專利名稱：貝那普利的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的改進(jìn)的制備方法，見分子式I，下稱三氟甲磺酸酯(triflate)； 分子式I并涉及該化合物作為中間體在制備血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE，AngiotensinConverting Enzyme)抑制劑貝那普利(benazepril)中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
化學(xué)上，貝那普利是分子式II的(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-乙氧羰基]-3-苯基丙基]氨基)-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮((3S)-1-(carboxymethyl-[[(1S)-1-(ethoxycarbony)-3-phenylpropyl]amino]-2，3，4，5-tetrahydro-1H-[1]benzazepin-2-one)。
分子式II貝那普利是人們熟知的長效ACE抑制劑，主要用于治療高血壓，首次報道見于美國專利4410520。
貝那普利及其它ACE抑制劑可以通過使適當(dāng)?shù)?R)-2-羥基-4-苯基丁酸的酯與適當(dāng)?shù)陌吩诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行反應(yīng)來制備。例如，Urbach和Henning于1984年在Tetrahedron Lett，25，第1143頁所揭示的合成方法，采用(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯。
在加拿大專利1292236和1267903中揭示了一種制備分子式I的三氟甲磺酸酯的方法。該方法包括在二氯甲烷之類的惰性溶劑中在吡啶之類的堿存在下使α羥基羧酸衍生物與三氟甲烷磺化劑反應(yīng)，得到分子式I的三氟甲磺酸酯產(chǎn)率為84.3％。通過上述方法制得的三氟甲磺酸酯在實驗室里用于合成貝那普利時不能給出鹽酸貝那普利的所期望的產(chǎn)率。實際上獲得的鹽酸貝那普利總的得率46％，低得在商業(yè)規(guī)模上無法接受。得率低可歸因于當(dāng)三氟甲烷磺酸酐與吡啶結(jié)合時吡啶鹽的形成。
為了克服在三氟甲磺酸鹽的形成過程中形成吡啶鹽的問題，吡啶被空間位阻的堿，諸如2，6-二叔-丁基-4-甲基吡啶和2，4，6-三取代嘧啶(例如，Peter J.Stang等Synthesis，1980年，第283頁；A-Garcia Martinez等，同上，1990年，第881頁)取而代之。使用這些堿在商業(yè)規(guī)模上是不現(xiàn)實的，因為涉及的成本太高。
在美國專利4785089中，強(qiáng)調(diào)了在用于合成貝哪普利之類的ACE抑制劑時，(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的對-硝基或鹵代芳香磺酸酯要比(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯效果好。該方法涉及用(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的對-硝基或鹵代磺酸酯進(jìn)行苯并內(nèi)酰胺的烷基化，反應(yīng)溫度75-80℃，反應(yīng)時間約9小時，結(jié)果得到總的鹽酸貝那普利的得率為83.5％。然而，該方法仍然不能完全令人滿意，因其總得率低，在商業(yè)規(guī)模上是有缺陷的。
因此，期望解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供有效制備、分離分子式I所表示的三氟甲磺酸酯的方法，該方法通過提高鹽酸貝那普利的得率、減少反應(yīng)時間來改善經(jīng)濟(jì)效益。該方法在商業(yè)規(guī)模上容易控制、去除過量的吡啶鹽、嘧啶鹽都不費力。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的在于提供一種制備分子式I所示的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的方法，該方法包括使分子式III的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 分子式III與分子式IV的三氟甲烷磺酸酐
F3C-SO2-O-SO2-CF3分子式IV在堿存在下于惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，并將其通過柱來純化。
用來俘獲在反應(yīng)過程中所形成的酸的堿可選自無機(jī)堿或有機(jī)堿。無機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸納、碳酸氫納，有機(jī)堿選自三乙胺或吡啶。最優(yōu)選的是吡啶。
術(shù)語“惰性溶劑”包括不與三氟甲烷磺化劑及三氟甲烷磺化酸衍生物反應(yīng)的溶劑。所用溶劑包括氯代烴類，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳以及芳香烴如甲苯、苯或己烷。最優(yōu)選的是而氯甲烷。
反應(yīng)在-80℃到80℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在-80℃到室溫進(jìn)行。
在另一方面，根據(jù)本發(fā)明的方法制備的分子式I所示的三氟酯在溶劑和酸受體的存在下與3-氨基苯丙內(nèi)酰胺縮合，即結(jié)構(gòu)式V的1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-(1)-苯丙吖庚因-2-酮， 分子式V所述溶劑例如為氯代低級烷烴，諸如氯仿或二氯甲烷，所述酸受體例如為無機(jī)堿，諸如堿金屬的碳酸氫鹽、碳酸鹽、氫氧化物或有機(jī)季銨鹽，如四丁基銨鹽，或有機(jī)叔堿，諸如三乙胺、N-乙基哌啶、N-甲基嗎啉、吡啶或喹啉等，在0到50℃左右的溫度進(jìn)行約2到5個小時，隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚?，得到鹽酸貝那普利。結(jié)構(gòu)式V表示的起始化合物1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-(1)-苯并吖庚因-2-酮是已知的，可以依照歐洲專利申請72352所揭示的方法來制備。
發(fā)明詳細(xì)說明下面將通過例子來對本發(fā)明的優(yōu)選實施方式進(jìn)行描述，以闡述本發(fā)明的方法。然而，這并非是對本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何意義上的限制。
