專利名稱：抗抑郁的2,3－二氫－7H－[1,4]二噁英并[2,3－e]吲哚的吲哚四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗抑郁的2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚的吲哚四氫吡啶衍生物，其制備方法，其使用方法，以及含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
重性抑郁癥是影響超過人口的5％的嚴(yán)重健康問題，一生中的發(fā)病率為15-20％。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑在治療抑郁癥和相關(guān)疾病方面取得了重大成功，成為最主要的處方藥。但其仍具有作用開始慢，產(chǎn)生充分的治療效果通常需要數(shù)周這樣的缺陷。另外，其只對(duì)不到三分之二的病人有效。
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)用于處置抑郁癥和其它病狀是眾所周知的。SSRIs通過阻斷5-羥色胺的神經(jīng)元再攝取，從而增加突觸空間中5-羥色胺的濃度，并從而增強(qiáng)突觸后5-羥色胺受體的活化來工作的。
但是，盡管單劑量的SSRI可以抑制預(yù)計(jì)將增加突觸5-羥色胺的神經(jīng)元5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體，但在獲得臨床改進(jìn)之前仍需要長期治療。
有人提出SSRIs增加血清素激活的細(xì)胞體附近的5-羥色胺量，并且過量的5-羥色胺激活體-樹自身受體5-HT1A受體，引起主前腦區(qū)中5-羥色胺釋放的減少。這種負(fù)反饋限制了可以由抗抑郁劑誘發(fā)的突觸5-羥色胺的增量。
5-HT1A拮抗劑限制該負(fù)反饋并將改善5-羥色胺再攝取機(jī)理的效力。(Petez，V.，等，The Lancet，3491594-1597(1997))。這樣的復(fù)合治療預(yù)計(jì)將加速5-羥色胺再攝取抑制劑的效果。
因此，非常希望提供既抑制5-羥色胺再攝取，又作為5-HT1A受體拮抗劑的改良的化合物。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供一組由下式I表示的新化合物 其中R1、R3、R4、R5和R7獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基(其中各烷基含有1-6個(gè)碳原子)、2-6個(gè)碳原子的烷酰胺基、或1-6個(gè)碳原子的烷磺酰胺基；R2為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或三氟甲基；R6為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；Z為CR7或N；及其可藥用鹽。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基。在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，R1為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基。R1進(jìn)一步更優(yōu)選氫。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，R2為氫、三氟甲基、或1-6個(gè)碳原子的烷基。在本發(fā)明的更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2為氫或低級(jí)烷基。
在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基。更優(yōu)選R3、R4和R5獨(dú)立地選自鹵素、氰基和氫。進(jìn)一步更優(yōu)選R3、R4和R5獨(dú)立地選自鹵素和氫。
當(dāng)Z為CR7時(shí)，R7優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、氨甲?；?-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基，更優(yōu)選R7為鹵素、氰基或氫。進(jìn)一步更優(yōu)選R7為鹵素或氫。
R6優(yōu)選為氫或低級(jí)烷基。
最優(yōu)選的化合物是其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基，R2為氫、三氟甲基或1-6個(gè)碳原子的烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基，R6為氫的化合物。
進(jìn)一步更優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是其中R1為氫，R2為氫或低級(jí)烷基、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫和鹵素、Z為CR7，R6為氫，R7為氫或鹵素的化合物。
本發(fā)明涉及2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚衍生物的R和S立體異構(gòu)體，以及R和S立體異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)中，本發(fā)明的產(chǎn)物的名稱—其中沒有指明2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚衍生物的絕對(duì)構(gòu)型—打算包括單獨(dú)的R和S對(duì)映異構(gòu)體以及二者的混合物。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選S立體異構(gòu)體。
當(dāng)優(yōu)選一個(gè)立體異構(gòu)體時(shí)，在一些實(shí)施方案中可以提供實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的該立體異構(gòu)體。這樣，實(shí)質(zhì)上不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指這樣一種化合物，其通過分離技術(shù)分離或離析，或被制備成不含相應(yīng)的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明使用的“實(shí)質(zhì)上不含”是指該化合物由顯著更大比例的一種立體異構(gòu)體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物由至少約90重量％一種優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，該化合物由至少約99重量％一種優(yōu)選立體異構(gòu)體組成。