專利名稱：多芳基羧酸的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備多芳基化合物，特別是制備具有制藥應(yīng)用的化合物的方法。
藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域逐漸要求開發(fā)新的和改善的制備中間體化合物的方法，其中，所述中間體用于制備那些可有效地治療危害人和動物各種疾病的化合物。這些化合物包括多芳基化合物，已發(fā)現(xiàn)它們具有各種藥學(xué)應(yīng)用，包括用作抗真菌藥，更具體地說是用作抗微生物如白色念珠菌的抗真菌藥。見美國專利5,965,525(Burkhardt等人)，它發(fā)現(xiàn)，由活化的多芳族羧酸中間體制備的多芳族?；⑸锃h(huán)肽的抗病原菌如白色念珠菌的效力提高。通過使用已發(fā)現(xiàn)可有效地用于將活性氨基酸偶聯(lián)到肽和多肽上的羧酸中間體使得抗真菌化合物的制備更容易了。
背景技術(shù)：
取代的多芳基化合物已通過幾種不同的的交聯(lián)反應(yīng)制備，其中環(huán)是通過新的碳-碳鍵形成連接的。這些公知的交聯(lián)反應(yīng)用于廣泛地合成二芳基、多芳基和多雜芳基化合物。
依賴于起始材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)，交聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生對稱的或非對稱的多芳基。作為不需要的副反應(yīng)，起始材料可以自身偶聯(lián)形成難以從偶聯(lián)產(chǎn)物中除去的雜質(zhì)。因此需要找到其他能夠優(yōu)化交聯(lián)產(chǎn)物的收率和簡化精制過程的方法。
如上所述，多芳基羧酸化合物在現(xiàn)有技術(shù)中用作合成抗真菌藥的中間體。這些多芳基羧酸化合物已通過直接將鹵素-芳族羧酸的鹵化鎂鹽與適宜地取代的芳族格利雅試劑在鎳或鈀存在下偶聯(lián)制備。該方法的缺點(diǎn)是各起始化合物具有自身偶聯(lián)形成不需要雜質(zhì)的趨勢。
“Suzuki”偶聯(lián)反應(yīng)首先報(bào)道于1981年Suzuki等人公開的文獻(xiàn)鈀催化下苯基硼酸與鹵代芳烴交聯(lián)形成二芳基化合物，Miyaura，N，Yanagi，T，Suziki，ASynth.Commun.1981，11，513。該交聯(lián)反應(yīng)在堿如NaOH和NA2CO3水溶液存在下，在回流的苯或甲苯中進(jìn)行。所公開的鹵代芳烴取代基包括甲基、甲氧基，其中不包括羧酸。1992年，Suzuki等人通過關(guān)于改良偶聯(lián)反應(yīng)條件的報(bào)道擴(kuò)大了反應(yīng)范圍，所述條件包括在與芳基硼酸的丙二醇酯組合的DMF中使用K3PO4。已發(fā)現(xiàn)這些改良條件對用吸電子取代基如甲酰基取代的硼酸酯化合物是有效的，其中如果沒有保護(hù)的硼酸酯，它趨向于促進(jìn)競爭性水解脫硼，Watanabe，T.，Miyaura，N.，Suzuki，A.，Synlett，1992，207。
最近，美國專利5,965,525(Burkhardt等人)中公開了Suzuki反應(yīng)的應(yīng)用，其中發(fā)明者通過將一系列4-烷氧基和4-烷氧基烷氧基二苯基硼酸于4-碘苯甲酸甲酯進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)制備藥物中間體。所得到的羧酸甲酯水解得到游離酸，將其轉(zhuǎn)化為2，4，5-三氯苯基酯，該酯可用于將細(xì)菌產(chǎn)生的環(huán)肽的游離氨基進(jìn)行N-?；?jù)報(bào)道，所得到的酰胺抗病原菌如白色念珠菌的效力增加。
Ennis等人在Org.Pros Res.Chem.(1999)，3(4)，248-252中報(bào)道了利用Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，通過將溴化苯基化合物于羧基取代的苯基硼酸反應(yīng)制備用作抗抑郁藥關(guān)鍵中間體的二苯基羧酸。這些反應(yīng)在水性介質(zhì)中進(jìn)行并且所產(chǎn)生的產(chǎn)物污染6-80ppm的鈀催化劑。
盡管據(jù)報(bào)道，許多取代的多芳基化合物已成功地利用Suzuki反應(yīng)進(jìn)行偶聯(lián)，但尚未有人報(bào)道硼酸化合物與鹵素-取代的芳族羧酸或其鹽的偶聯(lián)。因此，通過Suzuki偶聯(lián)制備多芳基化合物的范圍是有限的。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及制備多芳族羧酸和/或鹽的方法，它包括將芳族硼酸與鹵素取代的芳族羧酸和/或其鹽反應(yīng)。
本發(fā)明優(yōu)選的方面是制備式I羧基取代的多芳基化合物和/或其鹽的方法，R1-A1-(A1)Y1-(A2)x1-A2-COOH (I)該方法包括將芳族硼酸式I1硼酸鹽R1-A1-(A1)Y1-B(OR)2(II)與式III鹵素-取代的芳族羧酸和/或其鹽交聯(lián)，鹵素-(A2)x1-A2-COOH(III)其中
R為氫、低級烷基或亞烷基，它形成環(huán)狀硼酸縮醛；R1獨(dú)立地為氫或取代基；A1和A2彼此獨(dú)立地為取代的或未取代的單環(huán)或多環(huán)芳基；并且X和Y獨(dú)立地為1-大約10。
本方法是現(xiàn)有制備多芳基羧酸方法出人意料的改進(jìn)，所述改進(jìn)包括將游離羧酸取代的芳基中間體和/或其鹽與適宜地取代的芳族硼酸反應(yīng)。將硼酸偶聯(lián)反應(yīng)應(yīng)用到未保護(hù)的羧酸中間體可除去現(xiàn)有技術(shù)公開的必需的脫保護(hù)水解步驟。此外，本方法導(dǎo)致羧酸產(chǎn)物更容易分離并獲得基本上不含難以除去副產(chǎn)物的好收率。
在下列章節(jié)中更詳細(xì)地描述本發(fā)明其他方面和優(yōu)勢。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括偶聯(lián)有機(jī)化合物的方法，其中有機(jī)化合物特指象征環(huán)狀平面結(jié)構(gòu)或環(huán)的″芳族″或″芳基″化合物，其中環(huán)上的各原子具有垂直于環(huán)平面的p軌道；單芳環(huán)必須包含總數(shù)為4n+2的pi電子對，其中n為整數(shù)。
