專利名稱：二氮雜萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的二氮雜萘衍生物。
背景技術(shù)：
以前本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了具有止痛效果的新的二氮雜萘衍生物，并完成了關(guān)于該衍生物地發(fā)明[PCT/JP98/03045，國際專利公開號(hào)WO99/02527A1]。但是，繼續(xù)研究，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)該衍生物在治療某些疾病時(shí)效果不大，如治療神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷的糖尿病性神經(jīng)病時(shí)達(dá)不到理想的止痛效果，另外發(fā)明人認(rèn)識(shí)到該衍生物用藥可能導(dǎo)致副作用，例如甲狀腺肥大等。
發(fā)明公開
本發(fā)明的目的是提供新的二氮雜萘衍生物，相對(duì)于本發(fā)明人以前開發(fā)的上述衍生物該衍生物具有優(yōu)異的藥用性能，在藥學(xué)領(lǐng)域中更有用。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)了可達(dá)到本發(fā)明目的的、由下述通式(1)表示的新的衍生物。
本發(fā)明提供了由下述通式(1)表示的新的二氮雜萘衍生物
其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)；
R2表示氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、苯基、或在苯環(huán)上任選有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)；
R3和R4各自獨(dú)立地表示-Y-O-Z-R5基團(tuán)(其中Y是低級(jí)亞烷基基團(tuán)，Z是單鍵或低級(jí)亞烷基基團(tuán)，和R5是具有1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基的苯基基團(tuán)鹵原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙基基團(tuán)和2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙烯基基團(tuán)；或者R3和R4之一是-Y-O-Z-R5基團(tuán)(其中Y、Z和R5如上文定義)，而另一個(gè)是低級(jí)烷基、苯基或苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)；
條件是當(dāng)R2是苯環(huán)上任選有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)和R3和R4中至少一個(gè)是苯環(huán)上有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的芐氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)的情況除外。
本發(fā)明還提供了包括上述二氮雜萘衍生物和藥用載體的藥物組合物；具體地，可作為止痛劑的藥物組合物，可作為糖尿病性神經(jīng)病治療劑的藥物組合物，和/或可作為腺苷增強(qiáng)劑的藥物組合物。
進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了緩解患者疼痛的方法，治療患者糖尿病性神經(jīng)病的方法，或提高患者的腺苷的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的上述二氮雜萘衍生物。
下面對(duì)本發(fā)明的所述衍生物做詳細(xì)描述。
上述通式(1)和本說明書其它通式中各個(gè)基團(tuán)的實(shí)例如下文所述。在說明書中，用于描述含碳基團(tuán)的用詞“低級(jí)”是指“具有1-6個(gè)碳原子”。
低級(jí)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基和類似的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。
環(huán)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和類似的具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。
低級(jí)烷氧基基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和類似的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。
低級(jí)亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、次乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基和類似的具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基基團(tuán)。
鹵原子的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。
鹵代低級(jí)烷基的實(shí)例包括具有選自氟、氯、溴和碘的鹵原子作為取代基的全鹵代-(C1-6)烷基，具體地包括全氟代-(C1-6)烷基。其具體實(shí)例是三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、九氟丁基、十一氟戊基、十三氟己基等。
2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙基基團(tuán)的實(shí)例包括2，2-二甲氧羰基乙基、2，2-二乙氧羰基乙基、2，2-二丙氧羰基乙基、2，2-二丁氧羰基乙基、2，2-二戊氧羰基乙基、2，2-二己氧羰基乙基和類似的2，2-二(C1-6烷氧羰基)乙基基團(tuán)。
2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙烯基基團(tuán)的實(shí)例包括2，2-二甲氧羰基乙烯基、2，2-二乙氧羰基乙烯基、2，2-二丙氧羰基乙烯基、2，2-二丁氧羰基乙烯基、2，2-二戊氧羰基乙烯基、2，2-二己氧羰基乙烯基和類似的2，2-二(C1-6烷氧羰基)乙烯基基團(tuán)。
苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基和類似的苯基-C1-6烷基基團(tuán)。
