定義。
例如在國際專利申請WO 96/07656所述的條件下，通過將相應(yīng)的式XXXIX化合物或其N-被護的衍生物與氨或其被護衍生物(例如芐胺)偶合，可以制備其中Ra和Rb均表示H的式XXIV化合物，
其中Rc至Rf和L2如上所定義，該國際專利公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考(例如在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如低級烷基醇(例如甲醇)或DMF)存在下)。
其中Rc和Rd均表示甲基并且Ra、Rb、Re和Rf均表示H的式XXIV化合物還可以按照J.Org.Chem.61，8897(1996)中所述的方法制備，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考。
例如在-25℃至室溫，在合適的鋅(II)鹽(例如無水ZnBr2)、在合適的催化劑(例如Pd(PPh3)4或Ni(PPh3)4)和反應(yīng)惰性有機溶劑(例如THF、甲苯或乙醚)存在下，通過將式XL化合物與如上定義的式VIII化合物偶合，可以制備其中B表示C1-4亞烷基的式XXIX化合物 其中Bc表示C1-4亞烷基，Hal表示氯、溴或碘，并且Ab、R2和R3如上所定義。
按照與式XI化合物類似的方式(即由相應(yīng)的醇)可以制備式XXXVI化合物。
例如按照J.Heterocyclic Chem.20，321(1983)所述方法，通過將相應(yīng)的式XLI化合物或其N-被護的或N，N′-二被護的衍生物還原，可以制備其中Rc和Rd均表示H的式XXXVIII化合物，該文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考(例如在升高的壓力(例如25-35 kPa)和合適的催化劑(例如披鈀碳)以及合適的溶劑(例如冰醋酸)存在下進行)， 例如在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下(例如當(dāng)反應(yīng)物是式XLIIB化合物時，在室溫至回流溫度下，在合適的溶劑(例如THF)存在下進行反應(yīng))，通過將相應(yīng)的式XLIIA或XLIIB化合物或其N-被護的衍生物與氨或其被護衍生物(例如芐胺)偶合，可以制備式XXXVIII化合物， 其中L7表示離去基團(例如鹵素或-OH)并且Rc至Rf如上所定義，然后在在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下使所得酰胺中間體環(huán)化(例如與脫水劑如SOCl2反應(yīng))。
還可以如下制備式XXXVIII化合物，例如在與國際專利申請WO97/11945和Tetrahedron 41(17)，3529(1985)中所述相同或類似的條件下，將式XLIII化合物或其N-被護(例如N-芐基)衍生物， 其中L8表示合適的離去基團(例如低級烷氧基(如甲氧基)或氰基)，R29a至R29c獨立地表示C1-6烷基或苯基，Rx表示Re或Rf，Ry表示Rf或Re(根據(jù)需要)，并且Re和Rf如上所定義，與式XLIV化合物反應(yīng)或其N-被護(例如N-芐基)衍生物反應(yīng)， 其中Rc和Rd如上所定義，這些文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考(例如在室溫至回流溫度，在合適的溶劑(例如二氯甲烷)和合適的催化劑(例如酸如三氟乙酸或氟離子源如氟化四丁基銨或氟化銀)存在下進行)。
可以如下制備式XXXIX化合物，例如在與國際專利申請WO96/07656和WO 95/15327中所述相同或類似的條件下，將馬來酸二酯如式XLV化合物 其中R27、Rc和Rd如上所定義，與式XLVI化合物，H2N-CH (RX)-C(O)OHXLVI其中Rx如上所定義，在式XLVII化合物存在下反應(yīng)，RyCHOXLVII其中R1如上所定義，這些文獻公開的內(nèi)容結(jié)合在本文中作為參考，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下，將所得中間體中的兩個-C(O)OR27基團轉(zhuǎn)化為-CH2-L2基團。
可以如下制備式XLI化合物，例如在制備式XXXVIII化合物所述條件下，將式XLVIIIA或XLVIIIB化合物或其N-被護(例如N-芐基)衍生物， 其中Re、Rf和L7如上所定義，與氨或其被護衍生物(例如芐胺)偶合，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的條件下將所得酰胺中間體環(huán)化。
可以如下制備式XLIIA化合物，將相應(yīng)的式XLV化合物(1)例如在制備式XXXVIII化合物所述條件下，與如上定義的式XLIII化合物或其N-被護(例如N-芐基)衍生物反應(yīng)，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下，將所得中間體中的兩個-C(O)OR27基團轉(zhuǎn)化為-C(O)L7基團(例如對于其中L7表示OH的式XLIIA化合物，在堿金屬堿(例如KOH)和合適的溶劑(例如乙醇、水或其混合物)存在下水解)；或者(2)在如上定義的式XLVII化合物存在下，例如在制備式XXXIX化合物所述條件下，與如上定義的式XLVI化合物反應(yīng)，然后在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下，將所得中間體中的兩個-C(O)OR27基團轉(zhuǎn)化為-C(O)L7基團。
可以如下制備式XLIIB化合物，將相應(yīng)的式XLIX化合物 其中Rc和Rd如上所定義(1)例如在制備式XXXVIII化合物所述條件下，與如上定義的式XLIII化合物或其N-被護(例如N-芐基)衍生物反應(yīng)；或者(2)在如上定義的式XLVII化合物存在下，例如在制備式XXXIX化合物所述條件下，與如上定義的式XLVI化合物反應(yīng)。
或者，例如在本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的條件下，通過將其中L7表示OH的相應(yīng)的式XLIIA化合物環(huán)化，也可以制備式XLIIB化合物(例如在合適的溶劑(如THF)存在下與脫水劑(如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺)反應(yīng))。
可以如下制備式XLIII化合物，在低級烷基醇如甲醇(以制備其中L8表示低級烷氧基的式XLIII化合物；例如在與國際專利申請WO97/11945中所述相同或類似的條件下(例如在0℃至室溫，在水存在下))或氰化物離子源如氰化鉀(以制備其中L8表示氰基的式XLIII化合物，例如在與Tetrahedron 41(17)，3529(1985)中所述相同或類似的條件下)存在下，將相應(yīng)的式L化合物或其N-被護(例如N-芐基)衍生物，
其中Rx和R29a至R29c如上所定義，與如上定義的式XLVII化合物反應(yīng)。
可以按照已知技術(shù)，例如按照J.Heterocyclic Chem.20，321(1983)中所述方法制備式XLVIIIA和XLVIIIB化合物。
可以按照已知技術(shù)，例如按照國際專利申請WO 97/11945中所述方法制備式L化合物。
式IV、VII、VIII、X、XII、XIII、XIV、XVI、XVIII、XX、XXI、XXII、XXIII、XXV、XXVI、XXVII、XXVIII、XXX、XXXI、XXXIIA、XXXIIB、XXXIIIA、XXXIIIB、XXXIV、XXXV、XXXVII、XL、XLIV、XLV、XLVI、XLVII、XLIX化合物及其衍生物或者是可以購買的，是文獻中已知的，或者可以按照與本文所述類似方法的獲得，或者按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、通過常規(guī)方法，使用合適的試劑和反應(yīng)條件由易得的原料制備。例如根據(jù)需要，可以對本文公開的中間體化合物(如式II、VI、IX、XI、XV、XVII和XIX化合物)實施轉(zhuǎn)變形式的獲得式I化合物的方法步驟(如方法步驟(d)、(e)、(f)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、(v)、(y)和(z))，以得到適用于合成式I化合物的其他中間體。
采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)，可以將本文定義化合物中的芳基(例如苯基)和(如果需要)雜環(huán)基上的取代基轉(zhuǎn)化為其他要求保護的取代基。例如羥基可以轉(zhuǎn)化為烷氧基，苯基可以鹵化得到鹵代苯基，硝基可以還原得到氨基，鹵素可以被氰基置換等。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員還可以領(lǐng)會到，在某些式I化合物中各種標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能團的相互轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)化將提供其他的式I化合物。例如羰基可以還原成羥基或亞烷基，并且羥基可以轉(zhuǎn)化為鹵素。
可以采用常規(guī)技術(shù)將本發(fā)明化合物從其反應(yīng)混合物中分離。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，在上述方法中，可以或者可能需要用保護基將中間體化合物中的官能團保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。合適的羥基保護基包括三烷基甲硅烷基和二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氫吡喃基和烷基羰基(例如甲基和乙基羰基)。合適的氨基保護基包括芐基、磺酰氨基(例如苯磺酰氨基)、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧羰基或芐氧羰基。合適的脒基和胍基保護基包括芐氧羰基。合適的羧酸保護基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團的保護和脫保護發(fā)生在上述反應(yīng)步驟之前或之后的任何步驟。
可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)并如下文所述除去保護基。
在″Protective Groups in Organic Chemistry″，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和″Protective Groups inOrganic Synthesis″，3rd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中充分描述了保護基的應(yīng)用。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，為了以或選的方式以及在某些場合以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，上面提及的各個方法步驟可以在總體路線中在不同的階段進行(即，可以加上取代基和/或?qū)⒉煌闹虚g體化學(xué)轉(zhuǎn)化為上述與特定反應(yīng)有關(guān)的物質(zhì))。這尤其取決于例如在特定底物中其他官能團的性質(zhì)、關(guān)鍵中間體的可用性和所采用的保護基策略(如果有的話)等因素。顯然，所涉及的化學(xué)類型將會影響所述合成步驟中使用的試劑的選擇、所用保護基的需求和類型以及完成合成的順序。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，盡管在最終脫保護之前可以制得的某些式I化合物的被護衍生物本身可能不具有藥理學(xué)活性，但是它們可以經(jīng)非腸道或經(jīng)口給藥，并隨后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。因此，這類衍生物可描述為″前藥″。此外，某些式I化合物可以用作其他式I化合物的前藥。
所有式I化合物的前藥均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
對于本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員顯而易見的是，某些式I化合物適于用作合成某些其他式I化合物的中間體。
上文涉及的某些中間體是新的。因此，另一方面，本發(fā)明提供了(a)如上定義的式II化合物(條件是當(dāng)Ra至Rf均表示H時，R1不表示(i)任選地被芳基或Het1取代的C1-12烷基，(ii)-C(O)-(任選取代的方法)，或(iii)叔丁氧羰基)或其被護衍生物；(b)如上定義的式VI化合物或其被護衍生物；(c)如上定義的式IX化合物或其被護衍生物；(d)如上定義的式XI化合物或其被護衍生物；(e)如上定義的式XV化合物或其被護衍生物；(f)如上定義的式XVII化合物(條件是當(dāng)B表示Z時，R2表示-E-O-(任選取代的芳基))或其被護衍生物；和(g)如上定義的式XIX化合物或其被護衍生物。