依賴于環(huán)的數(shù)目和除碳外構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的夾雜原子，芳族化合物分成單環(huán)、多環(huán)和雜環(huán)。優(yōu)選的芳基實(shí)例包括苯基、二苯基、三苯基、鄰-甲苯基、4-甲氧基苯基、2-(叔丁氧基)苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、2-CF3-苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、3-硝基苯基、3-氨基苯基、3-乙酰氨基苯基、2-氨基-3-(氨基甲基)苯基、6-甲基-3-乙酰氨基苯基、6-甲基-2-氨基苯基、6-甲基-2，3-二氨基苯基、2-氨基-3-甲基苯基、4，6-二甲基-2-氨基苯基、4-羥基苯基、3-甲基-4-羥基苯基、4-(2-甲氧基苯基)-苯基、2-氨基-1-萘基、2-萘基、3-氨基-2-萘基、1-甲基-3-氨基-2-萘基、2，3-二-氨基-1-萘基、4，8-二甲氧基-2-萘基。上述各基團(tuán)也可以連接到另一亞苯基上并且可以任選地由一個(gè)或多個(gè)取代基取代。本文所使用的″取代的″是指在使用″取代的″這一表達(dá)中指示的原子上的一個(gè)或多個(gè)氫被選自指示″取代基″的基團(tuán)代替，前提條件是不超過所指示原子的正?；蟽r(jià)，并且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。取代基的實(shí)例包括烷基、烷氧基、鏈烯基、鹵素、羥基、氨基、疊氮基、硝基、氰基、鹵代烷基、羧基、烷氧基羰基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、鏈烷酰基氨基、酰氨基、脒基、烷氧基羰基氨基、N-烷基脒基、烷基氨基、二烷基氨基，氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、N’-烷基酰氨基、N，N’-二烷基酰氨基、芳烷氧基羰基氨基，烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、氧等。
本發(fā)明尤其涉及″多芳族″或″多芳基″化合物的制備，它描述了包含一個(gè)以上通過環(huán)碳原子之間的化學(xué)鍵連接的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。這些多環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過單一的碳-碳鍵結(jié)合，例如產(chǎn)生多苯基結(jié)構(gòu)，或者通過兩個(gè)碳-碳結(jié)合，產(chǎn)生稠環(huán)結(jié)構(gòu)。很多所述純化系統(tǒng)可以通過術(shù)語″苯并″描述，它單獨(dú)或聯(lián)合使用時(shí)是指由苯衍生的二價(jià)基C6H4?！灞讲⒊砗系摹逍纬梢粋€(gè)其中苯和環(huán)烷基或芳基具有兩個(gè)共用碳原子的環(huán)系統(tǒng)，例如四氫化萘等。在本發(fā)明的描述中，術(shù)語″二環(huán)″是指包括純化系統(tǒng)如萘基和β-咔啉基，和單鍵多環(huán)系統(tǒng)如二苯基、苯基吡啶基和二苯基哌嗪基。多環(huán)的芳族環(huán)系統(tǒng)本發(fā)明偶聯(lián)反應(yīng)的結(jié)果。
作為描述本發(fā)明中所使用環(huán)系統(tǒng)的取代基更一般的術(shù)語是″碳環(huán)基″，它描述了由飽和的或不飽和的，取代的或未取代的5-14元其成環(huán)原子(除氫外)僅僅為碳原子的有機(jī)核心衍生的基團(tuán)。典型的碳環(huán)基是環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、苯基、萘基、降冰片烷基(norbornanyl)、二環(huán)庚二烯基、tolulyl、二甲苯基、茚基、均二苯乙烯基、三聯(lián)苯基、二苯乙烯基、苯基環(huán)己基、苊烯基和蒽基、二苯基、二芐基和相關(guān)的二芐基同系物。八氫化萘基、四氫化萘基、八氫化喹啉基、二甲氧基四氫化萘基、2，3-二氫-1H-茚基氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基等。單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語″環(huán)烷基″是指飽和的單環(huán)烴基。優(yōu)選的基團(tuán)包含大約5-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選大約5-10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選大約5-7個(gè)碳原子，并且它可以如本文關(guān)于芳基的定義中所述任選地被取代，所述環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、二羥基環(huán)己基、乙二氧基環(huán)己基、環(huán)庚基等。類似于上述術(shù)語，單獨(dú)或聯(lián)合術(shù)語的″環(huán)鏈烯基″是指部分不飽和的、優(yōu)選含一個(gè)雙鍵的單環(huán)烴基。優(yōu)選的基團(tuán)包含大約5-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選大約5-10個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選大約5-7個(gè)碳原子，并且它可以如本文關(guān)于芳基的定義中所述任選地被取代。所述環(huán)鏈烯基的實(shí)例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、二羥基環(huán)己烯基、乙二氧基環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。
當(dāng)含碳環(huán)也包含雜原子如氮、氧和硫時(shí)，使用術(shù)語″雜環(huán)″。尤其，雜環(huán)是指穩(wěn)定的5-6元單環(huán)，它是飽和的、部分不飽和的或芳族的，并且它包含碳原子和1-大約3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。氮和硫雜原子可以任選地被氧化。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上與它的側(cè)基連接產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。如果所得到的化合物穩(wěn)定的，那么本文所描述的雜環(huán)可以在碳原子或在氮原子上取代。特別注意的是，雜環(huán)上的氮可以任選地被季銨化。優(yōu)選地，當(dāng)雜環(huán)上的S和O原子總數(shù)超過1時(shí)，這些雜原子不是彼此相鄰的。優(yōu)選地，雜環(huán)上的S和O原子總數(shù)不超過1。