專利名稱：用甾族化合物預防和治療骨丟失的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于調(diào)節(jié)自然或誘導的絕經(jīng)后婦女中骨再吸收和骨形成之間平衡混亂(disrupted balance)的方法。該方法包括對需要這種調(diào)節(jié)的婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦，單獨地或與其他的生物活性化合物進行組合。本發(fā)明還提供了用來實現(xiàn)這些方法的藥物組合物和試劑盒。
背景技術(shù)：
人骨是一個不斷進行的重建過程。骨再吸收和骨形成之間的精細平衡是由局部和全身性因子調(diào)節(jié)，以及由物理外力對骨環(huán)境中的各種細胞的作用進行調(diào)節(jié)，所述細胞包括破骨細胞和成骨細胞以及后者的具體形式如骨核網(wǎng)細胞和骨細胞。但是，在人類以及其他哺乳動物中的數(shù)種代謝性骨失調(diào)，包括但不限于骨質(zhì)疏松、骨周的(periprosthetic)骨丟失或骨質(zhì)溶解、惡性血鈣過多以及骨質(zhì)溶解性骨轉(zhuǎn)移中，破骨細胞和成骨細胞活性之間的精細平衡被破壞，導致持續(xù)的病理性骨再吸收或形成。
骨質(zhì)疏松是一種全身性骨骼疾病，其特征為低骨質(zhì)以及骨組織的微結(jié)構(gòu)損壞，并發(fā)骨脆性增加并容易骨折。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松是一種慢性疾病，影響全世界數(shù)以百萬計的婦女，對社會有巨大的經(jīng)濟和社會影響。絕經(jīng)后的脊柱骨丟失每年的發(fā)生率為2％。
從原發(fā)腫瘤遷移到骨產(chǎn)生骨轉(zhuǎn)移，其中癌癥細胞成骨細胞和/或破骨細胞活性的局部調(diào)節(jié)干擾正常的骨重造過程。隨后會導致急性的局部骨形成對骨再吸收的過量或反之亦然，如分別地在骨硬化和溶骨性轉(zhuǎn)移的情況下那樣。乳腺癌是工業(yè)化國家女性群體中最常見的非皮膚癌癥，每年約有500,000例新病例，并且90％死于乳腺癌癥的病人具有骨轉(zhuǎn)移。這種嚴峻的預后使治療成為強制性的，并且在大多數(shù)情況下，在確診出早期腫瘤的時候就已經(jīng)采取預防性措施。據(jù)信降低骨形成或再吸收是預防和治療數(shù)種代謝性骨疾病包括骨質(zhì)疏松和溶骨性骨轉(zhuǎn)移的合適途徑。
藥物如降鈣素和雙膦酸鹽能抑制骨再吸收并已經(jīng)用于預防和治療骨質(zhì)疏松和/或溶骨性骨轉(zhuǎn)移。此外，使用激素替代療法中的甾體激素(特別是雌激素)是一種已經(jīng)建立的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的預防方法。但是，這些治療劑在一些情況下不能得到滿意的效果，由于研究對象限制或不確定的療效，并且尤其用于骨質(zhì)疏松的危險人群預防性治療時，依從性很低。此外，對骨轉(zhuǎn)移目前還沒有一種有效的治療方法，并且目前對骨轉(zhuǎn)移病人使用的方法都是治標性的。因此，需要一種新的預防性/治療方法用于預防和治療絕經(jīng)后和切除卵巢的婦女中的明顯的骨再吸收。
發(fā)明公開本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)依西美坦和17-氫-依西美坦能調(diào)節(jié)并因此使自然或誘導絕經(jīng)后的婦女中骨再吸收和骨形成之間擾亂的平衡恢復正常。這樣，特別地，骨再吸收和骨脆性的進程就變慢，這些病人的狀況就能得到改善。
該發(fā)現(xiàn)是令人驚奇的，因為依西美坦和17-氫-依西美坦都是芳化酶抑制劑，并且在本技術(shù)領(lǐng)域中已知非甾族和甾族芳化酶抑制劑都可以產(chǎn)生增加的骨再吸收。參見，例如Fertility and Sterility，1998，69/4(709-713)；CalcifiedTissue International，1996，59/3(179-183)；J.Am.Geriatr.Soc.，46，No.9，S79，1998；Journal of Bone and Mineral Research，January 2001，vol.16，no.1，p.89-96；和Osteoporosis，2000，11637-659。
因此，本發(fā)明的第一目的為需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女提供一種使骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，通過對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。
另一個目的為需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女提供一種用于預防和治療異常代謝性骨失調(diào)的方法，通過對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。
這里所用的術(shù)語″異常代謝性骨失調(diào)″，特別地指一種疾病狀況，其中骨再吸收和骨形成之間的平衡擾亂引起局部地或在整體骨骼中骨再吸收的程度超過骨形成的程度，從而導致骨丟失和骨脆性。
所述代謝性骨失調(diào)的實例包括但不限于，骨質(zhì)疏松、骨周的骨丟失或骨質(zhì)溶解以及溶骨性骨轉(zhuǎn)移。優(yōu)選地實例為骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明還提供了一種這些化合物用于藥物組合物的方法，所述藥物組合物適合用于治療上述疾病。
