專利名稱：導(dǎo)瀉組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新導(dǎo)瀉組合物，可用于緩解或預(yù)防便秘，也可以用于凈化胃腸道。
背景技術(shù)：
便秘分為功能性便秘如無力性便秘，痙攣便秘和直腸便秘，腸道疾病造成的器官便秘以及因手術(shù)后粘連造成的狹窄等，以及藥物-誘導(dǎo)的便秘等類別。
傳統(tǒng)上用于緩解這些便秘癥狀的瀉藥包括，例如，1)大腸-刺激劑蒽醌瀉藥，2)小腸-刺激劑蓖麻油，3)增量瀉藥如羧甲基纖維素，4)鹽類瀉藥，如硫酸鎂以及5)糖類瀉藥，如糖醇。然而，這些瀉藥依靠刺激腸道產(chǎn)生的強制激活起作用，以致它們帶來像排便之類的腹瀉和誘導(dǎo)各種副作用，例如，當(dāng)瀉空時引起胃痛。
通過促進(jìn)腸道蠕動的胃腸道凈化一向用于內(nèi)窺鏡檢查、診斷或手術(shù)程序的準(zhǔn)備工作，例如用于結(jié)腸鏡檢查術(shù)、鋇餐X-射線和靜脈腎盂造影的準(zhǔn)備，以及急診程序如胃腸道沖洗排毒。
電解質(zhì)凈化方法一般應(yīng)用于清潔腸道，包括通過攝入大量僅含電解質(zhì)的等滲水來誘導(dǎo)腹瀉。然而，由于大量水的攝入，故該方法不能用于具有腎臟障礙、心臟病或高血壓的患者。最近，由硫酸鈉、氯化鉀、氯化鈉碳酸氫鈉和結(jié)合水的聚乙二醇(PEG)組成的PEG/電解質(zhì)凈化組合物，由Davis等人于1980年報道，被使用得最多。然而，此種PEG/電解質(zhì)凈化組合物一般都要求攝入多達(dá)2～4L的大量溶液，而且它很難喝下去，因為它太咸，具有油膩和粘糊口感。由于這些原因，要花很長時間，吃相當(dāng)大的苦頭才能喝下所要求的體積。因此，目前要求開發(fā)一種藥，它易于攝入，以較小體積就能發(fā)揮所想要的作用。
同時，生物活性脂類，例如，花生四烯酸代謝物、血小板活化因子、溶血磷脂酸、脂溶性維生素、內(nèi)毒素等都在深層次上涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞的分化和繁殖、biophylaxis和神經(jīng)功能。由花生四烯酸衍生的生物活性脂類包括，例如，前列腺素和血栓烷。
前列腺素(以下稱PG)是一類有機羧酸的成員，存在于人類或其他哺乳類的組織和器官中，并表現(xiàn)出寬范圍生理活性。天然存在的PG(原生(primary)PG)一般具有通式(A)所示前列腺烷酸的主鏈 另一方面，原生PG的某些合成類似物具有改性的主鏈。原生PG，根據(jù)其五元環(huán)部分的結(jié)構(gòu)劃分為PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI和PGJ，并按照不飽和鍵的數(shù)目和在碳鏈部分的位置進(jìn)一步分為以下3種類型下標(biāo)113，14-不飽和的-15-OH下標(biāo)25，6-和13，14-二不飽和的-15-OH下標(biāo)35，6-，13，14-和17，18-三不飽和的-15-OH。
另外，PGF按照在9-部位的羥基基團(tuán)構(gòu)型，分為α型(羥基基團(tuán)具有α-構(gòu)型)和β型(羥基基團(tuán)具有β-構(gòu)型)。
PG已知具有各種各樣藥理學(xué)和生物學(xué)活性。例如，PG誘導(dǎo)血管舒張、炎癥和血小板凝集；刺激子宮和腸道，但是它們卻只能起到很差的腸積液(enterpooling)效應(yīng)。由于因腸道收縮引起胃痛之類的副作用，PGE或PGF不能用作瀉藥。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新導(dǎo)瀉組合物，其用于緩解或預(yù)防便秘，也可以用于凈化胃腸道。
本發(fā)明還涉及緩解或預(yù)防便秘的方法以及凈化胃腸道的方法。
本發(fā)明人針對該生物活性脂類進(jìn)行了藥理學(xué)研究并發(fā)現(xiàn)，具有至少下列部分結(jié)構(gòu)的鹵代生物活性脂類能發(fā)揮顯著導(dǎo)瀉作用，從而完成了本發(fā)明。
就是說，本發(fā)明涉及給需要導(dǎo)瀉誘導(dǎo)的患者提供一種導(dǎo)瀉效應(yīng)的方法，包括給患者服用導(dǎo)瀉-誘導(dǎo)有效量的一種鹵代生物活性脂，它包含下列部分結(jié)構(gòu)(I) 其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素。
本發(fā)明尤其涉及給需要導(dǎo)瀉誘導(dǎo)的患者提供一種導(dǎo)瀉效應(yīng)，包括給患者服用導(dǎo)瀉-誘導(dǎo)有效量的鹵代生物活性脂，由通式(II)代表 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M至少之一是非氫基團(tuán)，且該五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其是未取代的或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代的，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素并且它們中至少之一是鹵素；以及Ra是飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，可以是未取代的或者由鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)取代的；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