本文所使用的術(shù)語″芳族雜環(huán)系統(tǒng)″是指穩(wěn)定的5-6元單環(huán)雜環(huán)芳環(huán)，它包含碳原子和1-3個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子。優(yōu)選地，芳族雜環(huán)S和O原子的總數(shù)不超過1。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限制于鄰氨基苯甲?；?anthranilyl)、氮雜吲哚基、苯并呋喃基、1，2-苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、芐基吡啶基、二苯并呋喃基、4-芐基-哌嗪-1-基、咔唑基、2，3-二氫苯并呋喃基、二苯并苯硫基、2，3-二氫吲哚基、乙二氧基苯基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、咪唑并lidinyl，咪唑啉基、咪唑基、咪唑并(1.2-A)吡啶基、吲哚基、吲唑基、異噁唑基、甲二氧基苯基、嗎啉基、norharmanyl、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、吡唑烷酮基、噠嗪酮基、吡咯烷酮基、2，3-二氮雜萘基、苯基咪唑基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、哌嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、吡啶基、聯(lián)吡啶基、苯基吡啶基、嘧啶基、苯基嘧啶基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、2H-吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啉基、吡咯啉基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-氧-異喹啉基、四氫噻吩基及其亞砜和砜衍生物、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、硫嗎啉基、硫茚基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基和1，3，4-三唑基。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限制于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基和噁唑烷基。也包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。稠環(huán)可以描述為″雜環(huán)稠合的″并形成環(huán)系統(tǒng)，其中5-6元環(huán)和環(huán)烷基或芳基的雜環(huán)基或雜芳基具有兩個(gè)共用碳。實(shí)例包括吲哚、異喹啉、四氫喹啉和甲二氧基苯。
也具有芳族特性的含雜原子環(huán)類描述為″雜芳基″。所述雜芳基是指單環(huán)或二環(huán)芳族雜環(huán)基。優(yōu)選的雜芳基包含至少一個(gè)，優(yōu)選1-大約4個(gè)，更優(yōu)選1-大約3個(gè)，甚至更優(yōu)選1-2個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)成員。更優(yōu)選的雜芳基優(yōu)選地各環(huán)包含5-大約6個(gè)環(huán)成員，它是不飽和的或飽和的碳環(huán)稠合的，優(yōu)選3-4個(gè)碳原子形成5-6元環(huán)并且它可以如本文關(guān)于芳基的定義中所述任選地被取代。最優(yōu)選地基團(tuán)是單環(huán)的。所述雜芳基的實(shí)例包括噻吩基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、3-(2-甲基)吡啶基、3-(4-三氟甲基)吡啶基、嘧啶基、5-(4-三氟甲基)嘧啶基、吡嗪基、三唑基、吲哚基、喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉基、5，6，7，8-四氫異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基和苯并噁唑基。類似地，單獨(dú)或聯(lián)合使用的術(shù)語″雜芳烷基″和″雜芳基烷基、″是指如上定義的烷基，其中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-2個(gè)氫原子被如上定義的雜芳基取代。實(shí)例包括3-呋喃基丙基、2-吡咯基丙基、氯喹啉基甲基、2-噻吩基乙基、吡啶基甲基、1-咪唑基乙基等。
本方法使用中間體并產(chǎn)生含″酸基或酸根″的產(chǎn)物，廣義來說，″酸基或酸根″是指能夠與氫結(jié)合、起質(zhì)子供體作用的基團(tuán)。通常，溶解于水系統(tǒng)的酸基包括硫酸氫鈉、硫酸氫鉀、氯化銨、硫酸氫鋰等，而″強(qiáng)酸″是指pKa低于4.7的任何酸，包括但不限制于無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有機(jī)酸如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、草酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。
本發(fā)明使用和產(chǎn)生酸性化合物，更具體地定性為″羧酸″，它是指含有由式-C(O)-OH描述的官能團(tuán)的化合物。相關(guān)的化合物包括由式-C(O)-O-描述的官能團(tuán)″羧基″被描述為″酰氧基″，它是指碳?xì)浠衔锏聂然?。酰氧基的?shí)例包括含有1-大約13個(gè)碳原子的芳基羧基和烷基羧基。更優(yōu)選的脂族基團(tuán)包括含有大約2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基。該基團(tuán)的實(shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基和異丁酰氧基。酯化的羧基包括，例如下文定義的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和芳氧基羰基。其他相關(guān)的包含羰基″--C(O)--″官能度的化合物是″鏈烷?；?，單獨(dú)或聯(lián)合使用的″鏈烷酰基″是指″R--C(O)--″型基團(tuán)，其中″R″為如上定義的烷基。所述鏈烷?；膶?shí)例包括乙?；⑷阴；?、羥基乙?；⒈；?、丁?；?、戊?；?、4-甲基戊?；?。