此外，依西美坦或17-氫-依西美坦可與其他治療劑一起用于組合療法，從而為骨質(zhì)提供有益的效果。
因此，本發(fā)明還為需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女提供了一種使骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，通過同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔(close in time)以實現(xiàn)治療有用效果的方式。
本發(fā)明的另一個目的是為需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女提供一種用于預防和治療異常代謝性骨失調(diào)的方法，通過對所述婦女同時地、分開地或先后地施用依西美坦或17-氫-依西美坦和其他治療劑，以其量和給藥時間間隔以實現(xiàn)治療有用效果的方式。
術(shù)語″切除卵巢的″婦女是指包括那些進行卵巢切除術(shù)的病人以及那些進行″醫(yī)學″卵巢切除術(shù)的病人，后者由例如GnRH激動劑，例如曲普瑞林、亮丙瑞林或戈舍瑞林誘導。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語″治療有效量″，指依西美坦、17-氫-依西美坦以及″其他治療劑″的用量能引起″治療有用的效果″。即所用量能使骨再吸收和骨形成之間的擾亂平衡恢復正常。這里所用的術(shù)語″恢復正?！?，因此具體地指一種減慢、中止或抑制骨再吸收并恢復骨形成的方法。
術(shù)語″給藥時間間隔以實現(xiàn)治療有用效果″指依西美坦或17-氫-依西美坦和″其他治療劑″的組合給藥時間安排，其能引起″治療有用的效果″。優(yōu)選地依西美坦或17-氫-依西美坦以及″其他治療劑″在同一天中以任一次序進行給藥。
本發(fā)明也提供了依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于使絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女中骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常。
本發(fā)明的另一目的是依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于預防和治療絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女中的異常代謝性骨失調(diào)。
本發(fā)明還提供了依西美坦或17-氫-依西美坦在制備藥物中的用途，該藥物用于預防和治療絕經(jīng)后或切除卵巢婦女的異常代謝性骨失調(diào)，該婦女正在同時、分開或先后接受其他治療劑的治療。
根據(jù)本發(fā)明的組合制劑也可包括組合包裝或組合物，其中各成分并排放置，并能同時地、分開地、或先后地對同一婦女給藥。因此，依西美坦、17-氫-依西美坦以及所述的其他治療劑可以單一或不同的容器提供。
本發(fā)明的發(fā)明者發(fā)現(xiàn)對上述失調(diào)的預防和控制的時候，通過組合施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦以及治療有效量的其他治療劑，能產(chǎn)生大于單純施用治療有效量的單獨的依西美坦或17-氫-依西美坦或單獨的″其他″治療劑的治療效果。即，這種組合治療提供了協(xié)同的或大于加合的治療效果。
最重要的是，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)所述新得到的治療效果并不類似于其毒性作用，否則后者會由單純施用治療有效量的依西美坦、17-氫-依西美坦或″其他″治療劑引起。
產(chǎn)品依西美坦為化合物6-亞甲基雄甾(methylenandrost)-1，4-二烯-3，17-二酮，例如從US4,808,616中為人所知。產(chǎn)品17-氫-依西美坦為化合物6-亞甲基雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮，其為依西美坦的活性代謝物并可從EP307135中知道?；衔?-亞甲基雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮，如果需要，可用可藥用堿使之成鹽，如EP307135中所描述，特別地為鈉鹽或鉀鹽。但是，為了方便起見，這里所用的術(shù)語″17-氫-依西美坦″，指為游離醇以及其可藥用鹽的化合物。
與依西美坦或17-氫-依西美坦一起用于上述骨失調(diào)的組合治療的″其他″治療劑，為例如選自下列的藥物選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、αvβ3抑制劑或拮抗劑、維生素D或維生素D衍生物、氟化鈉、COX-2抑制劑以及雙膦酸鹽化合物，或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明的治療劑混合物，其可與依西美坦或17-氫-依西美坦組合給藥，可包括一或多種，優(yōu)選地2～4，特別地2～3種如上定義的治療劑。
維生素D為例如維生素D2或維生素D3。維生素D衍生物為例如1，25-二氫維生素D2(calcitrol)或Roche Bioscience化合物Ro-26-9228。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)為例如雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、艾多昔芬、氟維司群、屈洛昔芬以及Universite Laval化合物EM-800即丙酸，2，2-二甲基-，4-[(2S)-7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基酯。