本發(fā)明另一個方面涉及一種導(dǎo)瀉組合物，包含導(dǎo)瀉有效量含有上述部分結(jié)構(gòu)(I)的鹵代生物活性脂。
本發(fā)明還尤其涉及一種導(dǎo)瀉組合物，包含導(dǎo)瀉有效量上述通式(II)代表的鹵代生物活性脂。
本發(fā)明又一個方面涉及含有上述部分結(jié)構(gòu)(I)的鹵代生物活性脂用于制造導(dǎo)瀉組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還尤其涉及上述通式(II)代表的鹵代生物活性脂用于制造導(dǎo)瀉組合物的應(yīng)用。
附圖簡述

圖1代表化合物5的HPLC譜圖。該化合物被拆分成了表異構(gòu)物(化合物6和7)。
發(fā)明詳述PG化合物作為生物活性脂之一在本文中所使用的命名規(guī)則基于上面通式(A)中所代表的前列腺酸的編號系統(tǒng)。
通式(A)顯示C-20碳原子的基本主鏈，但本發(fā)明不限于具有相同碳原子數(shù)目的那些。在通式(A)中，構(gòu)成PG化合物基本主鏈的碳原子的編號從羧酸(編號1)開始，而在α-鏈中則從2～7朝向五元環(huán)編號，環(huán)內(nèi)的那些是8～12，而ω-鏈中的那些是13～20。當(dāng)α-鏈中的碳原子數(shù)目減少時，則從位置2開始依次去掉該編號；當(dāng)α-鏈中碳原子數(shù)增加時，化合物被稱作在位置2具有相應(yīng)取代基，以取代羧酸基團(tuán)(C-1)，的取代化合物。類似地，當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)減少時，從位置20開始依次去掉該編號；而當(dāng)ω-鏈中碳原子數(shù)增加時，超過20的碳原子數(shù)被命名為取代基。該化合物的立體化學(xué)與上面通式(A)的化合物一樣，除非另外指出。
一般而言，術(shù)語PGD、PGE和PGF每一個代表一種在部位9和/或11具有羥基基團(tuán)的PG化合物，但在本文中，這些術(shù)語也包括在部位9和/或11具有除羥基基團(tuán)外的取代基的那些。此類化合物被稱作9-脫羥基-9-取代-PG化合物或11-脫羥基-11-取代-PG化合物。當(dāng)PG化合物具有氫以替代羥基基團(tuán)時就簡單地稱作9-或11-脫羥基化合物。
如上所述，前列腺素化合物的命名基于前列腺酸主鏈。然而，在該化合物具有與前列腺素類似的部分結(jié)構(gòu)時，可以使用“PG”的縮寫。于是，一種PG化合物，若其α-鏈延長了2個碳原子，就是說，在α-鏈中具有9個碳原子則命名為2-脫羧-2-(2-羧乙基)-PG化合物。類似地，在α-鏈中具有11個碳原子的PG化合物被命名為2-脫羧-2-(4-羧丁基)-PG化合物。進(jìn)而，ω-鏈延長了兩個碳原子的PG化合物，即在ω-鏈中具有10個碳原子，則命名為20-乙基-PG化合物。然而，這些化合物也可按照IUPAC命名法來命名。
本發(fā)明使用的PG化合物可包括任何PG衍生物或類似物，只要它在15部位具有羥基基團(tuán)并在16部位具有至少一個鹵素原子。據(jù)此，例如，在13～14部位具有雙鍵的PG類型1化合物，在13～14和5～6部位具有兩個雙鍵的PG類型2化合物，在5～6、13～14和17～18部位具有3個雙鍵的PG類型3化合物；13，14-二氫-PG化合物，其中在13～14部位的雙鍵是單鍵者。
本發(fā)明使用的化合物的典型例子包括PG類型1、PG類型2、PG類型3、13，14-二氫-PG類型1、13，14-二氫-PG類型2、13，14-二氫-PG類型3及其衍生物或類似物。
類似物(包括取代的衍生物)或衍生物包括其在α-鏈端的羧基基團(tuán)被酯化的PG化合物；其α-鏈延長的化合物；其生理學(xué)可接受鹽；在2～3部位具有雙鍵或在部位5～6具有三鍵的化合物、在部位3、5、6、16、17、18、19和/或20具有取代基的化合物；以及在部位9和/或11具有低級烷基或羥基(低級)烷基基團(tuán)以替代羥基基團(tuán)的化合物。
按照本發(fā)明，在部位3、17、18和/或19的優(yōu)選取代基包括1～4個碳原子的烷基，尤其是甲基和乙基。在部位16的優(yōu)選取代基包括低級烷基如甲基和乙基，羥基、鹵素原子如氯和氟以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。按照本發(fā)明，至少一個在部位16的取代基由鹵素原子取代。在部位17的優(yōu)選取代基包括低級烷基如甲基和乙基、羥基、鹵素原子如氯和氟，以及芳氧基如三氟甲基苯氧基。在部位20的優(yōu)選取代基包括飽和或不飽和低級烷基如C1～4烷基、低級烷氧基如C1～4烷氧基以及低級烷氧基烷基如C1～4烷氧基-C1～4烷基。在部位5的優(yōu)選取代基包括鹵素原子如氯和氟。在部位6的優(yōu)選取代基包括形成羰基基團(tuán)的氧代基團(tuán)。在部位9和/或11具有羥基、低級烷基或羥基(低級)烷基取代基的PG的立體化學(xué)可以是α、β或其混合物。
另外，上面的衍生物和類似物可以是，在其鏈比原生PG短的ω-鏈末端具有烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、苯氧基或苯基基團(tuán)的化合物。
本發(fā)明尤其優(yōu)選使用的化合物由通式(III)代表
