專利名稱：作為抗炎劑的三唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的三唑并吡啶、它們的制備中間體、含有它們的藥物組合物和它們的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物是有效力的MAP激酶、優(yōu)選p38激酶的抑制劑。它們可用于治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、中風(fēng)或心臟病發(fā)作中的再灌注或缺血、自體免疫疾病和其他障礙。
細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞響應(yīng)于細(xì)胞外刺激的手段。與細(xì)胞表面受體(例如蛋白質(zhì)酪氨酸激酶或七種跨膜G蛋白偶聯(lián)的)的屬性無關(guān)的是，蛋白激酶和磷酸酶以及磷脂酶是信號在細(xì)胞內(nèi)被進(jìn)一步傳送的必需機(jī)構(gòu)(Marshall，J.C.Cell，80，179-278(1995))。蛋白激酶可以分為五類，主要的兩類是酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸激酶，這取決于該酶是在特定的酪氨酸還是在絲氨酸/蘇氨酸殘基上磷酸化它的底物(Hunter，T.Methods inEnzymology(Protein Kinase Classification)p.3，Hunter，T.；Sefton，B.M.；eds.vol.200，Academic Press；San Diego，1991)。
關(guān)于大多數(shù)生物學(xué)反應(yīng)，有多種細(xì)胞內(nèi)激酶參與，單獨(dú)一種激酶可以參與一種以上的發(fā)信號途徑。這些激酶經(jīng)常是細(xì)胞溶性的，能夠易位于細(xì)胞核或核糖體，在那里它們能夠分別影響轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯活動。目前對激酶在轉(zhuǎn)錄控制中的參與性的理解要好于它們對轉(zhuǎn)譯的作用，正如有關(guān)MAP/ERK激酶參與的、生長因子誘導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究所述(Marshall，C.J.Cell，80，179(1995)；Herskowitz，I.Cell，80，187(1995)；Hunter，T.Cell，80，225(1995)；Seger，R.和Krebs，E.G.FASEB J.，726-735(1995))。
盡管很多發(fā)信號途徑是正常細(xì)胞的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的一部分，不過大量細(xì)胞因子(例如IL-1和TNF)和某些其他炎癥介質(zhì)(例如COX-2和iNOS)是僅僅作為對應(yīng)激信號例如細(xì)菌脂多糖(LPS)的響應(yīng)而產(chǎn)生的。早期的證據(jù)提示引起LPS-誘導(dǎo)細(xì)胞因子生物合成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑牽涉蛋白激酶，這些證據(jù)來自Weinstein的研究(Weinstein等，J.Immunol.151，3829(1993))，但是沒有鑒別所牽涉的特定蛋白激酶。用相似的觀點(diǎn)進(jìn)行研究，Han(Han等，Science 265，808(1994))鑒別了鼠p38是一種激酶，它是響應(yīng)于LPS而被磷酸化的酪氨酸。p38激酶在引發(fā)促炎性細(xì)胞因子生物合成的、LPS刺激的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的參與性的額外證據(jù)是有由Lee提供的(Lee等，Nature，372，739(1994))，他發(fā)現(xiàn)p38激酶(CSBP1和2)是新一類抗炎劑的分子靶。因而，抑制p38的化合物將抑制人單核細(xì)胞中的IL-1與TNF合成。這類結(jié)果已有報(bào)道(Lee等，Int.J.Immunopharmac.，10(7)，835(1988)和Lee等，Annals N.Y.Acad.Sci.，696，149(1993))。


圖1MAP激酶家族一般特性
現(xiàn)已得到承認(rèn)的是，CSBP/p38是若干參與應(yīng)激反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激酶之一，該途徑平行于并且大大獨(dú)立于類似的促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAP)級聯(lián)(圖1)。應(yīng)激信號包括LPS、促炎性細(xì)胞因子、氧化劑、UV光和滲透壓，它們在CSBP/p38上游活化激酶，后者繼而磷酸化蘇氨酸180和酪氨酸182上的CSBP/p38，導(dǎo)致CSBP/p38活化。MAPKAP激酶-2和MAPKAP激酶-3已被鑒別是CSBP/p38的下游底物，它們繼而磷酸化熱激蛋白Hsp27。現(xiàn)已知道的是，MAPKAP-2是LPS誘導(dǎo)的TNFα生物合成所必需的(Kotlyarov等，Nature Cell Biol.，1，94(1999)，另見Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997))。
除了抑制IL-1和TNF以外，CSBP/p38激酶抑制劑還減少多種促炎性蛋白質(zhì)的合成，包括IL-6、IL-8、GM-CSF和COX-2。CSBP/p38激酶的抑制劑還已顯示抑制TNF誘導(dǎo)的VCAM-1在內(nèi)皮細(xì)胞上的表達(dá)、TNF誘導(dǎo)的細(xì)胞溶性PLA2的磷酸化與活化和IL-1刺激的膠原酶與溶基質(zhì)素的合成。這些和另外的數(shù)據(jù)證明，CSBP/p38不僅參與細(xì)胞因子合成，而且參與細(xì)胞因子發(fā)信號(Cohen，P.Trends Cell Biol.，353-361(1997)關(guān)于CSBP/p38激酶的評述)。
白介素(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)是由各種細(xì)胞產(chǎn)生的生物物質(zhì)，例如單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞。IL-1已被證明介導(dǎo)各種生物活性，這些活性被認(rèn)為對免疫調(diào)節(jié)和其他生理?xiàng)l件例如炎癥而言是重要的(例如參見Dinarello等，Rev.Infect.Disease，6，51(1984))。無數(shù)已知的IL-1生物活性包括T輔助細(xì)胞的活化、發(fā)熱的誘導(dǎo)、前列腺素或膠原酶產(chǎn)生的刺激、嗜中性白細(xì)胞趨化性、急性期蛋白質(zhì)的誘導(dǎo)和血漿鐵水平的抑制。
有很多這樣的疾病狀態(tài)，其中過度的或失調(diào)的IL-產(chǎn)生參與加劇和/或?qū)е略摷膊　＿@些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其他急性或慢性炎性疾病狀態(tài)，例如由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)或炎性腸疾病、肺結(jié)核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(zhì)、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。最近的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病和胰β細(xì)胞疾病聯(lián)系起來(Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985))。
過度的或失調(diào)的TNF產(chǎn)生已經(jīng)參與介導(dǎo)或加劇大量疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)炎癥；膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病、再灌注損傷、移植物對宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱和肌痛，例如流感、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性復(fù)征)、瘢痕瘤生成、瘢痕組織生成、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或胃灼熱。
白介素-8(IL-8)是由若干細(xì)胞類型產(chǎn)生的趨化因子，包括單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞。從內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的。IL-8體外刺激大量功能。已經(jīng)顯示它對嗜中性白細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞具有化學(xué)誘引性質(zhì)。另外，它還誘導(dǎo)正常的和特應(yīng)性個體的嗜堿細(xì)胞釋放組胺，以及嗜中性白細(xì)胞釋放溶酶體酶和突發(fā)呼吸。IL-8還已顯示增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白細(xì)胞上的表面表達(dá)，無需蛋白質(zhì)的重新合成。這可以有助于嗜中性白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘連。很多疾病都是以大量嗜中性白細(xì)胞浸潤為特征的。與IL-8產(chǎn)生(它負(fù)責(zé)嗜中性白細(xì)胞趨向炎性部位的趨化性)增加有關(guān)的病癥將受益于抑制IL-8產(chǎn)生的化合物。
IL-1和TNF影響廣泛的細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞因子以及其他白細(xì)胞派生的細(xì)胞因子是廣泛疾病狀態(tài)和病癥的重要的決定性炎性介質(zhì)。抑制這些細(xì)胞因子有利于控制、減少和減輕很多這些疾病狀態(tài)。
除了上述IL-1、TNF和IL-8以外，抑制經(jīng)由CSBP/p38的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也是若干其他促炎性蛋白質(zhì)(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原酶和溶基質(zhì)素)的合成和/或作用所需的，預(yù)期對調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的過度的破壞性活化作用而言是非常有效的機(jī)理。這種預(yù)期得到了關(guān)于CSBP/p38激酶抑制劑所述潛在的、不同的抗炎活性的支持(Badger等，J.Pharm.Exp.Thera.，279(3)1453-1461(1996)；Griswold等，Pharmacol.Comm.，7，323-229(1996))。
本領(lǐng)域中，關(guān)于治療仍然需要這樣的化合物，它們是細(xì)胞因子抑制性抗炎藥物，也就是能夠抑制CSBP/p38/RK激酶的化合物。
CSBP/p38/RK激酶抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。2000年7月13日公布的國際專利公報(bào)WO 00/40243涉及吡啶取代的吡啶化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。2000年10月26日公布的國際專利公報(bào)WO00/63204涉及取代的唑系化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。2000年6月2日公布的國際專利公報(bào)WO 00/31065涉及某些雜環(huán)化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。2000年2月10日公布的國際專利公報(bào)WO 00/06563涉及取代的咪唑化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。2000年7月20日公布的國際專利公報(bào)WO 00/41698涉及某些ω-羧基芳基取代的二苯脲化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。美國專利5,716,955涉及某些取代的咪唑化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。美國專利5,716,972涉及某些吡啶基取代的咪唑化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。美國專利5,756,499涉及某些取代的咪唑化合物，稱這些化合物是p38抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物 其中Het是可選被取代的5元雜芳基，含有一至二個選自氮、硫和氧的雜原子，其中至少一個所述雜原子必須是氮；R2選自由氫、(C1-C6)烷基或其他適合的取代基組成的組；R3選自由氫、(C1-C6)烷基或其他適合的取代基組成的組；s是從零至五的整數(shù)；及其藥學(xué)上可接受的鹽和前體藥物。
本發(fā)明還涉及式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。用于制備上述本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是構(gòu)成無毒的酸加成鹽的那些，也就是含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
本發(fā)明還涉及式I的堿加成鹽?？梢杂米髟噭┲苽渌嵝允絀化合物的藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與這類化合物構(gòu)成無毒堿鹽的那些。這類無毒堿鹽包括但不限于從這類藥理學(xué)上可接受的陽離子衍生的那些，例如堿金屬陽離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽離子(例如鈣和鎂)，銨或水溶性胺加成鹽，例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，和低級烷醇銨，和其他藥學(xué)上可接受的有機(jī)胺的堿鹽。
本發(fā)明的化合物包括式I化合物的所有立體異構(gòu)體(例如順式與反式異構(gòu)體)和所有旋光異構(gòu)體(例如R與S對映體)，以及這類異構(gòu)體的外消旋的、非對映異構(gòu)的和其他混合物。
本發(fā)明的化合物和前體藥物可以存在若干互變異構(gòu)型，包括烯醇與亞胺形式、酮基與烯胺形式及其幾何異構(gòu)體和混合物。所有這類互變異構(gòu)型都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?；プ凅w在溶液中以互變體混合物的形式存在。在固體形式中，通常一種互變體占主導(dǎo)地位。即使描述了一種互變體，本發(fā)明包括這些化合物的所有互變體。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體表示能夠被分離為轉(zhuǎn)動受限制的異構(gòu)體的式I化合物。
本發(fā)明的化合物可以含有烯樣雙鍵。當(dāng)存在這類鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物以順式與反式構(gòu)型及其混合物的形式存在。
“適合的取代基”是要表示化學(xué)上和藥學(xué)上可接受的官能團(tuán)，也就是不否定本發(fā)明化合物抑制活性的部分。這類適合的取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照慣例加以選擇。適合取代基的說明性實(shí)例包括但不限于鹵代基團(tuán)、全氟烷基、全氟烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、羥基、氧代基團(tuán)、巰基、烷硫基、烷氧基、芳基或雜芳基、芳氧基或雜芳氧基、芳烷基或雜芳烷基、芳烷氧基或雜芳烷氧基、HO-(C＝O)-基團(tuán)、氨基、烷基-與二烷基-氨基、氨基甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基羰基、酰氧基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；取?br> 更具體而言，本發(fā)明還涉及下式化合物
其中Het是可選被取代的5元雜芳基，它與(R3)s-苯基一起選自由下列基團(tuán)組成的組 每個R1獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基；其中每個上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中兩個R1(C1-C6)烷基可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成五至六元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R2選自由氫、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(R1)2-N-；其中每個上述(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R2苯基含有兩個相鄰的取代基時(shí)，這類取代基可以可選地與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個含有苯基的所述部分或者也可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；每個R3獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；其中兩個相鄰的R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；s是從零至五的整數(shù)；R4和R6各自獨(dú)立地選自由氫、鹵代或R9-B-(CH2)n-組成的組；n是從零至六的整數(shù)；每個B獨(dú)立地是一條鍵、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C＝O)-、-O-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-、-(O)-(C＝O)-(NR10)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R5和R7各自獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組氫、R14-(CR15H)p-、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-(SO2)-、苯基-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-、[(C1-C6)烷基]2N-(SO2)-、苯基-NH-(SO2)-、(苯基)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(苯基)2N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R5和R7取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲?；?、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基；p是從一至六的整數(shù)；R9選自由氫、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中所述苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基的兩個相鄰的R9取代基可以與它們所連接的碳或雜原子一起構(gòu)成五或六元碳環(huán)或雜環(huán)；m是從一至六的整數(shù)；R10是氫、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基；R11是氫或(C1-C6)烷基；每個R12獨(dú)立地選自由氫、氨基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(苯基)2N-SO2-、甲?；?、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲?；?、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基組成的組；每個R15獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；每個R16獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；其中所述(C1-C10)雜環(huán)基可以可選地被一至三個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基組成的組；或者R4與R6或R4與R7或R5與R6可以與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的五至十元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，可選地含有二至三個獨(dú)立地選自NH、N、O、S、SO或SO2的雜原子；其中所述的環(huán)可以可選地被一至三個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組氧代、鹵代、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-S-、苯基-(S＝O)-、苯基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、苯基-NH-SO2-、(苯基)2N-SO2-、苯基-[N(C1-C6)烷基]-SO2-、甲?