優(yōu)選的立體異構(gòu)體可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員公知的任何方法從外消旋混合物中分離，包括高效液相色譜法(HPLC)，和手性鹽的形成和結(jié)晶、或通過本文所述的方法。例如，參見Jacques，等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.，等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions268頁(E.L.Eliel著，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪烴鏈，包括直鏈和支鏈，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級(jí)烷基是指含1-3個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷酰胺基是指基團(tuán)R-C(＝O)-NH-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷酰氧基是指基團(tuán)R-C(＝O)-O-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷磺酰胺基是指基團(tuán)R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基團(tuán)R-O-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的氨甲?；侵富鶊F(tuán)-CO-NH2。
本文使用的烷氧羰基是指基團(tuán)R-O-C(＝O)-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鹵素是指氯、溴、氟和碘。
可藥用鹽是從下列的有機(jī)和無機(jī)酸衍生的那些鹽乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯甲酸和類似的已知容許的酸。
本發(fā)明的具體例子包括2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；2-[(4-(1H-吲引哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；2-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚；8-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚；和8-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚。
因此，本發(fā)明的另一方面提供制備式(I)化合物的方法，該方法包括下面的方法之一
a)將式(II)的化合物 其中R1和R2與本文的定義相同，X為離去基團(tuán)，如鹵素或有機(jī)磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中Z、R3、R4、R5和R6與本文的定義相同，得到式(I)的化合物；或(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)變成其可藥用酸加合鹽；或(c)將式(I)化合物的異構(gòu)體混合物拆分，分離出式(I)化合物的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，或其可藥用鹽。
如果需要，在上述反應(yīng)中，在反應(yīng)之前可以將反應(yīng)性的取代基/位置進(jìn)行保護(hù)，然后脫保護(hù)。
式I的2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚的制備方法如下所述。具體地，在合適的堿如氫化鈉的存在下用烯丙基溴將適當(dāng)取代的硝基愈創(chuàng)木酚(1)烷基化，生成(2)，然后通過諸如氫氧化鈉的試劑脫甲基化。然后，在堿如氫化鈉的存在下用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇將得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(3)烷基化，生成(4)，并在高沸點(diǎn)溶劑如均三甲基苯或二甲苯中加熱，進(jìn)行烯丙基的Claisen重排和二噁烷環(huán)的環(huán)化。通過在叔胺或吡啶的存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，將所得到的伯醇(5)轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯(6)，或者通過與跟三苯膦結(jié)合的四溴化碳或四氯化碳反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成鹵化物。然后，通過在低溫下用臭氧處理，將烯丙基側(cè)鏈切割，生成醛(7)，然后用叔堿如二異丙基乙胺或三乙胺處理，或用催化量的四氧化鋨和高碘酸鈉處理。在氧化鉑上用氫將硝基還原，直接生成吲哚(8)，其中R2為氫?；蛘撸梢栽诜C的存在下用適當(dāng)?shù)耐榛窭旁噭┗蛉谆谆柰樘幚砣?，然后用合適的氧化劑如氯鉻酸吡啶(PCC)或Swern試劑氧化，生成酮，并在氧化鉑上用氫還原，得到吲哚，其中R2為烷基或三氟甲基。在某些高沸點(diǎn)溶劑如二甲基亞砜中用適當(dāng)取代的吲哚四氫吡啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
路線I R2為鹵素如氯或溴的本發(fā)明的化合物通過路線II從如上制備的硝基醛(7)制備。通過合適的氧化劑如Jones試劑(CrO3，H2SO4，在丙酮中)將醛氧化成苯乙酸(10)，然后通過在諸如Pd/C這樣的催化劑的存在下用氫處理將硝基還原成胺(11)。通過用酸處理環(huán)化成吲哚酮(oxindole)，并通過在溶劑如二氯甲烷中用適當(dāng)?shù)乃柠u化碳和三苯膦處理將吲哚酮轉(zhuǎn)變成鹵吲哚如溴或氯吲哚。在某些高沸點(diǎn)溶劑如二甲基亞砜中用適當(dāng)取代的吲哚四氫吡啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
路線II 或者，可以通過路線III的方法，從衍生自Claisen重排的7-硝基-8-烯丙基苯并二噁烷制備本發(fā)明的化合物。如上所述將醇轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯或鹵化物(6)，并通過在回流的二氯化碳或苯中用二乙腈氯化鈀(II)處理，將雙鍵異構(gòu)化。用臭氧或四氧化鋨/高碘酸鹽切割烯烴，得到鄰硝基苯甲醛(12)，在合適堿催化劑的存在下(12)與適當(dāng)?shù)南趸榭s合，生成相應(yīng)的o，β-二硝基苯乙烯(13)。在Pd/C上用氫還原兩個(gè)硝基，并伴隨環(huán)化，生成吲哚(8)。用適當(dāng)取代的吲哚四氫吡啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