其中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少之一是非氫的基團(tuán)，并且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，可以是未取代的或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代的，并且脂族烴中至少一個碳原子任選由氧、氮或硫取代；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素并且它們中至少之一是鹵素；R2是單鍵或低級亞烷基；以及R3是低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
尤其是，通式(II)的化合物是新的和本發(fā)明優(yōu)選的，其中B是-CH2-CH2-，且X1和X2是相同或不同的鹵素原子，即由通式(IV)代表的化合物
其中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少之一是非氫基團(tuán)，并且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B’是-CH2-CH2-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，可以是未取代的或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代的，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1’和X2’是相同或不同的鹵素原子；R2是單鍵或低級亞烷基；以及R3是低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
在上式中，用于定義R1和Ra的術(shù)語“不飽和(的)”旨在涵蓋至少一個或多個雙鍵和/或三鍵，它們孤立地、分開地或連續(xù)地存在于主鏈和/或側(cè)鏈的碳原子之間。按照通用的命名法，2個連續(xù)位置之間的不飽和鍵以兩個位置中較低的編號命名，而在兩個遠(yuǎn)端位置之間的不飽和鍵則用兩個位置號代表。
術(shù)語“低級或中級脂族烴”是指1～14個碳原子(若指側(cè)鏈，則優(yōu)選1～3個碳原子)，優(yōu)選1～10，尤其是1～8個碳原子的直鏈或支鏈烴基團(tuán)。
術(shù)語“鹵素”涵蓋氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“低級”通篇旨在涵蓋1～6個碳原子的基團(tuán)，除非另行規(guī)定。
術(shù)語“低級烷基”是指含1～6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基。
術(shù)語“低級亞烷基”是指含1～6個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和烴基，包括，例如，亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞異丙基、亞丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞戊基和亞己基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指低級烷基-O-，其中低級烷基按照上面的定義。
術(shù)語“羥基(低級)烷基”是指上面定義的低級烷基，其上取代了至少一個羥基基團(tuán)，如羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和1-甲基-1-羥乙基。
術(shù)語“低級烷酰氧基”是指由通式RCO-O-代表的基團(tuán)，其中RCO-是如上面定義的低級烷基經(jīng)過氧化生成的?；鶊F(tuán)，例如乙?；?。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷基”是指如上面定義但包含3或更多個碳原子的低級烷基基團(tuán)經(jīng)環(huán)化生成的環(huán)狀基團(tuán)，包括例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語“環(huán)(低級)烷氧基”是指環(huán)(低級)烷基-O-，其中環(huán)(低級)烷基如上定義。
術(shù)語“芳基”可包括未取代或取代的芳烴環(huán)(優(yōu)選單環(huán)基團(tuán))，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基的例子是鹵素原子和鹵代(低級)烷基，其中鹵素原子和低級烷基按照上面的定義。
術(shù)語“芳氧基”是指由通式ArO-代表的基團(tuán)，其中Ar是如上面定義的芳基。
