專利名稱：：21-丁烯基與有關(guān)多殺菌素的合成衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通過多殺菌素化合物的化學(xué)修飾所生成的化合物，這些多殺菌素化合物是由NRRL30141或含有失活O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因的突變菌株所產(chǎn)生的。本發(fā)明的化合物具有殺蟲活性。
背景技術(shù)：
：發(fā)酵產(chǎn)物A83543是一類被稱為多殺菌素(Spinosyns)的化合物。它們是由某些刺糖多孢菌(Saccharopolysporaspinosa)菌株所產(chǎn)生的。這些天然存在的材料可用于控制蛛形綱、線蟲綱和昆蟲綱動物，尤其是鱗翅目和雙翅目，如美國專利No.5,362,634和對應(yīng)的歐洲申請No.375316A1所述。美國專利No.6,001,981公開了對這些多殺菌素化合物的大量化學(xué)修飾，引用在此作為參考文獻(xiàn)。最近，已經(jīng)從糖多孢菌(Saccharopolysporasp.)LW107129(NRRL30141)分離了新的有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯家族(見下表1)。這些化合物用作本發(fā)明化合物的制備原料，被公開在美國專利申請No.60/153,513和美國專利中請No.60/277,601中，二者引用在此作為參考文獻(xiàn)。這些化合物是以反應(yīng)性官能團(tuán)的存在為特征的，這些官能團(tuán)使某些位置的進(jìn)一步修飾成為可能，而在以前公開的多殺菌素中這類修飾是不可行的?？梢詫α性谙卤?中的原料進(jìn)行如美國專利No.6,001,981所公開的關(guān)于已知多殺菌素的相同化學(xué)修飾，以提供新穎的本發(fā)明殺蟲化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供式(1A)和(2A)化合物其中R3是具有下式(3a)至(3v)之一的基團(tuán)R4是H、OH、OCH3、OR15或＝O；R5是H或CH3；R6和R7是H或者聯(lián)合構(gòu)成雙鍵或者聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基；式(1)中的R8是反式-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、正丁基、3-羥基-1-丁烯基、正丙基、1-丙烯基、1，2-環(huán)氧-1-丁基、3-氧代-1-丁烯基、CH3CH(OCH3)CH＝CH-、CH3CH(OR15)CH＝CH-、CH3CH＝CHCH(CH2CO2Me)-或CH2CH＝CHCH(CH2CON(Me)2)-；R9是H或具有下式(9a)至(9p)之一的基團(tuán)R15是C2-C6烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、甲酰基、C1-C6烷基羰基或C3-C6支鏈烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基、鹵代C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基或C2-C6炔基羰基；式(9m)中的R16是C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、甲?；1-C6烷基羰基或C3-C6支鏈烷基羰基；式(9n)中的n是1至4的整數(shù)；其條件是滿足下列條件中的至少一個(gè)a)R3選自由式(3g)至(3v)組成的組；b)R4是-OCH3、-OR15或＝O；c)R6和R7是H或者R6和R7聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基；d)R8是丙基、正丁基、1，2-環(huán)氧-1-丁基、CH3C(O)CH＝CH-、CH3CH(OCH3)CH＝CH-或CH3CH(OR15)CH＝CH-；e)R9選自由式(9j)至(9p)組成的組；進(jìn)一步的條件是化合物22，23-二氫-rham-I排除在外。新化合物具有對抗昆蟲和蛛形綱動物的活性，也可用作制備其他殺蟲化合物的中間體。下列化合物類別是優(yōu)選的1.式(1A)化合物，其中R3是式(3h)基團(tuán)；2.式(1A)化合物，其中R3是式(3j)基團(tuán)；3.式(1A)化合物，其中R3是式(3k)基團(tuán)；4.第1、2或3類化合物，其中R15是乙基、正丙基或異丙基；5.式(1A)化合物，其中R6和R7都是H；6.式(1A)化合物，其中R8是正丁基；7.式(1A)化合物，其中R6和R7都是H，R8是正丁基；8.第1、2、3或4類化合物，其中R6和R7都是H；9.第1、2、3、4或8類化合物，其中R8是正丁基；10.式(1A)化合物，其中R3是式(3g)、(3h)、(3i)、(3j)或(3k)基團(tuán)，R15是C2-C6烷基、C3-C6支鏈烷基或C3-C7環(huán)烷基；11.式(1A)化合物，其中R8是CH3CH(OCH3)＝CH-或CH3CH(OR15)CH＝CH-，其中R15是C2-C6烷基、C3-C6支鏈烷基或C3-C7環(huán)烷基；12.式(1A)化合物，其中R6和R7聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基；13.C8、C24、C2’、C3’、C4’或C4”任意游離羥基氧化所得酮；14.第1-13類任意一種的化合物，其中R9是式(9a)基團(tuán)；15.2’-或3’-或3’，4’-二-或2’，3’，4’-三-O-R15鼠李糖基衍生物；16.丁烯基多殺菌素，其中與C-9連接的糖是2’-、3’-或4’-脫氧L-鼠李糖基衍生物或者全-O-烷基化L-來蘇糖或L-甘露糖；17.C-24或C-8醚；18.天然存在的含氨基要素的N-烷基衍生物或從中制備的任意第1-13與15-17類衍生物的N-烷基衍生物。新穎的本發(fā)明化合物可使用通過培養(yǎng)NRRL30141或其突變體所得原料而制備。本發(fā)明范圍內(nèi)的合成修飾包括對鼠李糖、forosamine糖和對分子經(jīng)由氫化、環(huán)氧化、還原、鹵化和大環(huán)內(nèi)酯上取代基加成而進(jìn)行的修飾。發(fā)明的詳細(xì)說明丁烯基多殺菌素列舉在表I中，下面稱之為結(jié)構(gòu)縮略語“for-rham-I”、“for-rham-II”、“for-rham-III”及其衍生物。這些情況中，I、II和III表示適當(dāng)取代的大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)(IR4＝R5＝H；IIR5＝CH3，R4＝H或OH；IIIR5＝H，R4＝OH)，“for”代表C-17上的糖(for＝forosamine)，“rham”代表C-9上的糖(rham＝三-O-甲基鼠李糖)。由菌株NRRL30141產(chǎn)生的第二種類型大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)、即具有14元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的通式(2)下面被稱為“for-rham-IV”。新穎的本發(fā)明化合物按照相似的速記法命名。例如，(5，6-二氫)-for-(3’-O-乙基)-rham-I由21-丁烯基核組成，其中乙基取代C3’-O-上的甲基，5，6-雙鍵被還原。下面所用的術(shù)語“C1-C6-鹵代烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)鹵原子鍵合在碳原子上?！胞u素”表示Cl、F、Br或I。在下列詳細(xì)的實(shí)施例中，所有試劑和溶劑都直接使用購自供應(yīng)商的產(chǎn)品，所有反應(yīng)都是在恒定磁攪拌下、在環(huán)境溫度(20-22℃)下進(jìn)行的，另有注解除外。所有牽涉有機(jī)金屬的、對水分敏感的或金屬氫化物試劑的反應(yīng)都是在商業(yè)上可得到的無水溶劑中、在干燥氮?dú)夥障逻M(jìn)行的。用NaCl、NaHCO3、NH4Cl和其他鹽進(jìn)行分配、萃取或洗滌表示這些鹽的飽和水溶液。反應(yīng)通常是這樣"操作”的，將產(chǎn)物的有機(jī)溶液用上述鹽溶液之一萃??；將有機(jī)層用K2CO3、Na2SO4或MgSO4干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)。在玻璃背板十八烷基硅烷鍵合平板(厚0.2mm，來自Whatman)上進(jìn)行反相薄層色譜(RPTLC)。色譜表示快速色譜，是在E.Merck硅膠60(230-400目)上進(jìn)行的。