專利名稱：一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法。
背景技術(shù)：
2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(EOPB)是合成普利系列血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 (ACEI)如賴諾普利、貝那普利等藥物的重要中間體。JP8119905A公開了一種2-氧代-4-苯 基丁酸乙酯的制備方法，其是首先使2-溴乙基苯與金屬鎂反應(yīng)得到格氏試劑，然后使格氏 試劑與草酸二乙酯反應(yīng)得到格氏絡(luò)合物，最后水解格氏絡(luò)合物得到2-氧代-4-苯基丁酸乙 酯。該方法在由格氏試劑與草酸二乙酯反應(yīng)時會產(chǎn)生副產(chǎn)物1，6- 二苯基己烷-1，6- 二酮和 2-羥基-2-苯乙基-4-苯基丁酸乙酯，即使通過高真空精餾方法也僅能部分除去副產(chǎn)物，導(dǎo) 致最終2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的純度較低，很難達(dá)到97%以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的2-氧 代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，包括如下步驟(1)、使β -鹵代苯乙烷與鎂在第一非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)得到含有格氏試劑的格氏 液；(2)、使草酰氯單乙酯與無水銅鹽在第二非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到含有酰氯銅鹽復(fù) 合物的溶液，所述無水銅鹽為選自CuX、Li2CuX4及CuCN. LiX中的一種或多種，其中X代表 Cl、Br或I，所述β -鹵代苯乙烷、所述無水銅鹽及所述草酰氯單乙酯投料摩爾比為0. 8 1 0. 01 1. 0 1 ；(3)、將由步驟⑴制備的所述格氏液滴加到由步驟(2)得到的所述溶液中，保 溫-20°C 160°C，使得所述格氏液中的所述格氏試劑與步驟(2)得到的所述溶液中的酰氯 銅鹽復(fù)合物反應(yīng)，反應(yīng)完畢，得到產(chǎn)物溶液，該產(chǎn)物溶液依次經(jīng)過酸性水解反應(yīng)，堿中和反 應(yīng)，洗滌，干燥除去溶劑，高真空精餾得到純度大于等于97%的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，步驟(1)中，所述反應(yīng)還在引發(fā)劑的存在下進(jìn)行，引 發(fā)劑可以為選自單質(zhì)碘、紅鋁、二溴乙烷以及其它含溴試劑中的一種，其與鹵代苯乙烷 的投料重量比為0.001 0.003 1。步驟(1)中，所述反應(yīng)可以在溫度-20°c 160°C下 進(jìn)行，優(yōu)選在溫度50°C 60°C下進(jìn)行。所述第一非質(zhì)子溶劑和所述第二非質(zhì)子溶劑獨立地為選自乙醚、丙醚、甲基叔丁 基醚、四氫呋喃、烷基取代四氫呋喃、二氧六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、三乙胺、吡啶、正己烷及環(huán) 己烷中的一種或多種，所述第一非質(zhì)子溶劑與β -鹵代苯乙烷的投料體積比可以為0. 5 15 1，所述第二非質(zhì)子溶劑與草酰氯單乙酯的投料體積比可以為0.5 15 1。步驟(2)中，所述反應(yīng)優(yōu)選在溫度-20°c 50°C下進(jìn)行。所述無水銅鹽與所述草酰氯單乙酯的投料摩爾比優(yōu)選為0.2 0.4 1。步驟(3)中，所述格氏試劑與所述酰氯銅鹽復(fù)合物的反應(yīng)在無水無氧條件以及保 護(hù)氣體存在下進(jìn)行。保護(hù)氣體通常為惰性氣體例如氮氣和氬氣等。步驟(3)中，所述酸性水解反應(yīng)使用的酸可以為選自鹽酸、硫酸、醋酸或磷酸中的 一種或多種，酸性水解反應(yīng)的溫度可以為-10°C 50°C，優(yōu)選為-10°c 5°C。由于上述技術(shù)方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點本發(fā)明使格氏試劑與由草酰氯單乙酯與無水銅鹽反應(yīng)形成的酰氯銅鹽復(fù)合物反 應(yīng)制備2-氧代-4-苯基丁酸乙酯，反應(yīng)選擇性好，收率高，能夠通過常規(guī)的后處理獲得純度 大于等于97%的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯產(chǎn)品；此外，本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和，操 作方便、成本低。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明并不限于以下實施 例。