；?、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2-N-(C＝O)-NH-、(苯基)2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜芳基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜芳基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜芳基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜環(huán)基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜環(huán)基]2-N-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)環(huán)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)環(huán)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-、苯基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-O-和(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-O-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本文所用的術(shù)語“烷基”以及本文所涉及其他基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)，它們還可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基或環(huán)丁基)；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的措辭“每個所述烷基”涉及烷氧基、鏈烯基或烷基氨基等基團(tuán)內(nèi)任意前述烷基部分。優(yōu)選的烷基包括(C1-C4)烷基，最優(yōu)選為甲基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”涉及單或二環(huán)碳環(huán)(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、二環(huán)并[2.2.1]庚基、二環(huán)并[3.2.1]辛基和二環(huán)并[5.2.0]壬基等)；可選地含有1-2條雙鍵，并且可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。本文所用的措辭“每個所述環(huán)烷基”涉及如烷氧基、鏈烯基或烷基氨基等基團(tuán)內(nèi)任意前述烷基部分。優(yōu)選的環(huán)烷基包括環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本文所用的術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴或碘或者氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”涉及被一或多個鹵素取代的上述烷基基團(tuán)，包括但不限于氯甲基、二氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的術(shù)語“鏈烯基”表示2至6個碳原子的直鏈或支鏈不飽和基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、異丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的術(shù)語“(C2-C6)炔基”用于表示具有一條叁鍵的直鏈或支鏈烴鏈，包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的術(shù)語“羰基”或“(C＝O)”(用在烷基羰基、烷基-(C＝O)-或烷氧基羰基等措辭中)是指＞C＝O部分與烷基或氨基等第二部分的連接(即酰氨基)。烷氧基羰基氨基(即烷氧基(C＝O)-NH-)是指烷基氨基甲酸酯基。羰基在本文中也被等價(jià)地定義為(C＝O)。烷基羰基氨基涉及乙酰胺等基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-”是指下式二取代的酰胺基團(tuán) 本文所用的術(shù)語“芳基”表示芳族基團(tuán)，例如苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指芳族雜環(huán)基團(tuán)，環(huán)中通常具有一個選自O(shè)、S和N的雜原子。除了所述雜原子以外，芳族基團(tuán)可以可選地在環(huán)中具有至多四個N原子。例如，雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡咯基、噁唑基(例如1，3-噁唑基、1，2-噁唑基)、噻唑基(例如1，2-噻唑基、1，3-噻唑基)、吡唑基、四唑基、三唑基(例如1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、噁二唑基(例如1，2，3-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、喹啉基、異喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。特別優(yōu)選的雜芳基包括噁唑基、咪唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基和吡唑基(這些雜芳基是R4、R5、R6和R7雜芳基所最優(yōu)選的)。
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”是指含有1-9個碳原子和1-4個選自N、O、S或NR’的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)。這類環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、硫代嗎啉基、四氫噻嗪基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫二嗪基、噁嗪基、噁噻嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、異苯并二氫吡喃基、苯并噁嗪基等。這類單環(huán)飽和或部分飽和的環(huán)系的實(shí)例是四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、1，3-噁唑烷-3-基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、1，4-噁嗪-2-基、1，2，5-噁噻嗪-4-基等；可選地被1至3個適合的取代基取代，取代基是如上所定義的，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)基包括四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。
本發(fā)明的實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基或(C1-C10)雜環(huán)基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，可選地被一至四個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、-CN、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-CO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、可選被取代的苯基-(C＝O)-、可選被取代的苯基-(C＝O)-O-、可選被取代的苯氧基、可選被取代的苯基-NH-(C＝O)-、可選被取代的苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、可選被取代的苯基-(C＝O)-NH-、可選被取代的苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是(C1-C4)烷基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是可選被取代的(C3-C6)環(huán)烷基；其中所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每個含有苯基的所述部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；更優(yōu)選地，所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是可選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲?；?、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每個含有苯基的所述部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；更優(yōu)選地，所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是可選被取代的(C1-C10)雜芳基；其中所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲?；?、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每個含有苯基的所述部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；更優(yōu)選地，所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是可選被取代的苯基；其中所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲?；?CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中每個含有苯基的所述部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；更優(yōu)選地，所述取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-和[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-。
本發(fā)明的一種較優(yōu)選的實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是(R1)2-N-，其中每個R1獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基；其中每個上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中兩個R1(C1-C6)烷基可以與氮原子一起構(gòu)成五至六元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中R2是(R1)2-N-，其中每個R1獨(dú)立地選自氫、(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C10)雜環(huán)基；其中所述(C1-C4)烷基、苯基和(C1-C10)雜環(huán)基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；更優(yōu)選地，可選地被1-3個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、甲基、羥基和氨基。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-吡咯基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式 本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ia)化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式被稱為苯基-咪唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式 本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ib)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-吡唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式
本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ic)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-噁唑基-三唑并吡啶是這樣的式I化合物，其中該化合物具有下式 本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Id)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-異噁唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式
本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ie)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-吡唑基-三唑并吡啶，是這樣的式I化合物，其中該化合物具有下式 本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(If)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-噻唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式 本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ig)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式被稱為苯基-異噻唑基-三唑并吡啶是式I化合物的那些基團(tuán)，其中該化合物具有下式
本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合的那些式(Ih)化合物。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是氫。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是氫，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，B是一條鍵，R9是R13-(R12CH)m-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，R9是R13-(R12CH)，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。更優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)、I(e)和I(f)化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-，n是零，R9是R13-(R12CH)m-，m是一至六，R12和R13各自是氫。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9選自由氫和R13-(R12CH)m-組成的組；更優(yōu)選地，其中R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是氫或R13-(R12CH)m-(更優(yōu)選地，其中R9是R13-(R12CH)m-)；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氫或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氫或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。更優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)、I(e)和I(f))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10、R12和R13各自是氫。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一條鍵；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一條鍵；R9是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9是如上所述的，并且與上述R2的本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(c)、I(e)、I(f)和I(h))化合物，其中R4是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13是如上所述的，并且與上述R2的實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7選自由R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-和(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-組成的組；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R7取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲?；?CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基組成的組。更優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方式是這樣的式I(c)化合物，其中R7是氫。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定義的，并且與每種上述I(c)和I(f)R4實(shí)施方式和每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7選自由氫和可選被取代的苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定義的，并且與每種上述I(c)和I(f)R4實(shí)施方式和每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至六，優(yōu)選一至四；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、甲?；?、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2-氨基組成的組；每個R15獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；每個R16獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組。
本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是如上所定義的，并且與每種上述I(c)和I(f)R4實(shí)施方式和每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(c)和I(f)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至六，優(yōu)選一至四；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、苯氧基、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-和R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-；每個R15獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；其中不超過兩個所述R15基團(tuán)可以不是氫；每個R16獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(c)和I(f))化合物，其中R7是如上所定義的，并且與每種上述I(c)和I(f)R4實(shí)施方式和每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