實施例1制備鹽酸(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮
5.67克(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯(99％ee)，2.79克吡啶加入二氯甲烷中并冷卻到-20℃。在15到20分鐘的時間內(nèi)加入溶于二氯甲烷的10克三氟甲烷磺酸酐。然后，在-20℃--25℃將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，并通過TLC進(jìn)行監(jiān)控。在反應(yīng)完成后，混合物直接通過硅膠柱(25克，60-125目，柱徑1英寸)，用二氯甲烷做洗脫液。將流份合并，除去溶劑，得到油狀(R)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-4-苯基丁酸乙酯(即三氟甲磺酸酯)。在30到35℃，將油狀物溶解在15ml二氯甲烷中，滴加到5.67克1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-(1)-苯丙吖庚因-2-酮和2.46克N-甲基嗎啉溶解于5ml二氯甲烷所形成的混合物中。反應(yīng)混合物進(jìn)一步攪拌2小時左右。通過HPLC來監(jiān)控反應(yīng)的完成。加入40ml水和60ml二氯甲烷使反應(yīng)結(jié)束。用10％的碳酸鈉水溶液將pH值調(diào)整到8.5。將有機(jī)部分分離并用水洗滌兩次。用無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，蒸餾除去溶劑，得到油狀的(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮。
將該油狀物溶解于50ml乙酸乙酯并在8到10℃下通入干燥HCl氣體數(shù)小時，得到鹽酸貝那普利，是精細(xì)晶體漿料。在真空下蒸餾除去乙酸乙酯同時去除過量的氯化氫。剩余物用45ml丙酮稀釋，并在5到8℃攪拌1小時。將產(chǎn)物過濾，在45到50℃的真空下干燥至恒重，得到8.27克幾乎呈白色的產(chǎn)物，其非對映異構(gòu)體比例SS∶SR＝99.36∶0.18，得率91.9％。
實施例2制備鹽酸(3S)-1-(羧基甲基-[[(1S)-1-(乙氧基羰基)-3-苯丙基]氨基]-2，3，4，5-四氫-1H-[1]苯并吖庚因-2-酮(R)-2-(三氟甲烷磺酰氧基)-4-苯基丁酸乙酯(即三氟甲磺酸酯)用實施例1所述方法制備，得到油狀物。油狀物溶解在15ml二氯甲烷中，在室溫滴加5.67克1-叔-丁氧基羰基甲基-3-S-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-(1)-苯并吖庚因-2-酮和2.46克N-甲基嗎啉溶解于二氯甲烷所形成的溶液。反應(yīng)混合物攪拌1小時進(jìn)行與實施例1類似的后處理得到鹽酸貝那普利，8.20克，幾乎白色的粉末，其非對映異構(gòu)體比例SS∶SR＝99.35∶0.15，得率91.8％。
盡管本發(fā)明是通過具體實施方式
來描述的，某些技術(shù)方案的變化和等效技術(shù)方案對本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見的，也一并包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于制備分子式(I)的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的方法， 分子式I其特征在于，包括使分子式(III)的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 分子式III與分子式IV的三氟甲烷磺酸酐F3C-SO2-O-SO2-CF3分子式IV在惰性溶劑中，在堿存在的條件下反應(yīng)；并使其通過柱來純化。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性溶劑選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲苯、苯或己烷。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺或吡啶。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述堿是吡啶。
5.一種制備分子式(II)的鹽酸貝那普利的方法， 分子式II其特征在于，包括以下步驟(i)在惰性溶劑中，在堿存在的條件下，用分子式(IV)的三氟甲烷磺酸酐F3C-SO2-O-SO2-CF3分子式IV處理分子式(III)的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯 分子式III并經(jīng)柱純化以獲得分子式(I)的(R)-2-羥基-4-苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯；以及 分子式I(ii)在有機(jī)溶劑和酸受體存在的條件下，于0到50℃左右的溫度，進(jìn)一步用分子式V的1-叔丁氧羰基甲基-3-5-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-(1)苯并吖庚因-2-酮 分子式V與所述分子式I的化合物縮合1到5小時，隨后進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮筇幚怼?br> 6.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是氯代低級烷烴。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是氯仿或二氯甲烷。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸受體是無機(jī)堿、有機(jī)季銨鹽、或有機(jī)叔堿。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備(R)－2－羥基－4－苯基丁酸乙酯的三氟甲烷磺酸酯的改進(jìn)的方法，即分子式I所示的三氟甲磺酸酯，涉及該化合物在制備ACE(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶)抑制劑，貝那普利，中作為中間體的應(yīng)用。
文檔編號C07C303/28GK1585744SQ02809148
公開日2005年2月23日 申請日期2002年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月27日
發(fā)明者R·K·薩普, Y·庫馬, S·德, D·S·M·庫馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司