除了上述苯基-低級(jí)烷基以外，在苯環(huán)上任選有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)的實(shí)例包括2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、4-乙氧基芐基、4-丙氧基芐基、4-丁氧基芐基、4-戊氧基芐基、4-己氧基芐基、2，3-二甲氧基芐基、2，4-二甲氧基芐基、2，5-二甲氧基芐基、2，6-二甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、2，3，4-三甲氧基芐基、2，3，5-三甲氧基芐基、2，4，5-三甲氧基芐基、3，4，5-三甲氧基芐基、3，4，5-三乙氧基芐基、1-(4-甲氧基苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基、3-(4-甲氧基苯基)丙基、4-(4-甲氧基苯基)丁基、5-(4-甲氧基苯基)戊基、6-(4-甲氧基苯基)己基、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙基、3-(3，4，5-三甲氧基苯基)丙基、4-(3，4，5-三甲氧基苯基)丁基、5-(3，4，5-三甲氧基苯基)戊基、6-(3，4，5-三甲氧基苯基)己基和類似的在苯環(huán)上任選有1-3個(gè)C1-6烷氧基的苯基-C1-6烷基基團(tuán)。
除了上述未取代的苯基基團(tuán)外，具有1-3個(gè)選自下述基團(tuán)鹵原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙基基團(tuán)和2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙烯基基團(tuán)作為取代基的苯基基團(tuán)的實(shí)例如下2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-五氟乙基苯基、4-七氟丙基苯基、4-九氟丁基苯基、4-十一氟戊基苯基、4-十三氟己基苯基、2，3-亞甲基二氧基苯基、3，4-亞甲基二氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、3-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二乙氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二丙氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二丁氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二戊氧羰基乙基)苯基、4-(2，2-二己氧羰基乙基)苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、3-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二乙氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二丙氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二丁氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二戊氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二己氧羰基乙烯基)苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、2，3，5-三甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，3-二(三氟甲基)苯基、2，4-二(三氟甲基)苯基、2，5-二(三氟甲基)苯基、2，6-二(三氟甲基)苯基、3，4-二(三氟甲基)苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2，4，6-三(三氟甲基)苯基、2，3，4-三(三氟甲基)苯基、2，3，5-三(三氟甲基)苯基、2，4，5-三(三氟甲基)苯基、3，4，5-三(三氟甲基)苯基、2，3-二羥基苯基、2，4-二羥基苯基、2，5-二羥基苯基、2，6-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、2，4，6-三羥基苯基、2，3，4-三羥基苯基、2，3，5-三羥基苯基、2，4，5-三羥基苯基、3，4，5-三羥基苯基、2，4-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、3，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，6-二(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，4，6-三(2，2-二戊氧基羰基乙基)苯基、2，4-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、3，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，5-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，6-二(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、2，4，6-三(2，2-二戊氧基羰基乙烯基)苯基、3，4-亞甲基二氧基-5-甲氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基-4-甲氧基苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-甲氧基苯基、5-羥基-3，4-亞甲基二氧基苯基、5-羥基-2，3-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-2，3-亞甲基二氧基苯基、3-羥基-4，5-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-3，5-亞甲基二氧基苯基、4-羥基-2，6-亞甲基二氧基苯基、3，5-二羥基-4-甲氧基苯基、2，6-二羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-羥基-3，5-二叔丁基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、2-氯-4，5-亞甲基二氧基苯基、5-氯-2，3-亞甲基二氧基苯基、2-氯-4-羥基苯基、4-氯-2-羥基苯基、2-氯-4-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、4-氯-2-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、2-氯-4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-氯-2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、3-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-3-三氟甲基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-甲氧基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