術(shù)語“雜環(huán)基團(tuán)”可包括單-至三-環(huán)，優(yōu)選單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)，可以是5～14，優(yōu)選5～10元環(huán)，任選地具有取代的碳原子和1～4，優(yōu)選1～3個1或2類型雜原子，選自氮原子、氧原子和硫原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋咱基(furazanyl)、吡喃基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、2-吡咯啉基、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶子基、哌嗪基、嗎啉代、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、卟啉基、喹唑啉基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻嗪基。此種情況下，取代基的例子包括鹵素，以及鹵素取代的低級烷基基團(tuán)，其中鹵素原子和低級烷基基團(tuán)按照上面的定義。
術(shù)語“雜環(huán)-氧基基團(tuán)”是指由通式HcO-代表的基團(tuán)，其中Hc是如上面描述的雜環(huán)基團(tuán)。
術(shù)語A的“官能衍生物”包括鹽(優(yōu)選藥用鹽)、醚、酯和酰胺。
合適的“藥用鹽”包括傳統(tǒng)上使用的無毒鹽，如，與諸如無機堿生成的鹽，例如堿金屬鹽(如，鈉鹽和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣鹽和鎂鹽)、銨鹽；或者與有機堿的鹽，例如，胺鹽(例如，甲基胺鹽、二甲基胺鹽、環(huán)己基胺鹽、芐基胺鹽、哌啶鹽、乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三(羥甲基氨基)乙烷鹽、一甲基-一乙醇胺鹽、普魯卡因鹽和咖啡因鹽)、堿性氨基酸鹽(例如，精氨酸鹽和賴氨酸鹽)、四烷基銨鹽等。這些鹽可通過傳統(tǒng)方法制備，例如，由相應(yīng)酸和堿或通過鹽交換。
醚的例子包括烷基醚，例如，低級烷基醚，例如甲基醚、乙基醚、丙基醚、異丙基醚、丁基醚、異丁基醚、叔丁基醚、戊基醚和1-環(huán)丙基乙基醚；以及中或高級烷基醚，例如，辛基醚、二乙基己基醚、月桂基醚和鯨蠟基醚；不飽和醚，例如，油基醚和亞麻基醚；低級鏈烯基醚如乙烯基醚、烯丙基醚；低級炔基醚，乙炔基醚和丙炔基醚；羥基(低級)烷基醚，例如，羥乙基醚和羥異丙基醚；低級烷氧基(低級)烷基醚，例如，甲氧基甲基醚和1-甲氧基乙基醚；任選取代的芳基醚，例如苯基醚、甲苯基醚、叔丁基苯基醚、鄰羥芐基醚、3，4-二-甲氧基苯基醚和苯甲酰氨基苯基醚；和芳基(低級)烷基醚如芐基醚、三苯甲基醚和二苯甲基醚。
酯的例子包括脂族酯，例如，低級烷基酯如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯和1-環(huán)丙基乙酯；低級鏈烯基酯，如乙烯基酯和烯丙基酯；低級炔基酯，例如，乙炔基酯和丙炔基酯；羥基(低級)烷基酯，例如，羥乙酯；低級烷氧基(低級)烷基酯，例如，甲氧基甲酯和1-甲氧基乙酯；以及任選取代的芳基酯，例如，苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、鄰羥芐基酯、3，4-二-甲氧基苯酯和苯甲酰氨基苯酯；以及芳基(低級)烷基酯，例如，芐酯、三苯甲酯和二苯甲酯。
A的酰胺是指由通式-CONR’R”代表的基團(tuán)，其中R’和R”各自是氫原子、低級烷基、芳基、烷基-或芳基-磺?；?、低級鏈烯基和低級炔基，包括，例如低級烷基酰胺，例如甲基酰胺、乙基酰胺、二甲基酰胺和二乙基酰胺；芳基酰胺，例如酰苯胺和?；妆桨罚灰约巴榛?或芳基-取代的磺酰胺，例如，甲磺酰胺、乙磺酰胺和甲苯磺酰胺。
L和M的優(yōu)選例子包括羥基和氧代，尤其是，M是羥基并且L是氧代，它具有5-元環(huán)結(jié)構(gòu)，即所謂PGE型。
優(yōu)選的A是-COOH，其藥用鹽、酯或酰胺。
優(yōu)選的B是-CH2-CH2-，它提供所謂13，14-二氫型化合物。
優(yōu)選的X1和X2，或X1’和X2’是氟原子，它可提供所謂16，16-二氟型化合物。
優(yōu)選的R1是含1～10個碳原子，優(yōu)選6～10個碳原子的烴殘基，而且至少一個脂族烴中的碳原子任選以氧、氮或硫取代。
R1的例子可包括下列基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-O-CH2-，
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
優(yōu)選的Ra是含1～10個碳原子，優(yōu)選1～8個碳原子的烴。Ra可具有一個或兩個具有一個碳原子的側(cè)鏈。
在上面通式(II)、(III)和(IV)中的環(huán)和α-和/或ω鏈的構(gòu)型可與原生PG相同或不同。本發(fā)明還包括具有原生型構(gòu)型的化合物與非原生型構(gòu)型化合物的混合物。
本發(fā)明的典型例子是13，14-二氫-16-單-或二氟-PG化合物及其衍生物或類似物。
在本發(fā)明中，任何異構(gòu)體，例如，各種互變異構(gòu)體、其混合物或光學(xué)異構(gòu)體、其混合物、外消旋混合物以及其他立體異構(gòu)體均可用于同一目的。
按照本發(fā)明，按本發(fā)明治療的對象可以是任何哺乳類對象，包括人類。
按照本發(fā)明，導(dǎo)瀉一誘導(dǎo)有效量可因動物或人種、年齡、體重、治療對象的癥狀、要求的療效、給藥途徑、療程等而異。典型而言，0.00001～100mg/kg每日，一日1～4次的全身給藥或連續(xù)給藥均可提供滿意效果。
按照本發(fā)明，該方法可采用本發(fā)明組合物實施。該組合物可通過全身給藥或局部給藥。一般地，該組合物經(jīng)口服給藥、靜脈注射(包括灌注)、皮下注射、直腸內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥等。