可以提及的式II化合物包括如下化合物，其中(a)當(dāng)R1表示-C(O)XR7時，R7不表示未取代的C1-12烷基；R7表示芳基；X表示S；(b)當(dāng)Ra至Rf均表示H時，R1不表示(i)-C(O)XR7；(ii)未取代的直鏈或支鏈C1-4烷基；(iii)未取代的直鏈或支鏈C1-5烷基；(iv)苯基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基(苯基是被一個氟、氯、溴、甲基或甲氧基一-或二-取代的)；(v)被一個氟、氯、溴、甲基或苯基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基(苯基是被一或兩個甲氧基取代的)；(vi)被一個氟、氯、溴、甲基、甲氧基或苯基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基；(vii)被鹵素、甲基、甲氧基或芳基取代的直鏈或支鏈C1-4烷基；(c)R1表示(i)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)C4-12烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代或終止的C1-4烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止的C5-12烷基鹵素，氰基，硝基，苯基(該苯基任選地被下列基團取代-OH、氰基、硝基、C2-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)，萘基(該萘基任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24c)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)，Het1，-C(O)R5a，-OR5b，-N(R6)R5c，-C(O)XR7，-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9；(ii)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)C4-12烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代或終止的C1-5烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止的C6-12烷基氰基，硝基，苯基(該苯基任選地被下列基團取代-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)，萘基(該萘基任選地被一個或多個選自下列的基團取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p)，Het1，-C(O)R5a，-OR5b，-N(R6)R5c，-C(O)XR7，-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9；(iii)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)C4-12烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代或終止的C1-4烷基、或被-個或多個選自下列的基團取代和/或終止的C5-12烷基鹵素、氰基、硝基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9；(iv)Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9、未取代的環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)C4-12烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代或終止的C1-5烷基、或被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止的C6-12烷基氰基、硝基、Het1、-C(O)R5a、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d、-S(O)2R9和-OR5b(其中R5b表示H、C2-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4)。
可以提及的式XVII化合物包括如下化合物，其中(a)當(dāng)Ra至Rf均表示H并且基團-A-C(R2)(R3)-B-表示C1-4亞烷基時，R4不表示被一個氟、氯、溴、甲基或甲氧基一-或二-取代的苯基；(b)當(dāng)Ra至Rf均表示H并且基團-A-C(R2)(R3)-B-表示C1-5亞烷基或者被鹵素取代的C1-4亞烷基時，R4不表示被甲氧基一-或二-取代的苯基；(c)R4表示萘基或Het13，該兩種基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(僅在Het13的情況下)氧代，或者R4表示被一個或多個選自下列的取代基取代的苯基-OH、氰基、硝基、C2-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C2-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p。
醫(yī)學(xué)和藥學(xué)用途由于具有藥理學(xué)活性，本發(fā)明化合物是有用的。由此表明其可以作為藥物。
因此，本發(fā)明另一方面提供了用作藥物的本發(fā)明化合物。
尤其是，本發(fā)明化合物具有心肌電生理活性，例如在下述實驗中所證實的。
因此預(yù)期本發(fā)明化合物適用于預(yù)防和治療心律失常，尤其是房性和室性心律失常。
由此表明本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防心臟病，或者與心臟疾病有關(guān)的適應(yīng)征，其中據(jù)信心律失常起著主要作用，包括局部缺血性心臟疾病、突發(fā)性心臟病發(fā)作、心肌梗塞、心力衰竭、心外科手術(shù)和血栓栓塞形成。
在心律失常的治療中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物選擇性地延遲心臟再極化，因此延長了QT間隔，并且尤其是顯示出III類活性。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有III類活性，尤其是在心律失常的治療中，但是其活性方式不一定僅限于此類型。
另一方面，本發(fā)明提供了治療心律失常的方法，該方法包括給患有或易患該疾病的人施用治療有效量的本發(fā)明化合物。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)口、皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、吸入或通過任何其他的非腸道途徑，以含有游離堿或無毒有機或無機酸加成鹽的活性成分的、可藥用劑型的藥物制劑形式給藥。根據(jù)所治療的疾病和患者以及給藥途徑，該組合物可以以不同的劑量給藥。
本發(fā)明化合物還可以與適用于治療心律失常和/或其他心血管疾病的藥物組合。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了藥物制劑，其中含有與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物在人的治療性治療中合適的日劑量是，口服約0.005-25.0 mg/kg體重，非腸道給藥約0.005-10.0 mg/kg體重。本發(fā)明化合物在人的治療性治療中優(yōu)選的日劑量范圍是，口服約0.005-10.0mg/kg體重，非腸道給藥約0.005-5.0 mg/kg體重。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點在于它們有效地抗心臟心律失常。
本發(fā)明化合物的優(yōu)點還在于它們比現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物更有效、毒性更低、活性譜更廣(包括具有I類、II類、III類和/或IV類組合活性(特別是除III類活性之外的I類和/或IV類活性))、更有效力、作用時間更長、產(chǎn)生的副作用更少(包括前心律失常例如扭轉(zhuǎn)峰值發(fā)生率低)、更易吸收或者它們具有其他有用的藥理學(xué)性質(zhì)。
生物學(xué)試驗試驗A在麻醉豚鼠中的初級電生理作用使用重660-1100g的豚鼠。試驗之前，將動物家養(yǎng)至少一周，在此期間允許其隨意取食和飲水。
經(jīng)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥(40-50mg/kg)使其麻醉，向一支頸動脈中插入導(dǎo)管(以記錄血壓和取血樣)并向一支頸靜脈中插入導(dǎo)管(用于藥物輸注)。在四肢中布置針狀電極以記錄ECGs(鉛II)。在直腸中放入熱敏電阻，并將動物置于37.5-38.5℃的加熱墊上。
施行氣管切開術(shù)，并使用小動物通風(fēng)機給動物人工通入室內(nèi)空氣，使血液氣體保持在其正常的范圍內(nèi)。為了減少自主影響，將頸部的迷走神經(jīng)切斷，并在實驗開始前15分鐘通過靜脈內(nèi)施用0.5mg/kg萘心安。
通過左側(cè)胸廓切開術(shù)使左心室心外膜露出，并將記錄單相作用電勢(MAP)的定制設(shè)計的吸力電極放置在左心室游離壁上。保持電極的位置，使得能夠記錄可接收的信號，否則要將其移至新的位置。將用于起搏的兩極電極夾牢在左心房。用定制的恒流刺激器進行起搏(2ms持續(xù)時間，兩次舒張閾值)。在整個研究中，使心臟的起搏頻率僅高于正常的竇性速率，在每50分鐘的1分鐘內(nèi)。
用Mingograph噴墨記錄儀(Siemens-Elema，Sweden)記錄血壓、MAP信號和鉛II ECG。在每次起搏程序的最后10秒和室性節(jié)律下一分鐘的至少10秒期間內(nèi)，用PC匯總所有的信號(采樣頻率1000Hz)。用為獲得和分析在實驗動物中測量的生理信號而開發(fā)的定制的程序?qū)π盘栠M行處理(參見Axenborg and Hirsch，Comput.MethodsPrograms Biome.41，55(1993))。
該試驗過程由在起搏和室性節(jié)律過程中獲取兩個基底對照記錄組成，5分鐘間隔。獲取第二個對照記錄后，將0.2mL第一劑量的試驗物質(zhì)注入頸靜脈導(dǎo)管30秒。三分鐘后，開始起搏并做新的記錄。在前一給藥后5分鐘，施用再一劑量的試驗物質(zhì)。在每一實驗中連續(xù)給藥6-10個劑量。
數(shù)據(jù)分析在該分析測量的許多變量中，選擇三個作為最重要的進行比較并選擇活性化合物。這三個變量是在起搏過程75％再極化的MAP持續(xù)時間、起搏期間的房-室(AV)傳導(dǎo)時間(定義為心房起搏脈沖與心室MAP開始之間的間隔)和心率(定義為在室性節(jié)律過程中的RR間隔)。測量收縮和舒張血壓，以判斷麻醉動物的血液動力學(xué)狀態(tài)。此外，選中ECG以確定心律失常和/或形態(tài)學(xué)變化。
將兩個對照的記錄的平均值設(shè)置為零，并將連續(xù)施用試驗物質(zhì)后記錄的效果以該值變化的百分數(shù)表示。和這些百分數(shù)值對每一記錄前的累積給藥劑量繪圖，這可以構(gòu)成劑量反應(yīng)曲線。以這種方式，每一實驗產(chǎn)生三條劑量反應(yīng)曲線，一條是關(guān)于MAP持續(xù)時間、一條是關(guān)于AV傳導(dǎo)時間和一條關(guān)于竇性頻率(RR間隔)。計算用試驗物質(zhì)進行的所有實驗的平均曲線，并由這些平均曲線得到效能值。通過將所得數(shù)據(jù)點線性連接，構(gòu)成這些實驗中所有的劑量反應(yīng)曲線。與基線相比延遲MAP持續(xù)時間10％的累積劑量用作評估在研究條件下物質(zhì)的III類電生理功效(D10)。
試驗B用糖皮質(zhì)激素處理的小鼠成纖維細胞作為模型以發(fā)現(xiàn)延遲整流器K流的阻滯劑施用微滴板為基礎(chǔ)的篩選方法，以糖皮質(zhì)激素處理的小鼠成纖維細胞膜電位的變化為基礎(chǔ)，測定K通道阻滯的IC50值。用bisoxonol染料DiBac4(3)的熒光測量糖皮質(zhì)激素處理的小鼠成纖維細胞的膜電位，該熒光可以采用熒光激光成象板閱讀器(FLIPR)可靠地檢出。通過24小時接觸糖皮質(zhì)激素地塞米松(5μM)，使小鼠成纖維細胞中的整流器鉀通道表達延遲。阻滯這些鉀通道使成纖維細胞去極化，結(jié)果是增加了DiBac4(3)熒光。
小鼠ltk成纖維細胞(1-細胞)購自美國典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection(ATCC，Manassa，VA))，并在，and were cultured in補充有胎牛血清(5％vol/vol)、青霉素(500單位/mL)、鏈霉素(500μg/mL)和L-丙氨酸-L-谷氨酰胺(0.862mg/mL)的Dulbeccos修飾的eagle培養(yǎng)基中培養(yǎng)。使用胰蛋白酶(0.5mg/mL，在無鈣的磷酸鹽緩沖的鹽水中，Gibco BRL)每3-4天傳代一次。在實驗前三天，將細胞懸浮液吸移至底部透明的黑色塑料96-孔板(Costar)中，25 000細胞/孔。
使用熒光探針DiBac4(3)(DiBac分子探針)測量膜電位。DiBac4(3)最大吸收在488 nM，而最大放射在513 nM。DiBac4(3)是bisoxonol，因此在pH 7為帶負電。由于其帶負電，DiBac4(3)跨膜的分布取決于跨膜電位如果細胞去極化(即，細胞內(nèi)部相對于細胞外部變得較少負值)，則細胞內(nèi)部的DiBac4(3)濃度增加，因為靜電力。一旦在細胞內(nèi)，DiBac4(3)分子可以與脂和蛋白質(zhì)結(jié)合，引起熒光發(fā)射的增加。因此，通過DiBac4(3)熒光的增加可以反映出去極化作用。通過FLIPR測定DiBac4(3)熒光變化。
在每一實驗之前，將細胞在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中洗滌4次以除去所有的培養(yǎng)基。然后在35℃用5M DiBac4(3)(在180μL PBS中)處理細胞。一旦獲得穩(wěn)定的熒光(通常在10分鐘后)，使用FLIPR內(nèi)部96孔移液系統(tǒng)加入20μL試驗物質(zhì)。然后每20秒進行熒光測量，測量10分鐘。所有試驗均在35℃進行，因為延遲整流器鉀通道電導(dǎo)和DiBac4(3)熒光均是高溫敏感的。在第二塊96孔板上準(zhǔn)備在PBS中含5μMDiBac4(3)的試驗物質(zhì)。準(zhǔn)備物質(zhì)的濃度為實驗中所需濃度的10倍，因為在實驗中添加的物質(zhì)為1∶10的稀釋液。用多菲菜德(10μM)作為陽性對照，即用于測定熒光的最大增加值。
使用Graphpad Prism程序(Graphpad Software Inc.，SanDiego，CA)進行曲線擬合，以測定IC50值。
試驗C試驗物質(zhì)的代謝穩(wěn)定性進行體外篩選以測定式I化合物的代謝穩(wěn)定性。
用NADPH，由狗、人、兔和大鼠得到的肝S-9成分用作輔因子。檢測條件如下S-9(3 mg/mL)，NADPH(0.83 mM)，pH 7.4的Tris-HCl緩沖劑(50 mM)和10μM試驗化合物。
通過加入試驗化合物開始反應(yīng)，并在0、1、5、15和30分鐘后通過將樣品中的pH升到10以上(NaOH；1 mM)終止反應(yīng)。溶劑萃取后，通過LC(熒光/UV檢測)測量試驗化合物對內(nèi)標(biāo)的濃度。
計算30分鐘(t1/2)后試驗化合物保留的百分數(shù)，并用作代謝穩(wěn)定性的測量。
通過下列實施例說明本發(fā)明。