路線III 或者，上述的縮合中使用的鄰硝基苯甲醛可以如路線IV所示制備。用上述的甲苯磺酸縮水甘油酯(15)處理適當(dāng)?shù)囊煌榛膬翰璺?14)，并在回流的均三甲基苯中重排。通過在乙醇中用碳酸氫鈉處理而環(huán)化成苯并二噁烷甲醇(16)，并如上所述將醇轉(zhuǎn)變成甲苯磺酸酯或鹵化物(17)。通過在回流的二氯甲烷中用催化量的二乙腈氯化鈀(II)處理將雙鍵重排后，如上所述用臭氧或四氧化鋨和高碘酸鈉切割，并將所得的醛(18)用硝酸與氯化錫(IV)的組合進(jìn)行區(qū)域選擇性硝化，生成(12)。
路線IV R2為甲基的本發(fā)明的化合物可以最常規(guī)地通過路線V的方法，從如上所述的7-硝基-8-烯丙基苯并二噁烷(6)制備。
路線V 在回流的乙酸乙酯中用氯化錫(IV)二水合物還原硝基，生成(19)，并通過室溫下在四氫呋喃中用催化量的二乙腈(II)氯化物、氯化鋰和1，4-苯醌處理數(shù)天，環(huán)化為2-甲基吲哚(8a)。如上述用適當(dāng)取代的吲哚四氫吡啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
適用于上述化學(xué)過程的愈創(chuàng)木酚、兒茶酚和吲哚四氫吡啶均為已知化合物，或可以通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員制備。本發(fā)明的化合物可以通過常規(guī)方法拆分成對(duì)映異構(gòu)體，或優(yōu)選，通過用(2R)-(-)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或甲苯磺酸縮水甘油酯(對(duì)于S苯并二噁烷甲胺)或(2S)-(+)-3-硝基苯磺酸縮水甘油酯或甲苯磺酸縮水甘油酯(對(duì)于R對(duì)映異構(gòu)體)代替上述方法中的表鹵代醇或外消旋甲苯磺酸縮水甘油酯，直接制備單獨(dú)的對(duì)映異構(gòu)體。
與Cheetham等(Neuropharmacol.32737，1993)使用的類似的方案用來確定本發(fā)明的化合物對(duì)于5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體的親合力。使用TomTech過濾裝置從游離3H-帕羅西汀中分離結(jié)合的3H-帕羅西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器定量結(jié)合物的放射活性，由此測定化合物從雄性大鼠前腦皮層膜排代3H-帕羅西汀的能力。這樣測定的標(biāo)準(zhǔn)臨床抗抑郁劑的Ki’s對(duì)于氟西汀為1.96nM，對(duì)于丙咪嗪為14.2nm，對(duì)于zimelidine為67.6nM。在大鼠前腦皮層中結(jié)合的3H-帕羅西汀與3H-5-羥色胺攝取抑制之間發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)相關(guān)性。
通過根據(jù)對(duì)Hall等人在J.Neurochem.44，1685(1985)提出的利用用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的方法的改進(jìn)，試驗(yàn)本發(fā)明要求的化合物的從5-HT1A5-羥色胺受體中排代[3H]8-OHDPAT(二丙基氨基四氫化萘)的能力，確定了對(duì)于5-羥色胺5-HT1A受體的高親合力。本發(fā)明的化合物的5-HT1A親合力在下面以Ki’s列出。
通過使用與Lazareno和Birdsall使用的類似的35S-GTPγS結(jié)合分析(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)，其中測定了試驗(yàn)化合物的影響35S-GTPγS與含有克隆人5-HT1A受體的膜結(jié)合的能力，確定了5-HT1A受體上的拮抗劑親合力。激動(dòng)劑促進(jìn)結(jié)合的增加，而拮抗劑對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑8-OHDPAT的效果不僅沒有產(chǎn)生增加，相反卻將該效果逆轉(zhuǎn)。試驗(yàn)化合物的最大抑制效果以Imax表示，其效力用IC50定義。
前面三段中描述的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測試方法的結(jié)果如下所示5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體親合力5-HT1A受體親合力 5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)實(shí)施例13.44 0.45 16.0(100)實(shí)施例20.77 1.55 23.0(52)實(shí)施例31.23 2.45 11.3(100)實(shí)施例410.00 4.56 73.0(78)實(shí)施例510.00 26.34 265.5(98)與抗抑郁劑氟西汀、帕羅西汀和舍曲林一樣，本發(fā)明的化合物具有潛在阻斷腦神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺的再攝取的能力。因此它們可用于治療抑郁和其它一般通過給用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁劑進(jìn)行處置的疾病。另外，本發(fā)明的化合物對(duì)腦5-HT1A5-羥色胺受體具有強(qiáng)的親合力并在該受體上具有拮抗劑活性。近來利用藥物混合物(例如，氟西汀和吲哚洛爾)的臨床試驗(yàn)在兼具SSRI活性和5-HT1A拮抗性的處置中顯示抗抑郁效力更迅速開始(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome等，1997)。因此，本發(fā)明的化合物對(duì)于治療抑郁癥引起非常的關(guān)注并對(duì)此非常有用。
因此，本發(fā)明的化合物是兼作5-羥色胺再攝取抑制劑/5-HT1A拮抗劑，可用于治療與5-羥色胺的再攝取有關(guān)或受其影響或受5-羥色胺1A受體影響的病狀，如抑郁癥(包括但不限于重性抑郁癥、兒童抑郁癥和精神抑郁癥)、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥(也稱為經(jīng)前綜合癥)、注意力缺陷癥(伴有或不伴有多動(dòng))、強(qiáng)迫癥(包括拔毛發(fā)癖)、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙如神經(jīng)性食欲缺乏、易餓癥、血管舒縮臉紅(vasomotor flushing)、可卡因和酒精成癮、性機(jī)能障礙(包括早泄)、和相關(guān)的病癥。
因此，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制或緩解哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人的上述各疾病的方法，該方法包括為需要其的哺乳動(dòng)物提供藥用有效量的本發(fā)明化合物。