本發(fā)明導(dǎo)瀉組合物可配制成口服用、注射用、滴注用或外用形式的組合物、片劑、舌下、栓劑和子宮栓劑。
本發(fā)明導(dǎo)瀉組合物還可包含生理學(xué)可接受添加劑。所述添加劑可包括傳統(tǒng)上與生物活性脂類配合使用的成分，例如，賦形劑、稀釋劑、填料、溶劑、潤滑劑、佐劑、粘結(jié)劑、崩解劑、包衣劑、包膠劑、軟膏基質(zhì)、栓劑基質(zhì)、氣霧劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、強壯劑、緩沖劑、撫慰劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、食品香料、著色劑、功能材料如環(huán)糊精和可生物降解聚合物。添加劑可根據(jù)劑量形式從一般藥物學(xué)參考書中描述的那些當(dāng)中選擇。
具有通式(I)部分結(jié)構(gòu)的化合物在本發(fā)明組合物中的含量可根據(jù)組合物的劑量形式變化，一般地可介于0.001～10.0wt％，更優(yōu)選0.001～1.0wt％之間。
口服用固體組合物的例子包括片劑、錠劑、舌下片劑、膠囊、藥丸、粉末、顆粒等。固體組合物可通過一種或多種活性成分與至少一種惰性稀釋劑的混合來制備。該組合物還可進(jìn)一步包含惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，潤滑劑、崩解劑和穩(wěn)定劑。片劑和藥丸可包以腸或胃腸膜，如果必要的話。組合物可包覆兩層或更多層。也可將組合物吸附到緩釋材料上，或做成微膠囊。另外，組合物也可用容易降解的材料，如明膠，包裹。固體組合物可溶解在適當(dāng)溶劑如脂肪酸或其甘油單、二或三酯上以便做成軟膠囊。可制成舌下片劑以提供快速起作用性能的組合物。
口服用液體組合物的例子包括乳液、溶液、懸浮體、糖漿和酏劑等。所述組合物還可包含傳統(tǒng)上使用的惰性稀釋劑，例如，純凈水和乙醇。組合物可包含除惰性稀釋劑以外的添加劑，例如，佐劑，如潤濕劑和懸浮劑、甜味劑、食用香料、芳香劑和防腐劑。
本發(fā)明組合物可采取噴霧組合物形式，包含一種或多種活性成分并可按已知方法制備。
本發(fā)明用于非經(jīng)腸給藥的可注射組合物的例子包括無菌含水或非水溶液、懸浮體和乳液。水溶液或懸浮體用的稀釋劑包括，例如，注射級蒸餾水、生理鹽水和Ringer溶液。溶液和懸浮體用非水稀釋劑可包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油，醇如乙醇和聚山梨酸酯。組合物還可包含諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑、分散劑等的添加劑。它們可過濾通過，例如細(xì)菌-截留級濾材，與滅菌劑混煉或利用氣體或輻射滅菌而達(dá)到消毒?？勺⑸浣M合物也可做成準(zhǔn)備在使用前溶解在注射級無菌溶劑中的無菌粉末組合物供使用。
本發(fā)明組合物的另一種形式是栓劑或陰道栓劑，它可通過將活性成分混合到諸如可可脂之類在體溫下軟化的基質(zhì)中來制備，另外，具有適當(dāng)軟化溫度的非離子表面活性劑可用來改善吸收性。
術(shù)語“治療(處理)”在本文中用來涵蓋任何控制措施，例如，預(yù)防、護(hù)理、緩解癥狀、減輕癥狀和停止發(fā)展。
本發(fā)明化合物表現(xiàn)出明顯的腸積液效應(yīng)，并且也明顯加速腸道輸送能力。事實上，由于對動物和人體明顯的導(dǎo)瀉作用，本發(fā)明組合物能有效緩解和預(yù)防便秘和凈化胃腸道。
可治療的便秘類型包括但不具體限于，功能性便秘如無力性便秘、痙攣便秘和直腸便秘；腸道疾病造成的器官便秘以及因手術(shù)后粘連造成的狹窄等，以及藥物如阿片樣物質(zhì)-誘導(dǎo)的便秘。另外，由于能從腹瀉癥狀迅速復(fù)原，本發(fā)明化合物也適合用作諸如松弛性和急性腹瀉劑之類凈化的導(dǎo)瀉組合物。
除了緩解和預(yù)防便秘之外，本發(fā)明組合物還可用于預(yù)防具有疝氣或心血管疾病的患者大便時用力過度，或用于軟化具有肛門直腸疾病的患者的糞便。而且，本發(fā)明組合物還可用于凈化胃腸道，以便給內(nèi)窺鏡檢查或診斷或手術(shù)程序如結(jié)腸鏡檢查術(shù)、鋇餐X-射線和靜脈腎盂造影做好準(zhǔn)備，以及急診程序如胃腸道沖洗以排毒等。
本發(fā)明將結(jié)合下面的實施例更詳細(xì)地描述，但本發(fā)明范圍不擬受到這些實施例的限制。
合成實施例(1)化合物1的叔丁基二甲基甲硅烷基化
化合物1 化合物2180mg(0.337mmol)化合物1溶解在0.38mL無水DMF中之后，向其中加入100.8mg(1.481mmol)咪唑。接著，在溶液中加入111.7mg(0.741mmol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物，并在室溫攪拌3h，然后在37℃攪拌14.5h。0.5mL飽和氯化銨水溶液加入到該反應(yīng)中，然后，反應(yīng)混合物以5mL乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，以5mL飽和鹽水洗滌并用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用硅膠柱提純。