實施例一般實驗方法用下列一種儀器記錄質(zhì)譜Perkin Elmer SciX API 150exspectrometer；VG Quattro II triple quadrupole；VG Platform Ilsingle quadrupole；或Micromass Platform LCZ single quadrupole質(zhì)譜儀(后三種儀器裝有充氣輔助電噴霧界面(LC-MS))。1H NMR和13C NMR測量在BRUKER ACP 300和Varian 300、400和500譜儀上進行，分別在300、400和500 MHz1H頻率以及分別在75.5、100.6和125.7 MHz13C頻率下操作。或者13C NMR測量在BRUKER ACE 200譜儀上以50.3 MHz頻率進行。
根據(jù)解譜的難易，可以在圖譜中表示不不表示旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。。除非另外指明，化學(xué)遷移以ppm表示，用溶劑作為內(nèi)標(biāo)。
合成中間體下列中間體不是可以購買到的，因此通過下述方法制備。
制備A六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(a)3，7-二芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮向N-(甲氧基甲基)-N-三甲基甲硅烷基甲基)芐胺(137.0g，580mmol)和N-芐基馬來酰亞胺(95.0g，500mmol)在CH2Cl2(1 L)中的溶液中滴加三氟乙酸(1-3mL)，直至發(fā)生劇烈放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)平息(約10分鐘)后，將該混合物加熱回流3小時。冷卻反應(yīng)物，然后用1N NaOH(200mL)終止反應(yīng)。分離有機層，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到170.0g粗產(chǎn)物。從異丙基醚中結(jié)晶，得到109.0g(67％)小標(biāo)題化合物。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.4-7.0(m，10H)，4.65(s，2H)，3.55(s，2H)，3.30(d，2H，J＝12Hz)，3.15(d，2H，J＝6 Hz)，2.35(m，2H)。
(b)3-芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮鹽酸鹽在氮氣氛下，向3，7-二芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮(109.0 g，341mmol；有上述步驟(a)獲得)在CH3OH中的懸浮液中加入濃鹽酸(28.4mL，341mmol)。向所得溶液中加入10％Pd/C(w/w；5g)。氮氣氛用H2(1大氣壓)交換，并攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)物用H2O(160mL)稀釋，經(jīng)纖維素墊過濾以除去催化劑，真空濃縮濾液，得到固體。與無水EtOH一起研磨，在50℃/66.5 Pa(0.5mmHg)爐中真空干燥后得到74.6g(82％)小標(biāo)題化合物，為米色固體。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.4-7.2(m，5H)，4.6(s，2H)，3.5(d，2H，J＝12.5 Hz)，3.25(d，2H，J＝7.5Hz)，3.0(dd，2H，J＝7.5，12.5)。
(c)3-芐基-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷在0℃，將3-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-2，4-二酮鹽酸鹽(73.8g，275mmol；由上述步驟(b)制得)分批加入LiAlH4(83.5g，2.26mol)在THF中的懸浮液中。將反應(yīng)物緩緩溫?zé)嶂粱亓鳌；亓?6小時后，將反應(yīng)物冷卻至0℃。向冷卻的反應(yīng)物中依次滴加H2O(84mL)、3M NaOH(84mL)和H2O(250mL)。然后再攪拌反應(yīng)物15分鐘，經(jīng)硅藻土墊過濾以除去無機鹽。真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)Kugelrohr蒸餾(95-115℃/66.5 Pa(0.5mm Hg))得到46.8g(84％)小標(biāo)題化合物，為無色油。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)87.3-7.2(m，5H)，3.51(s，2H)，2.9(dd，2H，J＝6.6，12Hz)，2.75(d，12Hz)，2.7-2.5(m，4H)，2.3(d，2H，J＝7.5Hz)，2.0(bs，2H)。
(d)3-芐基-7-(叔丁氧羰基)-順-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽在0℃和攪拌下，向3-芐基-3，7二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷(55g，272mmol；由上述步驟(c)制得)在THF(650mL)中的溶液中滴加二碳酸二叔丁基酯(65.3g，299mmol)在THF(100mL)中的溶液。滴加完成后，在室溫攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)物用EtOAc(300mL)和鹽水(300mL)稀釋。分離有機層并放在一邊，水層用EtOAc(5×200mL)萃取。合并的有機物用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到無色油。將所得油溶解在EtOAc(750 mL)中，冷卻至0℃，緩緩加入1M HCl在Et2O(275mL)中的溶液。收集沉淀的鹽酸鹽，并在真空爐中干燥，得到91.1g(99％)小標(biāo)題化合物，為米色固體。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.6-7.4(m，SH)，4.4(s，2H)，3.8-3.6(bs，2H)，3.5-3.3(bs，4H)，3.3-3.0(bs，2H)，1.45(s，9H)。
(e)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯鹽酸鹽在氮氣氛下，向3-芐基-7-(叔丁氧羰基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷鹽酸鹽(91.1g，269mmol；由上述步驟(d)制得)在甲醇(250mL)中的溶液中加入10％Pd/C(w/w；9.8g)。氮氣氛用H2(1大氣壓)交換，并攪拌反應(yīng)物18小時。反應(yīng)物經(jīng)纖維素墊過濾以除去催化劑。真空濃縮濾液，得到米色固體。該固體在EtOAc中制漿并收集。在60℃/66.5 Pa(0.5mm Hg)于真空爐中干燥18小時后，得到58.0g(87％)標(biāo)題化合物，為米色固體。
Mp175-178℃。
Rf＝0.45(50∶40∶9∶1，CH2Cl2∶CHCl3∶MeOH∶濃NH4OH)。
MS(CI)m/z＝213(M+H)。
1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ3.6(m，4H)，3.35(dd，2H)，3.14(m，4H)，1.48(s，9H)。
13C NMR(75 MHz，CD3OD)δ156，81.5，50.5，51.2，43.0，28.5。
按照下列方法得到相應(yīng)的游離堿將鹽酸鹽溶解在CH3CN中，加入四當(dāng)量K2CO3以及少量水。攪拌該混合物2小時，然后過濾并蒸發(fā)，得到定量產(chǎn)率的堿。
制備B(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯(a)4-(2-環(huán)氧乙烷基甲氧基)芐腈按照國際專利申請WO 99/31100所述的方法(即通過氰基酚與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng))制備小標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％。
(b)4-[(3-氨基-2-羥基丙基)氧]芐腈將4-(2-環(huán)氧乙烷甲氧基)芐腈(100g，0.57mol；參見上述步驟(a))加入濃氫氧化銨水溶液(500mL)與異丙醇(300mL)的混合物中。在室溫攪拌所得漿狀物3天。將反應(yīng)混合物過濾以除去不溶的副產(chǎn)物，真空濃縮濾液，得到粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物從乙腈中結(jié)晶，得到50g(46％)小標(biāo)題化合物。
(c)3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基氨基甲酸叔丁酯用二碳酸二叔丁酯(53g，0.24mol)處理冷的(0℃)4-[(3-氨基-2-羥基丙基)氧]芐腈(由上述步驟(b)制得；44.6g，0.23mol)在THF∶H2O(1.5L，1∶1)中的溶液。在室溫攪拌該混合物過夜，之后加入NaCl并分離有機層。水層用乙醚萃取，干燥合并的有機物并真空濃縮。所得油(70g)經(jīng)硅塞過濾，然后從乙醚異丙基醚中結(jié)晶，得到50g小標(biāo)題化合物。
(d)甲磺酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(4-氰基苯氧基)甲基]乙酯在惰性氣氛下，用1.5小時，向冷卻的(0℃)3-(4-氰基苯氧基)-2羥基丙基氨基甲酸叔丁酯(由上述步驟(c)制得；51.2g，0.177mol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.3g，10.6mmol)在吡啶(250mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(22.3g，0.195mol)。在室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后加入水和DCM。分離有機層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到68.1g(100％)小標(biāo)題化合物。
(e)2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-環(huán)乙亞胺甲酸叔丁酯在惰性氣氛下，用50 wt.％NaOH水溶液(60mL)處理冷卻的(0℃)甲磺酸2-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(4-氰基-苯氧基)甲基]乙酯(由上述步驟(d)制得；30.6g，82.6mmol)和四丁基硫酸氫銨(3g，8.8mmol)在DCM(100mL)中的溶液。攪拌所得混合物，用4小時使溫度緩緩升至室溫，然后用乙醚萃取。有機層用水洗滌并真空濃縮，得到殘余物，該殘余物經(jīng)柱色譜純化(二氯甲烷洗脫劑)。從乙醚∶二異丙基醚中結(jié)晶，得到定量產(chǎn)率的小標(biāo)題化合物。
(f)(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-環(huán)乙亞胺甲酸叔丁酯按照上述合成2-[(4-氰基苯氧基)甲基]-1-環(huán)乙亞胺甲酸叔丁酯的步驟(a)至(e)所述方法制備該小標(biāo)題化合物，不同的是使用(S)-(+)-環(huán)氧氯丙烷代替步驟(a)中的環(huán)氧氯丙烷。
(g)四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸芐基叔丁基酯將六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯鹽酸鹽(10g，0.04mol；參見上述制備A)和三乙胺(14mL，0.1mol)在CHCl3(100mL)中混合。在0-5℃加入溶解在CHCl3(100mL)中的N-芐氧基-羰基氧琥珀酰亞胺(11g，0.044mol)。使該混合物緩緩升至室溫，并在室溫攪拌15小時。反應(yīng)混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到定量產(chǎn)率的小標(biāo)題化合物。
13C NMR(CD3Cl3)δ155.01，155.64，136.99，128.71，128.22，128.13，79.80，67.12，50.30，49.88，41.76，28.71。
(h)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸芐酯將四氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸芐基叔丁基酯(40mmol；由上述步驟(a)制得)溶解在乙酸乙酯中。在0℃加入用HCl(g)(500mL)飽和的乙酸乙酯并攪拌至達到室溫。蒸發(fā)溶劑并將產(chǎn)物溶劑在CH3CN中。加入K2CO3(4當(dāng)量)和水(2mL)。攪拌該混合物2小時，然后過濾并蒸發(fā)，得到8g(82％)小標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進一步純化即用于下一步反應(yīng)。
(i)5-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸芐酯將(2S)-2-[(4-氰基苯氧基)甲基]環(huán)乙亞胺-1-甲酸叔丁酯(2.5g，9.1mmol；參見上述步驟(f))和六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸芐酯(2.24g，9.1mmol；參見上述步驟(h))溶劑在異丙醇(30mL)中，并在56℃攪拌24小時。然后蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化(乙酸乙酯，0-5％ MeOH洗脫劑)，得到3.8g(80％)小標(biāo)題化合物。
MS (ES)m/z＝521 (M+H)+(j)(1S)-2-(4-氰基苯氧基)-1-(六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基甲基)乙基氨基甲酸叔丁酯將5-[(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸芐酯(3.6g，6.9mmol；由上述步驟(i)制得)溶解在乙醇(300 mL，95％)中，并用5％Pd/C(w/w)氫化。當(dāng)消耗了理論量的H2(173 mL)后終止反應(yīng)。該混合物經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。經(jīng)二氧化硅色譜純化(DCM，5％MeOH洗脫劑)，得到1.7g(63.6％)標(biāo)題化合物。
