專利名稱：取代的二氫3-鹵代-1h-吡唑-5-羧酸酯其制備及應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的3-鹵代-1-芳基取代的二氫-1H-吡唑類與吡唑類的羧酸衍生物。這些化合物可用于制備某些鄰氨基苯甲酰胺化合物，后者作為殺蟲劑具有重要價值(例如參見PCT公開WO 01/070671)。
背景技術(shù)：
Tetrahedron Letters，1999，40，2605-2606描述了1-苯基-3-溴吡唑-5-羧酸衍生物的制備，其中牽涉到活性溴腈亞胺(bromonitrilimine)中間體的生成。這一中間體與丙烯酸酯通過環(huán)加成產(chǎn)生1-苯基-3-溴-2-吡唑啉-5-羧酸酯，隨后通過氧化生成需要的1-苯基-3-溴-2-吡唑-5-羧酸酯。另一方面，與丙炔酸環(huán)加成可以直接得到1-苯基-3-溴-2-吡唑-5-羧酸酯。
USP 3,153,654公開了將某些任選取代的芳基(例如任選被低級烷基、低級烷氧基或鹵素取代的苯基或萘基)肼與某些富馬酸或馬來酸縮合生成3-吡唑烷酮羧酸衍生物的方法。
日本未審專利公開9-316055和9-176124分別公開了吡唑羧酸酯衍生物和吡唑啉衍生物的制備，這些化合物在1位上被烷基取代。
J.Med.Chem.2001，44，566-578公開1-(3-氰基苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酸的制備及其在制備凝血因子Xa抑制劑中的應用。
本發(fā)明提供了一種可用于制備3-鹵代-5-羧酸酯-1-芳基-取代的二氫-1H-吡唑與吡唑類化合物的簡便方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
其中R1為鹵素；各R2獨立地為C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代鏈烯基，C2-C4鹵代炔基，C3-C6鹵代環(huán)烷基，鹵素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環(huán)烷基氨基，C3-C6(烷基)環(huán)烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3為H或C1-C4烷基；X為N或CR4；R4為H或R2；和n為0-3，條件是當X為CH時，則n至少為1。
本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法，包括(1)用鹵化劑處理式4化合物 (其中X，R2和n如上面式I所述，而R3為C1-C4烷基)，生成式I化合物；以及當制備其中R3為H的式I化合物時，(2)將(1)中生成的化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為H的化合物。
本發(fā)明也涉及其中R1為鹵素(且X，R2，R3和n如上面式I所定義)的式II化合物 和制備式II化合物的方法。該方法包括(3)任選在酸存在下，用氧化劑處理式I化合物，生成式II化合物；并且當使用其中R3為C1-C4烷基的式I化合物制備其中R3為H的式II化合物時，(4)將(2)中生成的化合物轉(zhuǎn)化為R3為H的式II化合物。
本發(fā)明還提供了其中X為N的式4化合物，以及它們在制備其中X為N(且R2，R3和n如上面式I所定義)的式I和II化合物中的應用。
本發(fā)明還涉及使用其中R6為H的式II化合物制備式III化合物的方法 其中X，R1，R2和n如上面式II所定義；R6為CH3，Cl或Br；R7為F，Cl，Br，I或CF3；且R8為C1-C4烷基。該方法的特征在于用上文所述方法制備式II化合物。
發(fā)明詳述在上面的描述中，單獨使用或用于復合詞如“烷硫基”或“鹵代烷基”中的術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈的烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基，或不同的丁基、戊基或己基異構(gòu)體?！版溝┗笨梢园ㄖ辨溁蛑ф湹南N，如1-丙烯基，2-丙烯基，以及不同的丁烯基、戊烯基和己烯基異構(gòu)體。“鏈烯基”還包括多烯烴，如1，2-丙二烯基和2，4-己二烯基?！叭不卑ㄖ辨溁蛑ф湹娜矡N，如1-丙炔基、2-丙炔基以及不同的丁炔基、戊炔基和己炔基異構(gòu)體?！叭不币舶ㄓ啥鄺l三鍵構(gòu)成的基團，如2，5-己二炔基?！巴檠趸卑ɡ缂籽趸?，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基和不同的丁氧基、戊氧基和己氧基異構(gòu)體。“烷氧基烷基”表示取代在烷基上的烷氧基?！巴檠趸榛钡膶嵗–H3OCH2，CH3OCH2CH2，CH3CH2OCH2，CH3CH2CH2CH2OCH2和CH3CH2OCH2CH2?！巴榱蚧卑ㄖ辨溁蛑ф湹耐榱蚧鶊F，如甲硫基，乙硫基，以及不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基和己硫基異構(gòu)體?！碍h(huán)烷基”包括例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。“環(huán)烷基烷基”表示被環(huán)烷基取代的烷基，并且包括，例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基丙基和環(huán)己基甲基。“環(huán)烷基氨基”是指氨基氮原子連接在環(huán)烷基基團和氫原子上，并且包括諸如環(huán)丙基氨基、環(huán)丁基氨基、環(huán)戊基氨基和環(huán)己基氨基之類的基團。“(烷基)環(huán)烷基氨基”是指其中氫原子被烷基置換的環(huán)烷基氨基；其實例包括諸如(烷基)環(huán)丙基氨基、(烷基)環(huán)丁基氨基、(烷基)環(huán)戊基氨基和(烷基)環(huán)己基氨基之類基團。優(yōu)選(烷基)環(huán)烷基氨基中的烷基為C1-C4烷基，而環(huán)烷基氨基和(烷基)環(huán)烷基氨基中的環(huán)烷基為C3-C6環(huán)烷基。
本申請中的術(shù)語“芳基”是指芳族環(huán)或環(huán)系或雜芳族環(huán)或環(huán)系，各環(huán)或環(huán)系任選被取代。術(shù)語“芳族環(huán)系”表示完全不飽和的碳環(huán)和雜環(huán)，其中多環(huán)體系中至少一個環(huán)是芳香性的。芳香性表示每個環(huán)原子基本上處于同一平面，具有垂直于環(huán)平面的的p-軌道，并且其中與環(huán)相關(guān)的(4n+2)π電子(n為0或正整數(shù))遵循Hückel規(guī)則。術(shù)語“芳族碳環(huán)體系”包括全芳香性碳環(huán)和多環(huán)體系中至少一個環(huán)為芳香性的碳環(huán)(例如苯基和萘基)。術(shù)語“雜芳族環(huán)或環(huán)系”包括全芳香性雜環(huán)和多環(huán)體系中至少一個環(huán)為芳香性的雜環(huán)，它們中至少一個環(huán)原子不是碳，并含有1-4個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，條件是每個雜芳環(huán)含有不多于4個的氮、不多于2個氧和不多于2個的硫原子(此處芳香性表示滿足Hückel規(guī)則)。雜環(huán)環(huán)系可經(jīng)任何可利用的碳或氮通過置換這種碳或氮上的氫而進行連接。更具體地說，術(shù)語“芳基”是指基團 其中R2和n如上定義，且“3”表示取代基在該基團的3位。
術(shù)語“鹵素”，無論是單獨使用還是用在復合詞如“鹵代烷基”中，包括氟、氯、溴或碘。而且，當用在復合詞如“鹵代烷基”中時，所述烷基可以是部分或全部被相同或不同的鹵原子取代?！胞u代烷基”的實例包括F3C，ClCH2，CF3CH2和CF3CCl2。術(shù)語“鹵代鏈烯基”、“鹵代炔基”、“鹵代烷氧基”等的定義類似于術(shù)語“鹵代烷基”?！胞u代鏈烯基”的實例包括(Cl)2C＝CHCH2和CF3CH2CH＝CHCH2?！胞u代炔基”的實例包括HC≡CCHCl，CF3C≡C，CCl3C≡C和FCH2C≡CCH2?！胞u代烷氧基”的實例包括CF3O，CCl3CH2O，HCF2CH2CH2O和CF3CH2O。
“烷基羰基”的實例包括C(O)CH3，C(O)CH2CH2CH3和C(O)CH(CH3)2?！巴檠趸驶钡膶嵗–H3OC(＝O)，CH3CH2OC(＝O)，CH3CH2CH2O(C＝O)，(CH3)2CHOC(＝O)以及不同的丁氧基-或戊氧基羰基異構(gòu)體。術(shù)語“烷基氨基羰基”和“二烷基氨基羰基”包括例如CH3NHC(＝O)，CH3CH2NHC(＝O)和(CH3)2NC(＝O)。
