專(zhuān)利名稱(chēng)：制造β－芷香亞基乙醛的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種在工業(yè)上有利的制造結(jié)構(gòu)式I的β-芷香亞基乙醛(β-ionylideneacetaldehyde)的方法， 式Iβ-芷香亞基乙醛是合成維生素A及相關(guān)化合物如維A酸和異維A酸的關(guān)鍵中間體。這些化合物具有非常廣的生物活性，例如異維A酸可抑制皮脂腺的功能和角質(zhì)化并被用于治療痤瘡等皮膚病。異維A酸還具有抗癌活性。
背景技術(shù)：
以β-芷香基、紫羅酮作為起始物質(zhì)合成β-芷香亞基乙醛。β-芷香亞基乙醛中所有的雙鍵都具有反式構(gòu)型，主要的合成困難是保持分子中共軛的反-多烯系統(tǒng)。下面簡(jiǎn)述了β-芷香亞基乙醛的已有合成方法。
J.Am.Chem.Soc.，1955；774111揭示了用Reformatsky反應(yīng)合成順式和反式β-芷香亞基乙酸乙酯。該方法涉及在鋅存在下縮合溴乙酸乙酯和β-芷香基、紫羅酮以得到β-芷香亞基乙酸酯，它是順式和反式比例分別為7∶3的混合物。通過(guò)皂化和選擇性結(jié)晶可由這種酯得到產(chǎn)率非常低(約20％)的反β-芷香亞基乙酸。酸性中間體被酯化并用氫化鋁鋰還原以得到β-芷香亞基乙醇；將醇蹭體氧化而最終得到所需的β-芷香亞基乙醛。盡管這種方法保持了C-9鍵的反式幾何構(gòu)型，但這種方法在商業(yè)上不可行，因?yàn)樗婕岸鄠€(gè)步驟且總體產(chǎn)量非常低；Reformatsky反應(yīng)階段對(duì)β-芷香亞基乙酸乙酯中C-9雙鍵形成的選擇性降低了所需反式異構(gòu)體的產(chǎn)率，這使得這種方法不經(jīng)濟(jì)。
Bull.Chem.Japan，1963，1527描述了通過(guò)Wittig反應(yīng)用由三乙基亞磷酸酯和溴乙酸乙酯制得的羧甲基-膦酸二乙酯合成β-芷香亞基乙酸乙酯。
β-芷香亞基乙酸酯是在溶于四氫呋喃的氨基鈉存在下將β-芷香基、紫羅酮與羧甲基膦酸二乙酯縮合而合成的。所述乙酸酯在乙醚中被氫化鋁鋰還原得到β-芷香亞基乙醇，然后用二氧化錳將其氧化得到所需的β-芷香亞基乙醛。氧化在石油醚中在室溫下進(jìn)行24小時(shí)。該方法在商業(yè)領(lǐng)域無(wú)法接受，因?yàn)樗龇椒ㄐ枰３譁囟?30℃)達(dá)24小時(shí)。更加重要的是，我們發(fā)現(xiàn)這種方法沒(méi)有立體選擇性；所述酯、醇和所需的醛不是100％反式的，得到的是9-順式和9-反式異構(gòu)體的混合物。
Gazz.Chem.1973；103117揭示了合成β-芷香亞基-乙醛的方法，它通過(guò)縮合β-芷香基、紫羅酮和鋰乙腈(lithioacetonitrile)(由正-丁基鋰和乙腈產(chǎn)生)以選擇性地得到約有60％反式構(gòu)型的β-芷香亞基乙腈。層析純化后，用二異丁基氫化鋁(DIBAL)將反式β-芷香亞基乙腈還原成β-芷香亞基乙醛，再通過(guò)層析純化。這種方法在商業(yè)水平?jīng)]有吸引力，因?yàn)樗谥苽洇?芷香亞基乙醛的中間階段和倒數(shù)第二個(gè)階段需要柱層析。在制備β-芷香亞基乙腈時(shí)對(duì)C-9雙鍵的反式選擇性很弱，且在轉(zhuǎn)化成醛之前需要進(jìn)行層析純化。所得醛還需要層析純化，這使得這種方法在商業(yè)上難以實(shí)行。
Chem.Pharm.Bull.1994；42(3)757中揭示了一種改進(jìn)的方法，它提高了上述方法對(duì)C-9的反式選擇性。該方法包括使β-芷香基、紫羅酮與十二羰基三鐵(triiron dodecacarbonyl)在苯中反應(yīng)以制備β-芷香基、紫羅酮的三羰基鐵絡(luò)合物，在-70℃將其在四氫呋喃中與鋰乙腈縮合以得到腈化合物。用氯化銅將所得腈中間體氧化去絡(luò)合，然后用DIBAL還原以得到所需的反式β-芷香亞基乙醛。從商業(yè)觀點(diǎn)看來(lái)，該方法也不合適，因?yàn)樗枰S多步驟來(lái)制造反式β-芷香亞基-乙醛，且需要使用昂貴的十二羰基三鐵。
鑒于現(xiàn)有技術(shù)方法的上述缺點(diǎn)，需要開(kāi)發(fā)一種簡(jiǎn)單有效的且具有所需反式異構(gòu)體比例的制造β-芷香亞基乙醛的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的問(wèn)題并提供了一種以較短時(shí)間和較少步驟獲得β-芷香亞基乙醛的簡(jiǎn)便方法。本發(fā)明沒(méi)有見(jiàn)長(zhǎng)繁雜的柱層析過(guò)程，無(wú)需使用昂貴的化學(xué)制品、溶劑，在經(jīng)濟(jì)方面特別有利且便于以商業(yè)規(guī)模操作。因此，本發(fā)明提供了一種更加經(jīng)濟(jì)的制造異維A酸、維A酸、維生素A等在制藥上重要的化合物的方法。