13C NMR(CD3Cl3)δ161.86，155.48，154.42，136.81，133.91，128.36，127.84，127.73，118.99，115.21，104.22，79.69，68.14，66.64，60.28，55.20，51.72，48.72，42.04，41.06，28.41。
MS(ES)m/z＝387(M+H)+制備C4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丁基]芐腈(a)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]芐腈用三丁基膦(32.14mL，純度97％，25.6g，126.4mmol)、然后用1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(31.8g，126.4mmol)處理冷卻的(0℃)4-(1-羥基-3-丁烯基)芐腈(14.6g，84.3mmol)和3，4-二甲氧基酚(19.5g，125.4mmol)在甲苯(500mL)中的混合物。添加完成后，反應(yīng)混合變稠，溫度升至15℃。再加入甲苯(500mL)，在室溫攪拌該混合物過夜。然后經(jīng)過濾除去三丁基膦氧化物沉淀，真空濃縮濾液，得到65.8g粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜純化，用甲苯∶甲醇(98∶2)洗脫，得到17.9g小標(biāo)題化合物。
(b)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羥基丁基]芐腈用15分鐘，向冷卻的(-5℃)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3-丁烯基]芐腈(由上述步驟(a)制得；17.6g，56.8mmol)在無水THF(15mL)中的溶液中滴加硼烷-甲基硫配合物(2 M乙醚溶液，11mL，22mmol)(在此期間反應(yīng)溫度升至0℃)。在0-10℃攪拌所得混合物1.5小時，然后使其升至室溫，加入水(22mL)和過硼酸鈉四水合物(11g，66mmol)。在室溫攪拌該兩相混合物2小時，分離水層并用乙醚萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用IPA∶乙酸乙酯∶庚烷(5∶25∶70)洗脫，得到14.5g(77％)小標(biāo)題化合物。
(c)甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁酯向冷卻的(-5℃)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-羥基丁基]芐腈(由上述步驟(b)制得；11g，34mmol)和三乙胺(7mL，5.2g，50.6mmol)在DCM(50mL)中的混合物中緩緩加入甲磺酰氯(3.4mL，5.0g，44mmol)在DCM(15mL)中的溶液，在添加期間溫度不能上升超過2℃。在0-5℃繼續(xù)攪拌2小時，然后加入水。分離所得有機層，用水洗滌，再分離，然后干燥，得到小標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100％。
(d)5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯甲磺酸4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁酯(1.12g，2.8mmol；參見上述步驟(c))、六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.59g，2.8mmol；參見上述制備A)和Cs2CO3在CH3CN(30mL)中混合，并在室溫攪拌3天。然后將該混合物過濾并蒸發(fā)。經(jīng)二氧化硅純化(乙酸乙酯∶MeOH(9∶1)洗脫劑)，得到0.9g(60％)小標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝522(M+H)+(e)4-[1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丁基]芐腈將5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁基酯(0.9g，1.7mmol；由上述步驟(d)制得)溶解在乙酸乙酯(25mL)中。將該溶液冷卻至0℃。加入用鹽酸水溶液飽和的乙酸乙酯(25mL)，并在室溫攪拌該混合物4小時。蒸發(fā)該混合物，然后將其溶解在CH3CN中。加入K2CO3(1g)和水(0.05mL)，并攪拌該混合物2小時。濾出鹽并蒸發(fā)溶劑，得到0.71g(100％)標(biāo)題化合物。
MS(ES)m/z＝421(M+H)+制備D4-{[(2S)-3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-2-羥基丙基]氧}芐腈(a)5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯將4-[(2 S)-環(huán)氧乙烷甲氧基]芐腈(4.36g，0.025mol；按照國際專利申請WO 99/31100所述方法制備)和叔丁基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(6.2g，0.025mol；參見上述制備A)與異丙醇混合，并在60℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅閃式色譜純化，用乙酸乙酯、10％ MeOH洗脫。得到1.2g(88％)小標(biāo)題化合物。
(b)4-{[(2S)-3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基-2-羥基丙基]氧}芐腈按照上述制備C步驟(e)所述方法，使用5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(0.9g，2.3mmol；參見上述步驟(a))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率90％。
制備E4-[(3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]芐腈(a)4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈在80℃和惰性氣氛下，將4-氟芐腈(12.0g，99.1mmol)和3-氨基-1-丙醇(59.6g，793mmol)攪拌3小時，然后加入水(150mL)。使該混合物另至少室溫，用乙醚萃取。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到17g(97％)標(biāo)題化合物，經(jīng)放置結(jié)晶呈油狀。
(b)4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯用三乙胺(9.8g，96.5mmol)、然后用對甲苯磺酰氯(20.2g，106mmol)處理冷卻的(0℃)4-[(3-羥基丙基)氨基]芐腈(由上述步驟(a)制得；17g，96.5mmol)在無水MeCN(195mL)中的溶液。該混合物在0℃攪拌90分鐘，然后真空濃縮。向殘余物中加入水(200mL)，水溶液用DCM萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。所得殘余物從異丙醇中結(jié)晶進行純化，得到24.6g(77％)小標(biāo)題化合物。
(c)5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[ 3，4c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯將4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯(1.98g，6mmol；參見上述步驟(b))和六疚吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(1.49g，6mmol；參見上述制備A)與K2CO3(1.93g，14mmol)和CH3CN(100mL)混合，然后在50℃攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)二氧化硅色譜純化(DCM∶MeOH(20∶1))，得到1.83g(82％)小標(biāo)題化合物。
(d)4-[(3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)氨基]芐腈按照上述制備C步驟(e)所述方法，使用5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(參見上述步驟(c))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲叔丁基酯，制備標(biāo)題化合物，定量產(chǎn)率。
制備F4-(2-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)芐腈(a)4-(2-溴乙氧基)芐腈將4-氰基酚(35.7g，0.3mol)、K2CO3(41.4g，0.3mol)和1，2-二溴乙烷(561g，3.0mol)在MeCN(450mL)中的混合物攪拌回流過夜。將該混合物過濾并蒸發(fā)，得到30.2g(45％)小標(biāo)題化合物，該產(chǎn)物無需進一步純化即可使用。
(b)5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯按照上述制備E步驟(c)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)芐腈(參見上述步驟(a))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率91％。
(c)4-(2-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1B)-基乙氧基)芐腈按照上述制備C步驟(e)所述方法，使用5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(參見上述步驟(b))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1 H)-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100％。
制備G4-[(3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)磺?；鵠芐腈(a)4-[(3-溴丙基)硫]芐腈使4-氰基硫酚(20.8g，154mmol)、1，3-二溴丙烷(155g，0.77mol)和K2CO3(21.3g，154mmol)在MeCN(300mL)中的混合物回流過夜。過濾并蒸發(fā)溶劑，得到棕色油，用EtOH處理使其結(jié)晶。過濾分離結(jié)晶，得到小標(biāo)題化合物(24.5g，62％)。
(b)4-[(3-溴丙基)磺?；鵠芐腈向冷卻的(0℃)4-[(3-溴丙基)硫]芐腈(由上述步驟(a)制得；23.4g，91mmol)在DCM(250mL)中的溶液中緩緩加入3-氯過苯甲酸(44.9g，70％，182mmol)。然后在室溫攪拌該混合物過夜，濾出所得沉淀。真空濃縮濾液，得到殘余物，NMR分析顯示除了所需產(chǎn)物之外，其含有25％亞砜。將殘余物再溶解于DCM(250mL)中，再加入3-氯過苯甲酸(5.6g，70％，23mmol)，并攪拌該混合物30分鐘。加入二甲基亞砜(20mmol)以破壞過量的mCPBA，然后用碳酸氫鈉水溶液洗滌該DCM溶液，蒸發(fā)，干燥并真空濃縮。得到小標(biāo)題化合物，產(chǎn)率76％。
(c)5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯按照上述制備E步驟(c)所述方法，使用4-[(3-溴丙基)磺?；鵠芐腈(參見上述步驟(b))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％。
(d)4-[(3-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基丙基)磺酰基]芐腈按照上述制備C步驟(e)所述方法，使用5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(參見上述步驟(c))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100％。
制備H4-(2-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)間苯二腈(a)4-(2-溴乙氧基)間苯二腈按照上述制備F步驟(a)所述方法，使用4-羥基間苯二腈代替4-氰基酚，制備小標(biāo)題化合物，產(chǎn)率64％。
(b)5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯按照上述制備E步驟(c)所述方法，使用4-(2-溴乙氧基)間苯二腈(參見上述步驟(a))代替4-甲基苯磺酸3-(4-氰基苯氨基)丙酯，制備該小標(biāo)題化合物，產(chǎn)率75％。
(c)4-(2-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基乙氧基)間苯二腈按照上述制備C步驟(e)所述方法，使用5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(參見上述步驟(b))代替5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率80％。
制備I1H-咪唑-1-甲酸2-(乙酰氧基)-1，1-二甲基乙酯將乙酸2-羥基-2-甲基丙酯(3.35g，25.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(4.11g，25.3mmol)在DCM中的混合物在室溫攪拌8小時。然后將該混合物轉(zhuǎn)入密封瓶中，并在100℃加熱過夜。真空濃縮該混合物，然后加熱乙醚和水。分離有機相，干燥并真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用THF∶庚烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，產(chǎn)率20％。