取代基中的碳原子總數(shù)用“Ci-Cj”前綴給出，其中的i和j為1-8的數(shù)值。例如，C1-C3烷基磺酰基代表甲磺?；奖酋；?。在上面的描述中，當式I化合物含有雜芳環(huán)時，所有的取代基都是經(jīng)任何可利用的碳或氮通過置換這種碳或氮上的氫而與所述環(huán)連接。
當基團包含可以是氫的取代基時(例如R4)，那么當這種取代基被視為氫時，可以認為這種情形與所述基團為未取代的情形一樣。
本發(fā)明的某些化合物可能存在一種或多種立體異構(gòu)體。這些立體異構(gòu)體包括對映體，非對映體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本領(lǐng)域技術(shù)人員應當理解，當一種立體異構(gòu)體相對于其它異構(gòu)體含量更高或當從其它立體異構(gòu)體中分離出來的時候，這種立體異構(gòu)體可能具有更高的活性和/或顯示出有益的效果。另外，專業(yè)技術(shù)人員也曉得如何來分離、富集、和/或選擇性制備所述立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物可以以立體異構(gòu)體的混合物、單一的立體異構(gòu)體、或以光學活性體的形式存在。
考慮到成本、合成的容易性和/或最大程度的實用性，優(yōu)選的化合物為以下各優(yōu)選組優(yōu)選1組.式I化合物，其中R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，且一個R2位于3位；和X為N。
優(yōu)選2組.式I化合物，其中R1為Cl或Br；X為N；和n為0。
其中n為1-3的式I化合物(包括但不限于優(yōu)選1組)是重要的。
優(yōu)選3組.式II化合物，其中X為N。
優(yōu)選4組.式II化合物，其中R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，且一個R2位于3位；和X為N。
優(yōu)選5組.式II化合物，其中R1為Cl或Br；X為N；和n為0。
其中n為1-3的式II化合物(包括但不限于優(yōu)選3組和優(yōu)選4組)是重要的。
優(yōu)選6組.其中各R2獨立為Cl或Br，且一個R2位于3位的式4化合物(其中R3為C1-C4烷基)。
優(yōu)選7組.其中X為N；和n為0的式4化合物(其中R3為C1-C4烷基)。
重要的是其中n為1-3的式4化合物(其中R3為C1-C4烷基)，包括但不限于優(yōu)選6組。
3-位用上面式I、式II和式4中包含的芳基部分所示的“3”標記。
重要的是這些式II化合物，其中當R1為Cl或Br，n為1，且選自Cl或Br的R2位于3位上時，則X為N。其中n為1-3的化合物包括在內(nèi)。
重要的是這些式II化合物，其中當R1為Cl或Br，n為1，且選自Cl或Br的R2位于3位上時，則X為CR4。其中n為1-3的化合物包括在內(nèi)。
優(yōu)選的方法為包括上述優(yōu)選化合物的那些方法。重要的方法為包括上述重要化合物的那些方法。特別重要的是制備其中n為1-3的式I化合物的方法；以及制備其中n為1-3的式II化合物的方法。
本文提供的制備式I和式II化合物的分步法包括(a)在堿存在下，用式3化合物R3O2CHC＝CHCO2R33其中R3為C1-C4烷基，處理式2化合物 生成式4化合物
其中X，R2和n如上定義，且R3為H或C1-C4烷基。其中R3為C1-C4烷基的式4化合物然后可以(1)用鹵化劑處理，生成式I化合物；以及當制備其中R3為H的式I化合物時，(2)將(1)中生成的化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為H的化合物。
(1)或(2)中制備的式I化合物然后(3)任選在酸存在下，用氧化劑處理，生成式II化合物；以及當使用其中R3為C1-C4烷基的式I化合物來制備其中R3為H的式II化合物時，(4)將(3)中生成的化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為H的式II化合物 流程1舉例說明步驟(a)。
流程1 在步驟(a)中，式2化合物是在有堿和溶劑存在的情形下用其中R3為C1-C4烷基的式3化合物(可以使用富馬酸酯或馬來酸酯或它們的混合物)加以處理。堿典型地為金屬醇鹽，如甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉、乙醇鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鋰等。相對于式2化合物，應使用大于0.5當量的堿，優(yōu)選0.9-1.3當量。應當使用大于1.0當量的式3化合物，優(yōu)選1.0-1.3當量?？梢允褂脴O性質(zhì)子溶劑和極性非質(zhì)子有機溶劑，例如醇類、乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等。優(yōu)選的溶劑為醇類，例如甲醇和乙醇。尤為優(yōu)選的是所述醇與形成富馬酸酯或馬來酸酯以及醇鹽堿用的醇相同。反應通常通過在溶劑中混合式2化合物與堿來進行的。加熱或冷卻混合物到需要溫度，在一定時間內(nèi)加入式3化合物。典型的反應溫度介于0℃到所用溶劑的沸點之間。為了提高溶劑的沸點，反應可以在大于大氣壓的壓力下進行。通常優(yōu)選約30-90℃的溫度。加料時間可以和所允許的熱傳遞的時間同樣短暫。典型的加料時間為1分鐘-2小時。最適宜的反應溫度和加料時間隨式2和式3化合物的不同而變化。加畢后，反應混合物可以在反應溫度下保持一定時間。依據(jù)反應溫度，需要的保持時間為0-2小時。典型的保持時間為大約10-60分鐘。然后可以通過加入有機酸(如乙酸等)或無機酸(例如鹽酸、硫酸等)將反應物料加以酸化。依據(jù)反應條件和分離方式，可以制備其中R3為H的式4化合物或其中R3為C1-C4烷基的式4化合物。例如，當反應混合物中存在水時，其中R3為C1-C4烷基的式4化合物可以在原位水解生成其中R3為H的式4化合物。利用本領(lǐng)域公知的酯化方法，可以很容易地將其中R3為H的式4化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為C1-C4烷基的式4化合物。優(yōu)選其中R3為C1-C4烷基的式4化合物。所需產(chǎn)物，即式4化合物，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如結(jié)晶、萃取或蒸餾進行分離。
在流程2所示的步驟(1)中，式4化合物通常是在有溶劑存在的情形下用鹵化劑處理?？梢允褂玫柠u化劑包括三鹵化氧化磷、三鹵化磷、五鹵化磷，亞硫酰氯、二鹵代三烷基正膦、二鹵代二苯基正膦、草酰氯和光氣。優(yōu)選三鹵化氧化磷和五鹵化磷。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，相對于式4化合物，應使用至少0.33當量的三鹵化氧化磷，優(yōu)選使用0.33-1.2當量。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，相對于式4化合物應使用至少0.20當量的五鹵化磷，優(yōu)選使用約0.20-1.0當量。其中R3為C1-C4烷基的式4化合物優(yōu)選用于這一反應。
流程2 用于該鹵化反應的典型溶劑包括鹵代烷烴，例如二氯甲烷、氯仿、氯丁烷等，芳族溶劑，例如苯、二甲苯、氯苯等，醚，例如四氫呋喃、對-二氧六環(huán)、乙醚等，以及極性非質(zhì)子溶劑如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。任選的是，可以加入有機堿如三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。同樣任選的是也可以加入催化劑，例如N，N-二甲基甲酰胺。優(yōu)選其中使用的溶劑為乙腈且不存在堿的方法。典型的是，當使用乙腈溶劑時，既不需要堿，也不需要催化劑。優(yōu)選方法通過在乙腈中混合式4化合物進行。然后在適當時間內(nèi)加入鹵化劑，混合物隨后在需要的溫度下保持到反應完成。反應溫度通常為20℃-乙腈的沸點，反應時間常少于2小時。反應物料然后用無機堿如碳酸氫鈉、氫氧化鈉等，或用有機堿如乙酸鈉中和。需要產(chǎn)物即式I化合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括結(jié)晶、萃取和蒸餾)進行分離。