更優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式是這樣的式I(c)化合物，其中R7是R14-(CR15H)p-；p是一至四；R14選自由氫、(C2-C4)鏈烯基、HO-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C3)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、[(C1-C4)烷基]2-氨基和(C1-C3)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；每個R15獨(dú)立地選自由氫、(C1-C2)烷基、羥基和氨基組成的組。更優(yōu)選的式I(c)化合物是這樣的化合物，其中R4和R7取代基的混合分子量小于200AMU。更優(yōu)選地，R4和R7取代基的混合分子量小于100AMU。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是氫。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是氫，并且與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基；其中每種上述雜環(huán)基和雜芳基取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-和[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述可選被取代的(C1-C10)雜環(huán)基或(C1-C10)雜芳基，并且與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。更優(yōu)選的雜環(huán)基化合物是吡咯烷基、哌啶基和氮雜環(huán)丁烷基。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CR15H)p-；p是1-6；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基或[(C1-C6)烷基]2-氨基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述R14-(CR15H)p-；p是1-6；R14是如上所定義的，并且與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、苯氧基、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-和R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-；每個R15獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；其中不超過兩個所述R15基團(tuán)可以不是氫；每個R16獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組。
本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是所述R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14、R15和R16是如上所定義的，并且與每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
更優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方式是這樣的式I(和I(b))化合物，其中R5是R14-(CHR15)p-；p是1-6；R14選自由氫、(C2-C4)鏈烯基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C3)烷基-NH-(C＝O)-、羥基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基和[(C1-C2)烷基]2-氨基組成的組；每個R15獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C3)烷氧基、全鹵代(C1)烷氧基、氨基、(C1-C2)烷基氨基、[(C1-C2)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；其中不超過兩個所述R15基團(tuán)可以不是氫。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是氫。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是氫，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是零。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是零，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-，n是從一至五的整數(shù)，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一條鍵；R9選自由氫、-CF3、-CN、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基或(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基可以可選地被一至三個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是一條鍵；R9是如上所定義的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；和R9選自由氫、(C3-C10)環(huán)烷基或苯基組成的組；其中上述苯基和(C3-C10)環(huán)烷基可以可選地被一至三個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是如上所定義的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、＞C＝O、-O-(C＝O)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13是如上所定義的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氫或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是零；B是-(R10-N)-；R9是氫或R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13是如上所定義的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述(R3)s實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是一至六，優(yōu)選一至四；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是一至四；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-(C＝O)-或-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；R12是氫或甲基；R13是如上所定義的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述(R2)s實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH--(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9是如上所述的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9選自由可選被取代的苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-R10-N-、-(R10-N)-、-SO2-(R10)-N-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是如上所述的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是一條鍵；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(d)、I(g))化合物，其中R6是R9-B-(CH2)n-；n是從一至六的整數(shù)，更優(yōu)選一至五，更優(yōu)選一至三；B是-(C＝O)-R10-N-、-(R10-N)-、-SO2-(R10)-N-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R9是R13-(R12CH)m-；m是1-6；R10是氫或甲基；每個R12獨(dú)立地選自由氫或甲基組成的組；R13是如上所述的，并且與每種上述I(a)R4實(shí)施方式、I(b)R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由鹵代、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基和全鹵代(C1-C6)烷基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，一個或兩個R3獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、-CN和H2N(C＝O)-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，一個R3選自由苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，一個R3選自由羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)-S-、(C1-C6)烷基-SO2-和(C1-C6)-NH-SO2-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，一個R3選自由氨基、(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-和苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至四的整數(shù)，一個R3選自由(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至三的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、-CN和H2N(C＝O)-組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至二的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基和-CN組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方式是這樣的式I化合物，其中s是從零至三的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由氟、氯和甲基組成的組。本發(fā)明的其他實(shí)施方式包括這樣的式I(和I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(e)、I(f)和I(g))化合物，其中R3是如上所定義的，并且與每種上述R6實(shí)施方式、R7實(shí)施方式、R4實(shí)施方式、R5實(shí)施方式或每種上述R2實(shí)施方式結(jié)合。
具體優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例如下3-異丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
其他具體的式I三唑并吡啶化合物包括如下6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-二氟甲基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異噁唑-5-基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-(4-苯基-噁唑-5-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(2，4-二氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-噻唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(2，4-二氟-苯基)-噻唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-異噁唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；[3-(4-氟-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-異噁唑-5-基]-甲醇；[4-(4-氟-苯基)-5-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)噁唑-2-基]甲醇；[4-(2，4-二氟-苯基)-5-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-噁唑-2-基]-甲醇；6-[4-(3-氯-4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(2，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-3-吡咯烷-3-基-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-3-甲基-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(3，4-二氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(3，4-二氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(3，4-二氟-苯基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-氮雜環(huán)丁烷-3-基-5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-噻唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氯-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(3-氯-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(3-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌啶-4-基-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；2-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙磺酰胺；4-(4-氟-苯基)-5-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-甲酰胺；4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-羧酸；6-[5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(5-間甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-苯基-6-(5-間甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-3-吡咯烷-3-基-3H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(3-吡咯烷-3-基-5-間甲苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(2-甲基-5-間甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌嗪-2-基-1H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；N-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；N-[4-(4-氟-苯基)-5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；3-異丙基-6-(2-哌嗪-2-基-5-間甲苯基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；N-[5-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-間甲苯基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；N-[5-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-4-間甲苯基-1H-咪唑-2-基]-乙酰胺；6-[5-(4-氟-苯基)-2-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基]-3-異丙基[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(2-哌啶-4-基-5-間甲苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-異噻唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-(4-氟-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-異噻唑-5-甲酰胺；6-[3-(4-氟-苯基)-異噻唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-5-甲基-異噻唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-(2-氯-苯基)-6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]-5-(4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基胺；3-(2-氯-苯基)-6-(3-間甲苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；4-[3-(2-氯-苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基]-5-間甲苯基-2H-吡唑-3-基胺；{6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酸乙基酯；
{6-[5-氨基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酸乙基酯；N-乙基-2-{6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-乙酰胺；2-{6-[5-氨基-3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基}-N-乙基-乙酰胺；6-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；5-(3-氯-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；6-[3-(3-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；5-(3-氯-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；5-(4-氟-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；N-[5-(4-氟-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基]-N′，N′-二甲基-乙烷-1，2-二胺；2-[3-(4-氟-苯基)-4-(3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；6-[3-(4-氯-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[3-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；5-(4-氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；6-[3-(2，4-二氟-苯基)-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；5-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-2H-吡唑-3-基胺；2-[3-(4-氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；6-[3-(2，4-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