本發(fā)明可以使用其″鹽″替代芳族酸，所述″鹽″是指由通過離子鍵結(jié)合的陽離子-陰離子對定性的化合物。鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且通常通過將游離堿或酸于化學(xué)計(jì)算量的或于過量的預(yù)期成鹽酸或堿在適宜的溶劑或各種溶劑組合物中反應(yīng)制備。本文所描述的鹽主要是指有機(jī)酸包括本發(fā)明方法中所使用的羧酸的堿鹽。當(dāng)中間體或本發(fā)明最終的化合物包含酸性官能團(tuán)如羧基時(shí)，那么適用于羧基的可藥用陽離子對是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的并且包括堿金屬、堿土金屬、銨、季銨陽離子等?！蹇伤幱名}″的其他實(shí)例參見下文和Berge等人，J.Pharm.Sci.66，1(1977)。
″可藥用鹽″是指所公開化合物的衍生物，其中通過使用已知在制藥領(lǐng)域中使用的互補(bǔ)金屬和/或胺堿制備其酸或堿鹽來修飾所述中間體或最終化合物?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限制于酸基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽。與本發(fā)明羧酸的負(fù)電荷成鹽的配對正電荷離子包含″陽離子″或″陽性反荷離子。適宜的反荷離子的實(shí)例包括金屬，但不限制于正電荷離子或鋰、鈉、鉀、銅等的絡(luò)合物及其任何鹽，如氯化物、溴化物或碘化物；鎂及其任何鹽，如氯化物、溴化物或碘化物；鋅及其任何鹽，如氯化物或溴化物；鈰及其任何鹽，如氯化物或溴化物；和鈣及其任何鹽，如氯化物或溴化物。正電荷或絡(luò)合物的實(shí)例包括銨和季銨、Li+、Na+、K+、MgCl+、MgBr+、MgI+、ZnCl+、ZnBr+、CaCl+、CaBr+、CeCl.sub.2+、CeBr.sub.2+、CuBr+和Cucul+。
下列術(shù)語用于更具體地描述本發(fā)明范圍內(nèi)的方面。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的或作為另一取代基部分的″烷基″是指直鏈或支鏈飽和脂族單鍵烴基。烷基優(yōu)選地包含1-大約15個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-大約8個(gè)碳原子，是指更優(yōu)選1-大約6個(gè)碳原子，也更優(yōu)選1-大約4個(gè)碳原子，進(jìn)一步更優(yōu)選1-大約3個(gè)碳原子，并且最優(yōu)選1-2個(gè)碳原子。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、己基、辛基等。
單獨(dú)或與其他術(shù)語聯(lián)合使用的″鏈烯基″是指直鏈或支鏈單鍵脂族烴鏈和一個(gè)或多個(gè)可以出現(xiàn)在含有所述碳原子數(shù)烴鏈任何穩(wěn)定點(diǎn)的不飽和碳—鍵。優(yōu)選的鏈烯基包括一個(gè)或兩個(gè)雙鍵，并且包含大約2-15個(gè)碳原子。更優(yōu)選地，鏈烯基包括大約2-8個(gè)碳原子，甚至更優(yōu)選大約2-6個(gè)碳原子，也更優(yōu)選大約2-4個(gè)碳原子，并且還更優(yōu)選大約2-3個(gè)碳原子。鏈烯基包括，例如乙烯基、丙稀基、巴豆?；愇煜┗?、2-甲基丙稀基、1，4-丁二烯基和丁烯基異構(gòu)體。
″鏈炔基″是指直鏈或支鏈構(gòu)型的脂族烴鏈和一個(gè)或多個(gè)可以出現(xiàn)在所述烴鏈任何穩(wěn)定點(diǎn)的碳--碳三鍵。實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。
″烷氧基″表示如上所定義的含有通過氧連接的指定碳原子數(shù)的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限制于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲烷氧基。
″鏈烯基氧基″表示如上所定義的含有通過氧連接的指定碳原子數(shù)的鏈烯基。優(yōu)選的鏈烯基氧基的實(shí)例包括2-大約10個(gè)碳原子。實(shí)例包括烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊氧基和3-己氧基。優(yōu)選的環(huán)烯基氧基的實(shí)例包包含大約3-10個(gè)碳原子，如2-環(huán)戊烯氧基和2-環(huán)己烯氧基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″烷氧基羰基″是指″R--O-C(O)--″型基團(tuán)，其中，″R--O--″如上定義的烷氧基并且″C(O)″是羰基。
優(yōu)選的烷氧基羰基包含大約2-5個(gè)碳原子。實(shí)例實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″烷氧基羰基氨基″是指″R--O--C(O)--NH--″型基團(tuán)，其中″R--O--C(O)″是如上定義的烷氧基羰基，其中，氨基可以是未取代的或取代的。取代基的實(shí)例包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″鏈烷酰基氨基″是指″R--C(O)-NH--″型基團(tuán)，其中，″R--C(O)--″是如上定義的鏈烷酰基，其中，氨基可以是未取代的或取代的。取代基的實(shí)例包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″烷基亞磺酰基″是指″R--S(O)--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的烷基并且″S(O)″為一氧化硫原子。所述烷基亞磺?；膶?shí)例包括甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；?、正丁基亞磺?；?、異-丁基亞磺?；?、仲-丁基亞磺?；⑹宥』鶃喕酋；?。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″烷基磺?；迨侵浮錜--S(O)sub.2--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的烷基并且″S(O).sub.2″為二氧化硫原子。所述烷基磺?；膶?shí)例包括甲基磺?；⒁一酋；?。正丙基磺酰基、異丙基磺?；⒄』酋；?、異-丁基磺酰基、仲-丁基磺酰基、叔丁基磺?；取?br> 單獨(dú)或聯(lián)合使用的″烷硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的烷基并且″S″為硫原子。優(yōu)選的烷硫基的實(shí)例包括大約1-10個(gè)碳原子。