反相高效液相色譜(RPHPLC)是在C18鍵合硅膠(RaininDynamax60A，8μm或WatersYMC)上進(jìn)行的。所有熔點(diǎn)都是在開放的毛細(xì)管中測定的，并未校正。1HNMR和13CNMR光譜分別是在300或600MHz和75或150MHz下、在CDCl3中測定的。質(zhì)譜數(shù)據(jù)是經(jīng)由電子噴射電離(ESI)測量的。元素分析是由DowAgroSciences或MidwestMicrolabs的分析實(shí)驗(yàn)室提供的。通過修飾由LW107129或其含有失活O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因的突變體所天然產(chǎn)生的化合物，直接或間接制備本發(fā)明的化合物。表1給出了由NRRL30141或其含有失活O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因的突變體所產(chǎn)生的具體原料實(shí)例。這些化合物具體公開在美國專利申請No.60/153,513和美國專利申請No.60/277,601中。表1由糖多孢菌LW107129或含有失活O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因的突變菌株所產(chǎn)生的丁烯基多殺菌素*式(3a)-(3f)是如上所定義的。**式(9a)-(9i)是如上所定義的。通過培養(yǎng)下列糖多孢菌菌株之一，可以制備丁烯基多殺菌素原料，這些菌株根據(jù)布達(dá)佩斯條約的條款保藏在MidwestAreaRegionalResearchCenter，AgriculturalResearchService，UnitedStatesDepartmentofAgriculture，815NorthUniversityStreet，Peoria，IL61604，日期如下表所示利用美國專利6,001,981所述任意合成流程，從丁烯基多殺菌素原料制備本發(fā)明化合物。這類轉(zhuǎn)化作用的實(shí)例列在下列流程中，不過合成領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，實(shí)例不是窮舉的。流程A羥基取代化合物的烷基化或酰化使用任意多種烷基化和?；噭梢詫⑹?A)化合物——其中R4、R2’、R3’和R4’中一個(gè)或多個(gè)是OH，或者其中R8是3-羥基-1-丁烯基或3-羥基-1-丁基——轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的-O-烷基醚或-O-?；ァ＠纾褂梅鬯榈臍溲趸浐图句@或鏻鹽，例如碘化四正丁基銨，和式R15’-halo烷基化劑(其中R15’是C1-C6烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；halO是F、Cl、Br或I)，無需額外的溶劑或者使用二氯甲烷或氯仿或DMSO，將轉(zhuǎn)化任何可利用的-OH基為對應(yīng)的-OR15’衍生物。R15’-halo烷基化劑的實(shí)例是溴乙烷。作為替代選擇，在堿(例如吡啶)的存在下，與式R15’COCl或(R15’CO)2O——其中R15’是如上所定義的——的烷基或芳基酰氯或酸酐反應(yīng)，可導(dǎo)致任何游離-OH基的?；？梢园凑樟鞒藺制備的化合物的實(shí)例如表A所示。表A通過流程A制備的化合物實(shí)例*原料實(shí)施例1for-(3’-O-乙基rham)-I(化合物A2)的合成向for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物6)(6.8mg，0.0091mmol)的1ml乙基溴溶液加入10mg(cat)粉碎的氫氧化鉀和碘化四正丁基銨(KOH/TBAI)(10∶1)。24小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)不完全，于是加入另外10mgKOH/TBAI試樣。另外24小時(shí)后，將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到5.0mgfor-(3’-O-乙基rham)-I(化合物A2)。1HNMRδ3.65，3.72(兩個(gè)多重峰，-OCH2CH3)M.S.772.5(M+1).實(shí)施例2for-(3’-O-正丙基rham)-I(化合物A6)的合成向for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物6)(54mg，0.073mmol)的2ml正丙基溴溶液加入100mg(cat)粉碎的氫氧化鉀和碘化四正丁基銨(KOH/TBAI)(10∶1)。24小時(shí)后，將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到5.0mgfor-(3’-O-正丙基rham)-I(化合物A6)。M.S.786.5(M+1)。實(shí)施例3for-(2’-O-乙基rham)-I(化合物A1)的合成向for-(2’-O-脫甲基rham)-I(化合物5)(6.2mg，0.008mmol)的1ml乙基溴溶液加入10mg(cat)粉碎的KOH/TBAI(10∶1)。24小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到5.0mgfor-(2’-O-乙基rham)-I(化合物A1)。1HNMRδ3.70(q，J＝7.5Hz，2H，-OCH2CH3)；M.S.772.5，773.5(M，M+1)。實(shí)施例4(24-O-乙基)-for-rham-III(化合物A4)的合成向24-羥基-for-rham-I(化合物20)(10.3mg，0.013mmol)的1ml乙基溴溶液加入10mg(cat)粉碎的KOH/TBAI(10∶1)。28小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到9.0mg(24-O-乙基)-for-rham-I(化合物A4)。1HNMRδ3.79(m，1H，C24-CH；5.5(窄峰m，2H，22-CH＝&23-CH＝)。實(shí)施例5(8-O-乙基)-for-rham-III(化合物A5)的合成向for-rham-III(化合物8)(20mg，0.026mmol)的1ml乙基溴溶液加入25mg(cat)粉碎的KOH/TBAI(10∶1)。28小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到17.0mg(8-O-乙基)-for-rham-III(化合物A5)。1HNMRδ3.69(d，1H，C8-CH；M.S.802.5(M+1).實(shí)施例6for-(3’，4’-雙-O-乙基rham)-I(化合物A3)的合成向for-(3’，4’-雙-O-脫甲基rham)-I(化合物37)(23mg，0.0091mmol)的1ml乙基溴溶液加入10mg(cat)粉碎的氫氧化鉀和碘化四正丁基銨(KOH/TBAI)(10∶1)。24小時(shí)后，將溶液用4ml乙醚稀釋，過濾，濃縮，得到23mgfor-(3’，4’-雙-O-乙基rham)-I(化合物A3)。1HNMRδ3.8，3.9(兩個(gè)m，總計(jì)4H，C3’-與C4’-OCH2-)。實(shí)施例7(24-O-正丁基)-for-(3’-O-正丁基rham)-I(化合物A21)的合成向24-羥基-for-(3’-O-脫甲基rham)-I(58mg，0.076mmol)的0.58ml丁基溴溶液加入58mg(cat)粉碎的KOH/TBAI(10∶1)。48小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液用10ml乙酸乙酯稀釋，用10ml飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到65.0mg(24-O-正丁基)-for-(3’-O-正丁基rham)-I。M.S.873(M+1)。實(shí)施例85，6，22，23-四氫-for-(4’-O-脫甲基rham)-I(化合物A14)的合成向攪拌和冷卻(5℃)的5，6，22，23-四氫-for-(3’，4’-O-脫甲基rham)-I(0.12g，0.16mmol)的6ml二氯甲烷溶液加入150mg粉碎的KOH/TBAI(10∶1)和20mg(0.16mmol)硫酸二甲酯。使溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌過夜，然后用10ml二乙醚稀釋，過濾，濃縮。色譜純化(反相，80-95％MeOH-H2O梯度)得到15.5mg純的5，6，22，23-四氫-for-(4’-O-脫甲基rham-I，為無色泡沫(M.S.748.4(M+1))、12mg5，6，22，23-四氫-for-(3’-O-脫甲基rham)-I和3.5mg5，6，22，23-四氫-for-(3’，4’-亞甲二氧基rham)-I(M.S.747.4(M+1))。