2-[3-(2，4-二氟-苯基)-4-(3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-吡唑-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；6-[4-(3-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；[6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基]-乙酸乙基酯；3-(2-氯-苯基)-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和3-苯基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，它們等同于式I所引用的那些，但實(shí)際上是一個或多個原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本發(fā)明化合物、其前體藥物和所述化合物或所述前體藥物的藥學(xué)上可接受的鹽都屬于本發(fā)明的范圍。某些同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物、例如結(jié)合有放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于藥物和/或底物組織分布測定法。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀字苽浜蜋z測。進(jìn)而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代謝穩(wěn)定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內(nèi)半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優(yōu)選的。同位素標(biāo)記的本發(fā)明式I化合物及其前體藥物一般可以這樣制備，在進(jìn)行下述流程和/或?qū)嵤├c制備例所公開的工藝時(shí)，用容易得到的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑。
式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于藥劑的制造，該藥劑用于人或其他哺乳動物任意疾病狀態(tài)的預(yù)防性或治療性處置，該疾病狀態(tài)是由這類哺乳動物細(xì)胞過度的或失調(diào)的細(xì)胞因子產(chǎn)生所加劇或?qū)е碌模绲幌抻趩魏思?xì)胞和/或巨噬細(xì)胞。
式(I)化合物能夠抑制促炎性細(xì)胞因子，例如IL-1、IL-6、IL-8和TNF，因此用在療法中。IL-1、IL-6、IL-8和TNF影響廣泛的細(xì)胞和組織，這些細(xì)胞因子以及其他白細(xì)胞派生的細(xì)胞因子是廣泛疾病狀態(tài)和病癥的重要的決定性炎性介質(zhì)。抑制這些促炎性細(xì)胞因子有利于控制、減少和減輕很多這些疾病狀態(tài)。
因此，本發(fā)明提供治療細(xì)胞因子介導(dǎo)疾病的方法，包含施用有效的細(xì)胞因子干擾量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
某些式(I)化合物能夠抑制誘導(dǎo)性促炎性蛋白質(zhì)，例如COX-2，它還有很多其他名稱，例如前列腺素內(nèi)過氧化物合成酶-2(PGHS-2)，因此用在療法中。這些環(huán)加氧酶(COX)途徑的促炎性脂質(zhì)介質(zhì)是由誘導(dǎo)性COX-2酶產(chǎn)生的。因此，負(fù)責(zé)這些從花生四烯酸派生的產(chǎn)物、例如前列腺素的COX-2的調(diào)節(jié)作用影響廣泛的細(xì)胞和組織。COX-1的表達(dá)不受式(I)化合物的影響。這種對COX-2的選擇性抑制作用被公認(rèn)為減輕或減少與COX-1抑制有關(guān)的潰瘍生成傾向，由此抑制前列腺素，這是細(xì)胞保護(hù)效果所必需的。因而，抑制這些促炎性介質(zhì)有利于控制、減少和減輕很多這些疾病狀態(tài)。這些炎性介質(zhì)、確切為前列腺素最突出地已經(jīng)參與疼痛，例如參與疼痛受體的敏感化，或者參與水腫。因此，這方面的疼痛控制包括神經(jīng)肌肉疼痛、頭痛、癌痛和關(guān)節(jié)炎疼痛的治療。式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽通過抑制COX-2酶的合成，可用在人或其他哺乳動物的療法中。
因此，本發(fā)明提供抑制COX-2合成的方法，包含施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供通過抑制COX-2酶的合成治療人或其他哺乳動物的方法。
確切而言，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可用于治療人或其他哺乳動物的任意疾病狀態(tài)，該疾病狀態(tài)是由這類哺乳動物細(xì)胞過度的或失調(diào)的IL-1、IL-8或TNF產(chǎn)生所加劇或?qū)е碌?，例如但不限于單核?xì)胞和/或巨噬細(xì)胞。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及對需要的哺乳動物抑制IL-1產(chǎn)生的方法，包含給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
有很多這樣的疾病狀態(tài)，其中過度的或失調(diào)的IL-產(chǎn)生參與加劇和/或?qū)е略摷膊?。這些疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、腦膜炎、缺血性與出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/封閉性頭部損傷、中風(fēng)、內(nèi)毒素血癥和/或中毒性休克綜合征，其他急性或慢性炎性疾病狀態(tài)，例如由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)或炎性腸疾病、肺結(jié)核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、多發(fā)性硬化、惡病質(zhì)、骨吸收、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎和急性滑膜炎。最近的證據(jù)還將IL-1活性與糖尿病、胰β細(xì)胞疾病和阿爾茨海默氏病聯(lián)系起來。
利用p38抑制劑治療p38介導(dǎo)疾病狀態(tài)可以包括但不限于神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病、帕金森氏病和多發(fā)性硬化等。在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及對需要的哺乳動物抑制TNF產(chǎn)生的方法，包含給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
過度的或失調(diào)的TNF產(chǎn)生已經(jīng)參與介導(dǎo)或加劇大量疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其他關(guān)節(jié)病癥；膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、成人呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、腦型瘧、慢性阻塞性肺疾病、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病，例如骨質(zhì)疏松，心、腦與腎再灌注損傷、移植物對宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱和肌痛，例如流感(包括HIV誘發(fā)的類型)、腦型瘧、腦膜炎、缺血性與出血性中風(fēng)、繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)、繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDS相關(guān)性復(fù)征)、瘢痕瘤生成、瘢痕組織生成、炎性腸疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和胃灼熱。
式(I)化合物還可用于治療病毒感染，其中這類病毒對TNF的增量調(diào)節(jié)是敏感的，或者將引起體內(nèi)TNF產(chǎn)生。這里治療所針對的病毒是作為感染的結(jié)果產(chǎn)生TNF的那些，或者對式(I)的TNF抑制性化合物的抑制作用敏感的那些，例如直接或間接地減少復(fù)制。這類病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2與HIV-3、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹類病毒，例如但不限于帶狀皰疹和單純性皰疹。因此，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及治療患有人免疫缺陷病毒(HIV)的哺乳動物的方法，包含給這樣的哺乳動物施用有效的TNF抑制量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
式(I)化合物還可以用于需要抑制TNF產(chǎn)生的、除人類以外的哺乳動物的獸醫(yī)治療。TNF介導(dǎo)的動物疾病包括上述那些疾病狀態(tài)，但是確切為病毒感染。這類病毒感染的實(shí)例包括但不限于慢病毒屬感染，例如馬感染性貧血病毒、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、呼吸困難病毒或逆病毒感染，例如但不限于貓免疫缺陷病毒(FIV)、牛免疫缺陷病毒、或犬免疫缺陷病毒或其他逆病毒感染。
式(I)化合物還可以局部用于治療局部疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)是由過度的細(xì)胞因子、分別例如IL-1或TNF產(chǎn)生所介導(dǎo)或加劇的，例如關(guān)節(jié)炎癥、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬和其他炎性皮膚病癥，例如曬傷；炎性眼部病癥，包括結(jié)膜炎；灼熱、疼痛和其他與炎癥有關(guān)的病癥。牙周疾病也是由細(xì)胞因子的局部和全身性產(chǎn)生所引起的。因此，式(I)化合物的用途是本發(fā)明的另一方面，用于控制這類經(jīng)口疾病中與細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)的炎癥，例如齒齦炎和牙周炎。
式(I)化合物還已顯示抑制IL-8(白介素-8，NAP)的產(chǎn)生。因此，在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及對需要的哺乳動物抑制IL-8產(chǎn)生的方法，包含給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
有很多這樣的疾病狀態(tài)，其中過度的或失調(diào)的IL-8產(chǎn)生參與加劇和/或?qū)е略摷膊?。這些疾病是以大量嗜中性白細(xì)胞浸潤為特征的，例如牛皮癬、炎性腸疾病、氣喘、心與腎再灌注損傷、成人呼吸窘迫綜合征、血栓形成和腎小球性腎炎。所有這些疾病都與IL-8產(chǎn)生增加有關(guān)，IL-8負(fù)責(zé)嗜中性白細(xì)胞向炎性部位的趨化性。與其他炎性細(xì)胞因子(IL-1、TNF和IL-6)相反，IL-8具有獨(dú)特的促進(jìn)嗜中性白細(xì)胞趨化性和活化的性質(zhì)。因此，抑制IL-8產(chǎn)生將直接減少嗜中性白細(xì)胞浸潤。
將式(I)化合物按照足以抑制細(xì)胞因子特別是IL-1、IL-6、IL-8或TNF產(chǎn)生的量給藥，以便向下調(diào)節(jié)至正常水平，或者在有些情況下至低于正常水平，目的是改善或預(yù)防疾病狀態(tài)。在本發(fā)明的上下文中，異常的IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平構(gòu)成了(i)游離的(未與細(xì)胞結(jié)合的)IL-1、IL-6、IL-8或TNF水平大于或等于1微微克每ml；(ii)任意與細(xì)胞締合的IL-1、IL-6、IL-8或TNF；或(iii)IL-1、IL-6、IL-8或TNF在分別產(chǎn)生IL-1、IL-6、IL-8或TNF的細(xì)胞或組織中的存在超過基礎(chǔ)水平。
式(I)化合物是細(xì)胞因子具體為IL-1、IL-6、IL-8和TNF的抑制劑這一發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)是式(I)化合物在體外測定法中對IL-1、IL-8和TNF產(chǎn)生的作用，這些測定法是如本文所述的或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
本文所用的術(shù)語“抑制IL-1(IL-6、IL-8或TNF)產(chǎn)生”是指a)通過抑制所有細(xì)胞體內(nèi)釋放細(xì)胞因子，包括但不限于單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞，降低人體內(nèi)過高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)體內(nèi)水平至正常或低于正常水平；b)在基因組水平上減量調(diào)節(jié)人體內(nèi)過高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)體內(nèi)水平至正?；虻陀谡Ｋ剑籧)通過抑制作為一種轉(zhuǎn)譯后事件的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)的直接合成，減量調(diào)節(jié)至正?；虻陀谡Ｋ?；或者d)在轉(zhuǎn)譯水平上減量調(diào)節(jié)人體內(nèi)過高的細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、IL-8或TNF)水平至正常或低于正常水平。
本文所用的術(shù)語“TNF介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)”是指任意和所有這樣的疾病狀態(tài)，其中TNF通過其本身的產(chǎn)生或者通過導(dǎo)致另一種單核因子、例如但不限于IL-1、IL-6或IL-8被釋放，而起到一定作用。例如，其中IL-1是主要組分并且它的產(chǎn)生或作用響應(yīng)于TNF而加劇或分泌的疾病狀態(tài)因此將被視為由TNF介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
本文所用的術(shù)語“細(xì)胞因子”是指任意所分泌的多肽，它影響細(xì)胞的功能，是在免疫、炎性或造血反應(yīng)中調(diào)節(jié)細(xì)胞之間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括但不限于單核因子和淋巴因子，與何種細(xì)胞產(chǎn)生它們無關(guān)。例如，單核因子被看作是由單核細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的，例如巨噬細(xì)胞和/或單核細(xì)胞。不過很多其他細(xì)胞也產(chǎn)生單核因子，例如中性殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、腦星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角化細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。淋巴因子一般被看作是由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的。細(xì)胞因子的實(shí)例包括但不限于白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和腫瘤壞死因子-β(TNF-β)。
本文所用的術(shù)語“細(xì)胞因子干擾性”或“細(xì)胞因子抑制量”是指式(I)化合物的有效量，在對患者給藥時(shí)，它將導(dǎo)致細(xì)胞因子的體內(nèi)水平減少至正?；虻陀谡Ｋ?，用于治療由過度的或失調(diào)的細(xì)胞因子產(chǎn)生所加劇或?qū)е碌募膊顟B(tài)。
本文所用的措辭“抑制細(xì)胞因子用于治療HIV感染的人”中的細(xì)胞因子是這樣一種細(xì)胞因子，它參與(a)引發(fā)和/或維持T細(xì)胞活化和/或活化的T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制，和/或(b)任意細(xì)胞因子介導(dǎo)疾病相關(guān)性問題，例如惡病質(zhì)或肌肉退化。
由于TNF-β(也已知為淋巴毒素)與TNF-α(也已知為惡液質(zhì)素)具有密切的結(jié)構(gòu)同源性，并且二者誘導(dǎo)相似的生物反應(yīng)和與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，因此TNF-α和TNF-β都被本發(fā)明的化合物所抑制，因而在本文中總稱為“TNF”，除非有特殊的相反描述。
相對新的MAP激酶家族成員稱CSBP、p38或RK，已被若干實(shí)驗(yàn)室所鑒別(Lee等，Nature，Vol.300，n(72)，739-746(1994))。用廣譜的刺激物刺激，例如物理化學(xué)應(yīng)激反應(yīng)，和用脂多糖或促炎性細(xì)胞因子處理，例如白介素-1和腫瘤壞死因子，在不同的細(xì)胞系統(tǒng)中都已觀察到這種蛋白激酶經(jīng)由雙磷酸化的活化作用。本發(fā)明的式(I)化合物是細(xì)胞因子生物合成抑制劑，已被測定是有效的選擇性CSBP/p38/RK激酶活性抑制劑。這些抑制劑有助于測定參與炎性反應(yīng)的發(fā)信號途徑。確切而言，決定性的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可以被指定為脂多糖在巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子中的作用。除了本文已經(jīng)提到的那些疾病以外，還包括治療中風(fēng)、神經(jīng)外傷/CNS頭部損傷、心、腦與腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病與胰β細(xì)胞疾病、多發(fā)性硬化、肌肉退化、濕疹、牛皮癬、曬傷和結(jié)膜炎。
隨后在大量動物模型中試驗(yàn)了細(xì)胞因子抑制劑的抗炎活性。選擇這樣的模型系統(tǒng)，它們對環(huán)加氧酶抑制劑是相對不敏感的，目的是揭示細(xì)胞因子抑制劑的獨(dú)特活性。這些抑制劑在很多這樣的體內(nèi)研究中表現(xiàn)顯著的活性。最突出的是它在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中的有效性和在內(nèi)毒素性休克模型中對TNF產(chǎn)生的抑制作用。在后者研究中，血漿TNF水平的減少與幸免于內(nèi)毒素性休克相關(guān)性死亡的存活和保護(hù)作用有關(guān)。重要性還在于化合物在抑制大鼠胚胎長骨器官培養(yǎng)系統(tǒng)骨吸收中的有效性。Griswold等，(1988)Arthritis Rheum.311406-1412；Badger等，(1989)Circ.Shock 27，51-61；Votta等，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
也被公認(rèn)的是IL-6和IL-8都是在鼻病毒(HRV)感染期間產(chǎn)生的，可歸因于與HRV感染有關(guān)的感冒發(fā)病和氣喘加劇(Turner等，(1998)，Clin.Infec.Dis.，Vol.26，p.840；Teren等，(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol.155，p.1362；Grunberg等，(1997)，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，Vol.156，p.609；Zhu等，J.Clin.Invest.(1996)，Vol.97，p 421)。體外還已證明肺上皮細(xì)胞被HRV感染導(dǎo)致IL-6和IL-8的產(chǎn)生(Subauste等，J.Clin.Invest.(1995)，Vol.96，p.549)。上皮細(xì)胞代表HRV感染的主要部位。因此，本發(fā)明的另一方面是減少與鼻病毒感染有關(guān)的炎癥的治療方法，該炎癥并不必然是病毒本身的直接后果。
本發(fā)明的另一方面涉及這些p38/細(xì)胞因子抑制劑的新用途，用于治療由過度的或不適當(dāng)?shù)难苌蓪?dǎo)致的慢性炎性或增生性或血管生成性疾病。
具有不適當(dāng)?shù)难苌梢蛩氐穆约膊∈歉鞣N眼部新血管形成，例如糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性。其他具有過度的或增加的血管組織增生的慢性疾病是腫瘤生長與轉(zhuǎn)移、動脈粥樣硬化和某些關(guān)節(jié)炎癥。因此，細(xì)胞因子抑制劑將可用于阻滯這些疾病狀態(tài)的血管生成因素。
本文所用的術(shù)語“過度的或增加的血管不適當(dāng)形成的增生”包括但不限于以血管瘤為特征的疾病和眼部疾病。
本文所用的術(shù)語“不適當(dāng)?shù)难苄纬伞卑ǖ幌抻谝阅遗菰鲋碁樘卣鞯募膊。橛薪M織增生，例如發(fā)生在癌癥、轉(zhuǎn)移瘤、關(guān)節(jié)炎和動脈粥樣硬化中。
本發(fā)明還包括治療或預(yù)防哺乳動物、優(yōu)選人通過抑制ERK/MAP得以治療或預(yù)防的障礙的方法，包含給所述哺乳動物施用有效量的式I化合物。
因此，本發(fā)明提供對需要的哺乳動物、優(yōu)選人治療p38激酶介導(dǎo)疾病的方法，包含給所述哺乳動物施用有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
