專利名稱：氨基茚滿衍生物作為5－羥色胺和去甲腎上腺素攝取抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于治療情感性疾病，如抑郁和焦慮癥的新的氨基茚滿(indane)衍生物。
背景技術(shù)：
在如下的化合物的臨床研究中探究5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素攝取抑制對抑郁的聯(lián)合效果例如氟西汀(Wong DTDuloxetine(LY-248686)一種5-羥色胺與去甲腎上腺素攝取抑制劑和抗抑郁藥候選物Expert Opinion on InvestigationalDrugs(1998)7 10 1691-1699)和文拉法辛(Khan-A；Fabre-LF；Rudolph-R文拉法辛在抑郁門診病人PsychopharmacologyBulletin(1991)27，141-144)中。
本發(fā)明提供具有5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素攝取抑制的聯(lián)合效果，用于治療情感性疾病，如抑郁、焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場恐怖癥(ang oraphobia)的新的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有式I的化合物或其酸加成鹽
其中X為-O-、-S-或-CR4R5-；Y為-CR6R7-、CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基團-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和U為-O-、-S-或CR10R11；或者X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y和U一起形成基團CR6＝CR7、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；R1和R2獨立地選自氫、C1-6-烷基、C2-6鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選包含一個其它雜原子的3-7元飽和環(huán)；R13、R14、R15和R16各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R為氫、鹵素、C1-6-烷基或氰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫和C1-4-烷基。
本發(fā)明還提供包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明還提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感性疾病如抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場恐怖癥的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供一種用于治療活動物體，包括人的上述情感性疾病的方法，所述方法包括施用治療有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明的一個特定實施方案，X和U選自-O-和-S-，而Y為-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特定的實施方案，X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物為反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基胺，順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英(dioxin)-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺，反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺，順式-對映異構(gòu)體-1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，順式-對映異構(gòu)體-2-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，或它們的酸加成鹽。
這里所用的鹵素意指氟、氯、溴或碘。
術(shù)語C1-6烷基指包含1-6個碳原子(包括端值碳原子)的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似地，C2-6鏈烯基和C2-6炔基分別指具有2-6個碳原子(包括端值碳原子)，分別包括一個雙鍵和叁鍵的基團，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語C3-8環(huán)烷基指具有3-8個C原子的一環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
R1和R2可以與它們結(jié)合的氮原子一起形成任選包含一個其它雜原子的3-7元環(huán)，如氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基。
根據(jù)本發(fā)明的有機酸加成鹽的實例是與馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯甲酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴代茶堿形成的鹽。根據(jù)本發(fā)明的無機酸加成鹽的實例是與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的鹽。本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選是與無毒酸形成的藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明的化合物可以非溶劑化和與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇等形成的溶劑化形式存在。所考慮的溶劑化形式對于本發(fā)明的目的與非溶劑化形式等同。
本發(fā)明的某些化合物包含手性中心，且這些化合物以異構(gòu)體(例如對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體)的形式存在。本發(fā)明包括所有這些異構(gòu)體及其任意混合物，包括外消旋混合物。
外消旋形式可以由已知方法，例如通過用光學(xué)活性酸分離其非對映異構(gòu)體鹽，用堿處理釋放光學(xué)活性胺化合物而拆分成光學(xué)對映體。因此本發(fā)明的外消旋化合物可以通過例如分步結(jié)晶d-或1-(酒石酸鹽、扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽而拆分成它們的光學(xué)對映體。另一種用于將消旋體拆分成光學(xué)對映體的方法基于在光學(xué)活性基質(zhì)上進行色譜處理。