流程B雙鍵的氫化使用任意多種氫化劑可以將表1化合物5，6和22，23位的雙鍵選擇性或全部還原為單鍵。具體而言，在溶劑例如甲苯或乙醇中，使用氫和多相催化劑例如披鈀碳，或均相催化劑例如Wilkinson催化劑，導(dǎo)致分子中任意或全部雙鍵的還原(這取決于條件的嚴(yán)格性)。在多相催化條件下的氫化作用優(yōu)先還原22，23-雙鍵。相反，在均相催化下的氫化作用優(yōu)先還原5，6-雙鍵。流程B表B可用流程B得到的化合物實(shí)例向for-(3’-O-脫甲基)-rham-I(化合物6)(5.5g，7.4mmol)的20ml甲苯與15mlEtOH溶液加入200mg(cat)Wilkinson催化劑。將溶液用氮?dú)饬髅撗?，然后在大氣壓?0℃下氫化20小時(shí)，然后將溶液冷卻，濃縮，色譜純化(反相YMC柱)，用MeOH∶乙腈∶水的43.5∶43.5∶17溶液(含有0.2％NH4OAc)洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到3.5g5，6，22，23-四氫-for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物B12)，為黃褐色固體泡沫(1HNMRC21-CH質(zhì)子，δ4.70)，和1.1g5，6-二氫-for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物B11)，mp140℃，1HNMRC21-CH質(zhì)子，δ5.03和4.7，分別對應(yīng)于B11和B12。實(shí)施例105，6，22，23-四氫-for-(3’，4’-雙-O-乙基rham)-I(化合物B2)的合成向for-(3’，4’-雙-O-乙基rham)-I(化合物A3)(23mg，0.072mmol)的5ml甲苯溶液加入10mg(cat)Wilkinson催化劑。使溶液在Parr儀器上45psi氫化42小時(shí)，然后將溶液濃縮，色譜純化(硅膠)，用CH2Cl2-MeOH梯度(0-3％)洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到9.7mg純的5，6，22，23-四氫-for-(3’，4’-雙-O-乙基rham)-I(化合物B2)，為黃褐色固體泡沫。M.S.790.7(M+1)。實(shí)施例115，6，22，23-四氫-for-rham-I(化合物B3)的合成*SM＝原料實(shí)施例95，6-二氫-for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物B11)和5，6，22，23-四氫-for-(3’-O-脫甲基rham)-I(化合物B12)的合成向for-rham-I(55mg，0.072mmol)的5ml甲苯溶液加入25mg(cat)Wilkinson催化劑。使溶液在Parr儀器上45psi氫化42小時(shí)，然后將溶液濃縮，色譜純化(硅膠)，用CH2Cl2-MeOH梯度(0-3％)洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到32mg純的5，6，22，23-四氫-for-rham-I(化合物B4)，為黃褐色固體泡沫。M.S.763.02(M+1).NMRδ6.88(s，1H，13-CH)，4.85(s，1H，1’-CH)，4.71(m，1H，21-CH)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H，25-CH3)。更短的反應(yīng)時(shí)間導(dǎo)致部分選擇性還原。除了在24小時(shí)后終止反應(yīng)以外，在與實(shí)施例9相同的條件下，5，6雙鍵被還原了＞90％，22，23雙鍵被還原了＜50％。實(shí)施例1222，23-二氫-for-rham-I(化合物B4)和5，6，22，23-四氫-for-rham-I(化合物B3)的合成將for-rham-I(化合物1)(30mg，0.04mmol)樣本溶于10mlEtOH，加入Pearlman催化劑(潮濕的Pd(OH)2/C，10mg)。使溶液在45psi下氫化20分鐘，然后將溶液過濾，濃縮。NMR顯示為22，23-二氫-for-rham-I(化合物B4)與5，6，22，23-四氫-for-rham-I(化合物B3)的2∶1混合物。B3M.S.763.0(M+1).NMRδ6.75和6.85(s，1H，13-CH1∶2，分別為5，6，22，23-四氫和22，23-二氫)。流程C雙鍵的環(huán)氧化使用任意多種氧化劑，例如間氯過苯甲酸，也可以將5，6和22，23位的雙鍵氧化為對應(yīng)的環(huán)氧衍生物。在這些條件下，含有叔胺基的化合物首先被氧化為對應(yīng)的N-氧化物。第二摩爾當(dāng)量氧化劑優(yōu)先在5，6-位生成環(huán)氧化物，第三當(dāng)量氧化劑導(dǎo)致雙-環(huán)氧化。使原料與無機(jī)還原劑例如亞硫酸氫鈉反應(yīng)，可以將N-氧化物還原為原來的胺(流程C)。流程C表C可用流程C得到的化合物實(shí)例*SM＝原料實(shí)施例135，6-環(huán)氧-for-rham-I(化合物C1)的合成歷經(jīng)2小時(shí)向for-rham-I(化合物1)(220mg，0.29mmol)的5ml二氯甲烷溶液分批加入間氯過苯甲酸(Aldrich，50-60％；167mg，0.58mmol)。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌總計(jì)3小時(shí)，然后用Na2SO3水溶液(含75mg的2mlH2O)處理。將溶液攪拌3小時(shí)，然后分離各層，將有機(jī)相干燥，濃縮。色譜純化(C-18，75％-85％MeOH/H2O梯度)得到85mg5，6-α-環(huán)氧-for-rham-I(化合物C1)，為白色固體泡沫。M.S.774.94(M+1).NMRδ6.60(s，1H，13-CH)。實(shí)施例14α-5，6-環(huán)氧rham-I(化合物C2)和5，6，22，23-雙-環(huán)氧rham-I(化合物C4)的合成將170mg(0.275mmol)rham-I(化合物17)的5ml二氯甲烷溶液在環(huán)境溫度和氮?dú)庀聰嚢?，同時(shí)歷經(jīng)5分鐘分批加入MCPBA(90mg，55-60％，0.29mmol)。繼續(xù)攪拌18小時(shí)，然后將溶液用10ml二氯甲烷稀釋，用10ml飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到泡沫，色譜純化(C-18，80∶20MeOH∶H2O)，得到α-5，6-環(huán)氧rham-I(化合物C2)(70mg)，M.S.632.94(M+1)，NMRδ6.60(s，1H，13-CH)，(β-5，6-環(huán)氧rham-I(15mg)，M.S.632.46(M+1)，NMRδ6.72(s，1H，13-CH)；和5，6，22，23-雙-環(huán)氧rham-I(化合物C4)，M.S.649.40(M+1)。流程Dforosamine基團(tuán)的N-脫烷基化和再烷基化通過用脫甲基化劑例如碘和乙酸鈉或N-溴琥珀酰亞胺或F-TEDA處理，可以將任意含有C-17forosamine基的表1化合物選擇性轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的N-脫甲基衍生物。然后使用烷基化劑，例如溴丙烷和受阻胺堿，例如三乙胺或二異丙基乙胺(Hunig堿)，可以使這些N-單甲基衍生物再烷基化。此外，通過在高沸點(diǎn)溶劑例如二甲苯中，用二鹵代烷基化合物、例如1，4-二碘丁烷和受阻堿處理，可以將N-單烷基衍生物轉(zhuǎn)化為N-環(huán)烷基衍生物。在這些條件下，加熱中間體季鹽導(dǎo)致碘代甲烷的放出和中性N-環(huán)烷基產(chǎn)物的生成。流程D表D可用流程D得到的化合物實(shí)例實(shí)施例15N-脫甲基-for-rham-I(化合物3)的合成向for-rham-I(160mg，0.211mmol)的1.06ml乙腈溶液加入0.055ml吡啶。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，此時(shí)歷經(jīng)0.75小時(shí)分4等份加入112mgF-TEDA。1.5小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液用15ml乙酸乙酯稀釋，用15ml飽和NaHCO3溶液洗滌兩次。將有機(jī)層干燥，濃縮，色譜純化(硅膠)，用CHCl3-MeOH梯度(7-10％)洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到155mg(N-脫甲基)-for-rham-I。