所述烷硫基的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異-丁硫基、仲-丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基和壬硫基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″鏈烯硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的鏈烯基并且″S″為硫原子。優(yōu)選的鏈烯硫基包括大約2-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括烯丙硫基、巴豆硫基、2-戊烯硫基和3-己烯硫基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″環(huán)烯硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中″R″為如上定義的環(huán)烯基并且″S″為硫原子。優(yōu)選的環(huán)烯硫基包括大約3-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括2-環(huán)戊烯硫基和2-環(huán)己烯硫基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳烷基″和″芳基烷基″是指如上定義的烷基，其中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-2個(gè)氫原子由如上定義的芳基代替。優(yōu)選的實(shí)例包括芐基、1-，2-苯基乙基、二芐基甲基、羥基苯基甲基、甲基苯基甲基、二苯基甲基、二氯苯基甲基、4-甲氧基苯基甲基等。例如，苯基甲基是指由苯基取代的的亞甲基，即Ph-CH2-，其中，甲基苯基是指由甲基取代的亞苯基，即CH3--Ph--。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳烷氧基″是指如上定義的烷氧基，其中至少一個(gè)氫原子，優(yōu)選1-2個(gè)氫原子由如上定義的芳基代替。優(yōu)選的實(shí)例包括芐氧基、1-，2-苯基乙氧基、二芐基甲氧基、羥基苯基甲氧基、甲基苯基甲氧基、二氯苯基甲氧基、4-甲氧基苯基甲氧基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳氧基″是指如上定義的芳基，其中至少一個(gè)氫原子由氧代替。優(yōu)選的芳氧基包含大約6-14個(gè)碳原子。優(yōu)選的實(shí)例包括苯氧基、萘氧基、甲苯氧基、羥基苯氧基、甲基苯氧基、二氯苯氧基，4-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯基-4-苯氧基、4-氯苯氧基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳烷氧基羰基″是指″R--O--C(O)--″型基團(tuán)，其中，″R--O--″為如上定義的芳烷氧基并且″--C(O)--″為羰基。優(yōu)選的芳烷氧基羰基包含大約8-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括芐氧基羰基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳氧基羰基″是指″R--O--C(O)--″型基團(tuán)，其中，″R--O--″為如上定義的芳氧基并且″--C(O)--″為羰基。優(yōu)選的芳氧基羰基包含大約7-15個(gè)碳原子。最優(yōu)選的芳氧基羰基包含大約8-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括苯氧基羰基和對-甲苯氧基羰基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″環(huán)烷硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的環(huán)烷基并且″S″為硫原子。優(yōu)選的環(huán)烷硫基包含大約3-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括環(huán)烷硫基如環(huán)丁硫基，環(huán)戊硫基和環(huán)己硫基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳烷硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的芳烷基半球形″S″為硫原子。優(yōu)選的芳烷硫基包含大約7-10個(gè)碳原子。實(shí)例包括苯基烷硫基，例如，更具體地為芐硫基和苯乙硫基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″酰硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的?；⑶摇錝″為硫原子。優(yōu)選的酰硫基包含2-3個(gè)碳原子。實(shí)例包括鏈烷酰硫基，如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基和異丁酰硫基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″芳硫基″是指″R--仲--″型基團(tuán)，其中，″R″為如上定義的芳基并且″S ″為硫原子。優(yōu)選的芳硫基包含大約6-14個(gè)碳原子。實(shí)例包括苯硫基和萘硫基。芳硫基可以不含有或含有1-2個(gè)取代基如鹵原子，其實(shí)例包括4-氯苯硫基。
″胺″或″氨基″是指伯、仲和叔胺。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″氨基羰基″是指氨基取代的羰基(氨基甲?；?，其中，氨基可以任選地一或二取代。優(yōu)選的取代基的實(shí)例包括烷基、芳基、芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烷?；?、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″氨基磺酰基″是指氨基取代的磺?；?。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″鹵素″和″鹵代″是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
″鹵代烷基″是指由1個(gè)或多個(gè)鹵素取代的含有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限制于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、1，1，1-三氟乙基、氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、二(三氟甲基)甲基和五氯乙基。