另外，用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病狀態(tài)或病狀，含有至少一種式I化合物、其混合物或其可藥用鹽、及可藥用載體的藥物組合物也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。這樣的組合物是根據(jù)容許的制藥方法制備的，如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro著，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的方法?？伤幱幂d體為可與制劑中的其它成分相容，并且為生物學(xué)上可接受的那些。
本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)、或與常規(guī)的藥用載體一起口服或腸胃外給用?？捎玫墓腆w載體可以包括也可以用作增香劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包封劑的一種或多種物質(zhì)。在粉劑中，載體為細(xì)碎的固體，與細(xì)碎的有效成分混合。在片劑中，有效成分與適當(dāng)比例的具有所需壓縮性能的載體混合，并壓實(shí)成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選含有多達(dá)99％有效成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的有效成分可以溶解或懸浮在可藥用液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或可藥用油脂中。液體載體可以含有其它合適的藥用添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增香劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。合適的口服和腸胃外給用液體載體的例子包括水(特別地含有上述的添加劑，如纖維素衍生物、優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇類(包括一元醇和多元醇如二醇)及其衍生物、和油類(例如，分級(jí)的可可油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥來說，載體也可以是油狀酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。無菌液體載體用在腸胃外給藥用的無菌液狀組合物中。
作為無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以通過例如肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來應(yīng)用。無菌溶液也可以靜脈內(nèi)給用?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選藥物組合物為單位劑量形式，例如，片劑、膠囊劑、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑、或栓劑。通過這樣的形式，組合物可以再分成含有適當(dāng)量有效成分的單位劑量；單位劑量形式可以是包裝的組合物，例如，小包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)裝注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或者其可以是包裝形式的適量的任何這種組合物。
為病人提供的量隨給用的種類、給用目的如預(yù)防或治療、和病人狀態(tài)、給用方式等而變化。治療應(yīng)用時(shí)，為已經(jīng)患有疾病的病人提供足以治療或至少部分改善疾病的癥狀及其并發(fā)癥的量的本發(fā)明的化合物。適合實(shí)現(xiàn)該目的的量被定義為“治療有效量”。用于治療具體病例的劑量必須由主治醫(yī)生主觀確定。涉及的變量包括具體病狀和病人的體形大小、年齡和應(yīng)答方式。一般，起始劑量為日劑量約5mg/天，逐漸增至約150mg/天，以在病人體內(nèi)提供需要的劑量水平。
本文所用的“提供”是指直接給用本發(fā)明的化合物或組合物，或給用在體內(nèi)形成等價(jià)量的有效化合物或物質(zhì)的前藥、衍生物或類似物。
本發(fā)明包括式I化合物的前藥。本文使用的“前藥”是指通過代謝機(jī)理(例如，通過水解)在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)變成式I化合物的化合物。各種形式的前藥在本領(lǐng)域是已知的，例如，Bundgaard(著)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(著)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等(著)，“Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development”，第五章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug Deliver Reviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285及以下各項(xiàng)(1988)；和Higuchi和Stella(著)Prodrugs as Novel Drug DeliverySystems，American Chemical Society(1975)中所述的那些。
下面的實(shí)施例說明本發(fā)明的有代表性的化合物的制備。
中間體13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯將97.5克(0.51摩爾)5-硝基愈創(chuàng)木酚鈉鹽溶于1升N，N-二甲基甲酰胺中，并加入1.5當(dāng)量的烯丙基溴。將反應(yīng)混合物加熱到65℃保持2小時(shí)，這段時(shí)間后，將大部分深色物排出，薄層色譜(TLC)(1∶1二氯甲烷/己烷)指示起始物消失。真空濃縮溶劑并水洗殘余物。通過過濾分離產(chǎn)物并真空干燥。得到112克淺黃色固體。用甲醇重結(jié)晶樣品，m.p.為93-94℃。