αvβ3整合蛋白抑制或拮抗劑為例如選自Vitaxin抗體(Ixsys)；西侖吉肽即(cyclo[RGDf-N(Me)V-](Merck)；GlaxoSmithKline化合物SB-273005；Aventis化合物HMR1392；Merck化合物L806977；(10S)-10，11-二氫-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-乙酸；(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜卓-2-乙酸；(2S)-2，3，4，5-四氫-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜卓-2-乙酸；(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮雜萘-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-d-(1H-吲哚-3-基)戊酸；以及(3R)-N-[3-羥基-5-[(1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-甘氨?；?3-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-b-丙胺酸(化合物SD7784)；或其混合物。
雙膦酸鹽化合物例如選自阿侖磷酸、阿侖特羅、cimadronate、氯屈膦酸、氯屈膦酸二鈉、Leo Pharmaceutical Products化合物EB-1053、依替膦酸、依替膦酸鈉(etidronate)、伊班膦酸鹽、neridronate、olpadronate、氨羥二磷酸二鈉、piridronate、利塞膦酸鹽，替魯膦酸和zolendronate或其可藥用鹽和其混合物。優(yōu)選地選自阿侖特羅、cimadronate、氯屈膦酸二鈉、替魯膦酸、依替膦酸鈉、伊班膦酸鹽、neridronate、利塞膦酸鹽、piridronate、氨羥二磷酸二鈉和氨羥二磷酸二鈉或其可藥用鹽。特別地選自阿侖特羅、氨羥二磷酸二鈉、氯屈膦酸二鈉、伊班膦酸鹽、利塞膦酸鹽和氨羥二磷酸二鈉或其可藥用鹽和其混合物。這些化合物是已知的，例如在WO 01/15703中。
COX-2抑制劑為例如塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔，特別地塞來考昔。
藥理學本發(fā)明的依西美坦和17-氫-依西美坦在預防和治療異常代謝性骨失調(diào)中的治療效果，例如通過下述生物活性檢測數(shù)據(jù)所證實。
依西美坦對切除卵巢大鼠的骨的作用本研究的目的是評價依西美坦對周期性變化并切除卵巢(OVX)大鼠中骨的作用。
方法將10-月-齡的Sprague-Dawley雌性大鼠分成下列試驗組，每組14-16只動物完好對照、OVX對照、OVX加依西美坦(以100mg/kg劑量每周肌肉內(nèi)注射)。處理16周后，對所有的大鼠實施無痛致死。從整夜禁食的動物上收集血樣。在尸體剖檢的時候，取出股骨和全部的腰椎，并用雙能量x-線吸收測量法進行掃描。測量各左股骨和腰椎的骨礦物密度(BMD)。用競爭性酶免疫分析方法進行測量骨再吸收生物標記物吡啶啉(Pyd)，使用從MetraBiosystem，Inc.，USA得到的Pyd交聯(lián)試劑盒。
結(jié)果1)處理16周后，OVX對照大鼠的腰椎的BMD比完全對照組的小11％(P＜0.0001)。施用依西美坦的OVX動物的BMD值為完全對照組的99％，該BMD值顯著高于OVX對照大鼠的BMD數(shù)值(P＜0.0001)。在股骨BMD上觀察到類似的效果。
2)OVX對照中的血清Pyd分泌比完全對照中高41％(P＜0.0001)，暗示在OVX大鼠中有過量的骨再吸收。施用依西美坦的OVX動物減少了OVX-誘導Pyd增加的29％(P＜0.0001)，暗示為對骨再吸收有預防作用。
結(jié)論本數(shù)據(jù)表明依西美坦在預防骨丟失中具有較強的作用。因此，依西美坦和17-氫-依西美坦預期可用于預防和治療絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女中的異常代謝性骨失調(diào)，特別地，對正接受輔佐癌癥治療或化學預防的婦女有效。
方法和給藥根據(jù)本發(fā)明的治療/預防方法，在對病人產(chǎn)生治療作用的時候，依西美坦、17-氫-依西美坦以及，如果存在的情況下，其他的治療劑可以任何形式或方式給藥，所述方式可使化合物提供治療有效的生物利用量，包括口服、腸胃外以及直腸給藥的途徑。
這里所用的術(shù)語″給藥″或″施用″是指將藥物施用予病人的任何可接受的方式，其為醫(yī)學上可接受的，包括腸胃外、口服和直腸給藥。
通過″腸胃外″指靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、肺部、皮內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。
口服給藥包括將依西美坦、17-氫-依西美坦或如果存在的話，組合制劑的組分以合適的口服形式例如，如片劑、膠囊、混懸劑、溶液、乳劑、散劑、糖漿等進行給藥。
實際優(yōu)選的方法以及本發(fā)明組合制劑的給藥次序可依據(jù)，尤其地，具體使用的依西美坦或17-氫-依西美坦藥物制劑、使用的所述其他治療劑的具體藥物制劑、要預防或治療的具體代謝性骨失調(diào)以及具體治療的病人而變化。
根據(jù)主題發(fā)明在預防或治療的組合方法中，依西美坦或17-氫-依西美坦，分別地，可與其他治療劑同時地或伴隨給藥或化合物可先后地以任一順序給藥。化合物優(yōu)選地在同一天以任一順序相伴給藥。