單獨(dú)或聯(lián)合使用的″羥基烷基″是指如上定義的烷基，其中，至少一個(gè)氫由羥基代替。優(yōu)選的基團(tuán)由羥基代替1-3個(gè)氫，更優(yōu)選由羥基代替1-2個(gè)氫，并且最優(yōu)選由羥基代替一個(gè)氫。所述基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲基、1-，2-羥基乙基、1-，2-，3-羥基丙基、1，3-二羥基-2-丙基、1，3-二羥基丁基、1，2，3，4，5，6-六羥基-2-己基。
本文所使用的″親核試劑″是指親核劑，其中帶負(fù)電荷的碳、氧或氮與金屬配對離子連接。實(shí)例包括但不限制于那些有機(jī)合成領(lǐng)域已知的親核劑如格利雅試劑、銅酸鹽、烷基金屬等。
偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選地在催化劑和堿存在下進(jìn)行。催化劑是一種以較小量即可顯著加速化學(xué)反應(yīng)速度，而其本身基本上保持不變的化學(xué)物質(zhì)。一般地說，催化劑是在向各種類型的化學(xué)反應(yīng)，如烷基化、縮合、氧化和聚合反應(yīng)進(jìn)行中是特異性的。最優(yōu)選的用于本方法的堿是(1)任何堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或醇鹽，或(2)任何有機(jī)叔胺，或(3)(1)和(2)的混合物。
偶聯(lián)反應(yīng)要求存在″堿″，它是能夠接受來自酸性氫供體中氫原子的試劑。所述堿的實(shí)例包括但不限制于有機(jī)堿如芳胺，如吡啶、N，N-二乙基苯胺；脂族胺，包括但不限制于三烷基胺如三乙胺、N-甲基嗎啉(NMM)、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二乙基環(huán)己胺、N，N-二甲基環(huán)己胺、N，N，N′-三乙基二胺、N，N-二甲基辛胺；1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)；1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；四甲基乙二胺(TMEDA)；和取代的吡啶如N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷吡啶和4-吡咯烷吡啶。另外，適宜的堿可選自聚合叔胺以及聚合芳胺。強(qiáng)堿的實(shí)例包括但不限制于烷基鋰、如異丁基鋰、正己基鋰、正辛基鋰、正丁基鋰、仲-丁基鋰、叔-丁基鋰、苯基鋰和三苯基甲基鋰；金屬酰胺鹽，如酰胺鈉、鉀酰胺和酰胺鋰；金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰；和金屬二烷基酰胺鹽，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、三甲硅烷基和環(huán)己基取代的酰胺鈉和鉀。其他強(qiáng)堿的實(shí)例包括但不限制于烷基鎂鹵化物和芳基鎂鹵化物，如氯化甲基鎂、氯化乙基鎂、氯化丙基鎂、氯化正丁基-、異丁基-或叔丁基鎂、氯化戊基鎂、氯化己基鎂和氯化苯基鎂。優(yōu)選的強(qiáng)堿為氯化正丁基鎂和氯化苯基鎂。″堿水溶液″是指水溶性的并且用于中和酸水溶液的堿。所述堿的的實(shí)例包括但不限制于下列物質(zhì)的水溶液鈉、鋰和鉀的碳酸鹽；鈉、鋰和鉀的碳酸氫鹽；鈉、鋰和鉀的氫氧化物。
本方法優(yōu)選地利用具有式QM結(jié)構(gòu)的有機(jī)金屬催化劑化合物，其中M為元素，選自鈀、鉑、銠和鎳并且Q為有機(jī)配位體。優(yōu)選的已經(jīng)配位體包括三苯基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、醋酸鹽、二丁胺-C6H6和正丙基-Cl。最優(yōu)選的催化劑為四(三苯基膦)鈀，它可以按照本領(lǐng)域已知的方法現(xiàn)場提供或制備的方式使用。
本文所要求的方法中的反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域任一技術(shù)人員容易選擇的適宜的溶劑中進(jìn)行，所述適宜的有機(jī)溶劑通常為基本上不與起始材料(反應(yīng)物)、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)的任何溶劑，反應(yīng)在一定的溫度下進(jìn)行，即在溶劑的冰點(diǎn)至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍進(jìn)行。所述反應(yīng)可以在一種溶劑或一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。依賴于特定的反應(yīng)，可以選擇適用于特定反應(yīng)的溶劑或反應(yīng)后的處理。本文所使用的所述適宜的溶劑可以以實(shí)例而非限制的方式包括烴溶劑、醚溶劑和極性非質(zhì)子傳遞溶劑。
適宜的烴溶劑包括不限制于苯、環(huán)己烷、庚烷、己烷、甲苯、環(huán)庚烷、甲基環(huán)己烷、庚烷、乙基苯、間-，鄰-或?qū)?二甲苯、辛烷、1，2-二氫化茚和壬烷。
適宜的醚溶劑包括但不限制于二甲氧基甲烷、四氫呋喃、1，3-二噁烷、1，4-二噁烷、呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚，三乙二醇二異丙醚、苯甲醚和叔-丁基甲醚。
適宜的極性非質(zhì)子傳遞溶劑包括但不限制于二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，甲酰胺，N-甲基乙酰胺，N-甲基甲酰胺，乙腈(ACN)、二甲基亞砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、不同、乙基甲基酮、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸叔丁酯、環(huán)丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、硝基甲烷、硝基苯和六甲基磷酰胺。優(yōu)選的溶劑系統(tǒng)包括極性質(zhì)子惰性系統(tǒng)，并且最優(yōu)選的溶劑為DMF。
可以使用包含水和醇如甲醇或乙醇，或極性質(zhì)子惰性溶劑如甲基乙醚混合物的水溶劑，但不是獲得可通過權(quán)利要求方法獲得的高收率和產(chǎn)品純度利益最優(yōu)選的。