[Fuji Silysia Chemical BW-30020g，展開劑乙酸乙酯/正己烷＝1/3→1/1]，收率145.3mg；66％；無色油狀物化合物2的1H-NNR譜(200MHz/CDCl3)δ5.11-5.01(m，1H)，4.63-4.51(m，1H)，4.00-3.60(m，3H)，3.67(s，3H)，3.56-3.40(m，1H)，2.40-2.10(m，1H)，2.30(t，J＝7.4Hz，2H)，2.04(s，3H)，2.00-1.08(m，29H)，0.99-0.85(m，12H)，0.08(s，6H)(2)化合物2的水解 化合物2 化合物3145.3mg(0.224mmol)化合物2溶解在6.3mL乙醇中以后，向其中加入0.67mL 1N-氫氧化鈉(0.67mmol)，在室溫攪拌3h。然后，向溶液中加入0.45mL(0.45mmol)1N-氫氧化鈉并在室溫下攪拌16h。向溶液中加入1mL以0.79mL 1N-鹽酸酸化(pH4)的水。然后，在該溶液中加入1.5mL飽和鹽水，繼而，反應(yīng)混合物以10mL乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，并用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用硅膠柱提純。[Fuji Silysia ChemicalFL-60D(水含量15％)7g，展開劑乙酸乙酯]，收率130.6mg；98％；淺黃色油狀物化合物3的1H-NNR譜(200MHz/CD3OD)δ4.76-4.60(m，iH)，4.23-3.65(m，6H)，3.65-3.23(m，1H)，2.40-1.05(m，32H)，1.03-0.90(m，12H)，0.20-0.03(m，6H)(3)化合物3的Dess-Martin氧化 化合物3 化合物4在氬氣氛下，41.5mg(0.07mmol)化合物3溶解在0.56mL無水二氯甲烷中以后，向其中加入118.8mg(0.28mmol)Dess-Martin試劑并在室溫攪拌1h。用TLC對反應(yīng)狀態(tài)的監(jiān)測表明，反應(yīng)沒有進(jìn)行完全。隨后，向溶液中加入59.4mg(0.14mmol)Dess-Martin試劑和0.2mL無水二氯甲烷，并在室溫攪拌2.5h。向溶液中再加入59.4mg(0.14mmol)Dess-Martin試劑和0.7mL無水二氯甲烷，并在室溫攪拌2.5h。另外，向溶液中加入89.1mg(0.21mmol)Dess-Martin試劑和0.7mL無水二氯甲烷并在室溫攪拌13h。向溶液中加入20mL飽和硫代硫酸鈉水溶液并攪拌3min，然后反應(yīng)混合物以40mL乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，以8mL飽和碳酸氫鈉溶液和8mL飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用硅膠柱提純。[FujiSilysia Chemical FL-60D(水含量15％)7g，展開劑乙酸乙酯/正己烷＝1/2→乙酸乙酯]，收率37.9mg；92％；淺黃色油狀物化合物4的1H-NNR譜(200MHz/CDCl3)δ4.73-4.60(m，1H)，4.16(q，J＝7.0Hz 3/5H)，4.00-3.61(m，12/5H)，3.61-3.43(m，1H)，2.83-2.60(m，4/5H)，2.43-1.05(m，146/5H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.00-0.83(m，12H)，0.09(m，6H)(4)化合物4的脫四氫吡喃基化和脫-叔丁基甲基甲硅烷基化 化合物4 化合物537.9mg(0.064mmol)化合物4溶解在3.26mL乙腈中并將其冷卻至0℃之后，向其中加入氫氟酸/乙腈混合溶液(3.26mL乙腈46％氫氟酸＝10∶1)并在0℃攪拌3h。用TLC對反應(yīng)狀態(tài)的監(jiān)測表明，反應(yīng)沒有進(jìn)行完全。隨后，反應(yīng)溶液放在冰箱中放置15h。即使這樣做了以后，反應(yīng)仍未進(jìn)行完全。隨后，反應(yīng)溶液在10℃～13℃攪拌3h，然后在23℃再攪拌2h。用碳酸氫鈉飽和溶液將反應(yīng)溶液中和(pH4)以后，向其中加入1mL飽和鹽水，然后反應(yīng)混合物以25mL乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，以1mL飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。真空濃縮后，殘余物用硅膠柱提純，獲得化合物5。[Fuji Silysia Chemical FL-60D(水含量15％)5g，展開劑乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1]，收率4.4mg；17.5％；無色油狀物化合物5的1H-NNR譜(200MHz/CDCl3)δ4.25-4.08(1H，m，11-H)，3.88-3.64(1H，m，15-H)，2.83-2.60(1H，m，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.31-2.10(1H，m，10-Hα)，2.10-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
(5)化合物5拆分為表異構(gòu)體64.5mg化合物5采用HPLC按照下列條件進(jìn)行分級。