中間體22-烯丙氧基-4-硝基苯酚在1升二甲基亞砜中加入750mL 2N氫氧化鈉水溶液并將混合物加熱到65℃。將上面制備的淺黃色固體3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯在30分鐘內(nèi)分批加入，然后將溫度升到95℃并保持3小時(shí)，該段時(shí)間后，起始物已被耗盡。將混合物冷卻并傾倒入1L冰和1L 2N HCl的混合物中。過濾分離出73克所需的粗的但是均勻的產(chǎn)物(TLC 1∶1二氯甲烷/己烷確定)，為淺褐色固體。該物質(zhì)隨后溶于1∶1的己烷/二氯甲烷中，并濾過硅膠，得到68克淺黃色固體，當(dāng)用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶時(shí)，得到其m.p.61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上面的最初結(jié)晶而來的含水母液。用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到深色油。以1∶1二氯甲烷/己烷作為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析處理得到另外12克標(biāo)題化合物，為黃色固體。用2％甲醇/氯仿洗脫，得到12克深色油，其在真空中緩慢結(jié)晶。這證明是Claisen產(chǎn)物3-烯丙基-4-硝基兒茶酚。
中間體32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)環(huán)氧乙烷將20克(0.50摩爾)60％的NaH/礦物油放置在2升燒瓶中，并用500mL己烷洗滌。加入1L N，N-二甲基甲酰胺，然后加入77克(0.40摩爾)前一步驟中制備的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚。苯酚的加入在氬氣下分批進(jìn)行。室溫下在氬氣氛中攪拌混合物30分鐘后，加入1 08克(0.48摩爾)(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯，并將混合物在70-75℃在氮?dú)庵屑訜徇^液。冷卻后，真空除去溶劑并用1升二氯甲烷代替。用2NHCl(水溶液)、飽和碳酸氫鈉和飽和鹽水各500mL洗滌，并用硫酸鈉干燥。過濾混合物，真空濃縮成油狀物，以1∶1己烷/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理。得到43克混有微量的兩種起始物的產(chǎn)物，然后得到21克純凈產(chǎn)物為淺黃色固體。用1.2L 10％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶不純的物質(zhì)，得到34克純凈的(在使用1∶1己烷/二氯甲烷的硅膠TLC上為均相的)(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(m.p.64℃)。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測量值C，57.50；H，5.21；N，5.43中間體4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2基)甲醇將如上制備的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(20克，80毫摩爾)在均三甲基苯中在氮?dú)夥罩?55℃加熱24小時(shí)。過濾生成的黑色固體，得到1.5克強(qiáng)極性物質(zhì)。真空蒸發(fā)溶劑，然后通過以二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到10克回收的起始物和7.5克所需的重排產(chǎn)物(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇，它在真空中靜置時(shí)緩慢結(jié)晶(m.p.67℃)?；诨厥盏钠鹗嘉锏漠a(chǎn)率為75％。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58測量值C，57.26；H，5.20；N，5.35中間體5甲苯-4-磺酸 8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯將9.55克(38.0毫摩爾)(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基)甲醇溶于465mL吡啶中，加入29.0克(152毫摩爾)對(duì)甲苯磺酰氯，并在氮?dú)庵袑⒒旌衔镌谑覝財(cái)嚢柽^夜。然后加入水淬熄過量的甲苯磺酰氯，真空除去溶劑并用二氯甲烷代替。用2N HCl(水溶液)、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌該溶液，并用硫酸鎂。過濾、真空蒸發(fā)、及用1∶1己烷/二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到12.6克(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯，它在靜置時(shí)緩慢結(jié)晶成為褐色固體(m.p.60-62℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測量值C，56.13；H，4.58；N，3.44中間體6[8-烯丙基-7-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯將(2R)-甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)噁英-2-基甲基酯(5.3克，13毫摩爾)和氯化錫(II)二水合物(14.7克，65毫摩爾)在500mL乙酸乙酯中合并，并在氮?dú)庵袑⒒旌衔锘亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并加入300mL飽和碳酸氫鈉水溶液淬熄反應(yīng)。將二相混合物濾過硅藻土(celite)，分離相，并用200mL乙酸乙酯反萃取水相。合并有機(jī)相，用水和飽和鹽水各250mL洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。以二氯甲烷為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到2.2克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為橙色油。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.35δ(2H)；雙峰6.6δ(2H)；雙峰6.25δ(1H)；多重峰5.8δ(1H)；單峰5.05δ(1H)；雙峰5.0δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.2δ(3H)；雙雙峰4.0δ(1H)；雙峰3.25δ(2H)；單峰2.45δ(3H)。