在步驟(2)中，其中R3為C1-C4烷基的式I化合物(酯)可以水解成其中R3為H的式I化合物(羧酸)。水解可以用酸、金屬離子或用酶催化。三甲基碘硅烷可作為用于催化水解反應的酸的實例，(參見Advanced Organic Chemistry，第3版，Jerry March，John Wiley&Sons，Inc.New York，1985，pp.334-338，方法綜述部分)。對于式I化合物的水解，不推薦使用堿催化水解方法，這種方法能引起分解。羧酸可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括結(jié)晶、萃取和蒸餾)進行分離。
在流程3所示的步驟(3)中，式I化合物任選在酸存在下用氧化劑處理。優(yōu)選使用其中R3為C1-C4烷基的式I化合物(即步驟(1)的優(yōu)選產(chǎn)物)作為步驟(3)的起始原料。氧化劑可以是過氧化氫，有機過氧化物，過硫酸鉀，過硫酸鈉，過硫酸銨，過硫酸氫鉀(例如Oxone_)或高錳酸鉀。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，相對于式I化合物應使用至少一當量的氧化劑，優(yōu)選約1-2當量。該氧化反應通常是在溶劑存在下進行。溶劑可以是醚，例如四氫呋喃、對-二氧六環(huán)等，有機酯，例如乙酸乙酯、碳酸二甲酯等，或是極性非質(zhì)子有機溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、乙腈等。適合氧化步驟用的酸包括無機酸，例如硫酸、磷酸等，以及有機酸，例如乙酸、苯甲酸等。使用酸的話，酸的用量相對于式I化合物應大于0.1當量。為實現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，可以使用1-5當量的酸。對于其中X為CR2的式I化合物，優(yōu)選的氧化劑為過氧化氫，而且氧化優(yōu)選在無酸存在的情形下進行。對于其中X為N的式I化合物，優(yōu)選的氧化劑為過硫酸鉀，且氧化反應優(yōu)選在有硫酸存在的情形下進行。反應可以通過在需要的溶劑和酸(如果使用的話)中混合式I化合物進行。然后以適當速率加入氧化劑。為了獲得完成反應需要的合理反應時間，反應溫度通常在低至大約0℃直至高達溶劑沸點之間變化，優(yōu)選少于8小時。所需產(chǎn)物，即其中R3為C1-C4烷基的式II化合物可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括結(jié)晶、萃取和蒸餾)分離。
流程3 在流程4所示的步驟(4)中，其中R3為C1-C4烷基的式II化合物(酯)可以轉(zhuǎn)化成其中R3為H的式II化合物(羧酸)。用于將酯轉(zhuǎn)化成羧酸的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。式II化合物(其中R3為C1-C4烷基)可以用多種方法轉(zhuǎn)化成式II化合物(其中R3為H)，包括在無水條件下的親核裂解或使用酸或堿的水解方法(參見T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，John Wiley &Sons，Inc.，New York，1991，pp.224-269方法綜述部分)。對于流程4的方法，優(yōu)選堿催化水解法。適宜的堿包括堿金屬(如鋰、鈉或鉀)的氫氧化物。例如，可以將酯溶解在水與醇(例如乙醇)的混合物中。通過用氫氧化鈉或氫氧化鉀處理，酯皂化生成羧酸的鈉或鉀鹽。繼用強酸如鹽酸或硫酸酸化，生成羧酸。羧酸可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法(包括結(jié)晶、萃取和蒸餾)分離。
流程4 II(R3是C1-C4烷基) II(R3是H)應當指出，其中R1為鹵素的某些式I化合物可以用其中R1為不同鹵素或者為磺酸酯基(sulfonate group)如對-甲苯磺酸酯、苯磺酸酯和甲磺酸酯的其它式I化合物制備。例如，其中R1為Br的式I化合物可以通過用溴化氫處理其中R1為Cl或?qū)?甲苯磺酸酯的相應式I化合物來制備。反應在適當溶劑如二溴甲烷、二氯甲烷或乙腈中進行。反應可以在大氣壓或接近大氣壓下進行，或者在加壓容器中于高于大氣壓下進行。當式I起始化合物中的R1為鹵素如Cl時，反應優(yōu)選以能用噴霧(sparging)或其它合適方式除去反應中產(chǎn)生的鹵化氫的方式進行。反應可以在大約0℃-100℃下進行，最方便的是在接近室溫(例如約10-40℃)下進行，更優(yōu)選在大約20-30℃下進行。加入路易斯酸催化劑(例如三溴化鋁用于制備其中R1為Br的式I化合物)有利于反應。式I產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的普通方法分離，包括萃取、蒸餾和結(jié)晶方法在內(nèi)。
其中R1為鹵素的式I起始化合物可如上面流程2所述制備。其中R1為磺酸酯基的式I起始化合物同樣可以以相應的式4化合物為原料按標準方法制備，例如在適當溶劑如二氯甲烷中用磺酰氯(如對甲苯磺酰氯)和堿如叔胺(例如三乙胺)處理。
無需進一步解釋，可以相信，利用前面的描述，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠最大程度地應用本發(fā)明。因此，以下實施例應被認為僅用于舉例說明，不會以任何方式構(gòu)成限制發(fā)明內(nèi)容。下列實施例用的起始原料可以不必一定用記載在其它實施例中的具體制備方法制得。除色譜用溶劑混合物或另有說明外，百分比指重量百分數(shù)。除另有說明外，用于色譜溶劑混合物的份數(shù)和百分比是指體積比。1H NMR光譜以距離四甲基硅烷的ppm低磁場給出“s”表示單重峰，“d”表示雙重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰；“m”表示多重峰，“dd”表示雙二重峰，“dt”表示雙三重峰，以及“br s”表示寬單峰。
實施例1使用馬來酸二乙酯制備5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名為1-苯基-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的300-mL四頸燒瓶內(nèi)加入80mL無水乙醇、80.0mL(0.214mol)21％的乙醇鈉乙醇溶液、和20.0mL(0.203mol)苯肼。用大約18分鐘逐滴加入40.0mL(0.247mol)馬來酸二乙酯處理所形成的橙色溶液。加料的頭5分鐘反應物料的溫度從25℃升高到38℃。在其余的加料過程中間歇使用水浴，用以調(diào)節(jié)反應溫度介于38-42℃之間。將形成的橙紅色溶液在環(huán)境條件下保持30分鐘。然后加到含有20.0mL(0.349mol)冰乙酸和700mL水的分液漏斗內(nèi)?；旌衔镉?50mL二氯甲烷萃取。萃取物用硫酸鎂干燥，過濾，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。所得黃黑色油狀物(52.7g)用100mL乙醚稀釋，產(chǎn)物迅速結(jié)晶引起微沸。漿液在環(huán)境條件下保持2小時。之后冷卻到大約0℃。過濾分離產(chǎn)物，用2×20mL冷乙醚洗滌，爾后在濾器中風干大約15分鐘。產(chǎn)物為29.1g(61％)的高度結(jié)晶白色粉末。1H NMR未觀測到明顯的雜質(zhì)。濃縮濾液得20.8g棕色油狀物。分析該油狀物顯示其中另外存在6.4g(13％)所需產(chǎn)物。因此，反應的總收率為74％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，7.32(t，2H)，7.15(d，2H)，7.00(t，1H)，4.61(dd，1H)，4.21(q，2H)，2.95(dd，1H)，2.45(dd，1H)，1.25(t，3H)。
實施例2使用富馬酸二乙酯制備5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名為1-苯基-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的500-mL四頸燒瓶內(nèi)加入150mL無水乙醇、15.0g(0.212mol)96％的乙醇鈉乙醇溶液、和20.0mL(0.203mol)苯肼。向該橙色混合物中滴加40.0mL(0.247mol)富馬酸二乙酯，加料時間75分鐘。加料期間反應物料的溫度從28℃最高升到37℃，且最終溫度為32℃。將所得的略微渾濁橙色溶液在環(huán)境條件下保持135分鐘。然后將反應混合物倒入含有15.0mL(0.262mol)冰乙酸和700mL水的分液漏斗內(nèi)。混合物用150mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。所得棕黃色油狀物(41.3g)再用100mL乙醚稀釋。加入少許晶種?；旌衔镌诃h(huán)境條件下保持30分鐘。然后冷卻到大約0℃。過濾分離產(chǎn)物，用2×10mL冷乙醚洗滌，之后在濾器中風干大約15分鐘。產(chǎn)物為9.5g(20％)的高度結(jié)晶白色粉末。1H NMR未觀測到明顯的雜質(zhì)。濃縮濾液得31g棕色油狀物。分析該油狀物表明其中另外存在7.8g(16％)所需產(chǎn)物。因此，反應的總選擇性為36％。