因此，本發(fā)明提供了合成式I的β-芷香亞基乙醛的方法，所述方法包括
式I(a)在氨基鈉和甲苯存在下使結(jié)構(gòu)式II的β-芷香基、紫羅酮和結(jié)構(gòu)式III的膦?；宜崛阴タs合，以得到結(jié)構(gòu)式IV的β-芷香亞基乙酸乙酯， 式II 式III 式IV(b)在選自己烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物的有機(jī)溶劑中將式IV的酯還原成式V的β-芷香亞基乙醇，以及 式V(c)在60-70℃用二氧化錳原位氧化式V的醇2-4小時(shí)以得到結(jié)構(gòu)式I的反式β-芷香亞基乙醛。
可用已知方法將所得β-芷香亞基乙醛轉(zhuǎn)化成維生素A和相關(guān)化合物，如維A酸和異維A酸。
步驟(a)中的縮合過(guò)程通過(guò)使式II的β-芷香基、紫羅酮與式III的膦酰基乙酸三乙酯在氨基鈉和惰性有機(jī)溶劑如甲苯存在下反應(yīng)完成。在合適的含水溶液處理后，得到的式IV的β-芷香亞基乙酸乙酯是比例為1∶7的9-順式和9-反式異構(gòu)體的混合物。
步驟(b)中的還原過(guò)程包括使式IV的酯在選自己烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物的有機(jī)溶劑中在室溫下與還原劑反應(yīng)。所用還原劑選自氫化鋁鋰、二(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)和二異丁基氫化鋁(DIBAL)。
在合適的含水溶液處理后得到的式V的醇在60-70℃與二氧化錳反應(yīng)2-4小時(shí)以原位氧化。反應(yīng)完全后，所需反式β-芷香亞基乙醛的產(chǎn)率超過(guò)90％，并含有小于5％的9-順式異構(gòu)體。
合適的含水溶液后處理包括用有機(jī)溶劑提取。任何有機(jī)溶劑都可用于提取，這種溶劑是此領(lǐng)域的一般技術(shù)人員熟知的，包括不與水混溶和與水部分混溶的溶劑，如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、己烷、環(huán)己烷、甲苯、乙酸甲酯、乙酸乙酯等。
此領(lǐng)域已知的方法可與本發(fā)明的方法一起使用以完善本發(fā)明方法的任何方面，如可從溶劑中重結(jié)晶以進(jìn)一步純化所得產(chǎn)品。
發(fā)明詳述在以下部分通過(guò)實(shí)施例描述了優(yōu)選實(shí)施方案以闡述本發(fā)明的方法。然而，這些實(shí)施方案不是要以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例制備β-芷香亞基乙醛(I)步驟a)制備β-芷香亞基乙酸乙酯(IV)在氮?dú)庀略诩s40℃邊攪拌邊在氨基鈉(0.236kg)和甲苯(6.5升)的混合物中加入膦酰基乙酸三乙酯(1.40kg)的甲苯(1升)溶液。反應(yīng)混合物在40-45℃下攪拌6小時(shí)，將其冷卻至0-5℃，并在0-10℃緩慢加入β-芷香基、紫羅酮(1kg)的甲苯(1.5升)溶液。反應(yīng)混合物在65℃攪拌15小時(shí)并冷卻至20-25℃。在反應(yīng)混合物中加入水(4升)然后再攪拌15分鐘。分離甲苯層并在60-80℃在真空下蒸餾以得到式IV的標(biāo)題化合物，其產(chǎn)率為87％，是比例為1∶7的9-順式和9-反式異構(gòu)體的混合物。
步驟b)制備β-芷香亞基乙醇(V)氮?dú)庀逻厰嚢柽呍诤屑和楹退臍溥秽?4.5∶1升)的反應(yīng)混合物中加入氫化鋁鋰(0.11kg)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，冷卻至5-10℃，在10-12℃邊攪拌邊緩慢加入β-芷香亞基乙酸乙酯(1kg)的己烷溶液。反應(yīng)混合物再在相同溫度下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至0-2℃，在0-10℃在40-50分鐘內(nèi)非常緩慢地邊攪拌邊加入硫酸(0.88升)。反應(yīng)混合物在10-12℃攪拌1小時(shí)。然后過(guò)濾除去無(wú)機(jī)固體，用己烷洗滌濾餅。然后用水洗滌合并的有機(jī)層并將其用于下一步驟。
步驟c)制備β-芷香亞基乙醛(I)室溫下，邊攪拌邊在上述步驟所得β-芷香亞基乙醇溶液中加入二氧化錳(3kg)。反應(yīng)混合物然后在60℃回流3小時(shí)，然后過(guò)濾。用己烷洗滌濾餅。在真空下蒸餾合并的己烷層以得到式I的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為93％，含有少于5％的9-順式異構(gòu)體。