按照本實施例的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法包括以下步驟實施例1(1)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的500mL四頸瓶，氮氣流 充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入30mL四氫呋喃、7. 2g新制鎂屑(0. 3mol)和 2gi3-溴苯乙烷，室溫條件下加入三粒單質(zhì)碘，緩慢攪拌，待碘的顏色退去，溫度稍升高時， 表明反應(yīng)已引發(fā)。將54. Ig β -溴苯乙烷(共計0. 3mol)和300mL甲基叔丁基醚的混和物 于50°C 60°C條件下緩慢滴加，0. 5h滴加完畢，同溫條件下攪拌lh。冷至室溫，得到含有 格氏試劑的格氏液，備用。(2)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的IOOOmL四頸瓶，氮 氣流充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入IOOmL四氫呋喃、45. 05g草酰氯單乙酯 (0. 33mol)，室溫條件下加入13. 2g無水CuCN. LiCI (0. Imol)，緩慢攪拌0. 5h，得到含有酰氯 銅鹽復(fù)合物的溶液，備用。(3)、將由步驟(2)制備的溶液于冰水浴條件下冷至0°C，氮氣流條件下緩慢滴加 由(1)制備的格氏液，控制內(nèi)溫0°c 5°C，Ih滴加完畢，同溫條件下攪拌5h。緩慢升至室 溫，攪拌lh，滴加200mL冰冷的10wt%鹽酸水溶液，攪拌0. 5h。分去水層，有機(jī)層用NaHCO3 水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，高真空條件下精餾，得53g 2-氧代-4-苯基 丁酸乙酯，收率85. 7%, GC含量97%。實施例2(1)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的500mL四頸瓶，氮氣流 充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入50mL甲基四氫呋喃、12g新制鎂屑(0.5mol)和 5gi3 -氯苯乙烷，室溫條件下加入0. 05g溴乙烷，緩慢攪拌，溫度稍升高時，表明反應(yīng)已引 發(fā)。將65. 3gi3 -氯苯乙烷(共計0. 5mol)和350mL異丙醚的混和物于60V 70°C條件下 緩慢滴加，0. 5h滴加完畢，同溫條件下攪拌lh。冷至室溫，得到含有格氏試劑的格氏液，備 用。(2)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的IOOOmL四頸瓶，氮氣流充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入ISOmL甲基四氫呋喃、75. Ig草酰氯單乙酯 (0. 55mol)，室溫條件下加入35g無水Li2CuCl4 (0. 16mol)，緩慢攪拌0. 5h，得到含有酰氯銅 鹽復(fù)合物的溶液，備用。(3)、將由步驟(2)制備的溶液于冰水浴條件下冷至0°C，氮氣流條件下緩慢滴加 由(1)制備的格氏液，控制內(nèi)溫0°c 10°C，lh滴加完畢，同溫條件下攪拌5h。緩慢升至室 溫，攪拌lh，滴加300mL冰冷的10%鹽酸水溶液，攪拌0. 5h，分去水層。有機(jī)層用NaHCO3水 溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，高真空條件下精餾，得96g 2-氧代-4-苯基丁 酸乙酯，收率93. 0%,GC含量98%。實施例3(1)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的250mL四頸瓶，氮氣流 充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入30mL無水二氧六環(huán)、6g新制鎂屑(0.25mol)和 5gi3 -氯苯乙烷，室溫條件下加入0. 05g溴乙烷，緩慢攪拌，溫度稍升高時，表明反應(yīng)已引 發(fā)。將30. 2δβ-氯苯乙烷(共計0. 25mol)和200mL無水甲苯的混和物于85°C 100°C條 件下緩慢滴加，0. 5h滴加完畢，同溫條件下攪拌lh。冷至室溫，得到含有格氏試劑的格氏 液，備用。(2)、取裝有溫度計、回流冷凝管和機(jī)械攪拌裝置的干燥的500mL四頸瓶，氮氣 流充分吹盡瓶內(nèi)空氣，并在氮氣流保護(hù)下加入IOOmL無水二氧六環(huán)、38. 2g草酰氯單乙酯 (0. 28mol)，室溫條件下加入27. 7g無水CuCl (0. 28mol)，緩慢攪拌0. 5h，得到含有酰氯銅鹽 復(fù)合物的溶液，備用。(3)、將由步驟(2)制備的溶液于冰鹽浴條件下冷至_5°C，氮氣流條件下緩慢滴加 由(1)制備的格氏液，控制內(nèi)溫-10°C -5°c，lh滴加完畢，同溫條件下攪拌2h。緩慢升至 室溫，攪拌lh，滴加IOOmL冰冷的10%鹽酸水溶液，攪拌0. 5h。分去水層，有機(jī)層用NaHCO3 水溶液洗滌，飽和食鹽水洗滌，減壓除去溶劑，高真空條件下精餾，得41. 7g 2-氧代-4-苯 基丁酸乙酯，收率81. 