劑量為了實現(xiàn)治療有用的效果，施用依西美坦、17-氫-依西美坦以及如果存在的情況下的所述其他治療劑的劑量范圍可隨年齡、病癥以及病人的疾病嚴重程度進行變化，并可由本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員決定。
因此劑量范圍必須按照任何疾病的常規(guī)方式，依據(jù)具體病人的狀況、反應以及相關(guān)的治療進行調(diào)整，并需要根據(jù)疾病的變化和/或以及其他的臨床狀況進行調(diào)節(jié)。
根據(jù)本發(fā)明提供的方法，依西美坦例如口服劑量可在從約2.5mg每天～約600mg每天，特別地在約10～約50，更優(yōu)選地在約10～約25mg每天之間變化，或腸胃外給藥的劑量范圍為每次注射約50～約500mg。
17-氫-依西美坦例如可以下列劑量范圍進行口服給藥約0.25～約100mg，特別地約0.5mg每天～約50mg，更優(yōu)選地約1～約5mg每天，或腸胃外給藥的劑量為每次注射約5～約50mg。
根據(jù)本發(fā)明，與依西美坦或17-氫-依西美坦組合應用的其他治療劑的治療有效量，分別地為這些化合物在治療中所用的通常劑量。更具體地，其他治療劑的治療有效量指化合物的用量，當其與依西美坦或17-氫-依西美坦組合給藥的時候，可以有效地預防或治療如這里所定義的異常代謝性骨失調(diào)。所述劑量在本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。
至于維生素D和維生素D衍生物，例如1，25-二氫維生素D2(calcitrol)給藥劑量范圍為約0.20～約0.30mcg/天或每間隔一天，特別地從0.25～0.5mcg天。
至于氟化鈉，可以施用的劑量范圍為例如從約0.5～約2.5mg/天。
至于αvβ3整合蛋白抑制劑或拮抗劑，例如化合物SD7784的有效量為從約10～約300mg/kg，優(yōu)選地口服，特別地從約20～約200mg/kg。
選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)可用常規(guī)劑量進行給藥，例如以約0.1～約30mg/Kg體重每天的劑量進行給藥。
他莫昔芬的有效量范圍為約10～約40mg/天。
氟維司群的有效量范圍為約50mg～約300mg/天肌肉注射，特別地為約100～約250mg/天肌肉注射。
雷洛昔芬的有效量范圍為約5～約350mg/天，特別地約60mg/天。
雙膦酸鹽化合物，例如阿侖特羅的給藥劑量范圍為從約3mg～約250mg，取決于給藥間隔，特別地從約5～約20mg/天。
COX-2抑制劑的有效量范圍為約0.1～約2000mg，優(yōu)選地范圍為約0.5～約500并最優(yōu)選地在約1和約200mg之間。特別地對于塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔，每天劑量為約0.01～約100mg/公斤體重，優(yōu)選地在約0.1和約50mg/公斤體重之間是合適的。每天劑量可以每天1～4劑進行給藥。
更具體地，對于塞來考昔，從約50～約500mg，特別地約200mg，一天一次或二次的劑量是合適的。
對于羅非考昔，劑量通常為從約12.5～約50mg/天。給藥途徑優(yōu)選地全身性口服或腸胃外，特別地靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。
根據(jù)本發(fā)明包含依西美坦和/或其他治療劑的藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟悉的技術(shù)進行制備。
例如包含依西美坦或17-氫-依西美坦的藥物組合物可分別地根據(jù)US4,808,616或EP307135進行制備。
權(quán)利要求
1.一種使需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，所述方法包括對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。
2.一種用于預防和治療需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的異常代謝性骨失調(diào)的方法，所述方法包括對所述婦女施用治療有效量的依西美坦或17-氫-依西美坦。
3.一種使需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡恢復正常的方法，所述方法包括同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔實現(xiàn)治療有用效果的方式。
4.一種用于預防和治療需要這種治療的絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的異常代謝性骨失調(diào)的方法，所述方法包括同時地、分開地或先后地對所述婦女施用依西美坦或17-氫-依西美坦以及其他治療劑，以其量和給藥時間間隔實現(xiàn)治療有用效果的方式。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中異常性代謝性骨失調(diào)選自骨質(zhì)疏松、骨周骨丟失或骨質(zhì)溶解以及溶骨性骨轉(zhuǎn)移。
6.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中異常性代謝性骨失調(diào)為骨質(zhì)疏松。
7.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約2.5mg～約600mg每天。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約10mg～約50mg每天。
9.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中依西美坦口服給藥量的范圍從約10mg～約25mg每天。