所治療的優(yōu)選的p38介導(dǎo)疾病包括但不限于牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎與急性滑膜炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)炎癥、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、缺血性與出血性中風(fēng)、神經(jīng)外傷/封閉性頭部損傷、氣喘、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾病、腦型瘧、腦膜炎、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肌骨化、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心再灌注損傷、腦與腎再灌注損傷、慢性腎衰、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、移植物對宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、肌肉退化、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、腫瘤生長與轉(zhuǎn)移、血管生成性疾病、鼻病毒感染、經(jīng)口疾病(例如齒齦炎和牙周炎)、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷和結(jié)膜炎。
本文所用的術(shù)語“治療”是指逆轉(zhuǎn)、減輕、抑制該術(shù)語適用的障礙或病癥的進(jìn)展或者預(yù)防，或者這類障礙或病癥的一種或多種癥狀。本文所用的名詞“治療”是指剛才所定義的進(jìn)行治療的動作。
本發(fā)明還包括藥物組合物，用于治療哺乳動物包括人的選自下組的病癥關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、痛風(fēng)、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎與急性滑膜炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎與其他關(guān)節(jié)炎癥、膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、阿爾茨海默氏病、中風(fēng)、神經(jīng)外傷、氣喘、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺肉樣瘤病、骨吸收疾病、骨質(zhì)疏松、再狹窄、心與腎再灌注損傷、血栓形成、腎小球性腎炎、糖尿病、移植物對宿主的反應(yīng)、同種移植物排斥、炎性腸疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、肌肉退化、濕疹、接觸性皮炎、牛皮癬、曬傷或結(jié)膜炎休克(conjunctivitisshock)，該組合物包含治療有效量的式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還包括藥物組合物，用于治療哺乳動物、包括人通過抑制ERK/MAP激酶得以治療的病癥，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還包括藥物組合物，用于治療哺乳動物、包括人通過抑制p38激酶得以治療的病癥，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還包括藥物組合物，含有式I化合物的前體藥物。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中一個氨基酸殘基或者兩個或多個(例如兩個、三個或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基共價(jià)結(jié)合。氨基酸殘基包括20種天然存在的氨基酸，通常用三字母符號表示，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鏈鎖素(demosine)、異鏈鎖素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前體藥物還包括這樣的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前體藥物側(cè)鏈與式I的上述取代基共價(jià)鍵合。
本發(fā)明還包括持續(xù)釋放的組合物。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將領(lǐng)會到，本發(fā)明化合物可用于治療不同組合的疾病。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員還將領(lǐng)會到，在使用本發(fā)明化合物治療特定疾病時(shí)，可以與各種現(xiàn)有治療劑聯(lián)合用于該疾病。
關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，本發(fā)明化合物可以與這樣的藥物聯(lián)合，例如TNF-α抑制劑，例如抗TNF單克隆抗體(例如Remicade，CDP-870和D2E7)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel)，COX-2抑制劑(例如celecoxib、rofecoxib、valdecoxib和etoricoxib)，小劑量甲氨蝶呤、來氟米特、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或腸胃外或口服用的金。
本發(fā)明化合物還可以與現(xiàn)有治療劑聯(lián)合用于治療骨關(guān)節(jié)炎。適合聯(lián)合使用的藥物包括標(biāo)準(zhǔn)的非固醇類抗炎劑(以下稱為NSAID)，例如吡羅昔康、雙氯芬酸、丙酸類，例如萘普生、flubiprofen、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酸類，例如甲芬那酸、消炎痛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮類，例如保泰松，水楊酸類，例如阿司匹林，COX-2抑制劑，例如celecoxib、valdecoxib、rofecoxib和etoricoxib，止痛劑和關(guān)節(jié)內(nèi)療法，例如皮質(zhì)類固醇，和透明質(zhì)酸類，例如hyalgan和synvisc。
本發(fā)明化合物還可以與抗癌劑聯(lián)合使用，例如endostatin和制管張素，或細(xì)胞毒性藥，例如阿霉素、柔紅霉素、順鉑、依托泊苷、紫杉醇、taxotere和生物堿，例如長春新堿，法呢基轉(zhuǎn)移基抑制劑、VegF抑制劑和抗代謝物劑，例如甲氨蝶呤。
本發(fā)明化合物還可以與抗病毒劑聯(lián)合使用，例如Viracept、AZT、阿昔洛韋和泛昔洛韋，和抗菌化合物，例如Valant。
本發(fā)明化合物還可以與心血管藥聯(lián)合使用，例如鈣通道阻滯劑、降脂劑，例如他汀類、貝特類，β-阻滯劑、ACE抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑和血小板聚集抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以與CNS藥聯(lián)合使用，例如抗抑郁劑(例如舍曲林)、抗震顫麻痹藥(例如芐甲炔胺、L-多巴、Requip、Mirapex、MAOB抑制劑，例如司來吉蘭和雷沙吉蘭，comP抑制劑，例如Tasmar，A-2抑制劑、多巴胺再攝取抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合成酶抑制劑)和抗阿爾茨海默氏病藥(例如donepezil、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲膦酯)。
本發(fā)明化合物還可以與骨質(zhì)疏松藥聯(lián)合使用，例如雷洛昔芬、屈洛昔芬、lasofoxifene或fosomax，和免疫抑制劑，例如FK-506和雷帕霉素。
發(fā)明的詳細(xì)說明式I化合物可以按照下列反應(yīng)方案和討論制備。除非有相反的指示，反應(yīng)方案和其后討論中的m、n、p、s、B、R1至R16和Het和結(jié)構(gòu)式I是如上所定義的。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案1涉及分兩步從式III化合物制備式I化合物。參照方案1，式III化合物——其中L是適合的離去基團(tuán)，例如氟、溴、氯或甲磺?；?MeSO2)，優(yōu)選溴或氯——是這樣轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式II化合物的，與肼反應(yīng)生成肼基吡啶，再與酰化劑反應(yīng)。式III化合物與肼的反應(yīng)是在極性溶劑中進(jìn)行的，例如吡啶、乙醇或叔丁醇，或者是在純粹的肼中進(jìn)行的，優(yōu)選在純粹的肼中。與肼的反應(yīng)在約40℃至約80℃、優(yōu)選約70℃的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約60分鐘，優(yōu)選約15分鐘。所得肼基吡啶的?；饔玫玫绞絀I化合物是這樣進(jìn)行的，利用酰氯，在堿的存在下，例如三乙胺，在溶劑中，例如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選二氯甲烷，時(shí)間在約10分鐘至約120分鐘之間，優(yōu)選約30分鐘，溫度為約0℃至約22℃，優(yōu)選約0℃?；蛘?，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式，使用酰胺偶聯(lián)劑，將肼基吡啶用羧酸酰化得到式II化合物。
式II化合物可以這樣轉(zhuǎn)化為式I化合物使用適合的脫水劑，或者在促進(jìn)環(huán)化脫水作用的條件下。適合于式II化合物轉(zhuǎn)化為式I化合物的脫水劑包括磷酰氯和二氯三苯基正膦，優(yōu)選磷酰氯。使用磷酰氯的反應(yīng)是在純粹的磷酰氯中進(jìn)行的，溫度在約60℃至約110℃之間，時(shí)間在約2小時(shí)至約16小時(shí)之間。使用二氯三苯基正膦的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，例如三乙胺，在極性溶劑中，例如乙腈，溫度為約60℃至回流，時(shí)間從約1小時(shí)至約8小時(shí)。
式III化合物可以按照方案2的方法制備。
方案2涉及式III化合物的制備，它是可用于在方案1中制備式I化合物的中間體。參照方案2，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(c)或(f)——可以從式VII化合物與胺化劑反應(yīng)制備。適合的胺化劑包括在極性溶劑中的式H2N-NH-R7肼。適合的溶劑包括醇，例如乙醇、丙醇、丁醇或醇與乙酸的混合物，優(yōu)選乙醇或乙醇/乙酸。上述反應(yīng)在約10℃至約100℃、優(yōu)選約22℃至65℃的溫度下進(jìn)行約1小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(e)——可以從式VII化合物與鹽酸羥胺和堿反應(yīng)制備。適合的堿包括吡啶或三烷基胺，優(yōu)選吡啶。適合的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃或吡啶，優(yōu)選吡啶。上述反應(yīng)在在約0℃至約100℃、優(yōu)選約60℃的溫度下進(jìn)行約1小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約20小時(shí)。
式VII化合物是從式IV化合物與縮醛反應(yīng)制備的，縮醛例如二甲基甲酰胺-二甲基乙縮醛，溫度為約60℃至約90℃，優(yōu)選約80℃，時(shí)間從約1小時(shí)至約6小時(shí)，優(yōu)選約3小時(shí)。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(c)或(f)——可以這樣從式VIII化合物制備按照類似于式VII化合物向式III化合物轉(zhuǎn)化的方法，與胺化劑反應(yīng)，例如H2N-NH-R7。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(e)——可以這樣從式VIII化合物制備按照類似于式VII化合物向式III化合物轉(zhuǎn)化的方法，與鹽酸羥胺反應(yīng)。
式VIII化合物是通過與異硫氰酸酯的反應(yīng)從式IV化合物制備的。適合的異硫氰酸酯包括式R4-N＝C＝S化合物。加入一種堿有利于與異硫氰酸酯的反應(yīng)，例如氫化鈉、二異丙氨基化鋰或其他適合的強(qiáng)堿。適合于上述反應(yīng)的溶劑包括吡啶、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃，優(yōu)選吡啶。上述反應(yīng)在約0℃至約30℃的溫度下進(jìn)行約0.5小時(shí)至約4小時(shí)。與上述堿的去質(zhì)子化反應(yīng)之后，加入適合的異硫氰酸酯，在約0℃至約30℃的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約20小時(shí)，優(yōu)選在約22℃下進(jìn)行約0.5小時(shí)至約24小時(shí)。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以這樣從式VI化合物制備，在乙酸亞銅和氨源的存在下，在極性溶劑中，與式R6-(C＝O)-H醛反應(yīng)。適合的氨源包括三氟乙酸銨、氨和乙酸銨，優(yōu)選乙酸銨。上述反應(yīng)可以純粹地進(jìn)行或者在溶劑的存在下進(jìn)行，例如醇(甲醇、乙醇或丁醇)和乙酸。上述反應(yīng)可以在約20℃至約80℃的溫度下進(jìn)行約15分鐘至約4小時(shí)，優(yōu)選在純粹的條件下，在約60℃下進(jìn)行約2小時(shí)。
式VI化合物是這樣從式V化合物制備的，在醇溶劑中，例如甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇，與甲醇鈉、或乙醇鈉、或叔丁醇鈉反應(yīng)，優(yōu)選甲醇鈉，溫度為0℃至30℃，優(yōu)選22℃，時(shí)間從15分鐘至約3小時(shí)，優(yōu)選30分鐘。上述反應(yīng)之后是含水酸性操作。
式V化合物是通過式IV化合物在極性溶劑中與Br2反應(yīng)制備的。適合的溶劑包括乙酸、氯仿或二氯甲烷，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)在約0℃至約30℃、優(yōu)選約22℃(室溫)的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約4小時(shí)，優(yōu)選約30分鐘。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(a)——可以通過從式IX化合物在極性溶劑中與氨源和乙酸亞銅反應(yīng)制備。適合的氨源包括三氟乙酸銨、氨和乙酸銨，優(yōu)選乙酸銨。上述反應(yīng)可以純粹地進(jìn)行或者在溶劑的存在下進(jìn)行，例如醇(甲醇、乙醇或丁醇)和乙酸。上述反應(yīng)可以在約20℃至約80℃的溫度下進(jìn)行約15分鐘至約4小時(shí)，優(yōu)選在純粹的條件下，在約60℃下進(jìn)行約2小時(shí)。
式IX化合物是通過式IV化合物，在堿和溶劑的存在下，與下式試劑反應(yīng)制備的， 其中L是離去基團(tuán)，例如氯、溴、碘或甲磺酰基。適合的堿包括NaH和正丁基鋰。適合的溶劑包括THF和DMF。上述反應(yīng)可以在約-30℃至溶劑回流溫度的溫度下進(jìn)行約5分鐘至約24小時(shí)。
或者，式III(e)化合物可以按照US 5,859,257或US 5,633,272所述方法從式IV制備。
式IV和VI化合物是按照方案6的方法制備的。涉及式IV的化合物的另外合成途徑是如文獻(xiàn)所述的Davies，I.W.；Marcoux，J.-F.；Corley，E.G.；Journet，M.； Cai，D.W.；Palucki，M.；Wu，J.；Larsen，R.D.；Rossen，K.；Pye，P.J.；DiMichele，L.；Dormer，P.；Reider，P.J.；J.Orq.Chem.，Vol.65，pp.8415-8420(2000)。式X化合物是通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備的。
或者，式III(g)和(h)化合物可以按照文獻(xiàn)所述方法從式IV化合物制備(Gauthier，J.Y.；Leblanc，Y.；Black，C.；Chan，C.-C.；Cromlish，W.A.；Gordon，R.；Kennedey，B.P.；Lau，C.K.；Leger，S.；Wang，Z.；Ethier，D.；Guay，J.；Mancini，J.；Riendeau，D.；Tagari，P.；Vickers，P.；Wong，E.；Xu，L.；Prasit，P.Bioorg.Med.Chem.Lett.1996，6，87-92)。
方案3涉及式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)或(d)——的制備，它們是方案1中的中間體，可用于制備式I化合物。參照方案3，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)——可以通過式XI化合物在極性溶劑的存在下與下式化合物反應(yīng)而制備， 適合的溶劑包括N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二甲基亞砜、四氫呋喃和乙醇，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)在約15℃至約80℃、優(yōu)選60℃的溫度下進(jìn)行約4小時(shí)至約4天，優(yōu)選4小時(shí)。
或者，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以通過式XI化合物，按照類似于方案2中式VI化合物向式III化合物轉(zhuǎn)化的方法在催化劑和氨源的存在下與式R6-(C＝O)-H醛反應(yīng)而制備。
式XI化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——是通過式XII化合物在醇溶劑中例如甲醇、乙醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇，與甲醇鈉、或乙醇鈉、或叔丁醇鈉反應(yīng)制備的(優(yōu)選甲醇鈉)，溫度為0℃至30℃，優(yōu)選22℃，時(shí)間從15分鐘至約3小時(shí)，優(yōu)選30分鐘。上述反應(yīng)之后是含水酸性操作。
式XII化合物是通過式XIV化合物在極性或非極性溶劑中與Br2反應(yīng)制備的。適合的溶劑包括乙酸、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選乙酸。上述反應(yīng)在約0℃至約30℃、優(yōu)選約22℃(室溫)的溫度下進(jìn)行約10分鐘至4小時(shí)，優(yōu)選30分鐘。
式XIV化合物是通過式XV化合物(其中P2和P3獨(dú)立地是(C1-C6)烷基)在溶劑中與式(R3)s-苯基-(CH2)-M格利雅試劑反應(yīng)(其中M是活化基團(tuán)，例如鎂的溴化物或氯化物)制備的。適合的溶劑包括四氫呋喃、二乙醚、二噁烷、二甲基乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。上述反應(yīng)在約0℃至約30℃、優(yōu)選約22℃的溫度下進(jìn)行約6小時(shí)至約48小時(shí)，優(yōu)選約6小時(shí)。
式XV化合物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備，參見Gomtsyan，A.，Orq.Lett.，2，11-13(2000)。式(R3)s-苯基-(CH2)-M試劑是商業(yè)上可得到的或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
方案4涉及式III化合物的制備，其中(R3)s-苯基-Het是式(b)或(d)，R6是氫，L是適合的離去基團(tuán)，例如方案1所述。參照方案4，式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(d)——可以通過式XVI化合物在堿的存在下與下式異氰化物反應(yīng)而制備，
適合的堿包括碳酸鉀、三乙胺和哌嗪，優(yōu)選碳酸鉀。適合的溶劑包括極性溶劑，例如四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。上述反應(yīng)可以在約22℃與約70℃之間、優(yōu)選約22℃的溫度下進(jìn)行約2小時(shí)至約4小時(shí)，然后在約70℃的溫度下進(jìn)行約6小時(shí)至約10小時(shí)。
式III化合物——其中(R3)s-苯基-Het是式(b)——可以按照相似方式制備，首先在脫水條件下，通過式XVI化合物與適合的式NH2R5胺反應(yīng)制備中間體式XVIII亞胺。這類條件包括在溶劑中，例如四氫呋喃或二氯甲烷，強(qiáng)式XVI化合物和胺NH2R5用脫水劑處理，例如無水硫酸鎂或分子篩?；蛘?，可以如文獻(xiàn)所述制備式XVIII亞胺，隨后在水性介質(zhì)中反應(yīng)(Sisko，J.；Kassik，A.J.；Mellinger，M.；Filan，J.J.；Allen，A.；Olsen，M.A.；J.Org.Chem.2000，65，1516-1524)。式XVI亞胺與適合的式XVII異氰化物的反應(yīng)在約22℃下進(jìn)行約1天至約21天，優(yōu)選約1天。