本發(fā)明方法優(yōu)選地使用R2-取代的芳族硼酸，其中R2為烷基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基，芳烷基、芳基、羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、異氰酰基、氨基甲?；?、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基。
優(yōu)選的芳族硼酸化合物包括芳基，優(yōu)選地為取代的或未取代的苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、和/或吡啶基。
本發(fā)明作為制備羧基取代的多芳基化合物的方法可進(jìn)一步通過一個(gè)反應(yīng)來描述，所述反應(yīng)包括將式II取代的芳族硼酸或硼酸鹽 與式III鹵素-取代的芳族羧酸和/或其鹽 在堿和鈀催化劑存在下交聯(lián)得到羧基取代的式I多芳基化合物和/或其鹽， 其中，A1和A2各獨(dú)立地為苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基；R獨(dú)立地為氫、低級烷基或一起組成亞烷基以形成環(huán)狀硼縮醛；R1和R2獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳烷基、羰基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥烷基、硝基、氰基、異氰?；?、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基；并且
X和Y獨(dú)立地為1-大約10。
式(III)中特別優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為碘或溴。
本發(fā)明方法一個(gè)具體的實(shí)例是制備上述式I化合物，其中A1和A2獨(dú)立地為取代的或未取代的苯基。
本發(fā)明另一方面是能夠制備多芳基，尤其是多苯基化合物，其中的鏈按系列選擇每個(gè)組成環(huán)的苯環(huán)定向，并且其上的取代基也被選擇其相對定向于苯基-苯基碳鍵的。例如，R2取代基可以以相對于苯基-苯基鍵鄰、間或?qū)ξ坏姆绞脚c苯基連接。
一類硼的化合物可以按下式來描述 另一類硼酸描述如下 另一類硼酸描述如下
再一類硼酸描述如下 優(yōu)選類型的硼酸的具體實(shí)施方案用下式來表述 優(yōu)選類型的硼酸的另一具體實(shí)施方案用下式來表述 優(yōu)選類型的硼酸的再一具體實(shí)施方案用下式來表述
優(yōu)選類型的硼酸的再一具體實(shí)施方案用下式來表述 硼酸的特別優(yōu)選的實(shí)施方案用下式來表述 硼酸優(yōu)選實(shí)施方案的特別優(yōu)選小組用下式來表述 硼酸優(yōu)選實(shí)施方案的另一特別優(yōu)選小組用下式來表述 硼酸優(yōu)選實(shí)施方案的另一特別優(yōu)選小組用下式來表述
硼酸優(yōu)選實(shí)施方案的特別優(yōu)選小組用下式來表述 和 可用于本發(fā)明方法的硼酸或硼酸鹽可以通過鎂處理1-鹵代的芳基或多芳基化合物形成相應(yīng)的芳基鎂鹵化物然后用三甲基硼酸鹽處理芳基鎂鹵化物形成芳基多芳基硼酸來制備。
參考下列實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例4″-正戊氧基-1′4′1″-三聯(lián)苯基-4-羧酸步驟I.4-戊氧基苯基硼酸(I)的制備在-80℃和氮?dú)庀孪?00ml的無水甲基異丁醚加入4-戊氧基苯基鎂溴化物(40.1g，150mmol)和三甲基硼酸鹽(16.2g，156mmol)的THF溶液。攪拌反應(yīng)混合物5小時(shí)后，用50ml水使反應(yīng)驟冷獲得液相和類似凝膠的固相。在室溫下保持24小時(shí)后，依次加入60ml水和15ml濃鹽酸。反應(yīng)混合物分為淺棕色水層和黃色有機(jī)上層。將上層潷析，并用氫氧化鈉水溶液(4％)洗滌3次，氫氧化鈉總用量為7.8 g(0.195mole)?；旌衔锓譃楸粭壢サ耐该饕后w上層和下部水層，水層用己烷洗滌得到透明、無色層和橙色下部水層。下部水層用己烷洗滌并攪拌產(chǎn)生白色固體并用己烷漂洗兩次得到發(fā)亮晶體形式的濕固體。該固體在水中的淤漿(pH＞10)與濃鹽酸攪拌36小時(shí)，然后過濾并用水漂洗。濕固體通過與己烷共沸蒸餾、冷卻并過濾得到發(fā)亮、纖維結(jié)晶狀標(biāo)題化合物，HPLC保留時(shí)間為2.259分鐘并且熔點(diǎn)為112-115℃。
步驟II 4″-正戊氧基-1′4′1″-三聯(lián)苯基-4-羧酸(II)的制備將上述步驟I制備的硼酸(I)(2.18g 10.5mmol)和4′溴-4-聯(lián)苯基羧酸(2.77g，10mmol)的混合物懸浮在20g DMF中在氮?dú)庀录訜嶂?5℃形成澄清的溶液。向在89℃下加熱的該溶液中加入Pd(OAc)2(0.067g.，在2mL DMF中)、三苯基膦(0.23g)和三乙胺(3g)將該混合物在90-105℃下攪拌32小時(shí)，在此過程中出現(xiàn)固相，通過過濾分離，懸浮在THF(30g)中并加熱回流1小時(shí)。然后加入KCl水溶液(10g，9.8％)并再加熱20min。過濾所得到的結(jié)晶漿液，濕濾餅重新加到新THF中，然后加熱回流并如以上步驟所述加入KCl水溶液。所得到的濾餅在室溫下再用THF洗滌一段時(shí)間，然后加入10g水并將該混合物加熱回流20分鐘。過濾固體并用THF沖洗得到0.8g標(biāo)題產(chǎn)物。
本文所描述的化合物可具有不對稱中心。除非另有表述，否則所有手性形式、非對映異構(gòu)體形式和外消旋形式都包括在本發(fā)明中。烯烴、C＝N雙鍵等的許多幾何異構(gòu)體也可以存在于本文所描述的化合物中，并且本發(fā)明關(guān)注所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體。會意識到包含不對稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物可以以光學(xué)活性形式或外消旋形式來分離。由光學(xué)活性起始材料制備光學(xué)活性形式的方法在本領(lǐng)域中是已知的，如通過外消旋形式解析或通過合成。打算包括結(jié)構(gòu)的所有手性形式、非對映異構(gòu)體形式、外消旋形式和所有幾何異構(gòu)體形式。
本發(fā)明包括所有在中間體或者最終化合物中產(chǎn)生的原子的同位素。同位素包括那些具有相同原子序數(shù)但不同質(zhì)量數(shù)的原子。作為一般性的并且不起限定作用的例子，氫的同位素包括氚和氘；碳的同位素包括13C和14C。
本發(fā)明期望以至少克數(shù)量級規(guī)模、公斤規(guī)模、公斤數(shù)量級規(guī)?；蛘吖I(yè)規(guī)模來進(jìn)行。本文所使用的克數(shù)量級規(guī)模優(yōu)選是至少一種起始材料為10克或者更多的規(guī)模，更優(yōu)選至少50克或者更多，甚至更優(yōu)選至少100克或者更多。本文所使用的公斤數(shù)量級規(guī)模意指使用至少一種超過1公斤起始原料的規(guī)模。本文所使用的工業(yè)規(guī)模意指超過實(shí)驗(yàn)室規(guī)模并且足以為臨床試驗(yàn)或者給消費(fèi)者分發(fā)提供足夠的產(chǎn)品。