10.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中依西美坦腸胃外給藥的劑量范圍為從約50mg～約500mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約0.25mg～約100mg每天。
12.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約0.5mg～約50mg每天。
13.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中17-氫-依西美坦口服給藥量的范圍從約1mg～約5mg每天。
14.根據(jù)權(quán)利要求2或4的方法，其中17-羥基-依西美坦腸胃外給藥的劑量范圍為從約5mg～約50mg。
15.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的其他治療劑選自選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)、ανβ3抑制劑或拮抗劑、維生素D或維生素D衍生物、氟化鈉、COX-2抑制劑以及雙膦酸鹽化合物，或其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述SERM選自雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、艾多昔芬；丙酸，2，2-二甲基-，4-[(2S)-7-(2，2-二甲基-1-氧代-丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基酯(EM800)；氟維司群以及屈洛昔芬。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中ανβ3整合蛋白抑制劑或拮抗劑選自Vitaxin抗體(Ixsys)；西侖吉肽即(cyclo[RGDf-N(Me)V-](Merck)；GlaxoSmithKline化合物SB-273005；Aventis化合物HMR1392；Merck化合物L806977；(10S)-10，11-二氫-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-10-乙酸；(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氫-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜卓-2-乙酸；(2S)-2，3，4，5-四氫-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮雜卓-2-乙酸；(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氫-[1，8]-二氮雜萘-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙?；鵠氨基]-d-(1H-吲哚-3基)戊酸；以及(3R)-N-[3-羥基-5-[(1，4，5，6-四氫-5-羥基-2-嘧啶基)氨基]苯甲?；鵠-甘氨?；?3-(3-溴-5-氯-2-羥基苯基)-b-丙胺酸(化合物SD7784)；或其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中維生素D為維生素D2或維生素D3以及維生素D衍生物1，25-二氫維生素D2(calcitrol)或Roche Bioscience化合物Ro-26-9228。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中雙膦酸鹽化合物選自阿侖磷酸、阿侖特羅、cimadronate、氯屈膦酸、氯屈膦酸二鈉、Leo Pharmaceutical Products化合物EB-1053、依替膦酸、依替膦酸鈉、伊班膦酸鹽、neridronate、olpadronate、氨羥二磷酸二鈉、piridronate、利塞膦酸鹽、替魯膦酸andzolendronate；或其可藥用鹽；以及其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中COX-2抑制劑選自塞來考昔、羅非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔。
21.依西美坦或17-氫-依西美坦在制備用于調(diào)節(jié)絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的骨再吸收和骨形成之間的破壞的平衡的藥物中的用途。
22.依西美坦或17-氫-依西美坦在制備用于預防和治療絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女中異常代謝性骨失調(diào)的藥物中的用途。
23.依西美坦或17-氫-依西美坦在制備用于預防和治療絕經(jīng)后或切除卵巢的婦女的異常代謝性骨失調(diào)藥物中的用途，該婦女正接受其他治療劑的同時、分開或先后治療。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種預防和治療絕經(jīng)后或卵巢切除的婦女中異常代謝性骨失調(diào)的方法，包括施用有效量的依西美坦或17－氫－依西美坦，單獨地或與其他治療劑組合使用。
文檔編號C07J1/00GK1713915SQ02820116
公開日2005年12月28日 申請日期2002年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月10日
發(fā)明者恩里科·迪薩爾, 喬爾吉奧·馬西米尼, 科林·洛厄里, 保羅·E·戈斯 申請人:法馬西亞意大利公司, 法馬西亞和厄普喬恩公司