式XVI化合物是文獻(xiàn)中已知的(若L是氯，參見Corey，E.J.；Loh，T-P.；AchyuthaRao，S.；Daley，D.C.；Sarshar，S.J.Org.Chem.，1993，58，5600-5602)或者可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方式制備。
方案5涉及式III化合物的替代制備方法，它們是方案1中的中間體，可用于制備式I化合物。參照方案5，式III化合物可以通過前述方案2的方法從式XIX化合物制備。
式XIX化合物可以從式XX化合物在堿和溶劑的存在下與式(R3)s-苯基-CO2P1酯反應(yīng)制備，其中P1是甲基或乙基。適合的堿包括氫化鈉、二異丙氨基化鋰或鈉的醇化物，優(yōu)選乙醇鈉。適合的溶劑包括醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇，或四氫呋喃，優(yōu)選乙醇。上述反應(yīng)在約23℃至約65℃、優(yōu)選約50℃的溫度下進(jìn)行約2小時(shí)至約24小時(shí)，優(yōu)選約20小時(shí)。
式XX化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
方案6涉及式IV和VI化合物的制備，它們是方案2中的中間體，可用于制備式I化合物。
式IV化合物可以通過式XXI化合物與還原劑的反應(yīng)加以制備，其中OL是乙酰氧基、溴或氯。適合于還原式XXI化合物——其中OL是乙酰氧基——的還原劑包括披鈦石墨、氯化鎳和硼氫化鈉。適合于還原式XXI化合物——其中OL是溴或氯——的還原劑包括鋅粉、萘基鈉和碘化釤。
式XXI化合物——其中OL是離去基團(tuán)，例如乙酰氧基——可以通過式VI化合物制備，在堿的存在下，例如吡啶，與?；瘎?例如乙酰氯或乙酸酐)反應(yīng)而制備，反應(yīng)溫度從約10℃至約65℃，優(yōu)選約50℃，時(shí)間從約1小時(shí)至約4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。式XXI化合物——其中OL是離去基團(tuán)，例如氯或溴——可以這樣從式VI化合物制備在乙酸中，與鹵化劑反應(yīng)，例如草酰氯、亞硫酰氯、五氯化磷、磷酰氯和溴，溫度從約10℃至約65℃，優(yōu)選約50℃，時(shí)間從約1小時(shí)至約4小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。
式VI化合物可以這樣從式XXII化合物制備與被適當(dāng)取代的式(R3)s-苯基-M格利雅試劑反應(yīng)，其中M是活化基團(tuán)，例如鎂的溴化物或氯化物(例如參見Jackson，W.R.；Jacobs，H.A.；Jayatilake，G.S.；Matthews，B.R.；Watson，K.G.Aust.J.Chem.1990，43，2045-2062)。式(R3)s-苯基-M試劑是商業(yè)上可得到的或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
式XVI化合物的制備和向式XXII三甲代甲硅烷基氰醇的轉(zhuǎn)化可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如Pirrung，M.；Shuey，S.W.；J.Org.Chem.1994，59，3890-3897。
方案7涉及式IV化合物的制備，它們是方案2中式III化合物的制備中間體。參照方案7，式IV化合物是這樣從式XXIII化合物制備的在溶劑中與式(R3)s-苯基-M格利雅試劑反應(yīng)，其中M是活化基團(tuán)，例如溴化鎂或氯化鎂。適合的溶劑包括四氫呋喃、二噁烷、二甲基乙醚或二乙醚，優(yōu)選四氫呋喃。上述反應(yīng)在約-78℃至0℃的溫度下進(jìn)行約10分鐘至約24小時(shí)，優(yōu)選約2小時(shí)。式(R3)s-苯基-M試劑是商業(yè)上可得到的或者可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。
式XXIII化合物是這樣從式XXIV化合物制備的，與下式羥胺
其中P2和P3獨(dú)立地是(C1-C6)烷基，優(yōu)選甲基，和活化劑反應(yīng)。適合的活化劑包括羰基二咪唑或草酰氯，優(yōu)選羰基二咪唑。適合的溶劑包括二氯甲烷或二氯乙烷。
式XXIV化合物是這樣從式XXVI化合物制備的通過酸水解，例如與硫酸/水(優(yōu)選1∶1)反應(yīng)，溫度為約100℃至約120℃，優(yōu)選約110℃，時(shí)間從約1小時(shí)至約6小時(shí)，優(yōu)選約4小時(shí)。或者，式XXII化合物是通過堿水解制備的例如在水中與氫氧化鋰反應(yīng)，溫度為約23℃至約100℃，優(yōu)選約80℃，時(shí)間為約4至10小時(shí)。
方案8涉及式I化合物的制備，其中(R3)s-苯基-Het是(b)或(d)，R6是氫，它們是方案1中的中間體，可用于制備式I化合物。參照方案8，式I化合物——其中(R3)s-苯基-Het是(b)或(d)，R6是氫——可以從式XXVII醛制備，如前面方案4關(guān)于式XVI化合物向式III化合物的轉(zhuǎn)化所述。式XXVII化合物是通過甲?；磻?yīng)從式XXVIII化合物制備的。適合于甲?；臈l件包括用氯化異丙基鎂進(jìn)行金屬鹵素置換，溶劑例如四氫呋喃，溫度為約0℃，時(shí)間為約30分鐘，然后在約0℃的溫度下加入N，N-二甲基甲酰胺，然后在約50℃的溫度下反應(yīng)約2.5小時(shí)。
式XXVIII化合物是如文獻(xiàn)所述制備的(Moran，D.B.；Morton，G.O.；Alright，J.D.，J.Heterocycl.Chem.，Vol.23，pp.1071-1077(1986))或者從式XXIX化合物制備，其中L’是溴或氟，如方案1關(guān)于式III化合物向式I化合物的轉(zhuǎn)化所述。式XXIX化合物是商業(yè)上可得到的。
堿性的式I化合物能夠與各種無機(jī)與有機(jī)酸生成各種不同的鹽。盡管這類鹽必須在藥學(xué)上是對動物給藥可接受的，不過經(jīng)常在實(shí)踐中需要首先從反應(yīng)混合物中分離式I化合物的藥學(xué)上不可接受的鹽，然后通過堿性試劑的簡單處理，轉(zhuǎn)化該鹽為游離堿化合物，隨后轉(zhuǎn)化游離堿為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。本發(fā)明堿化合物的酸加成鹽容易這樣制備，在含水溶劑介質(zhì)或適合的有機(jī)溶劑中，例如甲醇或乙醇，將堿化合物用基本上等量的所選擇的無機(jī)或有機(jī)酸處理。小心地蒸發(fā)溶劑后，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸是生成無毒的酸加成鹽的那些，也就是含有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和撲酸鹽(即1，1’-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
也是酸性的式I化合物——例如其中R1-R16包括COOH或四唑部分——能夠與各種藥理學(xué)上可接受的陽離子生成鹽。這類鹽的實(shí)例包括堿金屬或堿土金屬鹽，確切為鈉和鉀鹽。這些鹽都是通過常規(guī)技術(shù)制備的。用作試劑制備本發(fā)明藥學(xué)上可接受的堿鹽的化學(xué)堿是與本文所述酸性式I化合物生成無毒堿鹽的那些。這些無毒的堿鹽包括從鈉、鉀、鈣和鎂等藥理學(xué)上可接受的陽離子派生的那些。這些鹽容易這樣制備，將對應(yīng)的酸性化合物用含有所需藥理學(xué)上可接受的陽離子的水溶液處理，然后蒸發(fā)所得溶液至干，優(yōu)選地在減壓下蒸發(fā)。作為替代選擇，它們還可以這樣制備，將酸性化合物的低級鏈烷醇溶液與所需堿金屬醇化物混合在—起，然后按照與前面相同的方式蒸發(fā)所得溶液至干。在兩者情況下，優(yōu)選地采用化學(xué)計(jì)量的試劑，目的是確保反應(yīng)完全和產(chǎn)物收率最大。
本發(fā)明化合物對上述各種障礙的活性可以按照一種或多種下列測定法加以測定。所有接受試驗(yàn)的本發(fā)明化合物在TNFα和MAPKAP體外測定法中的IC50小于10μM，在體內(nèi)TNFα測定法中的ED50小于50mg/kg。
本發(fā)明化合物還對一種或多種p38激酶(即α、β、γ和δ)具有各不相同的活性(也就是選擇性)。某些化合物對p38α的選擇性優(yōu)于p38β、γ和δ，其他化合物對p38β的選擇性優(yōu)于p38α、γ和δ，其他化合物對p38α和β的選擇性優(yōu)于p38γ和δ。在標(biāo)準(zhǔn)測定法中測量選擇性，為每種測定法中抑制作用的IC50比。
用人的LPS-處理過的單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的抑制作用利用Accuspin System-Histopaque-1077試管(Sigma A-7054)，從肝素化血液(向每50ml樣本加入1.5ml 1000單位/ml注射用肝素，Elkins-Sinn，Inc.)中分離單核細(xì)胞。向每支試管加入35ml全血，在室溫下，在帶有制動器的Beckman GS-6KR離心機(jī)內(nèi)將試管在2100rpm下離心20分鐘。除去在界面處收集的單核細(xì)胞，用Macrophage無血清培養(yǎng)基(Gibco-BRL)(培養(yǎng)基)稀釋至最終體積達(dá)到50ml，離心10分鐘，收集。棄去上清液，將細(xì)胞的粒狀沉淀用50ml培養(yǎng)基洗滌2次。在第二次洗滌之前取所懸浮的細(xì)胞樣本進(jìn)行計(jì)數(shù)。基于該計(jì)數(shù)結(jié)果，將洗滌過的細(xì)胞用含有1％FBS的培養(yǎng)基稀釋至最終濃度為2.7×106細(xì)胞/ml，向96孔平板的每個小孔加入75μl細(xì)胞懸液。
化合物制備物化合物試驗(yàn)按照慣例進(jìn)行，最終濃度從2μM至.016μM，但是也可以在其他濃度下試驗(yàn)，因活性而異。將供試藥物用DMSO稀釋至最終濃度為2mM。利用該儲備溶液，先將化合物按1∶25稀釋(5μl 2mM儲備溶液+120μl含有400ng/ml LPS和1％FBS的培養(yǎng)基)，再將40μl該稀釋液用含有LPS的360μl培養(yǎng)基稀釋。將20μl該溶液轉(zhuǎn)移至80μl含有LPS和0.4％DMSO的培養(yǎng)基，進(jìn)行系列稀釋(1/5)，導(dǎo)致溶液含有8μM、1.6μM、0.32μM和0.064μM供試藥物。
測定法向單核細(xì)胞懸液加入25μl稀釋過的化合物，將細(xì)胞在37℃和5％CO2下培育4小時(shí)。
然后在4℃下，在Beckman GS-6KR離心機(jī)內(nèi)將96孔平板在2000rpm下離心10分鐘，除去細(xì)胞和細(xì)胞碎片。除去各90μl的上清液，轉(zhuǎn)移至96孔圓底平板，將該平板離心第二次，以確保除去所有細(xì)胞碎片。除去80μl上清液，轉(zhuǎn)移至新的圓底平板。
利用R & D ELISA分析上清液的TNF-α含量。向含有25μl測定稀釋液RD1F和75μl測定稀釋液RD5的ELISA小孔加入各25μl的樣本。遵照試劑盒說明書進(jìn)行測定，但是使用100μl綴合物和底物溶液。
解釋樣本中TNF-α免疫反應(yīng)性的量是如下計(jì)算的對照％＝(X-B)/(TOT-B)×100其中X＝供試化合物小孔的OD450B＝ELISA上試劑空白小孔的OD450共計(jì)＝僅用0.1％DMSO處理過的細(xì)胞的OD450MAPKAP激酶-2測定法單核細(xì)胞制備物如上所述從肝素化人血液中收集單核細(xì)胞。將洗滌過的細(xì)胞接種在6孔成群平板內(nèi)，密度為1×107細(xì)胞/孔(在2ml培養(yǎng)基中)。將平板在37℃5％CO2環(huán)境中培育2小時(shí)，待單核細(xì)胞粘附后，通過吸引作用除去含有未粘附細(xì)胞的培養(yǎng)基上清液，向每孔加入2ml新鮮的培養(yǎng)基。將平板在37℃5％CO2環(huán)境中培育過夜。
細(xì)胞活化通過吸引作用除去培養(yǎng)基。將所附著的細(xì)胞用新鮮的培養(yǎng)基沖洗兩次，然后向每孔加入2ml含有10％熱滅活的FBS的DMEM培養(yǎng)基。制備供試化合物在DMSO中的30mM儲備溶液，在含有1％DMSO和10％FBS的DMEM中稀釋至1250、250、50、10、2和0.4μM。向單核細(xì)胞培養(yǎng)物的單個小孔加入20μl這些供試藥物稀釋液，導(dǎo)致最終的供試藥物濃度為12.5、2.5、0.5、0.1、0.02和0.004μM。預(yù)培育10分鐘后，向每孔加入20μl 10μg/ml LPS溶液，將平板在37℃下培育30分鐘。隨后通過吸引作用除去培養(yǎng)基，將所附著的單核細(xì)胞用磷酸鹽緩沖鹽水沖洗兩次，然后向每孔加入1ml含有1％Triton X-100的磷酸鹽緩沖鹽水(溶解緩沖液，還含有1個CompleteTM片(Boehringer #1697498)每10ml緩沖液)。將平板在冰上培育10分鐘，然后收獲溶胞產(chǎn)物，轉(zhuǎn)移至離心試管。收獲全部樣本后，通過離心(45,000rpm，20min)使它們澄清，回收上清液。
MAPKAP激酶-2免疫沉淀向含有1ml 5％G蛋白-瓊脂糖(Sigma #P3296)的PBS懸液的微量離心試管(每支試管含有一種上述溶胞產(chǎn)物)加入5μl抗MAPKAP激酶-2抗血清(Upstate Biotechnology #06-534)。將這些混合物在4℃下培育1小時(shí)(同時(shí)搖動)，然后離心回收含有所結(jié)合的IgG的珠粒，通過反復(fù)離心用1ml50mM Tris pH7.5、1mM EDTA、1mM EGTA、0.5mM原釩酸酯、0.1％2-巰基乙醇、1％Triton X-100、5mM焦磷酸鈉、10mM甘油磷酸鈉、0.1mM苯甲磺酰氯、1μg/ml亮肽素、1μg/ml胃酶抑素和50mM氟化鈉(緩沖液A)洗滌兩次。然后將單個的單核細(xì)胞提取物(如上制備)轉(zhuǎn)移至各含有IgG-涂覆的G蛋白-瓊脂糖粒狀沉淀的試管，將這些混合物在4℃下培育2小時(shí)(同時(shí)搖動)。隨后通過離心收獲珠粒，將所得珠粒沉淀用0.5ml含有0.5M NaCl的緩沖液A洗滌一次、用0.5ml緩沖液A洗滌一次、再用0.1ml由20mM MOPS pH7.2、25mM甘油磷酸鈉、5mM EGTA、1mM原釩酸酯與1mM二硫蘇糖醇組成的緩沖液(緩沖液B)洗滌一次。
MAPKAP激酶-2活性評估激酶反應(yīng)混合物儲備溶液是如下制備的2.2μl 10mCi/ml γ[32P]ATP，88μl 1.3μg/ml MAPKAP激酶-2底物肽溶液(Upstate Biotechnology#12-240)，11μl 10mM ATP，8.8μl 1M MgCl2，770μl緩沖液B。向每種免疫復(fù)合體-G蛋白-粒狀沉淀加入40μl激酶反應(yīng)混合物，將試管在30℃下培育30分鐘。然后通過離心使試管澄清，將各25μl的上清液點(diǎn)在P81濾紙盤(Whatman #3698-023)上。待全部流體浸入濾紙后，將每盤置于6孔成群平板的單個小孔內(nèi)，將濾紙先后用2ml 0.75％磷酸洗滌(3次，每次15min)，再用丙酮洗滌一次(10min)。然后將濾紙風(fēng)干，轉(zhuǎn)移至含有5ml閃爍流體的液體閃爍小瓶。在液體閃爍計(jì)數(shù)器內(nèi)測定放射性。在每種供試藥物濃度下與濾紙結(jié)合的放射性的量以相對于在沒有供試藥物的存在下由用LPS刺激的細(xì)胞所觀察到的數(shù)值的百分率表示。
對TNFα的體內(nèi)抑制作用將大鼠稱重，給以載體(0.5％甲基纖維素，Sigma)或藥物。一小時(shí)后，向動物i.p.注射LPS(50μg/大鼠，Sigma L-4130)。90分鐘后，通過CO2窒息處死動物，通過心穿刺放血。在Vaccutainer試管內(nèi)收集血液，在3000rpm下自旋20分鐘。利用ELISA(R & D Systems)測定血清的TNFα水平。
本發(fā)明還涵蓋含有式I化合物前體藥物的藥物組合物和包含給以式I化合物前體藥物的治療或預(yù)防方法。具有游離氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物可以轉(zhuǎn)化為前體藥物。前體藥物包括這樣的化合物，其中一個氨基酸殘基或者兩個或多個(例如兩個、三個或四個)氨基酸殘基的多肽鏈通過肽鍵與式I化合物的游離氨基、羥基或羧基共價(jià)結(jié)合。氨基酸殘基包括20種天然存在的氨基酸，通常用三字母符號表示，還包括4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鏈鎖素、異鏈鎖素、3-甲基組氨酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和甲硫氨酸砜。前體藥物還包括這樣的化合物，其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過羰基碳前體藥物側(cè)鏈與式I的上述取代基共價(jià)鍵合。
使用一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，可以按照常規(guī)方式配制本發(fā)明的組合物。因而，本發(fā)明的活性化合物可以被配制成口服、頰、鼻內(nèi)、腸胃外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下)或直腸給藥或適合于吸入或吹入給藥的劑型。
關(guān)于口服給藥，藥物組合物例如可以采取片劑或膠囊劑的劑型，借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的賦形劑制備，例如粘合劑(例如預(yù)膠凝化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)、崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉羥乙酸鈉)或濕潤劑(例如月桂基硫酸鈉)?？梢园凑毡绢I(lǐng)域熟知的方法將片劑包衣。口服液體制劑例如可以采取溶液、糖漿劑或懸液的劑型，或者它們可以呈現(xiàn)干燥產(chǎn)物的形式，在使用前用水或其他適合的載體再生。這類液體制劑可以借助常規(guī)手段用藥學(xué)上可接受的添加劑制備，例如懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素或氫化食用脂)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水性載體(例如杏仁油、油性酯或乙醇)和防腐劑(例如甲基或丙基對羥基苯甲酸酯或山梨酸)。
關(guān)于頰給藥，組合物可以采取片劑或錠劑的劑型，按常規(guī)方式配制。
按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法，還可以將式I化合物配制成持續(xù)釋放的劑型。這類制劑的實(shí)例可以在美國專利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397中找到，全文引用在此作為參考。
本發(fā)明的活性化合物可以被配制成腸胃外注射給藥的劑型，包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注。注射制劑可以呈現(xiàn)單元劑量的形式，例如在安瓿或多劑容器內(nèi)，并加入防腐劑。組合物可以采取在油性或水性載體中的懸液、溶液或乳液等劑型，并且可以含有配制試劑，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉劑，在使用前用適合的載體再生，例如無菌無熱原的水。
本發(fā)明的活性化合物還可以被配制成直腸組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其他甘油酯。
關(guān)于鼻內(nèi)給藥或者通過吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物適宜以溶液或懸液的形式從受患者擠壓或抽吸的泵式噴霧容器中釋放，或者呈氣霧劑的形式從加壓容器或霧化器中釋放，并使用適合的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，提供計(jì)量釋放的閥門可以確定劑量單位。加壓容器或霧化器可以含有活性化合物的溶液或懸液。用在吸入器或吹入器中的膠囊和藥筒(例如由明膠制成)可以被配制成含有本發(fā)明化合物與適合的粉劑基質(zhì)的粉末混合物，基質(zhì)例如乳糖或淀粉。
為對普通成人口服、腸胃外或頰給藥治療上述病癥(例如炎癥)所建議的本發(fā)明活性化合物劑量是0.1至200mg活性成分每單元劑量，例如每天可以分1至4次給藥。
用于治療普通成人上述病癥(例如成人呼吸窘迫綜合征)的氣霧劑優(yōu)選地是這樣安排的，每計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有20μg至1000μg本發(fā)明化合物?？偟拿咳諝忪F劑劑量將在100μg至10mg的范圍內(nèi)。每天可以給藥若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
用于治療普通成人上述病癥的氣霧劑組合制劑優(yōu)選地是這樣安排的，每計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有約0.01mg至約100mg本發(fā)明活性化合物，優(yōu)選約1mg至約10mg該化合物。每天可以給藥若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