M.S.744.3(M+1)，NMRδ2.4(s，3H，NMe)。實(shí)施例16(N-丙基)-for-rham-I(化合物D2)的合成向(N-脫甲基)-for-rham-I(29.5mg，0.040mmol)的1.0mlDMF溶液加入0.008ml1-碘代丙烷和0.021mlDIEA。24小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。向溶液加入0.1ml1M亞硫酸氫鈉。將反應(yīng)混合物用10ml醚稀釋，用10ml飽和NaCl溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，濃縮，色譜純化(硅膠)，用5％CHCl3-MeOH洗脫。合并含有產(chǎn)物的部分，濃縮，得到9mg(N-丙基)-for-rham-I。M.S.786.4(M+1)。實(shí)施例17(N-甲酰基)-for-rham-I(化合物D4)的合成將(N-脫甲基)-for-rham-I(20mg，0.027mmol)的2ml甲酸乙酯溶液加熱至回流。1小時(shí)后，TLC指示反應(yīng)完全。將溶液濃縮，然后用5ml二氯甲烷稀釋，用5ml飽和NaHCO3溶液洗滌。將有機(jī)層干燥，濃縮，得到18.0mg(N-甲?；?-for-rham-I。M.S.772(M+1)，NMRδ8.12(s，1H，CHO)。流程E含有羥基的丁烯基多殺菌素的氧化產(chǎn)物通過與氧化劑例如N-氯琥珀酰亞胺/二乙基硫(Corey-Kim氧化條件)反應(yīng)，可以將具有仲-OH基的多殺菌素衍生物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的酮。該酮衍生物是殺蟲性的。流程E表E可用流程E得到的化合物實(shí)施例18for-(3’-酮基rham)-I(化合物E2)的合成在2-3分鐘內(nèi)，通過注射器向冷卻(-78℃)的、充分?jǐn)嚢璧?、氮覆蓋的N-氯琥珀酰亞胺(0.12g，0.90mmol)的二氯甲烷懸液滴加二乙硫(0.11ml，0.99mmol)，將混合物在-78℃下攪拌0.5小時(shí)。在5分鐘內(nèi)向所得溶液滴加for-3’-(O-脫甲基rham)-I(0.20g，0.26mmol)的2ml二氯甲烷溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于-60℃，然后將該溶液在-78℃下攪拌6小時(shí)。然后在2-3分鐘內(nèi)滴加三乙胺(0.125ml，0.90mmol)，使溶液溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度。然后將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，連續(xù)用0.1N含水HCl(2×10ml)、飽和NaHCO3(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，最后干燥(Na2SO4)。濃縮，得到0.32gfor-(3’-酮基rham)-I，為濃稠的淡黃色油1HNMR(CDCl3，600MHz)δ5.02(d，J＝1.7Hz，1H，H-1’)，3.58(d，J＝1.7Hz，1H，H-2’)。流程F除去三-O-甲基鼠李糖基和用其他糖代替丁烯基多殺菌素的鼠李糖基可以被其他糖代替。這牽涉3’-OH基氧化為3’-酮基(流程E)和堿催化的消去，生成C9-假糖苷配基(pseudoaglycone)(流程F)。然后將C9-假糖苷配基用活化的糖基單元處理，生成新的C9-糖衍生物。流程F表F可用流程F得到的化合物實(shí)例*SM＝原料實(shí)施例19for-I(21-丁烯基-多殺菌素A9-Psa)(中間體)的合成向攪拌的全部for-(3’-酮基rham)-I(0.32g，0.26mmol，100％)的MeOH(10ml)溶液一次性加入無水K2CO3(0.41g，3.00mmol)，將該懸液在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)。然后將混合物用水(2.5ml)稀釋，冷卻至0-5℃，在2-3分鐘內(nèi)滴加3.0ml2NHCl進(jìn)行中和。然后將混合物在25℃減壓下濃縮至其體積的大約1/3。然后加入水(5ml)，產(chǎn)物用二氯甲烷(2×10ml)萃取。然后將有機(jī)萃取液連續(xù)用飽和NaHCO3(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。濃縮，得到0.22g粗的9-假糖苷配基，經(jīng)過硅膠色譜純化，用含5％MeOH的CH2Cl2作為洗脫劑，得到65.0mg假糖苷配基，為無色泡沫1HNMR(CDCl3，600MHz)δ4.45(m，2H，H-1″，H-9)；MS570.4(M+1)。實(shí)施例20for-(6”-甲氧基rham)-I和for-(6’-甲氧基-β-rham)-I(化合物F1)的合成在10分鐘內(nèi)，向冷(0℃)的、充分?jǐn)嚢璧膄or-I(65.0mg，0.11mmol)與對甲苯磺酸吡啶鎓(41.0mg，0.16mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液——含有粉碎的4A分子篩(0.20g)——滴加O-(2，3，4，6-四-O-甲基-α-L-吡喃甘露糖基)-三氯乙酰亞氨酸(trichloroacetimidate)(制備見美國專利No.6,001,981)(0.3g，0.79mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。1小時(shí)后除去冷卻浴，將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌5天。然后使混合物通過C鹽過濾，C鹽用CH2Cl2(10ml)洗滌，合并濾液和洗液，用飽和Na2CO3(2×5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgSO4)。濃縮，得到0.35g殘余物，經(jīng)過硅膠(50ml)快速色譜純化，用含3％MeOH的CH2Cl2作為洗脫劑，得到38mgfor-(6’-甲氧基rham)-I與for-(6”-甲氧基-β-rham)-I的2∶1混合物，為無色泡沫。通過HPLC一次性分離該混合物，其中使用制備型25cm(1)×30mm(i.d.)反相YMC-ODS-AQ-363-10P柱，85％MeOH和15％10mM(aq.)NH4OAc作為洗脫系統(tǒng)。β-端基異構(gòu)體首先洗脫出來。for-(6’-甲氧基rham)-I無色泡沫；1HNMR(CDCl3，600MHz)δ4.94(s，1H，H-1’)，4.50(m，1H，H-1″)。for-(6’-甲氧基-β-rham)-I無色泡沫；1HNMR(CDCl3，600MHz)δ4.42(s，1H，H-1’)。流程G24-羥基-丁烯基多殺菌素的克萊森型重排當(dāng)在適當(dāng)條件下用N，N-二烷基乙酰胺二烷基縮醛或原乙酸酯三烷基處理時(shí)，24-羥基-丁烯基多殺菌素側(cè)鏈中的烯丙型醇容易發(fā)生克萊森型重排。流程G表G可用流程G得到的化合物實(shí)例*SM＝原料實(shí)施例21化合物G1的合成向24-羥基-for-(3’-O-脫甲基-rham)-I(化合物45)(50mg，0.07mmol)的二甲苯(0.26ml)溶液加入原乙酸三甲酯(0.126ml，0.987mmol)。將溶液加熱至190℃(浴溫)達(dá)1小時(shí)。冷卻后的溶液經(jīng)過色譜純化(硅膠)，用CHCl3-MeOH梯度(1-3％)洗脫，得到24mg化合物G1，為淺黃褐色泡沫。M.S.817.3(M+1)，NMRδ5.58-5.02(m，2H，23-24-CH)，3.62(s，3H，CO2CH3)。實(shí)施例22化合物G2的合成向24-羥基-for-(3’-O-脫甲基-rham)-I(化合物45)(25mg，0.033mmol)的二甲苯(0.131ml)溶液加入N，N-二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛(0.020ml，0.13mmol)。將溶液加熱至145℃(浴溫)達(dá)10m。冷卻后的溶液經(jīng)過色譜純化(硅膠)，用CHCl3-MeOH梯度(1-5％)洗脫，得到19mg化合物G2，為白色粉末。M.S.830.4(M+1)，NMRδ5.55-5.25(m，2H，23-24-CH)，2.96(s，3H，NCH3)，2.90(s，3H，NCH3)。本文所要求保護(hù)的化合物包括化合物的所有異構(gòu)體以及這些化合物和它們的異構(gòu)體的任意酸加成鹽。本文所要求保護(hù)的化合物存在若干非對映異構(gòu)體。因?yàn)榇嬖诙鄠€(gè)立體中心，預(yù)期非對映異構(gòu)體將具有作為殺蟲劑的實(shí)用性。