-甲氧基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-甲氧基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-三氟甲基苯基、4-甲基-3-三氟甲基苯基、4-甲基-2，3-亞甲基二氧基苯基、2-甲基-3，4-亞甲基二氧基苯基、3-羥基-4-甲基苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-甲基苯基、2，3-亞甲基二氧基-4-三氟甲基苯基、3，4-亞甲基二氧基-5-三氟甲基苯基、3-羥基-4-三氟甲基苯基、4-羥基-3-三氟甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-三氟甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-三氟甲基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-三氟甲基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-三氟甲基苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-(2，2-二甲氧羰基乙基)苯基、2，3-亞甲基二氧基-5-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-羥基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-2-羥基苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)-4-羥基苯基、4-(2，2-二甲氧羰基乙基)-2-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基、2-(2，2-二甲氧羰基乙基)-4-(2，2-二甲氧羰基乙烯基)苯基等。
在本發(fā)明的二氮雜萘衍生物中下述定義(1)-(6)的一組化合物是優(yōu)選的，在下文中該組化合物被稱為本發(fā)明的A組化合物。
(1)其中R3和R4之一是低級(jí)烷基時(shí)的通式(1)表示的二氮雜萘衍生物。
(2)通式(1)的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子。
(3)上述第(2)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中R2是在苯環(huán)上任選具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)。
(4)上述第(3)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中Z是單鍵。
(5)上述第(4)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中R5是有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基苯基基團(tuán)。
(6)上述第(5)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中R2是在苯環(huán)上任選具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的芐基基團(tuán)。
在本發(fā)明的上述A組化合物中，(4)-(6)的化合物具有特別良好的藥物活性。
在本發(fā)明的二氮雜萘衍生物中，另一組優(yōu)選的化合物包括下述(7)-(9)定義的化合物，這一組化合物被稱為本發(fā)明的B組化合物。
(7)通式(1)表示的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級(jí)烷基和Z是單鍵。
(8)上述第(7)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中R5是有3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基苯基基團(tuán)。
(9)上述第(7)項(xiàng)的二氮雜萘衍生物，其中R5是3，4，5-三低級(jí)烷氧基-苯基基團(tuán)。
本發(fā)明的上述B組化合物顯示出良好的藥物活性，且具有最小化的副作用。其中，(8)和(9)定義的化合物具有更好的藥物活性。
按照其良好的藥物活性和副作用，本發(fā)明優(yōu)選的二氮雜萘衍生物所包括的具體化合物列于下述第(10)項(xiàng)
(10)1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽(olate)，1-芐基-3-[乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-甲基-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-芐基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，和1-(4-甲氧基芐基)-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
在這些化合物中，最優(yōu)選的是1-芐基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
本發(fā)明的二氮雜萘衍生物可用各種方法制備。下面參照反應(yīng)流程給出方法的實(shí)例。
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在反應(yīng)流程-1中，使化合物(2)與碘代苯二乙酸酯在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(3)。反應(yīng)中以水作為適當(dāng)?shù)娜軇?。所用的堿包括例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。堿和碘代苯二乙酸酯各自優(yōu)選以相對(duì)于原料化合物稍微過量的摩爾量使用。該反應(yīng)在大約0℃-室溫左右進(jìn)行，大約在1-10小時(shí)完成。
接著，所得到的化合物(3)與硫醚衍生物(4)反應(yīng)，得到本發(fā)明的化合物(1)。該反應(yīng)用低級(jí)醇，如甲醇、乙醇、三氟乙醇等作為溶劑進(jìn)行，并加入適當(dāng)量的酸催化劑，例如對(duì)甲苯磺酸、乙酸等。硫醚衍生物(4)優(yōu)選的用量是每摩爾化合物(3)使用大約1-10摩爾。酸催化劑的使用量優(yōu)選是每摩爾化合物(3)使用0.005-0.5摩爾。該反應(yīng)在室溫-回流溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，大約在10分鐘-24小時(shí)完成。
在上述方法中，用作原料的化合物(2)可按照例如下面的步驟制備。