用于治療普通成人上述病癥的氣霧劑優(yōu)選地是這樣安排的，每計(jì)量劑量或“每撳”氣霧劑含有約0.01mg至約2000mg的ERK激酶抑制劑，優(yōu)選約1mg至約200mg的p38激酶抑制劑。每天可以給藥若干次，例如2、3、4或8次，每次例如給以1、2或3劑。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明化合物的制備。熔點(diǎn)是未經(jīng)校正的。NMR數(shù)據(jù)是按百萬分之份數(shù)(δ)報(bào)告的，并參照來自樣本溶劑(氘代氯仿，除非有相反指示)的氘鎖信號。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是利用裝有Gilson梯度高效液相色譜的Micromass ZMD APCI質(zhì)譜儀得到的。在分析時(shí)使用下列溶劑和梯度。溶劑A98％水/2％乙腈/0.01％甲酸，溶劑B含有0.005％甲酸的乙腈。通常，梯度歷經(jīng)約4分鐘開始于95％溶劑A結(jié)束于100％溶劑B。然后以陽離子或陰離子模式得到主要洗脫組分的質(zhì)譜，掃描的分子量范圍從165amu至1100amu。比旋度是在室溫下利用鈉D線測量的(589nm)。商用試劑在使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。THF表示四氫呋喃。DMF表示N，N-二甲基甲酰胺。色譜法表示柱色譜法，使用32-63mm硅膠進(jìn)行，在氮壓(快速色譜)條件下完成。室溫或環(huán)境溫度表示20-25℃。為了方便和提高收率，所有非水性反應(yīng)都是在氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。在減壓下濃縮意味著使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將領(lǐng)會到，在有些情況下，在制備期間可能需要保護(hù)基團(tuán)。制得靶分子后，可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法除去保護(hù)基團(tuán)，例如Greene and Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，(2nd Ed.，John Wiley & Sons，1991)所述。
實(shí)施例13-異丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 A)6-氯-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺向6-氯煙堿羧酸(40g，284mmol)的二氯甲烷(500ml)溶液加入5mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。在環(huán)境溫度下，滴加2M草酰氯的二氯甲烷溶液(167ml，330mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至40℃達(dá)2小時(shí)，然后在室溫下攪拌18小時(shí)。在真空中濃縮酰氯溶液，在真空下放置1小時(shí)。向鹽酸N，O-二甲基羥胺(32g，330mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液加入三乙胺(70ml)；然后將混合物冷卻至0℃。滴加前面生成的酰氯的二氯甲烷溶液(100ml)，速率保持溫度在0℃。加入后，除去冰浴，待反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?0小時(shí)。反應(yīng)混合物然后用飽和磷酸氫鈉分層，萃取有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾。在真空中濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物(48.9g，96％)。
B)6-氯-吡啶-3-甲醛Corey，E.J.；Loh，T-P.；AchyuthaRao，S.；Daley，D.C.；Sarshar，S.J.Org.Chem.1993，58，5600-5602.
在氮下，在火焰干燥的燒瓶內(nèi)，將6-氯-N-甲氧基-N-甲基-煙酰胺(5g，25mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液在冰浴中冷卻。加入1.5M氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(24.9ml，37mmol)，速率保持反應(yīng)的內(nèi)部溫度低于20℃。然后將反應(yīng)在室溫下攪拌3小時(shí)。將完成了的反應(yīng)在冰浴中冷卻，小心地用1N鹽酸猝滅。繼續(xù)在沒有冰浴的條件下攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃??；將萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮濾液，得到黃色固體(3.3g)。將固體溶于乙醚，通過硅藻土過濾，以除去一些不溶物。將濾液用己烷和石油醚稀釋，待指定化合物結(jié)晶過夜。收集沉淀，干燥(850mg，24％)。熔點(diǎn)77-78℃。收集第二批，干燥(375mg，11％)。
C)2-氯-5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶將6-氯-吡啶-3-甲醛(1.98g，14.0mmol)、苯基甲苯磺酰甲基異腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Organic Synthesis，Vol.77，198-205(1999))(3.8g，14.0mmol)與碳酸鉀(2.13g，15.4mmol)的DMF(20ml)溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時(shí)，然后在70℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫，用水猝滅，混合物用乙酸乙酯萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮濾液至深色的油。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(用己烷/乙酸乙酯4∶1洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體2.55g(71％)。
D)5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼將2-氯-5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶(2.55g，9.9mmol)的肼(8ml)懸液在70℃下加熱，直至形成溶液(大約20分鐘)。將肼產(chǎn)物撤去熱源，在真空中濃縮，得到上述指定化合物，為深色固體(2.5g，100％)。
E)異丁酸N′-[5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼在0℃下，向5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼(2.5g，9.9mmol)與N，N-二異丙基乙胺(8.6ml，50mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液滴加異丁酰氯(1.04ml，9.9mmol)；將混合物在0℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)用水猝滅，用二氯甲烷萃取(3x)。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮濾液至深色粘性固體。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(用乙酸乙酯/己烷3∶1洗脫)，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。
F)3-異丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶將異丁酸N′-[5-(4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼(730mg，2.26mmol)溶于磷酰氯(10ml)，在75℃下加熱18小時(shí)。將反應(yīng)用冰浴冷卻，加入到含有水(50ml)的燒杯內(nèi)，滴加3N氫氧化鈉使混合物呈堿性。堿性混合物用乙酸乙酯萃取(3x)；合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮濾液至黃色的油。殘余物從乙酸乙酯/甲醇(95/5)中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物，為黃色晶體(294mg，43％)。濾液經(jīng)過快速色譜法純化(用乙酸乙酯/甲醇97∶3洗脫)，得到更多的標(biāo)題化合物(220mg，32％)。
實(shí)施例23-乙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基異腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Organic Synthesis，Vol.77，198-205(1999)；Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，and Neil H.Baine，Tetrahedron Letters，Vol.37，No.45，8113-8116，(1996)；US 5756499；按照相似的方式制備，從3-甲基苯甲醛開始)開始，在步驟E中從丙酰氯開始。LCMS (m/z) 305M+1。
實(shí)施例33-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈(Joseph Sisko，Mark Mellinger，Peter W.Sheldrake，andNeil H.Baine，Tetrahedron Letters，Vol.37，No.45，8113-8116，(1996)；US5756499)開始，在步驟E中從環(huán)丙烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)321 M+1。
實(shí)施例43-環(huán)丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始，在步驟E中從環(huán)丁烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)335 M+1。
實(shí)施例53-二氟甲基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從二氟乙酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制備)開始，在步驟F中使用含有三乙胺的二氯三苯基正膦的乙腈溶液。LCMS(m/z)313M+1。
實(shí)施例63-異噁唑-5-基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從異噁唑-5-羧酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制備)開始。LCMS(m/z)330 M+1。
實(shí)施例76-(4-苯基-噁唑-5-基)-3-(2，2，2-三氟-乙基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從3，3，3-三氟丙酸的酰氯(使用含有1滴DMF的草酰氯的二氯甲烷溶液制備)開始，在步驟F中使用二氯三苯基正膦的乙腈溶液。LCMS(m/z)345 M+1。
實(shí)施例83-環(huán)丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從環(huán)丁烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)317 M+1。
實(shí)施例93-環(huán)丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從環(huán)丙烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)303 M+1。
實(shí)施例103-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟E中從丙酰氯開始。LCMS(m/z)291 M+1。
實(shí)施例113-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始，在步驟E中從丙酰氯開始。LCMS(m/z)309 M+1。
實(shí)施例126-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始。LCMS(m/z)323 M+1。
實(shí)施例133-環(huán)丁基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始，在步驟E中從環(huán)丁烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)331 M+1。
實(shí)施例143-異丙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始。LCMS(m/z)319 M+1。
實(shí)施例156-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟-3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基異腈(從4-氟-3-甲基苯甲醛制備，后者從4-氟-3-甲基苯基溴化鎂和DMF制備)開始。LCMS(m/z)337 M+1。
實(shí)施例163-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟-3-甲基苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始，在步驟E中從環(huán)丙烷碳酰氯開始。LCMS(m/z)335 M+1。
實(shí)施例176-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶
按照類似于實(shí)施例1的方式制備該化合物，在步驟C中從4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈開始，在步驟E中從苯甲酰氯開始。LCMS(m/z)357M+1。
實(shí)施例183-異丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 A)2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶在氮?dú)夥障?，向攪拌著的、冷?0℃)6-氯-吡啶-3-甲醛與5mg碘化鋅的3ml二氯甲烷溶液經(jīng)由注射器加入0.40ml三甲代甲硅烷基氰。除去冰浴，將黃色溶液/懸液在22℃下攪拌1.5小時(shí)。將混合物用稀的含水碳酸氫鈉稀釋，用二氯甲烷萃取(2x)。將萃取液用水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮濾液至黃色的油。將該油用1ml無水二乙醚(Et2O)稀釋，在0℃下經(jīng)由注射器緩慢加入到攪拌著的1.1ml溴化苯基鎂(3M Et2O溶液)與1ml Et2O的混合物中。加入2ml更多的Et2O后，將所得糊狀物在回流下加熱。1.75小時(shí)后，將混合物冷卻至22℃，用6ml 2N鹽酸、2ml Et2O和2ml乙酸乙酯稀釋。將混合物攪拌1小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取(3x)。將乙酸乙酯萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮濾液至黃色的油。該物質(zhì)經(jīng)過快速色譜法純化(用35∶65乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到苯偶姻2-(6-氯-吡啶-3-基)-2-羥基-1-苯基-乙酮。然后將該物質(zhì)從1ml吡啶和0.75ml乙酸酐中濃縮兩次。在15ml乙酸和1.6g乙酸銨中，將所得乙酸酯在回流下加熱。將混合物冷卻至22℃，濃縮至黃色的油，用含水碳酸氫鈉稀釋，用乙酸乙酯萃取(2x)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮濾液至橙色的油，經(jīng)過快速色譜法純化(用1∶3乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到273mg 2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)吡啶，為淺黃色固體。
B)5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼將120mg 2-氯-5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶在1ml肼(98％)中的混合物在70℃下加熱45分鐘，然后加入0.5ml二氯甲烷，以更好地混合肼和氯代吡啶。當(dāng)二氯甲烷已被蒸發(fā)后，加入0.5ml乙醇，將混合物加熱11小時(shí)。分離各層。將乙醇層用乙酸乙酯稀釋，用含水碳酸鈉洗滌(2x)，干燥(硫酸鎂)，過濾，蒸發(fā)濾液，得到110mg粗的5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼，為橙色固體。該物質(zhì)無需純化即可用于下一步。
C)異丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼向攪拌著的、冷的(0℃)5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基-肼的0.5ml二氯甲烷、0.3ml DMF與0.325ml N，N-二異丙基乙胺溶液加入0.02ml異丁酰氯。5分鐘后，加入另外0.005ml異丁酰氯，一分鐘后用水猝滅反應(yīng)。將混合物用二氯甲烷萃取(3x)，用水(2x)、鹽水(1x)洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮濾液至深橙色油。該油經(jīng)過快速色譜法純化(用5∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到23mg異丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼，為橙色固體。
D)3-異丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶將23mg異丁酸N′-[5-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-吡啶-2-基]-酰肼在0.68ml磷酰氯中的混合物在60℃下加熱16小時(shí)。將混合物冷卻至22℃，小心地加入到25ml水中。將含水混合物用3N氫氧化鈉調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮濾液至深黃色油。該油經(jīng)過快速色譜法純化(用97∶3乙酸乙酯/甲醇洗脫)，得到14mg 3-異丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，為淺黃色固體。
LCMS(m/z)319 M+1。
1H NMR(400Mz)CDCl3δ8.18(s，1H)，7.85(d，1H，J＝9.8Hz)，7.60-7.62(m，2H)，7.42-7.49(m，4H)，3.32-3.34(m，1H)，2.63(s，3H)，1.51(d，6H，J＝6.7Hz)。
實(shí)施例196-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]-吡啶
按照類似于實(shí)施例18的方式制備該化合物，在步驟A中從4-氟苯基溴化鎂開始。LCMS(m/z)337 M+1。
實(shí)施例20-33化合物可以按照實(shí)施例1-19的方法制備。



實(shí)施例336-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶 A)3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛將22.1g 5-溴-2-氟吡啶與10ml 55％含水肼在165ml吡啶中的混合物在回流下加熱7小時(shí)。將混合物冷卻至22℃，濃縮近干。將所得淺黃色固體懸浮在含水氫氧化鈉與甲苯中，攪拌，通過真空過濾收集固體，得到22g 5-溴-吡啶-2-基-肼，為微黃色固體。
向攪拌著的、冷的(0℃)5.5g 5-溴-吡啶-2-基-肼的40ml二氯甲烷、30ml N，N-二甲基甲酰胺與26ml N，N-二異丙基乙胺溶液滴加3.1ml異丁酰氯。將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，有沉淀生成。將混合物用水稀釋，過濾收集固體，得到5.9g異丁酸N’-(5-溴-吡啶-2-基)-酰肼，微淺黃色固體。
將3g異丁酸N’-(5-溴-吡啶-2-基)-酰肼在25ml磷酰氯中的混合物在80℃下加熱18小時(shí)。將混合物用冰浴冷卻，緩慢加入到含有稀氫氧化鈉的燒杯內(nèi)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?3x)；將萃取液用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮濾液，得到3.4g深色的油。該油經(jīng)過快速色譜法純化(用6∶1乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到2.0g 6-溴-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，為深色的油。