盡管有些非對映異構(gòu)體可能比其他異構(gòu)體更有效，不過所有非對映異構(gòu)體都等同于所要求保護(hù)的發(fā)明。可能的話，本文所公開的化合物的酸加成鹽也可用于生產(chǎn)農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這些鹽例如可用于分離和純化式(1A)化合物。另外，這些鹽有些提高了水溶性。酸加成鹽可以從所公開的式(1A)化合物制備，其中R9是堿性含氮糖分子，例如forosamine?；衔锏柠}是利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)鹽制備技術(shù)制備的。特別有用的酸加成鹽包括但不限于通過與有機(jī)酸和無機(jī)酸的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)所生成的鹽，酸例如硫酸、鹽酸、磷酸、乙酸、琥珀酸、檸檬酸、乳酸、馬來酸、富馬酸、膽酸、撲酸、粘酸、谷氨酸、樟腦酸、戊二酸、乙醇酸、鄰苯二甲酸、酒石酸、甲酸、月桂酸、硬脂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、山梨酸、苦味酸、苯甲酸、肉桂酸等。殺昆蟲與殺螨活性式(1B)與(2B)化合物(也就是其中R9是糖部分的式(1A)和(2A)化合物)可用于控制昆蟲和螨。因此，本發(fā)明的進(jìn)一方面涉及抑制昆蟲或螨的方法，包含向昆蟲或螨所在地施用昆蟲-或螨-抑制量的式(1B)或(2B)化合物。昆蟲或螨的“所在地”表示昆蟲或螨生活的環(huán)境或者它的卵存在的環(huán)境，包括包圍它的空氣、它進(jìn)食的食物或它接觸的物體。例如，可以這樣控制攝食植物的昆蟲或螨，即將活性化合物施用于昆蟲或螨進(jìn)食或棲息的植物部分，特別是葉子。術(shù)語“抑制昆蟲或螨”意味著活的昆蟲或螨的數(shù)量有所減少或者卵的數(shù)量有所減少。由化合物所實(shí)現(xiàn)的減少的程度當(dāng)然取決于化合物的施用比率、所使用的特定化合物和目標(biāo)昆蟲或螨的種類。至少，應(yīng)當(dāng)使用昆蟲滅活量或螨滅活量?！皽缁盍俊币馕吨褂靡欢康幕衔铮瑢?dǎo)致被處理的昆蟲或螨群體發(fā)生可測量的減少。通常使用約1至約1,000ppm(或0.01至1kg/英畝)的化合物。這些化合物對大量昆蟲和螨顯示活性。更具體地，這些化合物對下列昆蟲顯示活性鱗翅目，例如甜菜夜蛾、煙芽夜蛾、蘋果皮小卷蛾和cabbagelooper。該目的其他典型成員包括southernarmyworm，黃地老虎，透窩蛾科(clothesmoths)，印度谷斑螟，卷蛾，棉鈴夜蛾(cornearworm)，棉鈴夜蛾(cottonbollworm)，歐洲玉米螟，importedcabbageworm，紅鈴麥蛾，距袋蛾，革天幕毛蟲，sodwebworm和fallarmyworm。這些化合物還對鞘翅目成員(甲蟲和象鼻蟲，例如馬鈴薯葉甲，spottedandstripedcucumberbeetles，日本弧麗金龜和bollweevil)和雙翅目成員(thetrueflies，例如家蠅，蚊子，實(shí)蠅，stableandhornflies和潛蠅)顯示活性。這些化合物還對半翅目成員(truebugs，例如盲蝽、龜蝽和長蝽)、同翅目成員(例如蚜蟲、角頂葉蟬、飛虱、whiteflies、scales和mealybugs)、纓翅目成員(thrips)、直翅目成員(例如蜚蠊科、grasshoppers和crickets)、蚤目成員(蚤)、等翅目成員(白蟻)和膜翅目蟻科成員(蟻)顯示活性。這些化合物還對椴兩點(diǎn)葉螨顯示活性，它是蛛形綱螨目成員。該目的其他典型成員包括植物寄生蟲，例如柑橘全爪螨、蘋果全爪螨和citrusflatmite，和動物寄生蟲，例如貓痂螨、馬瘙螨、綿羊瘙螨、雞皮刺螨、禽疙螨、雞疙螨和犬蠕形螨?？梢员槐景l(fā)明化合物控制的具體代表性節(jié)肢動物害蟲包括如下美洲花蜱(Amblyommaamericanum)，有斑花蜱(Amblyommamaculatum)波斯銳緣蜱，(Argaspersicus)，微小牛蜱(Boophilusmicroplus)，癢螨屬(Chorioptesspp.)，牛螨形螨(Demodexbovis)，犬蠕形螨(Demodexcanis)，安氏革蜱(Dermacentoranderson)，變形革蜱(Dermacentorvariabilis)，雞皮刺螨(Dermanyssusgallinae)，蓖子硬蜱(Ixodesricinus)，雞疙螨(Knemidokoptesgallinae)，禽疙螨(Knemidokoptesmutans)，Otobiusmegnini(eartick)，馬瘙螨(Psoroptesequi)，綿羊瘙螨(Psoroptesovis)，血紅扇頭蜱(Rhipicephalussanguineus)，人疥螨(Sarcoptesscabiei)，伊蚊屬(Aedes)，按蚊屬(Anopheles)，庫蚊屬(Culex)，脈毛蚊屬(Culiseta)，Boyicolabovis(cattlebitinglouse)，Callitrogahomnivorax(blowfly)，斑虻屬(Chrysopsspp).(deerfly)，溫帶臭蟲(Cimexlectularius)，錐蠅屬(Cochliomyiaspp)，犬櫛首蚤(Ctenocephalidescanis)，貓?jiān)?Ctenocephalidesfelis)，庫蠓屬(Culicoidesspp).(midges，sandflies，punkies，orno-see-ums)，綿羊畜虱(Damaliniaovis)，膚蠅屬(Dermatobiaspp)，赤尾胃蠅(Gasterophilushaemorrhoidalis)，腸胃蠅(Gasterophilusintestinalis)，鼻胃蠅(Gasterophilusnasalis)，舌蠅屬(Glossinaspp.)，西方角蠅(Haematobiairritans)，驢血虱(Haematopinusasini)，牛血虱(Haematopinuseurysternus)，Haematopinusovillus(bodylouse)，豬血虱(Haematopinussuis)，(Hydrotaeairritans)(headfly)，牛皮蠅(Hypodermabovis)，紋皮蠅(Hypodermalineatum)，Linognathusovillus(bodylouse)，Linognathuspedalis(footlouse)，牛顎虱(Linognathusvituli)，綠蠅屬(Luciliaspp.)，羊蜱蠅(Melophagusovinus)，家蠅(Muscaspp.)，羊狂蠅(Oestrusovis)，虱(Pediculusspp.)，白蛉(Phlebotomusspp.)，伏蠅(Phormiaregina)，Psorophoraspp.(mosquito)，Pthirusspp.(lice)，豬蝽(Reduviusspp.)，蚋(Simuliumspp.)，牛管虱(Solenopotescapillatus)，廄螯蠅(Stomoxyscalcitrans)，虻(Tabanusspp.)，粉甲屬(Tenebriospp.)，椎獵蝽(Triatomaspp.)。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及抑制鱗翅目易感昆蟲的方法，包含向植物施用昆蟲滅活有效量的根據(jù)本發(fā)明的式(1B)或(2B)化合物。本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式涉及抑制動物中雙翅目叮咬蠅(bitingflies)的方法，包含將害蟲抑制有效量的式(1B)或(2B)化合物對動物口服、腸胃外或局部給藥。本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式涉及抑制螨目(Acarina)螨的方法，包含向螨所在地施用螨滅活量的式(1B)或(2B)化合物。昆蟲篩選A.煙草蛾(Heliothisvirescens)飼喂生物測定法為了比較本發(fā)明化合物對第二齡幼蟲階段的Heliothisvirescens的殺蟲活性，使用葉浸泡生物測定法。將棉花子葉浸泡在供試溶液中，后者是由化合物溶于丙酮Millipore水(2∶1)組成，比例為400ppm至1.56ppm。將每片子葉單獨(dú)放置在loz塑料杯底部濕潤的(蒸餾水)棉球頂上，干燥(一小時(shí))。干燥后，將一個(gè)實(shí)驗(yàn)室培育的第二齡Heliothisvirescens幼蟲(平均重量15mg)放置在經(jīng)過處理的葉子上，向杯子蓋上蓋子，在27℃下保持四天。在保持期結(jié)束時(shí)測定死亡率。結(jié)果列在表2中。B.