實施例35-氧代-2-(2-吡啶基)-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名為1-(2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的200-mL四頸燒瓶內(nèi)加入18mL無水乙醇、18.0mL(0.0482mol)21％的乙醇鈉乙醇溶液、和5.00g(0.0458mol)2-肼基吡啶。加熱所得溶液至34℃。然后用20分鐘滴加9.0mL(0.056mol)馬來酸二乙酯進行處理。加料期間反應物料的溫度最高升溫到48℃。將形成的橙色溶液在環(huán)境條件下保持85分鐘。然后倒入含有4.0mL(0.070mol)冰乙酸和300mL水的分液漏斗內(nèi)。混合物用2×50mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。將所得橙色油狀物(10.7g)在200g硅膠柱上進行快速層析，使用4％甲醇/氯仿作為洗脫劑(50mL餾分)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)餾分9-12，得3.00g橙色油狀物，其中包含77％的需要產(chǎn)物，15％的氯仿和8％的2-乙氧基丁二酸二乙酯。濃縮餾分13-17，得4.75g橙黃色油狀物，其中包含94％的所需產(chǎn)物和6％的氯仿。濃縮餾分18-21得到1.51g橄欖綠色油狀物，其中包含80％的所需產(chǎn)物和20％的氯仿。所需產(chǎn)物的總收率為8.0g(74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.68(br，1H)，8.22(d，1H)，7.70(t，1H)，6.90(m，2H)，5.33(dd，1H)，4.17(q，2H)，3.05(dd，1H)，2.48(dd，1H)，1.21(t，3H)。
實施例42-(2-氯苯基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名為1-(2-氯苯基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的250-mL四頸燒瓶內(nèi)加入40mL無水乙醇、40.0mL(0.107mol)21％的乙醇鈉乙醇溶液、和14.5g(0.102mol)(2-氯苯基)肼。加熱該紫色溶液到35℃。然后用大約23分鐘滴加19.0mL(0.117mol)馬來酸二乙酯進行處理。加料期間斷續(xù)使用水/冰浴，用以調(diào)節(jié)反應溫度介于35-40℃之間。反應混合物在這一溫度下保持30分鐘。然后加到含有10.0mL(0.175mol)冰乙酸和400mL水的分液漏斗內(nèi)?；旌衔镉?×100mL二氯甲烷萃取。萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。所得棕黑色油狀物(31.0g)放置結(jié)晶。將該物質(zhì)懸浮在100mL乙醚中，攪拌漿液大約1小時。過濾分離產(chǎn)物，用50mL乙醚洗滌，然后在室溫下真空干燥過夜。產(chǎn)物為12.5g(46％)的結(jié)晶粉末。1H NMR未觀測到明顯的雜質(zhì)。濃縮濾液得16.3g棕色油狀物。分析該油狀物顯示其中另外存在6.7g(25％)所需產(chǎn)物。因此，反應的總選擇性為71％。1H NMR(DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，7.47(6，1H)，7.32(m，2H)，7.14(t，1H)，4.39(d，1H)，4.19(q，2H)，3.07(dd，1H)，2.29(d，1H)，1.22(t，3H)。
實施例52-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-吡唑烷酮-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的2-L四頸燒瓶內(nèi)加入250mL無水乙醇和190mL(0.504mol)21％的乙醇鈉乙醇溶液?；旌衔镌诖蠹s83℃下加熱回流。然后用68.0g(0.474mol)3-氯-2(1H)-吡啶酮腙(或者稱為3-氯-2-肼基吡啶)處理?；旌衔镌偌訜峄亓?分鐘。然后用5分鐘向黃色漿液中滴加88.0mL(0.544mol)馬來酸二乙酯處理。加料過程中蒸出速率明顯增大。加料結(jié)束時所有的起始原料都已溶解。將生成的橙紅色溶液在回流狀態(tài)下保持10分鐘。待冷卻到65℃后將反應混合物用50.0mL(0.873mol)冰乙酸處理。有沉淀生成。混合物用650mL水稀釋，沉淀因此溶解。在冰浴中冷卻橙色溶液。產(chǎn)物在28℃下開始沉淀。漿液在大約2℃下保持2小時。過濾分離產(chǎn)物，用3×50mL 40％的含水乙醇洗滌，然后在濾器中風干大約1小時。產(chǎn)物為70.3g(55％)的高度結(jié)晶亮橙色粉末。1H NMR未觀測到明顯的雜質(zhì)。1H NMR(DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.27(d，1H)，7.92(d，1H)，7.20(dd，1H)，4.84(d，1H)，4.20(q，2H)，2.91(dd，1H)，2.35(d，1H)，1.22(t，3H)。
實施例63-氯-4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-苯基-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制備實施例6A在無堿存在的情形下在乙腈中使用磷酰氯在配置有機械攪拌器、溫度計、加料漏斗、回流冷凝器和氮氣入口管的500-mL四頸燒瓶內(nèi)加入150mL乙腈、25.0g(0.107mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯和11.0mL(0.118mol)磷酰氯。加熱該亮黃色溶液到78-80℃保持45分鐘。待冷卻到54℃后，滴加25.0g(0.298mol)碳酸氫鈉在250mL水中的溶液處理所生成的深藍綠色混合物。在15分鐘加料過程中有橙色油狀物析出。攪拌大約5分鐘后，混合物的pH為大約1。用大約3分鐘再加入10.0g(0.119mol)固體碳酸氫鈉，得到最終的pH為大約6。混合物加400mL水稀釋，橙色油狀物發(fā)生結(jié)晶。用尖勺搗碎結(jié)晶塊。過濾分離產(chǎn)物，用4×100mL水洗滌，然后在濾器上風干大約2小時。產(chǎn)物為24.5g(91％)的亮黃色蓬松結(jié)晶粉末。1H NMR未觀測到明顯的雜質(zhì)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.74(t，2H)，6.88(d，2H)，6.83(t，1H)，5.02(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.68(dd，1H)，3.34(d，1H)，1.16(t，3H)。
實施例6B在無堿存在的情形下在氯仿中使用磷酰氯在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的100-mL兩頸燒瓶內(nèi)加入50mL氯仿、5.00g(0.0213mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯、2.10mL(0.0225mol)磷酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。64℃下加熱回流該紅橙色溶液60分鐘。將生成的混合物即黃棕色液體和深綠色膠狀固體在回流狀態(tài)下保持140分鐘。然后加100mL二氯甲烷稀釋，轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。溶液用50mL 6％的碳酸氫鈉水溶液洗滌兩遍。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗產(chǎn)物為1.50g橙色油狀物，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR分析粗產(chǎn)物，顯示為大約65％的所需產(chǎn)物和35％的起始原料。所需產(chǎn)物的收率因此為大約18％。