柱Merck Hibar Lichrosorb DIOL(7μm)25×250mm(Lot.600008)流動相己烷/IPA＝90/10洗脫模式等度 檢測UV-294nm流率30mL/min注入量約30mg(2mL注入)/每次獲得24mg粗化合物6(回收率46％，無色油狀物)和19mg粗化合物7(回收率36.5％，無色油狀物)。
從粗化合物6再次用硅膠柱提純[Fuji Silysia ChemicalBW-300 5.2g，展開劑乙酸乙酯/正己烷＝1/1→3/2→7/3→4/1→5/1]。獲得19mg提純的化合物6(回收率79％，無色油狀物)。
粗化合物7再次采用HPLC提純。獲得15.4mg提純的化合物7(回收率81％，無色油狀物)。
化合物6的1H-NNR譜(200MHz/CDCl3)δ4.23-4.09(1H，m，11-H)，3.84-3.63(1H，m，15-H)，2.73(1H，dd，J＝18.2，7.0Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.25(1H，dd，J＝18.4，7.8Hz，10-Hα)，2.20-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.94(3H，t，J＝7.2Hz，CH3)化合物7的1H-NNR譜(200MHz/CDCl3)δ4.25-4.09(1H，m，11-H)，3.88-3.65(1H，m，15-H)，2.72(1H，dd，J＝18.3，6.8Hz，10-Hβ)，2.35(2H，t，J＝7.2Hz，2-H2)，2.23(1H，dd，J＝18.5，7.5Hz，10-Hα)，2.13-1.20(22H，m，3-H2，4-H2，5-H2，6-H2，7-H2，8-H，12-H，13-H2，14-H2，17-H2，18-H2，19-H2)，0.93(3H，t，J＝7.1Hz，CH3)
試驗實施例(腸積液效應(yīng))使用雄性Wistar鼠(Crj Wistar鼠，體重180～200g)。將動物固定24h，其間可自由接近水。5mL/kg含化合物5、PGE1或PGE2的蒸餾水進(jìn)行口服給藥(p.o.)，或者2mL/kg含化合物5的生理鹽水靜脈注射(i.v.)到動物體內(nèi)。給藥后30min，動物通過頸部脫位被執(zhí)行安樂死，然后動手術(shù)切開腹腔。收集腸道流體并測定其體積。試驗物質(zhì)的劑量達(dá)到腸道流體相對于對照組(僅接受了溶劑)增加50％的劑量定義為ED50值。
結(jié)果示于表1。
表1

化合物513，14-二氫-15RS-羥基-16，16-二氟-PGE1上面的結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有明顯的腸積液效應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種給需要導(dǎo)瀉誘導(dǎo)的患者提供一種導(dǎo)瀉效應(yīng)的方法，包括給患者服用導(dǎo)瀉-誘導(dǎo)有效量的鹵代生物活性脂，它含有下列部分結(jié)構(gòu)(I) 其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述鹵代生物活性脂是通式(II)代表的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M至少之一是非氫基團(tuán)，且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其是未取代或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素；以及Ra是飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其是未取代的或者由鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)取代；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
5.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是16-單或二氟-前列腺素化合物。
6.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。
8.權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是13，14-二氫-16，16二氟-前列腺素E1。
9.權(quán)利要求1的方法，它用于緩解或預(yù)防便秘。
10.權(quán)利要求1的方法，它用于凈化胃腸道。
11.一種由通式(IV)代表的新化合物 其中L和M是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M中至少之一是非氫基團(tuán)，并且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B’是-CH2-CH2-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其是未取代的或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1’和X2’是相同或不同的鹵素原子；R2是單鍵或低級亞烷基；以及R3是低級烷基、低級烷氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