中間體7[8-甲基-2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯將二乙腈(II)氯化物(0.153克，0.60毫摩爾)、1，4-苯醌(0.64克，6.0毫摩爾)和氯化鋰(2.5克，60毫摩爾)在85mL四氫呋喃中合并，并在氬氣氛中將混合物攪拌5分鐘。加入(2R)-[8-烯丙基-7-氨基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(2.2克，5.9毫摩爾)在25mL四氫呋喃中形成的溶液，并在室溫下將混合物攪拌48小時(shí)。然后用300mL乙酸乙酯稀釋混合物，并用1N HCl水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。以二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析，得到1.1克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為灰色泡沫。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；寬單峰7.75δ(1H)；雙峰7.3δ(2H)；雙峰6.75δ(1H)；雙峰6.63δ(1H)；單峰6.1δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.25δ(3H)；雙雙峰4.07δ(1H)；單峰2.43δ(3H)；單峰2.40δ(3H)。
實(shí)施例12-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚將0.55克(1.5毫摩爾)[(2R)-8-甲基-2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.50克(2.5毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在6.0mL DMSO中形成的溶液在65-7℃加熱4小時(shí)。用300mL乙酸乙酸稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。以1％甲醇/氯仿為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.21克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體，m.p.212-215℃。
元素分析C25H25N3O2·0.50H2O計(jì)算值C，73.51；H，6.42；N，10.29測量值C，73.64；H，6.31；N，10.28中間體8甲基4-甲基苯磺酸酯將4.2克(10毫摩爾)甲苯-4-磺酸(2R)-8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二噁英-2-基甲基酯在400mL二氯甲烷中形成的溶液在干冰/異丙醇浴中冷卻，并用臭氧飽和。然后用氧吹掃并加入2.6克(20毫摩爾)二異丙基乙胺。讓混合物冷卻至室溫并在氮?dú)庵袛嚢?4小時(shí)。然后用2N HCl(水溶液)、水和飽和鹽水各300mL洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到3.8克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為1/4水合的白色固體，m.p.116-120℃。
元素分析C18H17NO8S·0.25H2O計(jì)算值C，52.49；H，4.28；N，3.40測量值C，52.33；H，3.92；N，3.36中間體92，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯在Parr加氫設(shè)備中用45psi氫氣處理3.75克(9.2毫摩爾)[(2R)-7-硝基-8-(2-氧代乙基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯、3.0克氧化鉑和50mL乙酸乙酯的混合物6小時(shí)。然后將混合物濾過硅藻土(celite)并真空濃縮。對(duì)殘余物的硅膠柱層析處理?xiàng)l件是先用10％己烷/二氯甲烷，然后用1％甲醇/二氯甲烷，最后用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1.50克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為1/4水合的白色固體，m.p.145℃。
元素分析C18H17NO5S·0.25H2O計(jì)算值C，59.41；H，4.85；N，3.85測量值C，59.41；H，4.57；N，3.72實(shí)施例22-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚將0.65克(1.8毫摩爾)(2R)-2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.71克(3.6毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在30mL DMSO中形成的溶液在65℃加熱4小時(shí)。用300mL乙酸乙酸稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。以2-4％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理。將產(chǎn)物級(jí)分合并并真空濃縮，并用二氯甲烷/己烷(1∶1)將殘余物弄碎，得到0.39克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體，m.p.126℃，它保留了1當(dāng)量的DMSO。
元素分析C24H23N3O2·0.25H2O·C2H6OS計(jì)算值C，66.71；H，6.35；N，8.98測量值C，66.85；H，6.18；N，8.77實(shí)施例32-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚將0.30克(0.84毫摩爾)(2R)-2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯和0.40克(1.8毫摩爾)5-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在30mL DMSO中形成的溶液在65℃加熱4小時(shí)。用300mL乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用0-1.5％甲醇/二氯甲烷作為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理。將產(chǎn)物級(jí)分合并并真空濃縮，用乙醚/己烷(1∶1)將殘余物弄碎，得到0.10克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體，m.p.112℃，帶有1/4摩爾乙醚。
元素分析C24H22FN3O2·0.25C4H10O計(jì)算值C，71.16；H，5.85；N，9.96