實施例6C在三乙胺存在的情形下在氯仿中使用磷酰氯在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的100-mL兩頸燒瓶內(nèi)加入20mL氯仿、2.00g(0.00854mol)5-氧代-2-苯基-3-吡唑烷羧酸乙酯、1.30mL(0.00933mol)三乙胺、2滴N，N-二甲基甲酰胺和0.0850mL(0.00912mol)磷酰氯。當磷酰氯加入時立刻發(fā)生劇烈反應。64℃加熱回流混合物25分鐘。生成的黃色溶液用50mL水稀釋，然后用3.0g(0.036mol)固體碳酸氫鈉處理。在環(huán)境條件下攪拌該兩相混合物50分鐘。然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗內(nèi)，用100mL二氯甲烷稀釋。分出有機層，然后依次用50mL 5.5％的鹽酸水溶液和50mL 3.8％的碳酸鈉水溶液洗滌。洗滌過的有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗產(chǎn)物為1.90g黃色油狀物，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR分析粗產(chǎn)物，顯示其中為大約94％的所需產(chǎn)物、2％的起始原料和2％的未鑒定雜質(zhì)。所需產(chǎn)物的收率因此為大約83％。
實施例73-氯-4，5-二氫-1-(2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-(2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的250-mL四頸燒瓶內(nèi)加入50mL乙腈、4.70g(0.0188mol)5-氧代-2-(2-吡啶基)-3-吡唑烷羧酸酯和2.00mL(0.0215mol)磷酰氯?；旌衔飶?2℃自動加熱升溫到33℃。在環(huán)境條件下保持60分鐘之后，取樣，1HNMR分析顯示70％的起始原料轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物。將混合物在85℃下加熱回流80分鐘。移去加熱套。所生成的橙黃色溶液用50mL水稀釋。然后滴加3.9g(0.049mol)50％的苛性堿液處理，結(jié)果得到大約7.5的pH值。攪拌20分鐘后，混合物的pH下降到大約3。再加入3.0g(0.038mol)50％的苛性堿液，pH于是又增高到大約9.0。加入少量濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至大約7.5。將中和后的混合物轉(zhuǎn)移到含有300mL水和100mL二氯甲烷的分液漏斗內(nèi)。分出有機層，硫酸鎂干燥，過濾，然后，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物為4.10g(84％)的淡黃色油狀物，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為1.0％的起始原料和0.6％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.18(d，1H)，8.63(t，1H)，8.13(d，1H)，7.80(t，1H)，5.08(dd，1H)，4.11(m，2H)，3.65(dd，1H)，3.27(dd，1H)，1.14(t，3H)。
實施例83-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的2-L四頸燒瓶內(nèi)加入1000mL乙腈、91.0g(0.337mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和35.0mL(0.375mol)磷酰氯。加入磷酰氯后混合物立刻從22℃自動加熱升溫到25℃，并有沉淀產(chǎn)生。于83℃加熱回流該亮黃色漿液35分鐘，沉淀溶解。形成的橙色溶液在回流狀態(tài)下保持45分鐘，溶液此時變?yōu)樯罹G色。用蒸餾頭替換回流冷凝器，通過蒸餾移出650mL溶劑。在第二個配置有機械攪拌器的2-L四頸燒瓶內(nèi)放入130g(1.55mol)碳酸氫鈉和400mL水。用15分鐘將上述濃縮反應混合物加到該碳酸氫鈉漿液中。劇烈攪拌形成的兩相混合物20分鐘，此時不再有氣體逸出?；旌衔镉?50mL二氯甲烷稀釋，然后攪拌50分鐘?；旌衔镉?1g Celite 545_硅藻土處理，之后濾除阻礙相分離的黑色焦油物質(zhì)。由于濾液分離成清晰相的速率很慢，故再加入200mL二氯甲烷和200mL水進行稀釋，并另用15g Celite545_進行處理。過濾混合物，將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗內(nèi)。分離出較重的深綠色有機層。再次過濾50mL碎屑層，然后加到有機層中。有機溶液(800mL)用30g硫酸鎂和12g硅膠處理，并磁力攪拌有機溶液(800mL)30分鐘。過濾漿液以除去已變?yōu)樯钏{綠色的硫酸鎂和硅膠。濾餅用100mL二氯甲烷洗滌。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮濾液。產(chǎn)物為92.0g(93％)深琥珀色油狀物。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為1％的起始原料和0.7％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，7.00(dd，1H)，5.25(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.58(dd，1H)，3.26(dd，1H)，1.15(t，3H)。
實施例93-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)的制備實施例9A使用三溴氧化磷在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入400mL乙腈、50.0g(0.185mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和34.0mL(0.119mol)三溴化氧化磷。于83℃加熱回流該橙色漿液20分鐘，然后將形成的橙色渾濁溶液在回流狀態(tài)下保持75分鐘，此時有致密褐色結(jié)晶沉淀物生成。用蒸餾頭替換回流冷凝器，收集300mL無色渾濁餾出液。在另一個配置有機械攪拌器的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入45g(0.54mol)碳酸氫鈉和200mL水。用5分鐘將上述濃縮反應混合物加到該碳酸氫鈉漿液中。劇烈攪拌形成的兩相混合物5分鐘，此時不再有氣體逸出?；旌衔镉?00mL二氯甲烷稀釋，然后攪拌75分鐘?；旌衔镉?g Celite 545_處理，之后濾除棕色焦油物質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗內(nèi)。分出棕色有機層(400mL)，然后用15g硫酸鎂和2.0g Darco G60活性炭處理。磁力攪拌形成的漿液15分鐘，然后濾除硫酸鎂和活性炭。綠色濾液用3g硅膠處理，攪拌數(shù)分鐘。過濾除去深藍綠色硅膠，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物為58.6g(95％)亮琥珀色油狀物，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為0.3％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，6.99(dd，1H)，5.20(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.60(dd，1H)，3.29(dd，1H)，1.15(t，3H)。