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在反應(yīng)流程-2中，化合物(5)的乙?；磻?yīng)通過在100℃-回流溫度下于過量的乙酸酐中加熱化合物(5)10-100小時(shí)進(jìn)行。此反應(yīng)得到的乙酰胺衍生物(6)的環(huán)化反應(yīng)通過在芳烴惰性溶劑如甲苯、二甲苯、三甲苯、異丙基苯和甲基·異丙基苯中，在堿如叔丁醇鉀或甲醇鈉存在下加熱乙酰胺衍生物(6)來完成。優(yōu)選的堿量是每摩爾原料化合物的1-5倍摩爾量。加熱溫度在100℃-回流溫度的溫度范圍內(nèi)，加熱時(shí)間在大約0.5-5小時(shí)范圍內(nèi)。
通過上述方法得到本發(fā)明的化合物(1)具有如下共振結(jié)構(gòu)。因此，本發(fā)明的化合物可用下述結(jié)構(gòu)式的任何一種表示。
本發(fā)明化合物很容易通過常規(guī)的分離和純化方法進(jìn)行分離和純化。這些方法包括一般常用的吸附色譜、制備薄層色譜、重結(jié)晶和溶劑萃取等。
本發(fā)明的某些化合物具有硫和/或碳原子的不對(duì)稱中心，因此具有光學(xué)異構(gòu)體。本發(fā)明包括外消旋體和單一的光學(xué)活性形式，前者是這些光學(xué)異構(gòu)體的混合物，后者是光學(xué)異構(gòu)體。光學(xué)活性的異構(gòu)體可以通過常規(guī)方法分離，例如用已知的光學(xué)拆分試劑。
本發(fā)明通式(1)表示的化合物具有良好的止痛效果，因此可用作藥物，特別是作為止痛劑。具體地說，該化合物能有效的緩解術(shù)后疼痛和癌癥的疼痛。本發(fā)明化合物也可以用作糖尿病性神經(jīng)病的治療劑。本發(fā)明化合物的特征在于與本發(fā)明人以前開發(fā)的二氮雜萘衍生物相比其副作用例如甲狀腺肥大的副作用最小。
本發(fā)明提供了含有上述通式(1)表示化合物作為活性成分的藥物組合物。用本發(fā)明的化合物和藥用載體可將本發(fā)明的藥物組合物制成常規(guī)的藥用制劑，然后用藥。
在本發(fā)明藥物組合物中使用的藥用載體的實(shí)例包括常規(guī)的稀釋劑或賦形劑，例如填充劑、混合劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等，可根據(jù)所需要的單位劑量形式適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行選擇和使用。
根據(jù)治療目的可以在各種形式中適當(dāng)選擇單位劑量形式，典型的實(shí)例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)、膏劑等。
在生產(chǎn)片劑時(shí)，可使用的上述載體是賦形劑，如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸和磷酸鉀；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖糖漿、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑例如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代的羥丙基纖維素、干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、海帶多糖(laminaran)粉、碳酸氫鈉和碳酸鈣；表面活性劑例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸單甘油酯；崩解抑制劑例如蔗糖、硬脂、可可脂和氫化油；吸收促進(jìn)劑例如季銨堿和十二烷基硫酸鈉；濕潤劑例如甘油和淀粉；吸附劑例如淀粉、乳糖、高嶺土、硼潤土和膠體硅酸；以及潤滑劑例如純化的滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。如果需要，可以把片劑制成包衣片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、膜包衣片、雙層片或多層片。
在制備丸劑時(shí)，可作為藥用載體使用的是賦形劑如蔗糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；和崩解劑例如海帶多糖和瓊脂。
在制備栓劑時(shí)，可使用的藥用載體是聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇或它們的酯、明膠、半合成的甘油酯等。
膠囊通常按照常規(guī)方法將本發(fā)明化合物與上文所列舉的一種或多種藥用載體混合，然后將該混合物填充在硬明膠膠囊、軟明膠膠囊的殼等等之內(nèi)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物以注射劑如溶液、乳劑或懸浮劑的形式提供時(shí)，所述的制劑優(yōu)選是無菌的和與血液等滲的。在這些制劑中使用的稀釋劑包括例如水、乙醇、macrogols、丙二醇、乙氧基化的異硬脂?；?、多氧化異硬脂酰基醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等。在這種情況下，可將氯化鈉、葡萄糖或甘油加入該藥物組合物，其加入量足以使其得到等滲溶液。還可以向其中加入常用的增溶劑、緩沖劑、潤滑劑等。
在制備糊、霜、膠體等形式的膏劑時(shí)，可使用的稀釋劑是白色的礦脂、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、硼潤土等。
另外，如果需要，還可以在本發(fā)明的藥物組合物中摻入著色劑、保鮮劑、芳香劑、香味劑、甜味劑或其它藥物。
本發(fā)明藥物組合物中本發(fā)明化合物(活性成分化合物)的比例不是關(guān)鍵，可以在很寬的范圍選擇。通常優(yōu)選所述化合物的量是藥物組合物的大約0.5-大約90wt％，優(yōu)選大約1-大約85wt％。
對(duì)本發(fā)明藥物組合物的用藥方法沒有特別的限制。因此，可以根據(jù)劑量形式、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴(yán)重程度等進(jìn)行選擇。例如，片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、顆粒劑和膠囊可口服使用。注射劑可單獨(dú)給藥或與葡萄糖、氨基酸等一起通過靜脈內(nèi)途徑常規(guī)輸液，或通過肌內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)途徑注射，而栓劑是通過直腸內(nèi)給藥。
本發(fā)明藥物制劑的劑量可根據(jù)其應(yīng)用、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴(yán)重程度等適當(dāng)?shù)倪M(jìn)行選擇，但作為活性成分的本發(fā)明化合物的劑量對(duì)成人來說，優(yōu)選每天每公斤體重大約是0.5-20mg，更優(yōu)選大約1-10mg。該藥物制劑可一天給藥一次，或每天分成2-4次的劑量。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式
為了更詳細(xì)地說明本發(fā)明，對(duì)用于制備本發(fā)明化合物的原料化合物的制備方法的實(shí)施例進(jìn)行了描述，本發(fā)明化合物的制備方法也以實(shí)施例的方式進(jìn)行了說明。