制備J1H-咪唑-1-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯將1，1′-羰基二咪唑(5g，31mmol)和2-羥基-2-甲基丙腈(2.6g，31mmol)在DCM中的混合物在室溫攪拌過夜。加入水，分離有機層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。所得殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到2.7g(50％)標(biāo)題化合物。
制備K1H-咪唑-1-甲酸2-(4-嗎啉基)乙酯將1，1′-羰基二咪唑(6.5g，40mmol)和2-(4-嗎啉基)-1-乙醇(5.0g，38.1mmol)在DCM(200mL)中的混合物在室溫攪拌22小時。加入乙醚(400mL)，該混合物用水洗滌。水層用DCM萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到6.0g(70％)標(biāo)題化合物。
制備L1H-咪唑-1-甲酸2-(4-吡啶基)乙酯按照上述制備K所述方法，用2-(4-吡啶基)-1-乙醇代替2-(4-嗎啉基)-1-乙醇，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率100％。
制備MN-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1H-咪唑-1-甲酰胺按照上述制備K所述方法，用2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺代替2-(4-嗎啉基)-1-乙醇，制備標(biāo)題化合物，產(chǎn)率40％。
制備N1H-咪唑-1-甲酸2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酯(i)1-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮滴加乙酸酐(5.1g，0.05mol)對2-(1-哌嗪基)-1-乙醇(6.5g，0.05mol)在DCM(5mL)中的溶液進行處理。在添加期間，反應(yīng)溫度從22℃升至60℃。將反應(yīng)混合物與甲苯一起蒸發(fā)數(shù)次，得到5.6g(65％)小標(biāo)題化合物。
(ii)1H-咪唑-1-甲酸2-(4-乙?；?1-哌嗪基)乙酯用1-[4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮(參見上述步驟(i)；5g，29mmol)在DCM(50mL)中的的溶液處理1，1′-羰基二咪唑(5g，31mmol)在DCM(200mL)中的溶液。在室溫攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后加入水。分離各層，有機層用水洗滌，干燥并真空濃縮，得到7.4g(96％)標(biāo)題化合物。
制備O1-[4-(3-溴丙基)-1-哌嗪基]-1-乙酮將1-(1-哌嗪基)-1-乙酮(6.7g，0.052mol)、二溴丙烷(330mL，過量)和K2CO3(10.2g，0.079mol)的混合物在室溫攪拌4小時。該混合物用4×100mL水洗滌，有機相(用DCM稀釋)用氫溴酸水溶液(7mL，溶解在150mL水中的62％HBr)酸化。分離有機層，并用水(2×50mL)洗滌。合并的水層用乙醚萃取，用13mL 10M NaOH中和(至pH 7)，然后用DCM萃取。將合并的有機層干燥并真空濃縮，得到4.1g(32％)標(biāo)題化合物。
制備P4-甲基苯磺酸3-(乙基磺?；?丙酯(i)3-(乙基磺?；?-1-丙醇通過滴加H2O2(30％水溶液，12.2g，0.11mol)對3-(乙硫基)-1-丙醇(13g，0.11mol)在乙酸(40mL)中的溶液進行處理。該混合物在室溫攪拌2小時，然后真空濃縮。NMR分析顯示，所得殘余物由40％所需產(chǎn)物和60％相應(yīng)的O-乙酸酯組成。將反應(yīng)混合物溶解在200mL甲醇中并加入3g NaOH(溶解在少量水中)，使乙酸酯水解。在室溫攪拌該混合物過夜，然后真空濃縮。將所得粗產(chǎn)物溶解在DCM中，濾出不溶性物質(zhì)。蒸發(fā)除去DCM，得到13.4g(88％)小標(biāo)題化合物。
(ii)4-甲基苯磺酸3-(乙基磺?；?丙酯通過滴加TEA(13.4g，132mmol)，對3-(乙基磺?；?-1-丙醇(參見上述步驟(i)；13.4g，88mmol)和對甲苯磺酰氯(16.8g，88mmol)在DCM(150mL)中的溶液進行處理。在室溫攪拌所得混合物，然后用氯化銨水溶液洗滌。分離有機層，干燥并真空濃縮。產(chǎn)物從含有少量CM的乙醚中結(jié)晶，得到17.9g(66％)標(biāo)題化合物。
合成式I化合物實施例1在下面實施例2中一般性地描述了化合物的制備將上述制備B至H的一種產(chǎn)物(0.25mmol)溶解在CHCl3(0.5mL)中。加入溶解在CH3CN(2mL)中的合適的親電子試劑(0.25mmol)，然后加入K2CO3或三乙胺(0.375mmol)(當(dāng)親電子試劑是異氰酸鹽時不需要該堿)。
在室溫酯50℃攪拌反應(yīng)混合物2-5天。通過LC-MS監(jiān)測反應(yīng)。的反應(yīng)完全時，將反應(yīng)混合物過濾，蒸發(fā)溶劑，然后將殘余物溶解在MeCN或CH2Cl2(2mL)中。向離子交換固相萃取塞(2g，CBA)中加入所得溶液。然后用DCM∶MeCN(4∶1，餾分1)、之后用DCM∶MeOH∶TEA(8.1∶1，4×2mL)洗滌此塞。蒸發(fā)各餾分。然后通過HPLC和MS分析鑒定產(chǎn)物中殘留的成分。
實施例2按照本文所述或與其類似的方法(例如上述方法)和/或通過標(biāo)準(zhǔn)液相化學(xué)技術(shù)(如果記錄化合物的質(zhì)譜，則在括號中表示)，由合適的中間體(例如上述那些)，制備下列化合物5-[3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝388)；5-[2-(4-氰基苯基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝342)；5-[(2S-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝388)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝371)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝358)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝359)；4-({(2R)-3-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈(m/z＝452)；4-({3-[5-(丁基磺酰基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝391)；4-({3-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝369)；4-({3-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝435)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝329)；5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝493)；4-{2-[5-(丁基磺?；?六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基]-芐腈(m/z＝378)；4-[4-[5-(丁基磺?；?六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-1-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]芐腈(m/z＝542)；4-{2-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}芐腈(m/z＝356)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丁基}芐腈(m/z＝520)；4-{2-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}芐腈(m/z＝422)；4-{1-(3，4-二甲氧基苯氧基)-4-[5-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丁基}芐腈(m/z＝586)；4-({(2S)-3-[5-(丁基磺?；?六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈；4-({(2S)-3-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈(m/z＝386)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝342)；5-[4-(4-氰基苯基)-4-(3，4-二甲氧基苯氧基)丁基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝522)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(m/z＝420)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-{[5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基]-4-甲基苯磺酰胺；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝507)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-四氫-2H-吡喃-2-基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝385)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-(3，4-二氟苯基)-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝443)；N-丁基-5-[(2 S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝387)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝490)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-四氫-2H-吡喃-2-基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝490)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝356)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝426)；N-丁基-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-{[5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝407)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝477)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-四氫-2H-吡喃-2-基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝355)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝343)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝413)；N-丁基-5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝357)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-{[5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝539)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-N-四氫-2H-吡喃-2-基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝417)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}-N-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-N-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝475)；N-丁基-5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝419)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝358)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-{[5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝436)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝506)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝384)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-異丙基六氫吡咯并-[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝372)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝442)