盡管已通過(guò)特定實(shí)施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價(jià)變化對(duì)于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的，它們包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.合成結(jié)構(gòu)式I的β-芷香亞基乙醛的方法，其特征在于，所述方法包括 式I(a)使結(jié)構(gòu)式II的β-芷香基、紫羅酮和結(jié)構(gòu)式III的膦?；宜崛阴タs合，以得到結(jié)構(gòu)式IV的芷香亞基乙酸乙酯， 式II 式III 式IV(b)在有機(jī)溶劑中用還原劑將式IV的酯還原成式V的β-芷香亞基乙醇，以及 式V(c)在60-70℃用二氧化錳原位氧化式V的醇2-4小時(shí)以得到結(jié)構(gòu)式I的β-芷香亞基乙醛。 式I
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，β-芷香基、紫羅酮與膦?；宜崛阴サ目s合在鈉和甲苯存在下進(jìn)行。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述還原劑選自氫化鋁鋰、二(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)和二異丁基氫化鋁(DIBAL)。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述還原劑是氫化鋁鋰(LAH)。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自己烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的反式β-芷香亞基乙醛含有少于5％的9-順式異構(gòu)體。
7.合成結(jié)構(gòu)式IV的β-芷香亞基乙酸乙酯的方法， 式IV其特征在于，所述方法包括在氨基鈉存在下使結(jié)構(gòu)式II的β-芷香基、紫羅酮 式II和結(jié)構(gòu)式III的膦?；宜崛阴タs合。 式III
8.制備式V的β-芷香亞基乙醇的方法， 式V其特征在于，所述方法包括在有機(jī)溶劑存在下用還原劑還原式IV的酯。 式IV
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述有機(jī)溶劑選自己烷、四氫呋喃、甲苯、二甲苯及其混合物。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述還原劑選自氫化鋁鋰、二(2-甲氧乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)和二異丁基氫化鋁(DIBAL)。
11.制造式I的反式β-芷香亞基乙醛的方法， 式I其特征在于，所述方法包括在60-70℃用二氧化錳氧化式V的醇2-4小時(shí)。 式V
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，β-芷香亞基乙醛被轉(zhuǎn)化成維A酸。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，β-芷香亞基乙醛被轉(zhuǎn)化成異維A酸。
14.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，β-芷香亞基乙醛被轉(zhuǎn)化成維生素A。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在工業(yè)上有利的制造結(jié)構(gòu)式I的β－芷香亞基乙醛的方法，該物質(zhì)是合成維生素A及相關(guān)化合物如維A酸和異維A酸的關(guān)鍵中間體。這些化合物具有非常廣泛的生物活性，例如異維A酸可抑制皮脂腺的功能和角質(zhì)化并被用于治療痤瘡等皮膚病。異維A酸還具有抗癌活性。
文檔編號(hào)C07C29/147GK1612854SQ02821020
公開(kāi)日2005年5月4日 申請(qǐng)日期2002年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月24日
發(fā)明者M·薩爾曼, P·C·雷, N·庫(kù)馬, J·S·巴布 申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司