煙草蛾(Heliothisvirescens)局部測定法本發(fā)明化合物相對殺蟲活性的另一種量度是這樣完成的，使用每種化合物的1μg/μl丙酮溶液，施用比率為1μg/只實(shí)驗(yàn)室培育的Heliothisvirescens幼蟲(平均重量22mg)。沿著六只幼蟲的背部施用每種化合物。然后在六孔塑料培養(yǎng)板內(nèi)，將經(jīng)過處理的幼蟲在21℃、60％RH下飼養(yǎng)兩天。向幼蟲各自供應(yīng)1cm3瓊脂基鱗翅目飼料，作為兩天的處理后間隔期間食物。在兩天結(jié)束時(shí)測定死亡率。結(jié)果列在表2中。C.棉蚜蟲(Aphisgossypii)測定法如下還評價(jià)了本發(fā)明化合物對棉蚜蟲(Aphisgossypii)的殺蟲活性。將子葉張開階段的夏季曲頸南瓜幼苗修剪成單一的子葉，用棉蚜蟲感染，16-24小時(shí)后將供試材料轉(zhuǎn)移至從儲備集落切取的感染葉子上。從南瓜植物上除去葉子之后立即噴施供試物。將供試物按1mg/ml溶于90∶10丙酮∶醇，然后用含有0.05％Tween20(聚乙二醇(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯)的水稀釋，得到濃度為50ppm的供試溶液。利用壓力為17psi的霧化噴霧器向植物噴以供試溶液。子葉的兩個(gè)表面均被覆蓋直至除去，然后干燥。在處理后三天測定化合物的活性。評價(jià)活性，為基于僅噴有溶劑的植物上蚜蟲數(shù)的百分率。表2多殺菌素對抗Heliothisvirescens(煙草蛾)飼喂的活性與局部生物測定法和Aphisgossypii(棉蚜蟲)生物測定法殺蟲組合物式(1B)或(2B)化合物以組合物的方式施用，這也是本發(fā)明的一部分。這些組合物在植物學(xué)上可接受的惰性載體中包含昆蟲-或螨-滅活量的式(1B)或(2B)化合物?；钚越M分、即式(1B)或(2B)化合物可以作為單一的式(1B)或(2B)化合物、兩種或多種式(1B)或(2B)化合物的混合物或任意式(1B)或(2B)化合物與產(chǎn)生它的發(fā)酵培養(yǎng)基的干燥部分的混合物而存在。組合物是按照農(nóng)業(yè)或害蟲控制領(lǐng)域常規(guī)的工藝和配方制備的，但由于一種或多種本發(fā)明化合物的存在，這些工藝和配方也是新穎的和重要的。組合物可以是濃縮的制劑，使用時(shí)分散在水中，或者是粉劑、誘餌或顆粒劑的形式，使用時(shí)無需進(jìn)一步處理。施用化合物或粗的干燥物的分散系通常是從化合物或粗產(chǎn)物的濃縮制劑制備的水懸液或乳液。水溶性或者水可懸浮性或可乳化性制劑是固體、可濕性粉劑或液體，已知為可乳化的濃縮物或水懸液?？蓾裥苑蹌┛梢员痪奂驂嚎s形成水可分散性顆粒。這些顆粒包含化合物或粗的干燥物、惰性載體和表面活性劑的混合物?；衔锘虼值母稍镂锏臐舛韧ǔＴ诩s0.1至約90重量％之間。惰性載體通常是硅鎂粘土、蒙脫土和硅藻土或純化硅酸鹽。表面活性劑通常占可濕性粉劑的約0.5％至約10％，其中的表面活性劑通常是磺酸化木質(zhì)素、縮合萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基磺酸鹽或非離子表面活性劑，例如烷基酚的環(huán)氧乙烷加成物或其混合物。所要求保護(hù)的化合物的可乳化濃縮物通常為約50至約500克化合物每升液體，等于約10％至約50％，溶解在惰性載體中，后者是水不可混溶性溶劑與乳化劑的混合物。有機(jī)溶劑包括有機(jī)物，例如二甲苯，和石油級分，例如石油的高沸點(diǎn)萘屬與烯屬部分，包括重石腦油和芳族石腦油。還可以使用其他有機(jī)物，例如萜烯溶劑-松香衍生物、脂族酮，例如環(huán)己酮，和復(fù)合醇。用于可乳化濃縮物的乳化劑通常是混合的離子和/或非離子表面活性劑，例如本文提到的那些或它們的等價(jià)物。水懸液可以制成含有本發(fā)明的水不溶性化合物，其中這些化合物分散在水性賦形劑中的濃度通常在約5至約50重量％的范圍內(nèi)。懸液是這樣制備的，即微細(xì)研磨化合物，劇烈混合在水、表面活性劑與分散劑的賦形劑中，如本文所述。根據(jù)需要，還可以采用惰性成分，例如無機(jī)鹽和合成或天然樹膠，以增加水性賦形劑的密度和/或粘度。沉淀性流體可以這樣制備，將活性分子溶于水可混溶性溶劑和表面活性劑或表面活性聚合物中。在將這些制劑與水混合時(shí)，活性化合物沉淀出來，而表面活性劑控制所得微晶沉淀的大小。晶體的大小可以通過選擇特定的聚合物與表面活性劑混合物加以控制。這些化合物還可以作為顆粒狀組合物施用于土壤。顆粒狀組合物通常含有約0.5至約10重量％式(1B)或(2B)化合物。化合物是分散在惰性載體中的，后者通常是粘土或等價(jià)物。一般而言，顆粒狀組合物是這樣制備的，將化合物溶于適合的溶劑，涂在顆粒狀載體上，后者已被加工成所需的粒徑。粒徑通常在約0.5mm至3mm之間。顆粒狀組合物還可以這樣制備，使載體與化合物形成面團(tuán)或糊，干燥混合物，再將面團(tuán)或糊粉碎成所需的粒徑。這些化合物還可以與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑混合。有機(jī)溶劑通常是廣泛用在農(nóng)業(yè)中的溫和石油。這些組合通常被用作噴霧劑。更普遍地，將化合物作為在液體載體中的分散系而施用，其中該液體載體是水?；衔镞€可以以氣霧劑組合物的方式施用。化合物是溶解在惰性載體中的，該載體是產(chǎn)生壓力的推進(jìn)劑混合物。氣霧劑組合物是包裝在容器內(nèi)的，其中通過霧化閥分配混合物。推進(jìn)劑混合物含有低沸點(diǎn)鹵代烴(它們可以與有機(jī)溶劑相混合)或用惰性氣體或氣態(tài)烴施加壓力的水懸液。向昆蟲和螨所在地施用化合物的量不是關(guān)鍵，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定之。一般而言，濃度從約10ppm至約5,000ppm的式(1B)或(2B)化合物可提供所需的控制效果。對作物而言，例如大豆和棉花，施用比率為約0.01至約1kg/ha，其中在5至50gal/A噴霧制劑中施用化合物。化合物可以被施用于任何為昆蟲或螨所棲息的場所。這類場所通常是棉花、大豆與蔬菜作物、水果樹、堅(jiān)果樹、葡萄藤、房屋和觀賞植物。通過加入其他活性成分例如殺昆蟲的、殺螨的和/或殺線蟲的成分，可以擴(kuò)大根據(jù)本發(fā)明的組合物的作用。例如，可以將一種或多種下列化合物與本發(fā)明化合物適當(dāng)?shù)亟M合有機(jī)磷化合物，例如高滅磷、谷硫磷、硫線磷、壤蟲氯磷、毒死蜱、蠅毒磷、dematon、內(nèi)吸磷、二嗪農(nóng)、敵敵畏、樂果、EPN、erthoate、滅克磷、氧嘧啶磷、克線磷、殺螟松、豐索磷、倍硫磷、地蟲磷、安果、噻唑酮磷、蚜螨磷(庚蟲磷)、馬來硫磷、甲胺磷、甲基對硫磷(甲基一六0五)、速滅磷、久效磷、對硫磷(一六0五)、甲拌磷、伏殺磷、亞胺硫磷、磷胺、乙丙磷威、肟硫磷(腈肟磷)、丙溴磷、丙蟲磷、烯蟲磷、丙硫磷、甲基蟲螨磷、乙基蟲螨磷、喹硫磷(喹噁磷)、硫滅克磷(乙丙硫磷)、嘧丙磷、雙硫磷、特丁磷、殺蟲畏、thiafenox、二甲硫吸磷(甲基乙拌磷)、三唑磷和敵百蟲；氨基甲酸酯類，例如涕滅威、噁蟲威、丙硫克百威、殺蟲磺、BPMC、氧丁叉威(butoxycarbocim)、甲萘威(西維因)、呋喃丹(蟲螨威)、丁硫克百威、除線威、苯蟲威、丁苯威、呋線威、滅蟲威、異丙威、滅多蟲、甲氨叉威、抗蚜威、猛殺威、殘殺威、硫雙滅多威和thiofurox；合成除蟲菊酯類，例如氟酯菊酯、丙烯菊酯、β-氟氯氰菊酯、氟氯菊酯、右旋反滅蟲菊酯、氟氯氰菊酯、格林奈、λ-格林奈、γ-格林奈、氯氰菊酯、α-氯氰菊酯、ζ-氯氰菊酯、溴氰菊酯、高氰戊菊酯、殺滅菊酯、五氟苯菊酯、甲氰菊酯、氟氰戊菊酯、氟氯苯菊酯、氯氟胺氰戊菊酯、τ-氯氟胺氰戊菊酯、鹵醚菊酯、氯菊酯、protrifenbute、滅蟲菊、滅蟲硅醚、七氟菊酯、胺菊酯、四溴菊酯、對魚類安全的類除蟲菊酯，例如醚菊酯、天然除蟲菊酯類、胺菊酯、S-反丙烯除蟲菊、五氟苯菊酯和炔酮菊酯；酰基脲、其他類型的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和昆蟲激素類似物，例如噻嗪酮、chromfenozide、定蟲隆、伏蟲脲(氟脲殺)、雙氧威、氟蟲脲、特丁苯酰肼、氟鈴脲、蒙五一二、氟丙氧脲、蒙五一五、甲氧苯酰肼、雙苯氟脲、蚊蠅醚、伏蟲隆和雙苯酰肼、N-[3，5-二氯-2-氟-4-(1，1，2，3，3，3-六氟丙氧基)苯基]-N’-(2，6-二氟苯甲?；?