；5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]-N-丁基六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝386)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-乙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-{[5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]羰基}-4-甲基苯磺酰胺；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(4-甲氧基苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝432)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-{4-[(三氟甲基)硫]苯基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝502)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-四氫-2H-吡喃-2-基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝410)；N-(環(huán)丙基甲基)-5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝380)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-異丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝368)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]-N-(3，4-二氟苯基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-丁基-5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝382)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z＝360)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羥基-1，1-二甲基乙酯(m/z＝404)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔酯(m/z＝384)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺?；?丙酯；5-[(25)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z＝437)；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙?；哙?1-基)乙酯；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z＝343)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羥基-1，1-二甲基乙酯(m/z＝387)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z＝382)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z＝367)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并-[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝373)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺酰基)丙酯；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z＝420)；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙?；哙?1-基)乙酯；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z＝330)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羥基-1，1-二甲基乙酯(m/z＝374)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4 c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z＝369)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z＝354)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝359)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并-[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺?；?丙酯(m/z＝422)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯(m/z＝415)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z＝407)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙?；哙?1-基)乙酯(m/z＝456)；5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝403)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸乙酯(m/z＝392)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-羥基-1，1-二甲基乙酯(m/z＝436)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸1-氰基-1-甲基乙酯(m/z＝431)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(11)-甲酸丁-2-炔基酯(m/z＝416)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-甲氧基乙酯(m/z＝422)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3-(甲基磺?；?丙酯(m/z＝484)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺酰基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-嗎啉-4-基乙酯(m/z＝477)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-吡啶-4-基乙酯(m/z＝469)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸2-(4-乙?；哙?1-基)乙酯(m/z＝518)；5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}-N-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺(m/z＝465)；4-({(2S)-3-[5-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈(m/z＝342)；4-({(2S)-3-[5-[3°-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈(m/z＝456)；2-[5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝387)；4-({(2S)-3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-羥基丙基}氧)芐腈(m/z＝422)；4-({(2S)-2-羥基-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝390)；4-({3-[5-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝325)；4-({3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝439)；2-[5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝370)；4-({3-[5-[3-(乙基磺酰基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝404(M-1))；4-({3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氨基)芐腈(m/z＝373)；4-{2-[5-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}芐腈(m/z＝426)；2-[5-[2-(4-氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝357)；4-{2-[5-[3-(乙基磺?；?丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}芐腈(m/z＝392)；4-{2-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}芐腈(m/z＝360)；4-{2-[5-(4-氟芐基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}-芐腈(m/z＝366)；4-({3-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺?；?芐腈(m/z＝418)；4-({3-[5-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺酰基)芐腈(m/z＝375)；4-({3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺?；?芐腈(m/z＝488)；2-[5-{3-[(4-氰基苯基)磺?；鵠丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝419)；4-({3-[5-[3-(乙基磺?；?丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺?；?芐腈(m/z＝454)；4-({3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺?；?芐腈(m/z＝422)；4-({3-[5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}磺?；?芐腈(m/z＝468)；4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝385)；4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝341)；4-({(2S)-3-[5-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-2-氨基丙基}氧)芐腈(m/z＝455)；2-[5-[(2S)-2-氨基-3-(4-氰基苯氧基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝386)；4-({(2S)-2-氨基-3-[5-[3-(乙基磺?；?丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝421)；4-({(2S)-2-氨基-3-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝389)；4-({(2S)-2-氨基-3-[5-(4-氟芐基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]丙基}氧)芐腈(m/z＝395)；4-{2-[5-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝381)；4-{2-[5-(環(huán)丙基甲基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝337)；4-{2-[5-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝451)；2-[5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]-N-異丙基乙酰胺(m/z＝382)；4-{2-[5-[3-(乙基磺?；?丙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝417)；4-{2-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝385)；4-{2-[5-(4-氟芐基)六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝391)；4-{2-[5-[2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基]乙氧基}間苯二腈(m/z＝431)；5-[2-(2，4-二氰基苯氧基)乙基]六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯；5-[(2S)-3-(4-氰基苯氧基)-2-羥基丙基]-六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸3，3-二甲基-2-氧代丁酯；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-甲基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}-N-丙基六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；N-烯丙基-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺；和N-(叔丁基)-5-{3-[(4-氰基苯基)氨基]丙基}六氫吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。