在各個(gè)實(shí)施例中，除非另有說明，1H-NMR光譜以二甲亞砜-d6(DMSO-d6)為溶劑，以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行測定。
參考實(shí)施例1
(1)1-芐基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮的制備
在400ml乙酸酐中溶解36.7g 2-芐氨基煙酸甲酯，接著在160℃攪拌48小時(shí)。在完成反應(yīng)后，減壓除去乙酸酐，殘余物溶解于400ml乙醚，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌二次，和用水洗滌一次，用無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮，得到39.0g油狀的2-(N-乙?；?N-芐基)氨基煙酸甲酯。
然后，在室溫下，將上面得到的22.5g化合物溶解于300ml二甲苯，向其中加入21.3g叔丁醇鉀，該混合物在150℃攪拌2小時(shí)。冷卻后，混合物用250ml水萃取，在水相中加入檸檬酸水溶液將水層的pH調(diào)節(jié)至3。過濾沉淀的結(jié)晶，并用甲醇洗滌，得到20.5g 1-芐基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮。
熔點(diǎn)250-253℃
1H-NMR(δppm)5.55(2H，s)，5.97(1H，s)，7.15-7.35(6H，m)，8.26(1H，d，J＝7.7)，8.60(1H，d，J＝4.7)，11.79(1H，brs)
(2)-(8)下述化合物的制備
按照(1)所述的方法，和使用相應(yīng)的原料，合成下述(2)-(8)的化合物。
(2)4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)300℃以上
1H-NMR(δppm)5.76(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.14(1H，d，J＝7.7)，8.51(1H，d，J＝4.7)，11.58(2H，brs)
(3)1-(4-甲氧基芐基)-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)256-259℃
1H-NMR(δppm)3.69(3H，s)，5.48(2H，s)，5.96(1H，s)，6.81(2H，d，J＝8.7)，7.23(2H，d，J＝8.7)，7.28(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.25(1H，d，J＝7.7)，8.62(1H，d，J＝4.7)，11.76(1H，
(4)1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)254-257℃
1H-NMR(δppm)3.60(3H，s)，3.67(6H，s)，5.47(2H，s)，5.96(1H，s)，6.60(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.26(1H，d，J＝7.7)，8.64(1H，d，J＝4.7)，11.80(1H，brs)
(5)1-芐基-4-羥基-7-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)261-264℃
1H-NMR(δppm)2.49(3H，s)，5.49(2H，s)，5.87(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.9)，7.12-7.29(5H，m)，8.09(1H，d，J＝7.9)，11.78(1H，brs)
(6)4-羥基-1-正丙基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)257-259℃
1H-NMR(δppm)0.89(3H，t，J＝7.4)，1.51-1.68(2H，m)，4.26(2H，t，J＝7.4)，5.89(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝4.5，7.6)，8.23(1H，d，J＝7.6)，8.64(1H，d，J＝4.5)，11.70(1H，brs)
(7)1-環(huán)己基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)265-268℃
1H-NMR(δppm)1.11-1.91(8H，m)，2.58-2.88(2H，m)，5.30-5.67(1H，m)，5.85(1H，s)，7.26(1H，dd，J＝4.7，7.7)，8.21(1H，d，J＝7.7)，8.63(1H，d，J＝4.7)，11.57(1H，brs)
(8)4-羥基-1-苯基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
熔點(diǎn)288-290℃
1H-NMR(δppm)5.94(1H，s)，7.17-7.30(3H，m)，7.35-7.52(3H，m)，8.26(1H，d，J＝7.9)，8.39(1H，d，J＝4.7)，11.51(1H，brs)
(9)1-芐基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
將碳酸鈉(3.1g)(29mmol)溶解于200ml水，然后在其中溶解7.0g(28mmol)化合物(1)。然后在室溫下向其中加入9.0g(28mmol)碘代苯二乙酸酯，攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成后，過濾收集沉淀的結(jié)晶，依次用水、甲醇和乙醚洗滌，在室溫減壓干燥20小時(shí)，得到10.1g標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)147-149℃(分解)
1H-NMR(δppm)5.56(2H.s).7.11-7.26(6H，m)，7.33-7.54(3H，m)，7.84(2H，d，J＝7.4)，8.32(1H，d，J＝7.4)，8.50(1H，d，J＝4.5)
(10)-(16)下述化合物的制備
按照(9)所述的方法，和使用相應(yīng)的原料，合成下述(10)-(16)的化合物。
(10)3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)300℃以上
1H-NMR(δppm)7.10(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.53(3H，m)，7.81(2H，d，J＝7.4)，8.20(1H，d，J＝7.7)，8.42(1H，d，J＝4.7)，11.01(1H，8)
(11)1-(4-甲氧基芐基)-3-苯基碘鎓-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)128-130℃