0%,GC含量97%。上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人 士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明 精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種2 氧代 4 苯基丁酸乙酯的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)、使β 鹵代苯乙烷與鎂在第一非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)得到含有格氏試劑的格氏液；(2)、使草酰氯單乙酯與無水銅鹽在第二非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到含有酰氯銅鹽復(fù)合物的溶液，所述無水銅鹽為選自CuX、Li2CuX4及CuCN.LiX中的一種或多種，其中X代表Cl、Br或I，所述β 鹵代苯乙烷、所述無水銅鹽及所述草酰氯單乙酯投料摩爾比為0.8～1∶0.01～1.0∶1；(3)、將由步驟(1)制備的所述格氏液滴加到由步驟(2)得到的所述溶液中，保溫 20℃～160℃，使得所述格氏液中的所述格氏試劑與步驟(2)得到的所述溶液中的酰氯銅鹽復(fù)合物反應(yīng)，反應(yīng)完畢，得到產(chǎn)物溶液，該產(chǎn)物溶液依次經(jīng)過酸性水解反應(yīng)，堿中和反應(yīng)，洗滌，干燥除去溶劑，高真空精餾得到純度大于等于97％的2 氧代 4 苯基丁酸乙酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述反應(yīng)還在引發(fā)劑的 存在下進(jìn)行，所述引發(fā)劑為選自單質(zhì)碘、紅鋁及二溴乙烷中的一種，其與鹵代苯乙烷的 投料重量比為0. 001 0. 003 1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑴中，所述反應(yīng)在溫 度-20°C 160°C下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于所述第一非質(zhì)子溶劑和所述第 二非質(zhì)子溶劑獨立地為選自乙醚、丙醚、甲基叔丁基醚、四氫呋喃、烷基取代四氫呋喃、二氧 六環(huán)、苯、甲苯、二甲苯、三乙胺、吡啶、正己烷及環(huán)己烷中的一種或多種，所述第一非質(zhì)子溶 劑與β-鹵代苯乙烷的投料體積比為0.5 15 1，所述第二非質(zhì)子溶劑與草酰氯單乙酯 的投料體積比為0.5 15 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述反應(yīng)在溫 度-20°C 50°C下進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，所述無水銅鹽與所述草 酰氯單乙酯的投料摩爾比為0.2 0.4 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述格氏試劑與所述酰 氯銅鹽復(fù)合物的反應(yīng)在無水無氧條件以及保護(hù)氣體存在下進(jìn)行。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述酸性水解反應(yīng) 使用的酸為選自鹽酸、硫酸、醋酸或磷酸中的一種或多種，酸性水解反應(yīng)的溫度為-10°C 50 "C。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述酸性水解反應(yīng)的溫 度為-10°C 5°C。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2-氧代-4-苯基丁酸乙酯的制備方法，其包括(1)、使β-鹵代苯乙烷與鎂在第一非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)得到含有格氏試劑的格氏液；(2)、使草酰氯單乙酯與CuX、Li2CuX4及CuCN.LiX中的一種或多種在第二非質(zhì)子溶劑中反應(yīng)，得到含有酰氯銅鹽復(fù)合物的溶液；(3)、將格氏液滴加到步驟(2)得到的所述溶液中，保溫-20℃～160℃，以使格氏試劑與酰氯銅鹽復(fù)合物反應(yīng)，反應(yīng)完畢，得到產(chǎn)物溶液，該產(chǎn)物溶液依次經(jīng)過酸性水解反應(yīng)，堿中和反應(yīng)，洗滌，干燥除去溶劑，高真空精餾得到純度大于等于97％的2-氧代-4-苯基丁酸乙酯。本發(fā)明反應(yīng)選擇性好，收率高，且本發(fā)明原料易得，反應(yīng)條件溫和，操作方便、成本低。
文檔編號C07C69/738GK101928219SQ201010194050
公開日2010年12月29日 申請日期2010年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月8日
發(fā)明者吳真, 周富榮, 朱雪根, 邵林華 申請人:太倉浦源醫(yī)藥原料有限公司