測量值C，71.10；H，5.42；N，9.77中間體10{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯在10.0克(24.0毫摩爾)(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯的700mL苯溶液中，加入1.03克二(乙腈)二氯化鈀(II)，并將混合物在氮?dú)庵谢亓?8小時(shí)。然后過濾除去催化劑，并真空濃縮濾液，得到褐色油。以二氯甲烷為洗脫劑進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到7.2克標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體的混合物。通過蒸發(fā)含有純的E異構(gòu)體的級(jí)分得到樣品{(2R)-7-硝基-8[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，為黃色固體(m.p.105-106℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45測量值C，56.12；H，4.64；N，3.39中間體11(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯將{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(10.5克，25.9毫摩爾)溶于400mL二氯甲烷中，并在-78℃用過量臭氧處理混合物。然后在30分鐘內(nèi)滴加二異丙基乙胺(11.5mL，66.0毫摩爾)，并讓混合物冷卻到室溫，在氮?dú)夥罩袛嚢柽^夜。然后用600mL二氯甲烷稀釋混合物，用2N HCl(水溶液)各100mL洗滌三次、用飽和碳酸氫鈉水溶液各200mL洗滌二次，并用200mL飽和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥溶液，過濾并真空濃縮，得到粗產(chǎn)褐色油，以10％己烷/二氯甲烷為洗脫劑對(duì)其進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到7.52克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.62δ(1H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰7.0δ(1H)；多重峰4.4-4.6δ(2H)；多重峰4.2δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體12甲苯-4-磺酸7-硝基-8-(2-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基酯在1.0克(2.45毫摩爾)(2R)-(8-甲酰基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的15mL乙酸溶液中，加入0.87mL(9.8毫摩爾)硝基丙烷和0.38克(4.9毫摩爾)乙酸銨，并將混合物在氮?dú)庵性?0℃加熱6小時(shí)。冷卻混合物后，真空除去溶劑，并用200mL乙酸乙酯代替。用200mL水洗滌該溶液，并用另外的200mL乙酸乙酯反萃取水相洗液。將有機(jī)相合并，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到油性黃色固體。1∶1己烷/乙酸乙酯為洗脫劑的硅膠柱層析處理得到0.70克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.75δ(1H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰7.03δ(1H)；單峰5.3δ(1H)；多重峰4.45δ(1H)；多重峰4.4δ(1H)；多重峰4.21δ(3H)；單峰2.45δ(3H)；四重峰2.4δ(2H)；三重峰1.0δ(3H)。
中間體13[8-乙基-2，3-二氫-7H-[1，4]二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯將0.70克(1.5毫摩爾)甲苯-4-磺酸(2R)-7-硝基-8-(2-硝基-1-丁烯基)-2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-2-基甲基酯溶于100mL乙酸乙酯中，并加入0.10克氧化鉑。在Parr加氫裝置中用45psi氫氣處理混合物5小時(shí)。然后將混合物濾過硅藻土并真空濃縮。以1∶1乙酸乙酯/己烷為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理，得到0.52克標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色油。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.3δ(2H)；雙峰6.76δ(1H)；雙峰6.64δ(1H)；單峰6.16δ(1H)；多重峰4.5δ(1H)；多重峰4.3δ(3H)；四重峰4.1δ(1H)；四重峰2.75δ(2H)；單峰2.5δ(3H)；三重峰1.3δ(3H)。
實(shí)施例48-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚將0.52克(1.3毫摩爾)[(2R)-8-乙基-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英開[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.80克(4.1毫摩爾)3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在20mL DMSO中形成的溶液在65℃加熱3小時(shí)。用300mL乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用0-2％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理。將產(chǎn)物各級(jí)分合并，真空濃縮，用乙醚/己烷(1∶1)弄碎殘余物，得到0.11克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體一水合物，m.p.175-177℃。
元素分析C26H27N3O2·H2O計(jì)算值C，72.37；H，6.77；N，9.74測量值C，72.67；H，6.63；N，9.62實(shí)施例58-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚將0.41克(0.1.1毫摩爾)[(2R)-8-乙基-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和0.71克(3.3毫摩爾)5-氟-3-(1，2，3，6-四氫-4-吡啶基)-1H-吲哚在25mL DMSO中形成的溶液在75-80℃加熱4小時(shí)。用300mL乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水各200mL洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。用0-2％甲醇/二氯甲烷為洗脫劑對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠柱層析處理。將產(chǎn)物各級(jí)分合并，真空濃縮，用乙醚/己烷(1∶1)弄碎殘余物，得到0.090克標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體一水合物，m.p.81-82℃。