脲；類新煙堿和其他煙堿類，例如吡蟲清、AKD-1022、巴丹、TI-435、clothiamidin、MTI-446、dinotefuran、吡蟲啉、煙堿、硝胺烯啶、thiamethoxam、thiacloprid；大環(huán)內(nèi)酯，例如阿凡曼菌素、米爾倍霉素、或多殺菌素，例如阿巴美丁、伊維菌素、米爾倍霉素、emamectinbenzoate和spinosad；和其他殺昆蟲、殺螨、殺軟體動物與殺線蟲的化合物或活性成分，例如阿耳德林、蟲螨脒、艾扎丁、唑環(huán)錫、聯(lián)苯肼酯、溴螨酯、氯苯甲脒、氯唑蟲清、chlofentezine、乙酯殺螨醇、氯丹、三環(huán)錫、滅蠅胺、DDT、三氯殺螨醇、狄氏劑、DNOC、硫丹、ethoxazole、喹螨醚、殺螨錫、唑螨酯、β-唑螨酯、銳勁特、氟苯亞胺噻唑、噻螨酮、IKI-220、噁二唑蟲、林丹、滅蟲威、蝸牛敵、甲氧滴滴涕、neem、石油與植物油、噠螨酮、拒嗪酮、嘧胺苯醚、魚藤酮、S-1812、S-9539、spirodiclofen、硫磺、吡螨胺、三氯殺螨砜、唑蚜威、昆蟲活性的植物提取物、含有昆蟲活性線蟲的制備物、可從枯草芽孢桿菌、蘇云金芽孢桿菌、核多角體病毒或其他經(jīng)過遺傳修飾或天然生物得到的制備物，以及增效劑，例如胡椒基丁醚、sesamax、safroxan和十二烷基咪唑，和吞噬刺激劑，例如葫蘆素、糖和Coax。關(guān)于“協(xié)同性殺蟲劑混合物”的WO00/56156公開了某些已知多殺菌素化合物與煙堿型乙酰膽堿受體激動劑或拮抗劑的組合控制動物害蟲的用途。這類化合物特別優(yōu)選的實(shí)例是吡蟲啉、吡蟲清、thiamethoxam、硝胺烯啶、clothiamidin、dinotefuran、thiaclopyrid和化合物上述煙堿型乙酰膽堿受體激動劑與拮抗劑與式(1B)和(2B)合成丁烯基多殺菌素化合物的混合物類似地可用于控制動物害蟲。關(guān)于“活性成分的組合”的WO00/35282公開了spinosad與下列成分的組合控制昆蟲和真菌的用途A)殺真菌活性化合物，選自由苯菌靈、托布津、噻二唑素、氟酰胺、呋吡唑靈、fumoxadone、mealaxyl、mefluoxam、腈嘧菌酯、叉氨苯酰胺、capropamide、dicyclocymet、三環(huán)唑和噻菌靈組成的系列，和B)殺蟲活性化合物，選自由下式化合物組成的系列其中用式(1B)或(2B)的合成丁烯基多殺菌素化合物代替spinosad的相似混合物類似地可用于控制昆蟲和真菌。關(guān)于“活性成分的組合”的WO00/35286公開了spinosad與下列成分的組合控制動物害蟲和真菌的用途A)選自由下式化合物組成的組的化合物和B)1-[(6-氯-3-吡啶基)-甲基]-N-硝基-2-咪唑烷亞胺。其中用式(1B)或(2B)的合成丁烯基多殺菌素化合物代替spinosad的相似混合物類似地可用于控制動物害蟲和真菌。關(guān)于“多殺菌素作為土壤殺蟲劑的用途”的WO99/60856公開了某些已知的多殺菌素用于處理種子和用于經(jīng)由土壤施用于植物或者通過灌溉控制昆蟲的用途。式(1B)或(2B)的合成丁烯基多殺菌素化合物能夠類似地用于處理種子和用于經(jīng)由土壤施用于植物或者通過灌溉控制昆蟲。關(guān)于“大環(huán)內(nèi)酯在害蟲控制中的用途”公開了多殺菌素控制轉(zhuǎn)基因作物中害蟲的用途、多殺菌素保護(hù)植物繁殖材料和后來形成的植物器官不被害蟲攻擊的用途、和多殺菌素控制樹木害蟲和軟體動物的用途。本發(fā)明的合成丁烯基多殺菌素化合物也能夠用于這些目的。動物保健應(yīng)用本發(fā)明的化合物也可用于動物的處理，以控制節(jié)肢動物，即昆蟲和蛛形綱動物，它們是動物上的害蟲。這些節(jié)肢動物害蟲通常攻擊宿主的外(“體外”)表面；控制這類害蟲的藥物被稱為“殺體外寄生蟲劑”。所有動物都受這類害蟲的攻擊，不過在脊椎動物宿主中問題最嚴(yán)重。人類是很多寄生蟲潛在的宿主，在熱帶地區(qū)和環(huán)境衛(wèi)生差的地區(qū)，寄生蟲感染是醫(yī)藥實(shí)踐中的常見問題。大量家畜也容易受到寄生蟲的攻擊，例如牛、綿羊、豬、山羊、水牛(buffalo)、水牛(waterbuffalo)、鹿、兔、雞、火雞、鴨、鵝、鴕鳥等。馬和其他娛樂動物也受到寄生蟲的攻擊，還有貂和其他毛皮動物，以及大鼠、小鼠和其他用于實(shí)驗(yàn)室和研究的動物。寵物也容易受到寄生蟲的攻擊，例如狗和貓，由于它們與人的密切關(guān)系，這類寄生蟲感染問題也見于陪伴它們的人。魚、甲殼綱和其他水生物種也會受到寄生蟲的攻擊。簡而言之，寄生蟲感染的宿主基本上牽涉全部動物。由體外寄生蟲侵染所帶來的經(jīng)濟(jì)代價(jià)是巨大的。在家畜領(lǐng)域，動物的飼養(yǎng)效率和生長速度都降低了。奶和羊毛產(chǎn)量也受影響，并殃及羊毛、獸皮和毛皮。并使動物易于受到繼發(fā)微生物感染和進(jìn)一步寄生蟲攻擊。即使對健康和生產(chǎn)不是非常有害，體外寄生蟲也導(dǎo)致明顯的不適。盡管有大量殺寄生蟲劑已投入使用，它們面臨多種問題，包括活性范圍有限、環(huán)境毒性、反復(fù)處理的需要和在很多情況下被體外寄生蟲耐受。因此，仍然需要新的殺體外寄生蟲劑。式(1B)和(2B)化合物為控制體外寄生蟲而在醫(yī)療設(shè)備中提供一種新的工具。在這種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及抑制或殺死宿主動物上的節(jié)肢動物害蟲的方法，包含使害蟲與有效量的本發(fā)明化合物接觸。式(1B)和(2B)化合物可以用于控制廣泛的節(jié)肢動物，包括各種蠅類與蠅幼蟲、跳蚤、虱、螨和蜱。在化合物與害蟲接觸時(shí)，實(shí)現(xiàn)了化合物的殺體外寄生蟲活性。接觸可以是在卵、幼蟲、成蟲或其他生命階段?！敖佑|”包括化合物被害蟲攝取。用于投遞殺體外寄生蟲劑的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。一般而言，將本發(fā)明化合物施用于動物的外表面，由此它在化合物的有效期內(nèi)接觸已經(jīng)存在于宿主上的害蟲以及到達(dá)宿主體上的害蟲。通常，化合物被配制成液體制劑，噴灑在動物表面上或者傾倒在動物表面上。另一種常規(guī)的處理方式是“浸漬”，由此使?；旧辖霘Ⅲw外寄生蟲劑的稀溶液進(jìn)行處理。對有些宿主和害蟲而言，制劑可以是粉劑，將其撒在宿主上，或者是香波或霜?jiǎng)?，將其用在動物的洗浴期間。貓和狗上的頸圈也被用作向動物表面直接投遞殺體外寄生蟲劑的途徑。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的化合物可以利用耳部標(biāo)簽釋放給動物，這是由US4,265,876所公開的投遞方法。在另一種技術(shù)中，將殺體外寄生蟲劑施用于動物頻繁出現(xiàn)的位置，以便由此使害蟲與化合物接觸，如同直接施用于宿主。向?qū)櫸飳嬀呤┯檬鞘熘?，也可向地毯施用。對牛而言，撒布袋是熟知的。它們位于牛必然與藥袋摩擦之處，使害蟲與本發(fā)明化合物接觸。在另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物可以用于控制牛和其他動物糞便中的昆蟲和蛛形綱動物。在這種實(shí)施方式中，化合物被口服給藥，穿過腸道，出現(xiàn)在糞便中?？刂萍S便中的害蟲可間接保護(hù)動物不被害蟲侵染。按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式，將化合物配制成殺體外寄生蟲劑。一般而言，制劑將包括本發(fā)明的化合物和一種或多種生理學(xué)上可接受的助劑。制劑包括濃縮形式，其中本發(fā)明活性成分的濃度為0.001至98.0％，其余成分是生理學(xué)上可接受的載體。這類制劑、尤其是本發(fā)明化合物少于50％的那些有時(shí)可以直接使用，但是這些制劑也可以用其他生理學(xué)上可接受的載體稀釋，形成更稀的處理制劑。后一制劑可以包括更少濃度的活性成分，從0.001至0.1％。人類藥物應(yīng)用本發(fā)明的化合物也可用作人用藥物，以控制寄生蟲，例如虱?；衔锢缈梢杂迷赪O00/01347所公開的制劑中，用于控制虱子。虱目或吸血虱是見于幾乎所有哺乳動物的寄生蟲。在虱目得到確認(rèn)的15個(gè)科中，有兩個(gè)科即虱科和Pthiridae見于人類。Pediculushumanus是虱科中感染人類的唯一一種。它包括頭虱Pediculushumanuscapitis；和體虱或衣虱Pediculushumanushumanus，有時(shí)稱Pediculuscorporis。陰虱Pthiruspubis是不同的一種虱，是Pthiridae中感染人類的唯一一種。本文所用的術(shù)語“人虱”包括Pediculushumanus或Pthiruspubis的成員。因此，本發(fā)明在一方面提供滅虱/殺卵(抗虱)制劑，用于控制人類中虱侵染，其中包含多殺菌素或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽作為活性成分和生理學(xué)上可接受的載體。尤其有用的本發(fā)明制劑是頭發(fā)護(hù)理制劑。尤其有用的頭發(fā)護(hù)理制劑是香波。本發(fā)明還提供使用這些制劑控制人虱種類的方法。這些制劑和方法控制虱子的方式比已知抗虱制劑和方法更安全、更有效。本發(fā)明的抗虱制劑可以按多種方式配制。特別有用的制劑是由WO00/01347所公開的香波、調(diào)理劑和洗劑類型。