實施例9B使用五溴化磷在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入330mL乙腈、52.0g(0.193mol)2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯和41.0g(0.0952mol)五溴化磷。于84℃加熱回流該橙色漿液20分鐘。將生成的紅磚色混合物在回流狀態(tài)下保持90分鐘，此時有致密褐色結(jié)晶沉淀物生成。用蒸餾頭替換回流冷凝器，收集220mL無色渾濁餾出液。在另一個配置有機械攪拌器的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入40g(0.48mol)碳酸氫鈉和200mL水。用5分鐘將上述濃縮反應混合物加到這種碳酸氫鈉漿液中。劇烈攪拌形成的兩相混合物10分鐘，此時不再有氣體逸出?；旌衔镉?00mL二氯甲烷稀釋，然后攪拌10分鐘?；旌衔镉?g Celite 545_處理，之后濾除紫色焦油物質(zhì)。濾餅用50mL二氯甲烷洗滌。將濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗內(nèi)。分出紫紅色有機層(400mL)，然后用15g硫酸鎂和2.2g Darco G60活性炭處理。磁力攪拌形成的漿液40分鐘，然后過濾漿液以除去硫酸鎂和活性炭。濾液利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物為61.2g(95％)的黑琥珀色油狀物，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為0.7％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.12(d，1H)，7.84(d，1H)，6.99(dd，1H)，5.20(dd，1H)，4.11(q，2H)，3.60(dd，1H)，3.29(dd，1H)，1.15(t，3H)。
實施例103-氯-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-苯基-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯)的制備實施例10A使用過氧化氫在配置有磁力攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的100-mL兩頸燒瓶內(nèi)加入1.50g(0.00594mol)3-氯-4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯和15mL乙腈。加熱混合物到80℃。然后用0.700mL(0.00685mol)30％的過氧化氫水溶液處理?；旌衔镌?8-80℃保持5小時。之后將反應物料加到70mL水中。過濾分離析出的產(chǎn)物，然后用15mL水洗滌。將濕濾餅溶解在100mL二氯甲烷中。溶液用硫酸鎂干燥，過濾，然后利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。產(chǎn)物為1.24g(大約79％)的橙色油狀物，放置隨即結(jié)晶。產(chǎn)物大約具有95％的純度(基于1H NMR).1H NMR(DMSO-d6)δ7.50(s，5H)，7.20(s，1H)，7.92(d，1H)，4.18(q，2H)，1.14(t，3H)。
實施例10B使用二氧化錳在配置有磁力攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的100-mL兩頸燒瓶內(nèi)加入3.00g(0.0119mol)3-氯-4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、25mL氯仿和2.50g(0.0245mol)活化的二氧化錳。混合物在62℃加熱回流1小時。1H NMR分析反應物料樣品顯示，大約有6％的起始原料主要轉(zhuǎn)為成所需的1-苯基-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯?；旌衔镌诨亓鳡顟B(tài)下保持5小時。分析第二份樣品顯示轉(zhuǎn)化率大約9％。
實施例10C使用次氯酸鈉在配置有磁力攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的100-mL兩頸燒瓶內(nèi)加入1.00g(0.00396mol)3-氯-4，5-二氫-1-苯基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、10mL乙腈、0.55g(0.0040mol)磷酸二氫鈉一水合物和5.65g(0.00398mol)5.25％的次氯酸鈉水溶液。保持橙色溶液在環(huán)境條件下85分鐘。1H NMR分析反應物料樣品顯示大約有71％的起始原料轉(zhuǎn)化為兩種主要產(chǎn)物。加熱溶液到60℃保持60分鐘。分析第二份樣品顯示轉(zhuǎn)化率與第一份樣品相比沒有增加。反應混合物再用3.00g(0.00211mol)5.25％的次氯酸鈉水溶液處理。在60℃保持60分鐘后，將反應物料加到100mL水中。混合物用100mL二氯甲烷萃取。分出萃取液，硫酸鎂干燥，過濾，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。粗產(chǎn)物為0.92g橙紅色油狀物。1H NMR顯示粗產(chǎn)物主要由3-氯-1-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或稱為1-(4-氯苯基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)和3-氯-1-(2-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或稱為1-(2-氯苯基)-3-氯-2-吡唑啉-5-羧酸乙酯)以2∶1的比例組成。使用10％乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑進行硅膠層析，可以分離這些異構(gòu)體。3-氯-1-(4-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的1H NMR(DMSO-d6)δ7.28(d，2H)，6.89(d，2H)，5.08(dd，1H)，4.14(q，2H)，3.71(dd，1H)，3.37(dd，1H)，1.16(t，3H)。3-氯-1-(2-氯苯基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的1H NMR(DMSO-d6)δ7.41(d，1H)，7.30(m，2H)，7.14(m，1H)，5.22(dd，1H)，3.90(q，2H)，3.68(dd，1H)，3.38(dd，1H)，0.91(t，3H)。
實施例113-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的2-L四頸燒瓶內(nèi)加入99.5g(0.328mol)95％純度的3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、1000mL乙腈和35.0mL(0.661mol)98％的硫酸。加入硫酸后混合物立刻從22℃自動加熱升溫到35℃。攪拌數(shù)分鐘后，混合物用140g(0.518mol)過硫酸鉀處理。84℃加熱回流該漿液4.5小時。趁熱(50-65℃)過濾生成的橙色漿液以移去白色細小沉淀物。濾餅用50mL乙腈洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液至大約500mL。在另一個配置有機械攪拌器的2-L四頸燒瓶內(nèi)放入1250mL水。用約5分鐘將上述濃縮反應物料加到水中。過濾分離產(chǎn)物，用3×125mL 25％的乙腈水溶液洗滌，繼用100mL水洗滌一遍，然后在室溫下真空干燥過夜。產(chǎn)物為79.3g(82％)橙色結(jié)晶粉末。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為1.9％的水和0.6％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.38(d，1H)，7.71(dd，1H)，7.31(s，1H)，4.16(q，2H)，1.09(t，3H)。
實施例123-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸乙酯)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器和氮氣入口管的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入40.2g(0.121mol)3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、300mL乙腈和13.0mL(0.245mol)98％的硫酸。加入硫酸后混合物立刻從22℃自動加熱升溫到36℃。攪拌數(shù)分鐘后，混合物用48.0g(0.178mol)過硫酸鉀處理。84℃加熱回流該漿液2小時。趁熱(50-65℃)過濾生成的橙色漿液以移去白色沉淀物。濾餅用2×50mL乙腈洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮濾液到大約200mL。在另一個配置有機械攪拌器的1-L四頸燒瓶內(nèi)放入400mL水。用約5分鐘將上述濃縮反應物料加到該水中。過濾分離產(chǎn)物，用100mL20％的乙腈水溶液洗滌，繼用75mL水洗滌，然后在濾器中風干1小時。產(chǎn)物為36.6g(90％)橙色結(jié)晶粉末。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為大約1％的未知物和0.5％的乙腈。1H NMR(DMSO-d6)δ8.59(d，1H)，8.39(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.35(s，1H)，4.16(q，2H)，1.09(t，3H)。