1H-NMR(δppm)3.68(3H，s)，5.48(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.9)，7.15(1H，dd，J＝4.9，7.9)，7.22(1H，d，J＝8.9)，7.36-7.55(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.4)，8.31(1H，d，J＝7.9)，8.51(1H，d，J＝4.9)
(12)3-苯基碘鎓-1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)132-134℃
1H-NMR(δppm)3.58(3H，s)，3.60(3H，s)，5.48(2H，s)，6.56(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.55(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7.7)，8.33(1H，d，J＝7.7)，8.52(1H，d，J＝4.7)
(13)1-芐基-7-甲基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)139-140℃
1H-NMR(δppm)2.47(3H，s)，5.53(2H，s)，7.01(1H，d，J＝7.9)，7.10-7.53(8H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4)，8.20(1H，d，J＝7.9)
(14)3-苯基碘鎓-1-正丙基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)133-135℃
1H-NMR(δppm)[CDCl3]0.91(3H，t，J＝7.5)，1.45-1.61(2H，m)，4.20(2H，t，J＝7.6)，7.04(1H，dd，J＝4.6，7.6)，7.32-7.50(3H，m)，7.94(2H，d，J＝8.5)，8.38(1H，d，J＝7.6)，8.47(1H，d，J＝4.6)
(15)1-環(huán)己基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
熔點(diǎn)136-138℃
1H-NMR(δppm)1.13-1.87(8H，m)，2.50-2.75(2H，m)，5.30-5.50(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝4.6，7.7)，7.35-7.53(3H，m)，7.83(2H，d，J＝8.2)，8.30(1H，d，J＝7.7)，8.53(1H，d，J＝4.6)
(16)1-苯基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)141-143℃
1H-NMR(δppm)[CDCl3]7.07(1H，dd，J＝4.6，7.6)，7.22(1H，d，J＝7.3)，7.31-7.56(6H，m)，8.01(2H，d，J＝7.6)，8.39(1H，d，J＝4.6)，8.49(1H，d，J＝7.6)
(17)-(20)下述化合物的制備
按照(1)所述的方法，和使用相應(yīng)的原料，合成下述(17)和(18)的化合物。按照(9)所述的方法，和使用相應(yīng)的原料，合成下述(19)和(20)的化合物。
(17)1-乙基-4-羥基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
(18)4-羥基-1-甲基-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮
(19)1-乙基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
(20)1-甲基-3-苯基碘鎓-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽
實(shí)施例1
1-芐基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽的制備
將(9)所得到的化合物(2.3g，5.1mmol)、1.7g(6.2mmol)甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基丙基)硫化物和30mg對(duì)甲苯磺酸溶解在20ml三氟乙醇中，室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，蒸出三氟乙醇，殘余物用硅膠柱色譜純化(展開溶劑甲醇∶氯仿＝1∶25)。用甲醇洗滌所得到的結(jié)晶，得到2.4g標(biāo)題化合物。
實(shí)施例2-38
具有下表1-5結(jié)構(gòu)的本發(fā)明化合物按照實(shí)施例1的方法進(jìn)行制備。下表中給出了這些化合物的熔點(diǎn)和1H-NMR分析數(shù)據(jù)。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
藥物試驗(yàn)1
對(duì)糖尿病性神經(jīng)病的治療效果
通過給8周齡的S.D.大鼠靜脈內(nèi)注射溶解于0.01M檸檬酸鹽緩沖溶液中的50mg/kg鏈脲霉素(STZ)，得到試驗(yàn)?zāi)Ｐ徒M。在給藥之后，每個(gè)籠子放入并保持5只大鼠。
STZ用藥3周后，通過擠壓刺激每只大鼠左后爪的疼痛閾值用Randall-Selitto Test[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409-419(1957)]測量。如此得到的數(shù)值稱作“前值”。
選擇前值為30mmHg或更小的大鼠，并分成三組，每組8-10只大鼠(n＝8-10)。
將含有試驗(yàn)化合物的5％阿拉伯膠溶液的試驗(yàn)樣品口服給試驗(yàn)動(dòng)物，在上述三組中有一組進(jìn)行此試驗(yàn)(試驗(yàn)組)，所述試驗(yàn)化合物的每一劑量是30mg/kg，用藥的溶液量是10ml/kg，一天一次，連續(xù)21天。另一組定為對(duì)照組，這一組的試驗(yàn)動(dòng)物只給5％阿拉伯膠溶液的試驗(yàn)樣品，每一劑量是10ml/kg，一天一次，連續(xù)21天。最后的第三組不給試驗(yàn)動(dòng)物任何試驗(yàn)樣品(未處理組)。
在第14和第21天，在給藥后測量試驗(yàn)動(dòng)物左后爪的疼痛閾值3小時(shí)。疼痛閾值的回收率用下式計(jì)算
回收率(％)＝[(T-C)/(N-C)]×100
(其中T是試驗(yàn)組的平均值，C是對(duì)照組的平均值，和N是未處理組的平均值)。
下表13給出了結(jié)果。
表13
表13的結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明的化合物用于治療糖尿病性神經(jīng)病時(shí)顯示出優(yōu)異的效果。
藥物試驗(yàn)2
腺苷增強(qiáng)效應(yīng)
實(shí)施例1和34的化合物作為試驗(yàn)化合物，以二甲亞砜溶液的形式使用。
作為試驗(yàn)動(dòng)物，使用Hartley雄性豚鼠(購自CHARLES RIVERJAPAN，INC.)(至少在購買后6天處于良好的身體狀況)。所述的動(dòng)物關(guān)在有空調(diào)的籠子內(nèi)，溫度調(diào)節(jié)至20-26℃(實(shí)際測量值22.1-22.9℃)，濕度40-70％(實(shí)際測量值50.3-51.5％)，以及每天光照12小時(shí)(7:00-19:00)。所述動(dòng)物隨意攝取食物(固體飼料，產(chǎn)品名稱LaboG Standard，Nosan Corporation產(chǎn)品)和自來水。