元素分析C26H26FN3O2·H2O計(jì)算值C，69.47；H，6.28；N，9.35測量值C，69.72；H，6.30；N，9.2權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1、R3、R4、R5和R7獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷酰氧基、氨基、一或二烷基氨基，其中各烷基含有1-6個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子的烷酰胺基、或1-6個(gè)碳原子的烷磺酰胺基；R2為氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的烷基或三氟甲基；R6為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；Z為CR7或N；或其可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基、或1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為氫、三氟甲基、或1-6個(gè)碳原子的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為氫或低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲?；?、1-6個(gè)碳原子的烷基、和1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R6為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中Z為CR7，并且R7為氫、鹵素或氰基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、氨甲酰基、1-6個(gè)碳原子的烷基、和1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6個(gè)碳原子的烷基或1-6個(gè)碳原子的烷氧基；R2為氫、三氟甲基或1-6個(gè)碳原子的烷基，R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素和氰基，R6為氫，Z為CR7，以及R7為氫、鹵素或氰基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、R2為氫或低級(jí)烷基、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫或鹵素，R6為氫，Z為CR7，并且R7為氫或鹵素。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-8-甲基-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可藥用鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，其為2-{[4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]甲基}-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，3-e]吲哚或其可藥用鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其為8-乙基-2-[(4-(1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚或其可藥用鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其為8-乙基-2-[(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]-二噁英并[2，7-e]吲哚或其可藥用鹽。
17.一種處置患有選自下面的疾病狀態(tài)的患者的方法抑郁癥、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后緊張癥、經(jīng)前煩燥癥、注意力缺陷癥、強(qiáng)迫癥、社交焦慮癥、一般性焦慮癥、肥胖癥、攝食障礙、血管舒縮臉紅、可卡因和酒精成癮及性機(jī)能障礙，所述的方法包括向患有所述疾病狀態(tài)的患者提供治療有效量的權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所要求的式I化合物或其可藥用鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述的疾病狀態(tài)選自強(qiáng)迫癥、恐慌癥、一般性焦慮癥、或社交焦慮癥。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中患者為人。
20.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-16任一項(xiàng)所要求的式I化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。
21.權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括下列方法之一a)將式(II)的化合物 其中R1和R2與權(quán)利要求1的定義相同，X為離去基團(tuán)，如鹵素或有機(jī)磺酰氧基，如甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，與式(III)的化合物反應(yīng) 其中Z、R3、R4、R5和R6與權(quán)利要求1的定義相同，得到式(I)的化合物；或(b)將式(I)的堿性化合物轉(zhuǎn)變成其可藥用酸加合鹽；或(c)將式(I)化合物的異構(gòu)混合物拆分，分離出式(I)化合物的一個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括抑郁癥、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、一般性焦慮癥、性機(jī)能障礙、攝食障礙和乙醇或可卡因?yàn)E用造成的成癮性障礙的式(I)化合物。
文檔編號(hào)C07D519/00GK1503800SQ02808622
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月26日
發(fā)明者加里·保羅·斯塔克, 梅甘·德蘭, 比龍·埃布爾·布拉沃, 加里 保羅 斯塔克, 埃布爾 布拉沃, 德蘭 申請(qǐng)人:惠氏公司