實施例133-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-氯吡唑-5-羧酸)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計和氮氣入口管的1-L四頸燒瓶內(nèi)加入79.3g(0.270mol)97.5％的3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、260mL甲醇、140mL水和13.0g(0.325mol)片狀氫氧化鈉。加入氫氧化鈉后混合物從22℃自動加熱升溫到35℃，并且起始原料開始溶解。在環(huán)境條件下攪拌45分鐘之后，所有起始原料都已溶解。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮形成的深棕橙色溶液到大約250mL。然后加400mL水稀釋濃縮反應混合物。水溶液用200mL乙醚萃取。將水層轉(zhuǎn)移到配有磁力攪拌器的1-L Erlenmeyer燒瓶內(nèi)。然后用大約10分鐘滴加36.0g(0.355mol)濃鹽酸處理上述溶液。過濾分離產(chǎn)物，再用2×200mL水使之再成漿狀，蓋子用100mL水洗滌一遍，然后在濾器上風干1.5小時。產(chǎn)物為58.1g(83％)的亮棕色結(jié)晶粉末。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為大約0.7％的乙醚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(brs，1H)，8.56(d，1H)，8.25(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.20(s，1H)。
實施例143-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸(或者命名為1-(3-氯-2-吡啶基)-3-溴吡唑-5-羧酸)的制備在配置有機械攪拌器、溫度計和氮氣入口管的300-mL四頸燒瓶內(nèi)加入25.0g(0.0756mol)98.5％純度的3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-1H-吡唑-5-羧酸乙酯、75mL甲醇、50mL水和3.30g(0.0825mol)片狀氫氧化鈉。加入氫氧化鈉后混合物從29℃自動加熱升溫到34℃，并且起始原料開始溶解。在環(huán)境條件下攪拌90分鐘之后，所有起始原料完全溶解。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮生成的深橙色溶液到大約90mL。然后加160mL水稀釋濃縮反應混合物。水溶液用100mL乙醚萃取。將水層轉(zhuǎn)移到配有磁力攪拌器的500-mL Erlenmeyer燒瓶內(nèi)。然后用大約10分鐘滴加8.50g(0.0839mol)濃鹽酸處理上述溶液。過濾分離產(chǎn)物，再用2×40mL水使之再成漿狀，蓋子用25mL水洗滌一遍，然后在濾器上風干2小時。產(chǎn)物為20.9g(91％)的褐色結(jié)晶粉末。1H NMR觀測到的僅有的可見雜質(zhì)為大約0.8％的未知物和0.7％的乙醚。1H NMR(DMSO-d6)δ13.95(brs，1H)，8.56(d，1H)，8.25(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.25(s，1H)。
實施例15使用溴化氫由3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯向3-氯-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(8.45g，29.3mmol)的二溴甲烷(85mL)溶液中通入溴化氫。90分鐘之后終止氣流，將反應混合物用碳酸氫鈉水溶液(100mL)洗滌。干燥有機層，減壓蒸干得到油狀標題產(chǎn)物(9.7g，99％收率)，放置隨即發(fā)生結(jié)晶。1H NMR(CDCl3)δ8.07(dd，J＝1.6，4.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，6.85(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，5.25(ABX的X，1H，J＝9.3，11.9Hz)，4.18(q，2H)，3.44(ABX系統(tǒng)圖中的1/2 AB，J＝11.7，17.3Hz，1H)，3.24(ABX系統(tǒng)圖中的1/2 AB，J＝9.3，17.3Hz，1H)，1.19(t，3H)。
下面的實施例16說明1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基]-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的制備，該化合物可按照實施例15所述的類似方法用于制備3-溴-1-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。
實施例161-(3-氯-2-吡啶基)-4，5-二氫-3-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]-1H-
吡唑-5-羧酸乙酯的制備0℃下，向2-(3-氯-2-吡啶基)-5-氧代-3-吡唑烷羧酸乙酯(10.0g，37.1mmol)和對-甲苯磺酰氯(7.07g，37.1mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物內(nèi)逐滴加入三乙胺(3.75g，37.1mmol)。再加入一份對-甲苯磺酰氯(0.35g，1.83mmol)和三乙胺(0.19g，1.88mmol)。然后任反應混合物升溫到室溫，攪拌過夜。混合物然后用二氯甲烷(200mL)稀釋，繼用水(3×70mL)洗滌。干燥有機相，蒸發(fā)留下油狀標題產(chǎn)物(13.7g，87％收率)，進而緩慢形成結(jié)晶。產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，熔點99.5-100℃。IR(液體石蠟)1740，1638，1576，1446，1343，1296，1228，1191，1178，1084，1027，948，969，868，845cm-1。1H NMR(CDCl3)δ8.01(dd，J＝1.4，4.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.56(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝4.6，7.7Hz，1H)，5.72(ABX的X，J＝9，11.8Hz，1H)，4.16(q，2H)，3.33(ABX系統(tǒng)圖中的1/2 AB，J＝17.5，11.8Hz，1H)，3.12(ABX系統(tǒng)圖中的1/2 AB，J＝17.3，9Hz，1H)，2.45(s，3H)，1.19(t，3H)。
按照本文所述方法以及本領(lǐng)域已知的方法，可以制備下表1至3中的化合物。這些表中使用下列縮寫t表示叔，s表示仲，n表示正，i表示異，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，i-Pr表示異丙基和t-Bu表示叔丁基。
表1
R1為Cl
R1為Br
表2
R1為Cl
R1為Br
表3
實用性式I、II和4的化合物可作為制備式III化合物用的合成中間體
其中X，R1，R2和n如上定義；R6為CH3，Cl或Br；R7為F，Cl，Br，I或CF3；且R8為C1-C4烷基。
式III化合物可用作為殺蟲劑。
式III化合物可以以式II化合物為原料(又可以式4和I化合物為原料)按流程5-7所述方法制備。