實施例3在上述實驗A中對上述實施例的化合物進行實驗，發(fā)現(xiàn)具有至少5.5的D10值。
實施例4在上述實驗B中對上述實施例的化合物進行實驗，發(fā)現(xiàn)具有至少4.5的pIC50值。
縮寫Ac＝乙?；鵄PI＝大氣壓電離(與MS有關(guān))aq.＝水溶液br＝寬峰(與NMR有關(guān))Bt＝苯并三唑t-BuOH＝叔丁醇CI＝化學(xué)電離(與MS有關(guān))mCPBA＝間氯過苯甲酸d＝雙峰(與NMR有關(guān))DBU＝二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯DCM＝二氯甲烷dd＝雙雙峰(與NMR有關(guān))DMAP＝4-二甲基氨基吡啶DMF＝N，N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜EDC＝1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺Et＝乙基EtOAc＝乙酸乙酯eq.＝當(dāng)量ES＝電噴霧(與MS有關(guān))FAB＝快原子轟擊(與MS有關(guān))h＝小時HCl＝鹽酸HEPES＝4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸HPLC＝高效液相色譜IMS＝工業(yè)甲基化酒精IPA＝異丙醇(丙-2-醇)m＝多峰(與NMR有關(guān))Me＝甲基MeCN＝乙腈MeOH＝甲醇
min.＝分鐘m.p.＝熔點MS＝質(zhì)譜NADPH＝磷酸煙酰胺腺嘌呤二核甙酸，還原形式OAc＝乙酸鹽Pd/C＝披鈀碳q＝四重峰(與NMR有關(guān))rt＝室溫s＝單峰(與NMR有關(guān))t＝三重峰(與NMR有關(guān))TEA＝三乙胺THF＝四氫呋喃t1c＝薄層色譜前綴n-、s-、i-、t-和ter-具有其常用的含義正、仲、異和叔。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用衍生物， 其中，波浪線表示任選的相對順式或反式立體化學(xué)；R1表示C1-12烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、氰基、硝基、芳基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、-N(R6)R5c、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d和-S(O)2R9)、Het2、-C(O)R5a、-C(O)XR7、-C(O)N(R8)R5d或-S(O)2R9；R5a至R5d在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-6烷氧基、鹵素、氰基、硝基、芳基、Het3和-NHC(O)R10)、芳基或Het4，或者R5d與R8一起表示C3-6亞烷基(所述亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R10表示H、C1-4烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基、芳基和-NHC(O)R11)或芳基；R11表示H、C1-4烷基或芳基；R6表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基、-C(O)R12a、-C(O)OR12b或-C(O)N(H)R12c；R12a、R12b和R12c表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基，或R12a和R12c表示H；X表示O或S；R7在每次出現(xiàn)時表示芳基或C1-12烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、芳基、C1-6烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)；R13a和R13b獨立地表示C1-6烷基或芳基；R8在每次出現(xiàn)時表示H、C1-12烷基、C1-6烷氧基(后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、-D-芳基、-D-芳氧基、-D-Het6、-D-N(H)C(O)R14a、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)R14b、-D-C(O)OR15b、-D-C(O)N(R14c)R14d，或者R8與R5d一起表示C3-6亞烷基(該亞烷基可以任選地被O原子間隔和/或任選地被一個或多個C1-3烷基取代)；R14a至R14d獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基；或者R14c與R14d一起表示C3-6亞烷基；R15a和R15b獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)或芳基；D表示一個鍵或C1-6亞烷基；R9在每次出現(xiàn)時表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、硝基和芳基)、芳基或Het7；R2表示H、鹵素、C1-6烷基、-E-OR16、-E-N(R17)R18，或者R2與R3一起表示＝O；R3表示H、C1-6烷基或者與R2一起表示＝O；R16表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b或-C(O)N(R20a)R20b；R17表示H、C1-6烷基、-E-芳基、-E-Het8、-C(O)R19a、-C(O)OR19b、-S(O)2R19c、-[C(O)]pN(R20a)R20b或-C(NH)NH2；R18表示H、C1-6烷基、-E-芳基或-C(O)R19d；R19a至R19d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、芳基和Het9)、芳基或Het10，或者R19a和R19d獨立地表示H；R20a和R20b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、芳基和Het11)、芳基、Het12，或者一起表示C3-6亞烷基，該亞烷基任選地被O原子間隔；E在每次出現(xiàn)時表示一個鍵或C1-4亞烷基；p表示1或2；A表示-G-、-J-N(R21)-或-J-O-(其中后兩個基團中，N(R21)-或O-與帶有R2和R3的碳原子相連)；B表示-Z-、-Z-N(R22)-、-N(R22)-Z-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后兩個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)；G表示一個鍵或C1-6亞烷基；J表示C2-6亞烷基；Z表示一個鍵或C1-4亞烷基；R21和R22獨立地表示H或C1-6烷基；R4表示芳基或Het13，該兩個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d、-S(O)2N(R24n)R24p和(只在Het13的情況下為)氧代；Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至十二元雜環(huán)基；Het1至Het12在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的四-至十二元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p；R23a至R23d在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基；R24a至R24p在每次出現(xiàn)時獨立地表示H或C1-6烷基；n在每次出現(xiàn)時表示0、1或2；和Ra至Rf獨立地表示H或C1-4烷基；其中除非另外指明，每個芳基和芳氧基任選地被取代；條件是(a)當(dāng)R3表示H或C1-4烷基；并且A表示-J-N(R21)-或-J-O-時；B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；(b)當(dāng)R2表示-E-OR16或-E-N(R17)R18，其中E表示一個鍵時，則(i)A不表示一個鍵、-J-N(R21)-或-J-O-；和(ii)B不表示-N(R22)-、-S(O)n-、-O-或-N(R22)-Z-(其中后一基團-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)；(c)Het1和Het13不表示含有稠合苯環(huán)或吡啶環(huán)的9-元雜環(huán)；和(d)該化合物不是3，7-二(1-苯基乙基)-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；2-{4-(7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛-3-基)丁基}-1，2-苯并異噻唑-3-酮-1，1-二氧化物；3-甲基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-環(huán)己基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-(噻唑-2-基)-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；3-(2-嘧啶基)-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷；或3-(5，5-二甲氧基)戊基-7-芐基-3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中在式I化合物中，在芳基和芳氧基上的任選取代基是一個或多個選自下列的基團-OH，氰基、鹵素、硝基、C1-6烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-6烷氧基、Het1、芳基(該芳基不能被另一芳基取代)、-N(R24a)R24b、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(R24e)R24f、-N(R24g)C(O)R24h、-N(R24i)C(O)N(R24j)R24k、-N(R24m)S(O)2R23b、-S(O)nR23c、-OS(O)2R23d和-S(O)2N(R24n)R24p，其中Het1、R23a至R23d、R24a至R24p和n如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中波浪線表示相對順式例如化學(xué)。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項的化合物，其中R1表示C1-8烷基(任選地被一個或多個選自下列的基團取代和/或終止鹵素、任選取代的苯基、Het1、-C(O)R5a、-OR5b、C(O)OR7、-C(O)N(H)R8和-S(O)2-C1-6烷基)、Het2、-C(O)OR7、-C(O)N(H)R8或-S(O)2R9。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中R5a和R5b在每次出現(xiàn)時獨立地表示H、C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、C1-4烷氧基和鹵素)、任選取代的苯基或Het4。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物，其中R7在每次出現(xiàn)時表示C1-8烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基、任選取代的苯基、C1-4烷氧基、-SO2R13a、-C(O)R13b和Het5)。
7.權(quán)利要求6中任何一項的化合物，其中R13a和R13b獨立地表示C1-6烷基。
8.權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R8在每次出現(xiàn)時表示H、C1-8烷基(該烷基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止-OH、鹵素、氰基和C1-4烷氧基)、-D-(任選取代的苯基)、-D-Het6、-D-S(O)2R15a、-D-C(O)-C1-6烷基或-D-C(O)OR15b。
9.權(quán)利要求8中任何一項的化合物，其中R15a和R15b獨立地表示C1-6烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基和任選取代的苯基)或任選取代的苯基。
10.權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，其中D表示一個鍵或C1-3亞烷基。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項的化合物，其中R9在每次出現(xiàn)時表示C1-5烷基(任選地被一個或多個選自下列的取代基取代和/或終止鹵素、氰基和任選取代的苯基)或任選取代的苯基。
12.權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中R2表示H、C1-2烷基、-OR16、-N(H)R17，或者R2與R3一起表示＝O。
13.權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物，其中R3表示H、C1-2烷基或者與R2一起表示＝O。
14.權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物，其中R16表示H、C1-4烷基、-E-任選取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)N(H)R20a。