下面的試驗(yàn)用試驗(yàn)動(dòng)物(試驗(yàn)時(shí)的體重316-388g)的切斷的回腸(n＝2)進(jìn)行。將試驗(yàn)動(dòng)物放血和宰殺。其回腸經(jīng)過萃取和懸浮在張力為0.5g的浴(器官浴)中，其中充滿了營養(yǎng)液(Krebs-Henseleit溶液，用量＝10ml，溶液溫度＝32℃)，該營養(yǎng)液用95％氧氣+5％二氧化碳的混合氣體充氣。用電刺激器(NIHON KOHDEN CORPORATION產(chǎn)品，SEN-3301)和4通道導(dǎo)電條驅(qū)動(dòng)放大器(NIHON KOHDENCORPORATION的產(chǎn)品，SEN-3104)，通過環(huán)形鉑電極，應(yīng)用矩形波電刺激(頻率0.1Hz，周期5msec，電壓次級(jí)最大電壓(V))誘導(dǎo)透壁的電刺激收縮。樣品的收縮反應(yīng)由墨水書寫記錄儀(GRAPHTEC，SR-6211，SR-6221)，通過等張轉(zhuǎn)換器(NIHON KOHDENCORPORATION產(chǎn)品，TD-112S)記錄。
大約每隔20分鐘交換一次營養(yǎng)液，樣品在營養(yǎng)液中放置30-60分鐘，然后對(duì)其進(jìn)行電刺激。當(dāng)收縮穩(wěn)定時(shí)，腺苷(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd的產(chǎn)品)由10-6M累積加到10-5M。按照如下方法檢測收縮反應(yīng)的降低。
這就是說，營養(yǎng)液要交換，在營養(yǎng)液交換后對(duì)樣品電刺激15分鐘，和當(dāng)收縮穩(wěn)定時(shí)，腺苷由10-6M累積加到10-5M。得到腺苷的劑量響應(yīng)曲線，可計(jì)算出ED50值。
然后交換營養(yǎng)液，并再次對(duì)樣品電刺激15分鐘。當(dāng)收縮穩(wěn)定時(shí)，試驗(yàn)化合物的最后濃度被加到10-7M、10-6M和10-5M，反應(yīng)5分鐘。然后，將腺苷由10-6M累積加到10-5M，得到腺苷的劑量響應(yīng)曲線，可計(jì)算出試驗(yàn)化合物存在下腺苷的ED50值(ED50(+))。
然后以ED50值與沒有試驗(yàn)化合物時(shí)的ED50值[ED50(-)]之比，即(ED50(-)/ED50(+))測定腺苷的增強(qiáng)效應(yīng)。
所得到的結(jié)果如表14所示。
表14
由表14的結(jié)果清楚地看出，本發(fā)明的化合物顯示出優(yōu)異的腺苷增強(qiáng)效應(yīng)。
藥物試驗(yàn)3
評(píng)價(jià)止痛效果的試驗(yàn)
使用二組大鼠(試驗(yàn)組和對(duì)照組)進(jìn)行試驗(yàn)，每組由6周齡的S.D.大鼠組成(每組7只)，每只大鼠的左后爪的疼痛閾值使用Analgesy-meter(Unicom的產(chǎn)品)，按照Randall-Selitto方法[Randall，L.O.和Selitto，J.J.，Arch.Int.Pharmacodyn.，111，409-419(1957)] 測量。如此得到的數(shù)值稱作“前值”。
在測量前值1小時(shí)之后，將含有本發(fā)明化合物的5％阿拉伯膠懸浮液口服給試驗(yàn)組大鼠，用量是10ml/kg，而對(duì)照組只給大鼠口服5％的阿拉伯膠懸浮液(不含本發(fā)明化合物)，用量是10ml/kg。
口服1小時(shí)后，將含有物質(zhì)P(Substance P)的生理鹽水溶液經(jīng)皮下給每只大鼠左后爪注射。
在注射物質(zhì)P之后，按預(yù)定的時(shí)間間隔以與上述同樣的方式測定每只大鼠左后爪的疼痛閾值。如此得到的數(shù)值稱作“后值”。
通過試驗(yàn)組和對(duì)照組的前值和后值，用下式計(jì)算疼痛閾值的回收率
下表15給出了結(jié)果(最大回收率)。
表15
表15的結(jié)果清楚地表明，本發(fā)明實(shí)施例1、15和36得到的化合物顯示出優(yōu)異的止痛效果。
另外，下表16和17中的化合物也可按照上述實(shí)施例相同的方式制備。這些化合物屬于本發(fā)明上述的第(8)組。用這些化合物進(jìn)行上述藥物試驗(yàn)，可達(dá)到基本上與表13-15相同的效果。
表16
表17
制劑實(shí)施例1
片劑(2000片)，每片含有作為活性成分的本發(fā)明實(shí)施例1化合物300mg，按照下述制劑制備
本發(fā)明實(shí)施例1化合物 600g
乳糖(Japanese pharmacopoeia)67g
玉米淀粉(Japanese pharmacopoeia)33g
羧甲基纖維素鈣(Japanese pharmacopoeia) 25g
甲基纖維素(Japanese pharmacopoeia) 12g
硬脂酸鎂(Japanese pharmacopoeia)3g
更具體地，將本發(fā)明實(shí)施例1得到的化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣均勻混合，用甲基纖維素水溶液造粒。將顆粒狀的混合物過24目的篩，將篩以下的顆粒與硬脂酸鎂混合，模壓成所需的片劑。
制劑實(shí)施例2
硬明膠膠囊劑(2000粒膠囊)，每個(gè)膠囊含有作為活性成分的本發(fā)明實(shí)施例25的化合物200mg，按照下述制劑制備
本發(fā)明實(shí)施例25化合物400g
結(jié)晶纖維素(Japanese pharmacopoeia) 60g
玉米淀粉(Japanese pharmacopoeia)34g
滑石(Japanese pharmacopoeia)4g
硬脂酸鎂(Japanese pharmacopoeia)2g
更具體地，將上述組分研磨成粉，并混合成均勻的混合物。將該混合物裝入用于口服的適當(dāng)大小的明膠膠囊殼內(nèi)，得到所需的膠囊。
權(quán)利要求
1.下述通式(1)表示的新的二氮雜萘衍生物
其中R1表示氫原子或低級(jí)烷基基團(tuán)；
R2表示氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、苯基、或在苯環(huán)上任選有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)；
R3和R4各自獨(dú)立地表示-Y-O-Z-R5基團(tuán)(其中Y是低級(jí)亞烷基基團(tuán)，Z是單鍵或低級(jí)亞烷基基團(tuán)，和R5是具有1-3個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基的苯基基團(tuán)鹵原子、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、亞甲基二氧基、羥基、2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙基基團(tuán)和2，2-二(低級(jí)烷氧羰基)乙烯基基團(tuán)；或者R3和R4之一是-Y-O-Z-R5基團(tuán)(其中Y、Z和R5如上文定義)，而另一個(gè)是低級(jí)烷基、苯基或苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)；