偶聯(lián)式IIa的吡唑羧酸(其中R3為H的式II化合物)與式5的鄰氨基苯甲酸，生成式6的苯并噁嗪酮。在流程5中，式6的苯并噁嗪酮是按下文所述直接制備的在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，向式IIa吡唑羧酸中順序加入甲磺酰氯，接著加入式5鄰氨基苯甲酸，進而再加入叔胺和甲磺酰氯。該方法通常能提供良好收率的苯并噁嗪酮。
流程5 流程6描述了另一條制備式6苯并噁嗪酮的路線，包括偶聯(lián)式8的吡唑酰氯與式7的靛紅酸酐，直接得到式6苯并噁嗪酮。
流程6 溶劑如吡啶或吡啶/乙腈適合于這一反應。式8的酰氯可按照已知方法如用亞硫酰氯或草酰氯進行氯化而由相應的式IIa酸制得。
如流程7所示，式III化合物可通過式6的苯并噁嗪酮與C1-C4烷基胺反應制備。反應可以不使用溶劑凈相進行，或者在包括四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷或氯仿在內(nèi)的多種適宜溶劑中進行，最佳溫度范圍為室溫到溶劑回流溫度。苯并噁嗪酮與胺生成鄰氨基苯甲酰胺的通用反應在化學文獻中有大量資料記載。關(guān)于苯并噁嗪酮化學的論述參見Jakobsen等，Biorgainc and Medicinal Chemistry 2000，8，2095-2103及其中引用的文獻。也可以參見Coppola，J.Heterocyclic Chemistry 1999，36，563-588。
流程7
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1為鹵素；各R2獨立地為C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代鏈烯基，C2-C4鹵代炔基，C3-C6鹵代環(huán)烷基，鹵素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；珻1-C4烷基磺?；?，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環(huán)烷基氨基，C3-C6(烷基)環(huán)烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3為H或C1-C4烷基；X為N或CR4；R4為H或R2；和n為0-3，條件是當X為CH時，則n至少為1。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中n為1-3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，并且一個R2位于3位；以及X為N。
4.制備權(quán)利要求1的化合物的方法，該方法包括(1)用鹵化劑處理式4化合物 其中R3為C1-C4烷基；生成式I化合物；以及當制備其中R3為H的式I化合物時，(2)將(1)中生成的化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為H的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中n為1-3。
6.權(quán)利要求4的方法，其中R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，并且一個R2位于3位；R3為C1-C4烷基；以及X為N。
7.權(quán)利要求6的方法，其中鹵化劑為三鹵化氧化磷或五鹵化磷。
8.權(quán)利要求7的方法，其中步驟(1)是在無堿存在的情況下使用乙腈作為溶劑進行的。
9.式II化合物 其中R1為鹵素；各R2獨立地為C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代鏈烯基，C2-C4鹵代炔基，C3-C6鹵代環(huán)烷基，鹵素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；珻1-C4烷基磺?；珻1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環(huán)烷基氨基，C3-C6(烷基)環(huán)烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；R3為H或C1-C4烷基；X為N或CR4；R4為H或R2；和n為0-3，條件是當X為CH時，則n至少為1。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中n為1-3。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，并且一個R2位于3位；和X為N。
12.制備權(quán)利要求9的式II化合物的方法，該方法包括(3)任選在酸存在下，用氧化劑處理式I化合物 生成式II化合物；以及當使用其中R3為C1-C4烷基的式I化合物來制備其中R3為H的式II化合物時，(4)將(3)中生成的化合物轉(zhuǎn)化為R3為H的式II化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中n為1-3。
14.權(quán)利要求12的方法，其中氧化劑為過氧化氫或過硫酸鹽。
15.權(quán)利要求14的方法，其中X為CR4；且氧化劑為過氧化氫。
16.權(quán)利要求14的方法，其中X為N；氧化劑為過硫酸鉀；并且步驟(3)是在硫酸存在下進行。
17.權(quán)利要求12的方法，其中在式I中，其中的R1為Cl或Br；各R2獨立地為Cl或Br，且一個R2位于3-位；R3為C1-C4烷基；和X為N。
18.權(quán)利要求12的方法，其中式I化合物是用以下方法制備的，該方法包括包括(1)用鹵化劑處理式4化合物 其中R3為C1-C4烷基；生成式I化合物；以及當制備其中R3為H的式I化合物時，(2)將(1)中生成的化合物轉(zhuǎn)化成其中R3為H的化合物。
19.式4化合物 其中各R2獨立地為C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代鏈烯基，C2-C4鹵代炔基，C3-C6鹵代環(huán)烷基，鹵素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基磺?；?，C1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環(huán)烷基氨基，C3-C6(烷基)環(huán)烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；X為N；R3為H或C1-C4烷基；和n為0-3，條件是當X為CH時，則n至少為1。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中n為1-3。
21.權(quán)利要求19的化合物，其中各R2獨立地為Cl或Br，且一個R2位于3位。
22.使用其中R3為H的式II化合物 制備式III化合物的方法 其中R1為鹵素；各R2獨立地為C1-C4烷基，C2-C4鏈烯基，C2-C4炔基，C3-C6環(huán)烷基，C1-C4鹵代烷基，C2-C4鹵代鏈烯基，C2-C4鹵代炔基，C3-C6鹵代環(huán)烷基，鹵素，CN，NO2，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基亞磺?；?，C1-C4烷基磺?；珻1-C4烷基氨基，C2-C8二烷基氨基，C3-C6環(huán)烷基氨基，C3-C6(烷基)環(huán)烷基氨基，C2-C4烷基羰基，C2-C6烷氧基羰基，C2-C6烷基氨基羰基，C3-C8二烷基氨基羰基或C3-C6三烷基甲硅烷基；X為N或CR4；R4為H，Cl或Br；R6為CH3，Cl或Br；R7為F，Cl，Br，I或CF3；R8為C1-C4烷基，和n為0，1，2或3；條件是當X為CH時，則n至少為1；其特征在于用權(quán)利要求12的方法制備所述式II化合物。
23.權(quán)利要求22的方法，其中n為1-3。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物，其制備方法及其在制備式II化合物中的應用，其中R
文檔編號C07D231/06GK1541206SQ02815775
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月13日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月13日
發(fā)明者J·H·弗羅伊登伯格, G·P·拉姆, T·P·賽拜, T·M·斯蒂芬森, J H 弗羅伊登伯格, 拉姆, 斯蒂芬森, 賽拜 申請人:納幕爾杜邦公司