15.權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物，其中R17表示H、C1-4烷基、-E-任選取代的苯基、-C(O)R19a或-C(O)OR19b。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物，其中R19a和R19b在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-6烷基、任選取代的苯基或Het10。
17.權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中R20a表示H或C1-4烷基。
18.權(quán)利要求1-17中任何一項的化合物，其中E在每次出現(xiàn)時表示一個鍵或C1-2亞烷基。
19.權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物，其中A表示-G-。
20.權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其中B表示-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(其中后三個基團中，Z與帶有R2和R3的碳原子相連)。
21.權(quán)利要求19中任何一項的化合物，其中G表示一個鍵或C1-5亞烷基。
22.權(quán)利要求1-21中任何一項的化合物，其中Z表示一個鍵或C1-3亞烷基。
23.權(quán)利要求1-22中任何一項的化合物，其中R4表示苯基或Het13，該兩個基團均任選地被一個或多個選自下列的取代基取代氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-4烷氧基、任選取代的苯基、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)2R23c和-S(O)2N(R24n)R24p。
24.權(quán)利要求23中任何一項的化合物，其中Het13表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)基。
25.權(quán)利要求1-24中任何一項的化合物，其中Het1至Het12在每次出現(xiàn)時獨立地表示含有一個或多個選自氧、氮和/或硫雜原子的5-至10-元雜環(huán)基，該雜環(huán)基任選地被一個或多個包括下列的取代基取代＝O、-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、任選取代的苯基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h和-S(O)nR23c。
26.權(quán)利要求1-25中任何一項的化合物，其中Ra至Rf獨立地表示H或C1-2烷基。
27.權(quán)利要求1-26中任何一項的化合物，其中在苯基上的任選取代基是選自下列的一個或多個基團-OH、氰基、鹵素、硝基、C1-4烷基(任選地被-N(H)C(O)OR23a終止)、C1-4烷氧基、-NH2、-C(O)R24c、-C(O)OR24d、-C(O)N(H)R24e、-N(H)C(O)R24h、-N(H)C(O)N(H)R24j、-N(H)S(O)2R23b、-S(O)nR23c和-S(O)2N(R24n)R24p。
28.權(quán)利要求27中任何一項的化合物，其中R23a至R23c、R24c、R24d、R24e、R24h、R24j、R24n和R24p在每次出現(xiàn)時獨立地表示C1-4烷基。
29.權(quán)利要求1-28中任何一項的化合物，其中n表示0或2。
30.權(quán)利要求1-29中任何一項的化合物，其中除非另外指明，烷基和烷氧基可以是(i)直鏈或支鏈或環(huán)狀或部分環(huán)狀/非環(huán)狀的；(ii)飽和或不飽和的；(iii)被一個或多個氧原子間隔的；和/或(iv)被一個或多個氟或氯原子取代的。
31.藥物制劑，含有與可藥用輔劑、稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物。
32.用于預(yù)防或治療心率失常的藥物制劑，含有權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物。
33.用作藥物的權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物。
34.用于預(yù)防或治療心率失常的權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物，沒有條件(c)和(d)。
35.沒有條件(c)和(d)的權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物作為制備用于預(yù)防或治療心率失常藥物的活性成分的用途。
36.權(quán)利要求35的用途，其中心率失常是房性和室性心率失常。
37.預(yù)防或治療心率失常的方法，該方法包括給患有該疾病的人施用治療有效量的沒有條件(c)和(d)的權(quán)利要求1-30中任何一項所定義的化合物。
38.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括(a)將式II化合物， 其中R1和Ra至Rf如權(quán)利要求1所定義，與式III化合物反應(yīng) 其中L1表示離去基團并且R2、R3、R4、A和B如權(quán)利要求1所定義；(b)對于其中A表示C2亞烷基并且R2和R3一起表示＝O的式I化合物，將如上定義的相應(yīng)式II化合物與式IV化合物反應(yīng) 其中R4和B如權(quán)利要求1所定義；(c)對于其中A表示CH2并且R2表示-OH或-N(H)R17的式I化合物，將如上定義的相應(yīng)式II化合物與式V化合物反應(yīng)， 其中Y表示O或N(R17)并且R3、R4、R17和B如權(quán)利要求1所定義；(d)對于其中A表示C1-6亞烷基、B表示C1-4亞烷基并且R2和R3均表示H的式I化合物，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原；(e)對于其中R2和R3均表示H，并且(1)A表示一個單鍵或-J-N(R21)和B表示C1-4亞烷基，或者(2)A表示C1-6亞烷基和B表示N(R22)或-N(R22)-Z-(其中后一基團中，-N(R22)與帶有R2和R3的碳原子相連)的式I化合物，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原；(f)對于其中A表示C1-6亞烷基，B表示一個鍵、C1-4亞烷基、-Z-N(R22)-、-Z-S(O)n-或-Z-O-(其中后三個基團中，Z表示C1-4亞烷基)，R2表示OH并且R3表示H的式I化合物，將其中R2和R3一起表示＝O的相應(yīng)的式I化合物還原；(g)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，將式VI化合物 其中R1、R2、R3、Ra至Rf、A和Z如權(quán)利要求1所定義，與式VII化合物反應(yīng)，R4OHVII其中R4如權(quán)利要求1所定義；(h)對于其中B表示-Z-O-的式I化合物，將如上定義的式VI化合物與式VIII化合物反應(yīng)，R4-L2VIII其中L2表示離去基團，并且R4如權(quán)利要求1所定義；(i)對于其中A表示C1-6亞烷基和B表示-N(R22)-Z-(其中基團-N(R22)-與帶有R2和R3的碳原子相連)的式I化合物，將式IX化合物 其中Aa表示C1-6亞烷基和R1、R2、R3、R22和Ra至Rf如權(quán)利要求1所定義，與式X化合物反應(yīng)，R4-Z-L2X其中L2如上所定義并且R4和Z如權(quán)利要求1所定義；(j)對于其中R2表示-E-NH2的式I化合物，通過氫化將相應(yīng)的式XI化合物還原， 其中R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如權(quán)利要求1所定義；(k)對于其中R2表示-E-N(R18)C(O)N(H)R20a的式I化合物，將其中R2表示-E-N(R18)H的式I化合物與式XII化合物反應(yīng)，R20aN＝C＝OXII其中R20a如權(quán)利要求1所定義；(l)對于其中R2表示-E-N(H)[C(O)]2NH2的式I化合物，將其中R2表示-E-NH2的相應(yīng)的式I化合物與草酸二酰胺反應(yīng)；(m)對于其中R2表示-E-N(R17)R18、其中R17和R18如權(quán)利要求1所定義、但R17不表示H的式I化合物，將其中R2表示-D-N(H)R18的相應(yīng)的式I化合物與式XIII化合物反應(yīng)，R17a-L3XIII其中R17a表示如權(quán)利要求1所定義、但不表示H的R17，并且L3表示離去基團；(n)對于其中R2表示-E-OR16，其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8的式I化合物，將其中R2表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物與式XIV化合反應(yīng)，R16aOHXIV其中R16a表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8，其中Het8如權(quán)利要求1所定義；(o)對于其中R2表示-E-OR16(其中R16表示C1-6烷基、-E-芳基或-E-Het8)的式I化合物，將相應(yīng)的式XV化合物 其中L2如上所定義并且R1、R3、R4、Ra至Rf、A、B和E如權(quán)利要求1所定義，與如上定義的式XIV化合物反應(yīng)；(p)對于其中R2表示-E-OR、其中R16如權(quán)利要求1所定義但不表示H的式I化合物，將其中W表示-E-OH的相應(yīng)的式I化合物與式XVI化合物反應(yīng)，R16b-L4XVI其中R16b表示如權(quán)利要求1所定義的R16但不表示H，并且L4表示離去基團；(q)對于其中R2表示鹵素的式I化合物，用合適的鹵化劑取代其中R2表示-OH的相應(yīng)的式I化合物；(r)將相應(yīng)的式XVII化合物 其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如權(quán)利要求1所定義，與式XVIII化合物反應(yīng)，R1-L5XVIII其中L5表示離去基團并且R1如權(quán)利要求1所定義；(s)對于其中R1表示-C(O)XR7或-C(O)N(R8)R5d的式I化合物，將式XIX化合物 其中R2、R3、R4、Ra至Rf、A和B如權(quán)利要求1所定義并且L5如上所定義，與式XX化合物反應(yīng)，R26-HXX其中R26表示-XR7或-N(R8)R5d并且R5d、R7、R8和X如權(quán)利要求1所定義；(t)對于其中R1表示-C(O)N(H)R8的式I化合物，將如上定義的相應(yīng)的式XVII化合物與式XXI化合物反應(yīng)R8-N＝C＝OXXI其中R8如權(quán)利要求1所定義；(u)對于其中R1表示C1-12烷基，其中的烷基在(相對于聯(lián)吡啶氮的)C-2碳上被OH或N(H)R6取代、否則任選地被一個或多個其他如權(quán)利要求1對R1所述的取代基取代的式I化合物，將如上定義的相應(yīng)的式XVII化合物與式XXII化合物反應(yīng)， 其中Ya表示O或N(R6)，R1a表示C1-10烷基，該烷基任選地被一個或多個如權(quán)利要求1對R1和R6所述的如權(quán)利要求1定義的取代基取代；(v)對于其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和/或Rb表示C1-4烷基的式I化合物，在能夠使3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷環(huán)在帶有-C(O)OR7基團的氮的α-位脫質(zhì)子的堿存在下，將其中R1表示-C(O)OR7并且Ra和Rb表示H的相應(yīng)的式I化合物與一個或多個式XXIII化合物的等同物反應(yīng)，R27-L2XXIII其中R27表示C1-4烷基并且L2如上所定義；(w)對于作為3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮N-氧化物衍生物的式I化合物，將相應(yīng)的式I化合物的相應(yīng)的3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮氧化；(x)對于其中烷基與3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮相連的作為C1-4烷基季銨鹽衍生物的式I化合物，將相應(yīng)的式I化合物在3，7-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷氮上與如上定義的式XXIII化合物反應(yīng)；(y)采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)，將R4上的一個取代基轉(zhuǎn)化為另一取代基；(z)采用本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的技術(shù)，將一個R1基團轉(zhuǎn)化為另一個R1基團；(aa)使被護的權(quán)利要求1所定義的式I化合物的衍生物脫保護。
39.如權(quán)利要求38定義的式II化合物或其被護衍生物，條件是當(dāng)Ra至Rf均表示H時，則R1不表示(i)任選地被芳基或Het1取代的C1-12烷基；(ii)-C(O)-(任選取代的芳基)；或(iii)叔丁氧羰基。
40.如權(quán)利要求38定義的式VI化合物或其被護衍生物。
41.如權(quán)利要求38定義的式IX化合物或其被護衍生物。
42.如權(quán)利要求38定義的式XI化合物或其被護衍生物。
43.如權(quán)利要求38定義的式XV化合物或其被護衍生物。
44.如權(quán)利要求38定義的式XVII化合物或其被護衍生物，條件是當(dāng)B表示Z時，R2表示-E-O-(任選取代的芳基)。
45.如權(quán)利要求38定義的式XIX化合物或其被護衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物，其中R
文檔編號C07D487/04GK1489592SQ0280441
公開日2004年4月14日 申請日期2002年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月2日
發(fā)明者M·比約爾斯尼, F·龐滕, G·斯特蘭倫德, P·斯文松, M·維爾斯特曼, M 比約爾斯尼, 乃, 乩悸椎, 固羋 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司