向攪拌著的、冷的(0℃)、深褐色的0.48g 6-溴-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶的5ml四氫呋喃溶液緩慢加入1.3ml 2M氯化異丙基鎂的四氫呋喃溶液。30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺；除去冰浴，將混合物加熱至50℃達(dá)150分鐘。將混合物冷卻至22℃，用1M鹽酸稀釋，攪拌10分鐘。將混合物用飽和含水碳酸鈉調(diào)至堿性，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并萃取液，用鹽水洗滌(2x)，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮濾液，得到淺黃色固體，結(jié)晶(乙酸乙酯、己烷和甲醇)，得到0.19g 3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛，為微黃色固體。
B)6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶將0.2g 3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-甲醛的50ml四氫呋喃與0.1g濃氫氧化銨溶液在22℃下攪拌18小時(shí)。向所生成的中間體亞胺加入0.09g哌嗪和0.3g 4-氟苯基-甲苯磺酰甲基異腈。將所得混合物在22℃下攪拌24小時(shí)，然后將混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。將萃取液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，過濾，濃縮濾液。殘余物經(jīng)過快速色譜法純化(用85∶15乙酸乙酯/甲醇)洗脫，得到6-[5-(4-氟-苯基)-3H-咪唑-4-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶，放置后結(jié)晶為白色固體。LCMSm/z 322(M+1)。關(guān)于相關(guān)工作，參見Sisko，J.；Kassick，A.J.；Mellinger，M.；Filan，J.J.；Allen，A.；Olsen，M.A.J.Org.Chem.2000，65，1516-1524。
權(quán)利要求
1.下式化合物 其中Het是可選被取代的5元雜芳基，它與(R3)s-苯基一起選自由下列基團(tuán)組成的組 每個R1獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基；其中每個上述R1(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中兩個R1(C1-C6)烷基可以與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成五至六元雜環(huán)基或雜芳基環(huán)；R2選自由氫、-CN、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(R1)2-N-；其中每個上述(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基和(C1-C10)雜環(huán)基取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、(苯基)2N-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-O-(C＝O)-NH-、苯基-O-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、H2N-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-O-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-O-、苯基-HN-(C＝O)-O-、(苯基)2N-(C＝O)-O-；其中當(dāng)所述R2苯基含有兩個相鄰的取代基時(shí)，這類取代基可以可選地與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；其中每個含有苯基的所述部分或者也可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自由(C1-C6)烷基、鹵代、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基和全鹵代(C1-C6)烷氧基組成的組；每個R3獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-和(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-；其中兩個相鄰的R3取代基可以與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成五至六元碳環(huán)或雜環(huán)；s是從零至五的整數(shù)；R4和R6各自獨(dú)立地選自由氫、鹵代或R9-B-(CH2)n-組成的組；n是從零至六的整數(shù)；每個B獨(dú)立地是一條鍵、-(CHR10)-、-O-、-S-、-(SO2)-、-(C＝O)-、-O-(C＝O)-、-(C＝O)-O-、-(C＝O)-NR10-、-(R10-N)-、-(R10-N)-SO2-、-(R10-N)-(C＝O)-、-SO2-(NR10)-、-(R10-N)-(C＝O)-(NR11)-、-(O)-(C＝O)-(NR10)-或-(R10-N)-(C＝O)-O-；R5和R7各自獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組氫、R14-(CR15H)p-、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-(SO2)-、苯基-(SO2)-、H2N-(SO2)-、(C1-C6)烷基-NH-(SO2)-、[(C1-C6)烷基]2N-(SO2)-、苯基-NH-(SO2)-、(苯基)2N-(SO2)-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、(苯基)2N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-和(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R5和R7取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基；p是從一至六的整數(shù)；R9選自由氫、-CF3、-CN、R13-(R12CH)m-、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組；其中每個上述R9苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基取代基可以可選地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；其中所述苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基的兩個相鄰的R9取代基可以與它們所連接的碳或雜原子一起構(gòu)成五或六元碳環(huán)或雜環(huán)；m是從一至六的整數(shù)；R10是氫、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基；R11是氫或(C1-C6)烷基；每個R12獨(dú)立地選自由氫、氨基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基組成的組；R13選自由下列基團(tuán)組成的組氫、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-和苯基-(C＝O)-O-；R14選自由下列基團(tuán)組成的組氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、苯基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-SO2-、H2N-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、苯基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、(苯基)2N-SO2-、甲酰基、-CN、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個上述苯基、雜環(huán)基、雜芳基或環(huán)烷基R14取代基可以可選地獨(dú)立地被一至四個部分取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵代、R16-(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基、苯基、芐基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C6)烷基-SO2-、甲?；?CN、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、R16-(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、羥基、R16-(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、苯氧基、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C1-C10)雜芳基-O-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、R16-(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、R16-(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、R16-(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-SO2-NH-和(C1-C10)雜芳基-SO2-NH-；其中每個所述苯基和雜芳基部分可以可選地被一或兩個基團(tuán)所取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C6)烷基和全氟(C1-C6)烷氧基組成的組；每個R15獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、全鹵代(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；每個R16獨(dú)立地選自由氫、鹵代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C10)雜環(huán)基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、羥基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、甲酰氨基和(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-組成的組；其中所述(C1-C10)雜環(huán)基可以可選地被一至三個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、芐基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和[(C1-C6)烷基]2-氨基組成的組；或者R4與R6或R4與R7或R5與R6可以與它們所連接的原子一起構(gòu)成可選被取代的五至十元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，可選地含有二至三個獨(dú)立地選自NH、N、O、S、SO或SO2的雜原子；其中所述的環(huán)可以可選地被一至三個取代基取代，取代基獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組氧代、鹵代、(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基、(C3-C10)環(huán)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、苯氧基、(C1-C10)雜芳基-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-SO2-、苯基-S-、苯基-(S＝O)-、苯基-SO2-、(C1-C6)烷基-NH-SO2-、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-、苯基-NH-SO2-、(苯基)2N-SO2-、苯基-[N(C1-C6)烷基]-SO2-、甲酰基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、苯基-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-O-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-O-(C＝O)-、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、苯基-NH-(C＝O)-、苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜芳基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-、(C1-C10)雜環(huán)基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、苯基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-SO2-[((C1-C6)烷基)-N]-、甲酰氨基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-(C＝O)-NH-、苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、H2N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、苯基-HN-(C＝O)-NH-、苯基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(苯基)2-N-(C＝O)-NH-、(苯基)2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C10)雜芳基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜芳基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜芳基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜芳基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-HN-(C＝O)-NH-、(C1-C10)雜環(huán)基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜環(huán)基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C1-C10)雜環(huán)基]2-N-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-HN-(C＝O)-NH-、(C3-C10)環(huán)烷基-HN-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)環(huán)烷基]2-N-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、[(C3-C10)環(huán)烷基]2-N-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、苯基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-(C＝O)-O-、(C3-C10)環(huán)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-O-、苯基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜芳基-NH-(C＝O)-O-、(C1-C10)雜環(huán)基-NH-(C＝O)-O-和(C3-C10)環(huán)烷基-NH-(C＝O)-O-；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是可選被取代的(C1-C6)烷基、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C1-C10)雜芳基或(C1-C10)雜環(huán)基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，可選地被一至四個基團(tuán)取代，取代基獨(dú)立地選自鹵代、羥基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)鏈烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷氧基、-CN、-NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2-氨基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-CO2-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-NH-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-、(C1-C6)烷基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、(C1-C6)烷基-SO2-、可選被取代的苯基-(C＝O)-、可選被取代的苯基-(C＝O)-O-、可選被取代的苯氧基、可選被取代的苯基-NH-(C＝O)-、可選被取代的苯基-[((C1-C6)烷基)-N]-(C＝O)-、可選被取代的苯基-(C＝O)-NH-、可選被取代的苯基-(C＝O)-[((C1-C6)烷基)-N]-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物具有下式結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7選自由氫和可選被取代的苯基、(C1-C10)雜芳基、(C1-C10)雜環(huán)基和(C3-C10)環(huán)烷基組成的組。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中s是從零至二的整數(shù)，每個R3獨(dú)立地選自由鹵代、(C1-C6)烷基、全鹵代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全鹵代(C1-C6)烷氧基和-CN組成的組。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自下組3-異丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-(4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-乙基-6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丁基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(4-間甲苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-環(huán)丙基-6-[4-(4-氟-3-甲基-苯基)-噁唑-5-基]-[1，2，4]三唑并[4，3吡啶；6-[4-(4-氟-苯基)-噁唑-5-基]-3-苯基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；3-異丙基-6-(2-甲基-4-苯基-噁唑-5-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；和6-[4-(4-氟-苯基)-2-甲基-噁唑-5-基]-3-異丙基-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
14.對需要的哺乳動物治療ERK/MAP激酶介導(dǎo)疾病的方法，包含給所述哺乳動物服用有效量的根據(jù)前述任一權(quán)利要求的化合物。
15.用于治療哺乳動物包括人的通過抑制ERK/MAP激酶得以治療的病癥的藥物組合物，包含該治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式I三唑并吡啶化合物，其中Het是可選被取代的5元雜環(huán)，含有一至二個選自氮、硫和氧的雜原子，其中至少一個所述雜原子必須是氮；R
文檔編號C07D471/04GK1496366SQ02806282
公開日2004年5月12日 申請日期2002年2月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月9日
發(fā)明者馬克·A·多姆布羅斯基, 艾倫·J·杜普蘭蒂爾, 埃倫·R·萊爾德, 邁克爾·A·利塔維克, 金·F·麥克盧爾, A 利塔維克, J 杜普蘭蒂爾, R 萊爾德, ぢ罌寺 , 馬克 A 多姆布羅斯基 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司