權(quán)利要求
1.一種制備多芳族羧酸化合物和/或其鹽的方法，包括芳族硼酸與鹵素-取代的芳族羧酸化合物和/或其鹽進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中芳族硼酸是R2-取代的，其中R2獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳烷基、羰基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，羥基、羥基烷基、硝基、氰基、異氰?；? 氨甲酰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述反應(yīng)是在催化劑和堿存在下進(jìn)行的。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述催化劑為具有式QM的有機(jī)金屬催化劑化合物，其中M為選自鈀、鉑、銠和鎳的元素并且Q為有機(jī)配體。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述有機(jī)配體選自三苯基膦、三(2-甲氧基苯基)膦、乙酸鹽、二丁基胺-C6H6和正丙基-Cl。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述芳族化合物包括取代的苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、噻吩基，呋喃基，吡咯基、吡啶基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵素-取代基為碘或溴。
8.權(quán)利要求4的方法，其中所述有機(jī)金屬化合物為四(三苯基膦)鈀。
9.制備R1、R2取代的式I多芳族化合物和/或其鹽的方法， 包括將式II的芳族硼酸 與式III鹵素-取代的芳族化合物和/或其鹽進(jìn)行反應(yīng)， 其中，A1和A2彼此獨(dú)立地為苯基、二苯基、三苯基、萘基、苯基萘基、吡啶基、吡咯基、噻吩基，呋喃基或吡啶基，R1和R2獨(dú)立地為烷基、烷氧基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)鏈烯基、芳烷基、羰基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、異氰?；Ⅴ０被?、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、三氟甲基或芳氧基，Y為1-10，X為1-10，并且R2獨(dú)立地為氫、低級烷基或一起組成亞烷基以形成環(huán)狀硼縮醛。
10.權(quán)利要求9的方法，其中A1為苯基和A2為苯基。
11.權(quán)利要求3的方法，其中所述堿為(1).任何堿金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、磷酸鹽或醇鹽，或(2).任何有機(jī)叔胺，或(3).(1)和(2)的混合物。
12.權(quán)利要求10的方法，其中R2以鄰、間或?qū)ξ环绞脚c苯基連接。
13.權(quán)利要求9的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
14.權(quán)利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
15.權(quán)利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
16.權(quán)利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
17.權(quán)利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
18.權(quán)利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
19.權(quán)利要求15的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
20.權(quán)利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
21.權(quán)利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
22.權(quán)利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
23.權(quán)利要求15的方法，其中((R2-A1)Y-B(OH)2是
24.權(quán)利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
25.權(quán)利要求13的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
26.權(quán)利要求14的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
27.權(quán)利要求15的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
28.權(quán)利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2是
29.權(quán)利要求16的方法，其中(R2-A1)Y-B(OH)2選自 和
30.權(quán)利要求24的方法，用于制備4″-烷氧基-1′4′1″-三聯(lián)苯基-4-羧酸包括4-烷氧基苯基硼酸與4′-鹵素-4-二苯基羧酸反應(yīng)的步驟。
31.權(quán)利要求30的方法，其中制備進(jìn)一步包括用鎂處理1-鹵素-4-烷氧基苯以形成4-烷氧基苯基鎂鹵化物的步驟。
32.權(quán)利要求31的方法，其中制備進(jìn)一步包括用三甲基硼酸鹽處理4-烷氧基苯基鎂鹵化物以形成4-烷氧基苯基硼酸的步驟。
33.權(quán)利要求32的方法，其中烷基是正戊基。
全文摘要
公開了通過芳族硼酸與鹵代芳族羧酸或其鹽反應(yīng)制備多芳族羧酸或其鹽的方法。
文檔編號C07C51/367GK1635883SQ02808282
公開日2005年7月6日 申請日期2002年2月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月26日
發(fā)明者Z·錢, H·E·蘇, L·A·德維特 申請人:霍尼韋爾國際公司