當(dāng)用在香波制劑、頭發(fā)護(hù)理制劑或洗劑中時(shí)，多殺菌素組分的存在水平為約0.1％至約30％，優(yōu)選約1％至約10％。所涵蓋的具體實(shí)施方式包括A.控制人類中虱侵染的制劑，包含式(1A)或(2A)化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽作為活性成分(其中R9不是H)，和生理學(xué)上可接受的載體。B.實(shí)施方式A的制劑，它是頭發(fā)護(hù)理制劑。C.滅虱香波，包含(a)約0.1％至約30％式(1A)或(2A)化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽(其中R9不是H)；(b)約5％至約30％合成表面活性劑；(c)約1％至約7％酰胺；和(d)水。D.實(shí)施方式C的香波，其中該合成表面活性劑是陰離子型、兩性型、陽離子型、兩性離子型或非離子型的，或其混合物。E.實(shí)施方式D的香波，其中該酰胺是椰油單乙醇酰胺、椰油二乙醇酰胺或其混合物。F.實(shí)施方式D的香波，其中另外包含約1％至約10％不揮發(fā)性硅酮材料。G.實(shí)施方式F的香波，其中該不揮發(fā)性硅酮是聚烷基硅氧烷、聚烷基芳基硅氧烷、聚醚硅氧烷共聚物或其混合物，它在25℃下的粘度為約100厘泊至約150,000,000厘泊。H.實(shí)施方式G的香波，另外包含約0.5％至約5％懸浮劑，選自由具有針樣或小板樣結(jié)構(gòu)的結(jié)晶性兩親材料、聚合材料、粘土、發(fā)煙金屬氧化物(fumedmetaloxides)及其混合物組成的組。I.實(shí)施方式H的香波，其中該懸浮劑是結(jié)晶性兩親材料，選自由脂肪酸的長鏈C16-C22烷醇酰胺、長鏈C16-C22酰基衍生物及其混合物組成的組。J.實(shí)施方式I的香波，其中該懸浮劑是乙二醇二酯。K.實(shí)施方式D的香波，其中多殺菌素或其衍生物或鹽的含量水平為約0.25％至約1.5％。L.控制人類中虱侵染的方法，包含向人局部給以實(shí)施方式A的制劑。M.實(shí)施方式L的方法，其中該虱侵染是Pediculushumanuscapitis。N.實(shí)施方式L的方法，其中該虱侵染是Pediculushumanushumans。O.實(shí)施方式L的方法，其中該虱侵染是Pthiruspubis。P.處理人頭發(fā)以殺死并協(xié)助除去虱及其卵的方法，包含下列步驟(a)向濕潤的頭發(fā)施用約10g至約30g制劑，該制劑包含式(1A)或(2A)化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽(其中R9不是H)，和生理學(xué)上可接受的載體；(b)使制劑作用于頭發(fā)和頭皮；(c)將制劑留在頭發(fā)和頭皮上達(dá)約6-10分鐘；(d)用水沖洗，從頭發(fā)上除去制劑。Q.式(1A)或(2A)化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽或含有二者之一的制劑的用途(其中R9不是H)，用于制備控制人體中虱的藥物。權(quán)利要求1.式(1A)或(2A)化合物其中R3是具有下式(3a)至(3v)之一的基團(tuán)R4是H、OH、OR15或＝O；R5是H或CH3；R6和R7是H或者聯(lián)合構(gòu)成雙鍵或者聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基；式(1)中的R8是反式-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、正丁基、3-羥基-1-丁烯基、正丙基、1-丙烯基、1，2-環(huán)氧-1-丁基、3-氧代-1-丁烯基、CH3CH(OCH3)CH＝CH-、CH3CH(OR15)CH＝CH-、CH3CH＝CHCH(CH2CO2Me)-或CH3CH＝CHCH(CH2CON(Me2))-；R9是H或具有下式(9a)至(9p)之一的基團(tuán)R15是C2-C6烷基、C3-C6支鏈烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷硫基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、甲?；?、C1-C6烷基羰基或C3-C6支鏈烷基羰基、C3-C7環(huán)烷基羰基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羰基、鹵代C1-C6烷基羰基、C2-C6鏈烯基羰基、C2-C6炔基羰基；式(9m)中的R16是C1-C6烷基、C1-C6鏈烯基、甲?；?、C1-C6烷基羰基或C3-C6支鏈烷基羰基；式(9n)中的n是1至4的整數(shù)；其條件是滿足下列條件中的至少一個(gè)a)R3選自由式(3g)至(3v)組成的組；b)R4是-OCH3、-OR15或＝O；c)R6和R7是H或者R6和R7聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基；d)R8是丙基、正丁基、1，2-環(huán)氧-1-丁基、CH3C(O)CH＝CH-、CH3CH(OCH3)CH＝CH-、CH3CH(OR15)CH＝CH-、CH3CH＝CHCH(CH2CO2Me)-或CH3CH＝CHCH(CH2CON(Me2))-e)R9選自由式(9j)至(9p)組成的組；進(jìn)一步的條件是化合物22，23-二氫-rham-I排除在外。2.權(quán)利要求1的式(1)化合物，其中R8是反式-1-丁烯基、1，3-丁二烯基、正丁基、3-羥基-1-丁烯基、正丙基、1-丙烯基、1，2-環(huán)氧-1-丁基、3-氧代-1-丁烯基或CH3COR15CH＝CH-。3.權(quán)利要求1的化合物，其中R9不是H。4.權(quán)利要求1的化合物，其中各式和基團(tuán)R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是以下列組合之一存在的5.權(quán)利要求4的化合物，其中各式和基團(tuán)R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9是以下列組合之一存在的6.權(quán)利要求1的化合物，其具有式1A，其中R3是式(3h)、(3j)或(3k)基團(tuán)。7.權(quán)利要求6的化合物，其具有式1A，其中R15是乙基、正丙基或異丙基。8.權(quán)利要求6的化合物，其具有式1A，其中R6和R7都是H。9.權(quán)利要求1的化合物，其具有式1A，其中R6和R7都是H。10.權(quán)利要求1的化合物，其具有式1A，其中R8是正丁基。11.權(quán)利要求1的化合物，其具有式1A，其中R6和R7聯(lián)合構(gòu)成環(huán)氧基。12.殺昆蟲劑或殺螨劑組合物，其中包含昆蟲-、螨-或蜱-滅活量的權(quán)利要求3所述化合物與植物學(xué)或生理學(xué)上可接受的載體的組合。13.殺昆蟲或殺螨方法，包含向場所施用昆蟲-、螨-或蜱-滅活量的權(quán)利要求3所述化合物。14.保護(hù)場所不被昆蟲、螨或蜱侵染的方法，包含向場所施用昆蟲-、螨-或蜱-滅活量的權(quán)利要求3所述化合物。15.控制感染宿主動物的寄生蟲群體的方法，包含向宿主動物給以殺寄生蟲量的權(quán)利要求3所述化合物。16.保護(hù)植物不被昆蟲、螨或蜱侵染的方法，包含向土壤施用昆蟲-或螨-滅活量的權(quán)利要求3所述化合物。17.控制感染宿主動物的寄生蟲群體的方法，包含向宿主動物給以殺寄生蟲量的權(quán)利要求3所述化合物。18.控制昆蟲群體的方法，包含向作物種子施用昆蟲滅活量的權(quán)利要求3所述化合物。19.控制昆蟲群體的方法，包含給以權(quán)利要求3所述化合物與第二種農(nóng)藥材料的組合。20.控制人類中虱侵染的制劑，其中包含權(quán)利要求3的化合物或其生理學(xué)上可接受的衍生物或鹽作為活性成分、和生理學(xué)上可接受的載體。21.控制人類中虱侵染的方法，包含向人局部給以權(quán)利要求3的化合物。全文摘要通過由NRRL30141產(chǎn)生的要素的合成修飾所生成的大環(huán)內(nèi)酯化合物具有殺昆蟲和殺螨活性，是可用于制備其他殺昆蟲和殺螨化合物的中間體。文檔編號C07H17/08GK1531543SQ02808625公開日2004年9月22日申請日期2002年3月21日優(yōu)先權(quán)日2001年3月21日發(fā)明者G·D·克魯斯,D·R·哈恩,P·R·格魯普納,J·R·吉爾伯特,P·利沃,J·L·巴爾塞,P·B·安澤維諾,J·F·戴優(yōu)伯,M·P·奧利弗,T·C·斯帕克斯,GD克魯斯,吉爾伯特,哈恩,奧利弗,安澤維諾,巴爾塞,戴優(yōu)伯,斯帕克斯,格魯普納申請人:道農(nóng)業(yè)科學(xué)公司