12.一種導(dǎo)瀉組合物，它包含導(dǎo)瀉誘導(dǎo)有效量的鹵代生物活性脂，它含有下列部分結(jié)構(gòu)(I) 其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之-是鹵素。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述鹵代生物活性脂是通式(II)代表的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M至少之一是非氫基團(tuán)，且該五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其是未取代或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素；以及Ra是飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其是未取代的或者由鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)取代；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
15.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是16-單或二氟-前列腺素化合物。
17.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。
18.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。
19.權(quán)利要求13的組合物，其中所述化合物是13，14-二氫-16，16二氟-前列腺素E1。
20.權(quán)利要求12的組合物，它用于緩解或預(yù)防便秘。
21.權(quán)利要求12的組合物，它用于凈化胃腸道。
22.鹵代生物活性脂在制備導(dǎo)瀉組合物中的應(yīng)用，它包含下列部分結(jié)構(gòu)(I) 其中B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素。
23.權(quán)利要求22的應(yīng)用，其中所述鹵代生物活性脂是式(II)代表的化合物 其中L、M和N是氫、羥基、鹵素、低級烷基、羥基(低級)烷基或氧代，其中L和M至少之一是非氫基團(tuán)，且五元環(huán)可具有至少一個雙鍵；A是-CH2OH、-COCH2OH、-COOH或其官能衍生物；B是-CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；Z是 或 其中R4和R5是氫、羥基、鹵素、低級烷基、低級烷氧基或羥基(低級)烷基，其中R4和R5不同時是羥基和低級烷氧基；R1是飽和或不飽和二價低級或中級脂族烴殘基，其是未取代或由鹵素、烷基、羥基、氧代、芳基或雜環(huán)基團(tuán)取代，并且脂族烴中至少一個碳原子任選地由氧、氮或硫取代；X1和X2是氫、低級烷基或鹵素，并且它們中至少之一是鹵素；以及Ra是飽和或不飽和低級或中級脂族烴殘基，其是未取代的或者由鹵素、氧代、羥基、低級烷氧基、低級烷酰氧基、環(huán)(低級)烷基、環(huán)(低級)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)取代；環(huán)(低級)烷基；環(huán)(低級)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環(huán)或雜環(huán)-氧基基團(tuán)。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
25.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二鹵代-前列腺素化合物。
26.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是16-單或二氟-前列腺素化合物。
27.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是13，14-二氫-16-單或二氟-前列腺素化合物。
28.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是16-單或二鹵代-前列腺素E化合物。
29.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中所述化合物是13，14-二氫-16，16二氟-前列腺素E1。
30.權(quán)利要求22的應(yīng)用，所述組合物用于緩解或預(yù)防便秘。
31.權(quán)利要求22的應(yīng)用，所述組合物用于凈化胃腸道。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于緩解或預(yù)防便秘，也用于凈化胃腸道的新導(dǎo)瀉組合物。該組合物包含導(dǎo)瀉誘導(dǎo)有效量的鹵代生物活性脂，該脂包含下列部分結(jié)構(gòu)(I)。
文檔編號C07C405/00GK1509176SQ0281018
公開日2004年6月30日 申請日期2002年5月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日
發(fā)明者上野隆司 申請人:蘇坎波公司