條件是當(dāng)R2是苯環(huán)上任選有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)和至少一個(gè)R3和R4是苯環(huán)上有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的芐氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)的情況除外。
2.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)。
3.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，和R3或R4是低級(jí)烷基基團(tuán)。
4.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環(huán)上任選具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)，和R3或R4是低級(jí)烷基基團(tuán)。
5.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環(huán)上任選具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)，R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，和Z是單鍵。
6.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環(huán)上任選具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)，R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，R5是有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯基基團(tuán)，和Z是單鍵。
7.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R1是氫原子，R2是在苯環(huán)上任選被1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基取代的芐基，R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，R5是有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯基基團(tuán)，和Z是單鍵。
8.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，和Z是單鍵。
9.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，R5是有3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯基基團(tuán)，和Z是單鍵。
10.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中R3和R4之一是低級(jí)烷基基團(tuán)，R5是3，4，5-三低級(jí)烷氧基-苯基基團(tuán)，和Z是單鍵。
11.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中的衍生物選自1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-芐基-3-[乙基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-甲基-3-[甲基-2-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)乙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-芐基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽，和1-(4-甲氧基芐基)-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
12.按照權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物，其中的衍生物是1-芐基-3-[甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯氧基)丙基锍]-1，8-二氮雜萘-2(1H)-酮-4-酚鹽。
13.藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物和藥用載體。
14.按照權(quán)利要求13的組合物，該組合物是止痛劑。
15.按照權(quán)利要求13的組合物，該組合物是糖尿病性神經(jīng)病的治療劑。
16.按照權(quán)利要求13的組合物，該組合物是腺苷增強(qiáng)劑。
17.緩解疼痛的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物。
18.治療糖尿病性神經(jīng)病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物。
19.增強(qiáng)腺苷的方法，該方法包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物。
20.權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物在制備緩解疼痛的藥物組合物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物在制備治療糖尿病性神經(jīng)病的藥物組合物中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1的二氮雜萘衍生物在制備增強(qiáng)腺苷的藥物組合物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了新穎的二氮雜萘衍生物，該衍生物用于緩解疼痛時(shí)是有效、低毒的，并且對(duì)于治療糖尿病性神經(jīng)病也是有效的，該衍生物由通式(1)表示，其中的R1、R2、R3和R4如說明書所述。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1547581SQ0281653
公開日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月23日
發(fā)明者澀谷直應(yīng) 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工場, 株式會(huì)社大 制藥工場