本發(fā)明的化合物還可以通過形成非對映異構(gòu)體衍生物或酶拆分而被拆分。
可以使用其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分光學(xué)異構(gòu)體的方法。這些方法包括J.Jaques，A.Collet and S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″，John Wiley和Sons，New York(1981)中所述的方法。
光學(xué)活性化合物還可以由光學(xué)活性原料制備。
本發(fā)明的化合物可以通過以下方法制備1)用式II的烷基化試劑將式III的胺烷基化
其中R、R1、R2、R13-16、X、Y和U如前面定義，而L為離去基團如鹵素、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯；2)用式III的胺將式IV的茚滿酮還原烷基化； 其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定義；3)用式III的胺打開式V的環(huán)氧化物
其中R、R1-R2、R13-16、X、Y和U如前面定義。
根據(jù)方法1)的烷基化適于在有機溶劑如具有適宜沸點的醇或酮中，優(yōu)選在有機或無機堿(碳酸鉀、二異丙基乙基胺或三乙基胺)存在下，在回流溫度下完成?？蛇x擇地，烷基化可以在不同于沸點的固定溫度下，在上述一種溶劑或二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)中，優(yōu)選在堿如上述的堿存在下完成。式II的烷基化衍生物已在文獻中描述(例如Bges，K.P.J Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.等人，J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J.Org Chem.55，1990，4822-4827及其中引述的參考資料)，且式III的胺是可商購得到的。
根據(jù)方法2)的還原烷基化由標(biāo)準(zhǔn)文獻方法完成。所述反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)還原氨基化條件下，例如使用氰基硼氫化鈉一步完成，或者二步完成，例如通過將式III的胺與式IV的試劑縮合，然后用氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉將所得的亞胺還原。式IV的酮可以如文獻所述制備(例如Bges，K.P.J.Med.Chem.26，1983，935-947；Bges，K.P.etal.J.Med.Chem.28，1985，1817-1828；Sommer，M.B.等人，J Org.Chem.55，1990，4822-4827及其引述的參考資料)。
根據(jù)方法3的環(huán)氧化物打開適于在有機溶劑如適宜沸騰的醇或酮中，使用過量的式III的胺，在回流溫度下完成。
式IV的環(huán)氧化物可以通過在文獻中所述的方法(例如Ghosh，A.K.等人，Synthesis 5；1997；541-544；Palmer，M.J.等人；J；Chem.Soc.Perlan Trans.1，2002，416-427)制備。
本發(fā)明的藥物制劑可以通過本技術(shù)中常規(guī)方法制備。例如片劑可以通過將活性成分與常規(guī)助劑和/或稀釋劑混合，然后在常規(guī)壓片機中壓縮混合物而制備。助劑或稀釋劑的實例包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用通常用于這些目的的任何其它助劑或添加劑，例如著色劑、調(diào)味劑、防腐劑等，條件是它們與活性成分相配伍。
注射溶液可以通過以下方法制備將活性成分和可能的添加劑溶于部分注射溶劑中，優(yōu)選無菌水中，將溶液調(diào)節(jié)至目標(biāo)容積，將溶液滅菌，并填充在適宜的安瓿或小瓶中?？梢约尤肴魏伪炯夹g(shù)中常規(guī)使用的適宜的添加劑，例如等滲試劑(tonicity)、防腐劑、抗氧劑等。
本發(fā)明的藥物組合物或根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥物組合物可以通過任何適宜的途徑給藥，例如作為片劑、膠囊、粉劑、糖漿等給藥；或者以注射溶液形式進行腸胃外給藥。關(guān)于這種組合物的制備，可以使用本技術(shù)中已知的方法，并可以使用任何藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其它本技術(shù)中常用的添加劑。
本發(fā)明的化合物適于以含有數(shù)量為大約0.01-100mg的該化合物的單位劑型給藥?？?cè)談┝糠秶话銥榇蠹s0.05-500mg，最優(yōu)選為大約0.1-50mg本發(fā)明活性化合物。
實驗使用以下方法表征以下例舉的本發(fā)明的化合物熔點用Büchi B-540儀器測定且不進行校正。質(zhì)譜用來自VGBiotech，F(xiàn)isons Instruments的Quattro MS-MS系統(tǒng)獲得。分析LC-MS數(shù)據(jù)用配備Ion Spray source和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE Sciex API 150EX儀器獲得。LC條件(50×4.6mm YMC ODS-A，粒徑為5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)在7分鐘內(nèi)以2mL/分進行線性梯度洗脫。純度通過計算UV痕跡(254nm)的積分而測定。保留時間Rt以分為單位表示。制備LC-MS-分離在相同的儀器上進行。LC條件(50×20mm YMC ODS-A，粒徑為5μm)是用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)至水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)在7分鐘內(nèi)以22.7mL/分進行線性梯度洗脫。級分的收集用分流MS檢測完成。
1H NMR光譜在250.13MHz下用Bruker AC 250或在500.13MHz下用Bruker DRX 500記錄。氘代氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.9％D)作為溶劑。TMS用作內(nèi)部參考標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)位移表示為ppm值。以下縮寫用于多種NMR信號s＝單峰，d＝雙重峰，t-三重峰，q＝四重峰，qv＝五重峰，h＝七重峰，dd＝二個雙重峰，dt＝二個三重峰，dq＝二個四重峰，tt＝三個三重峰，m＝多重峰，b＝寬峰。對于酸性質(zhì)子的NMR信號在一定程度上被忽略。結(jié)晶化合物的水含量通過Karl Fischer滴定來測定。對于柱色譜法，使用Kieselgel 60型硅膠，40-60目ASTM。對于離子交換色譜法，使用以下物質(zhì)購自Varian Mega Bond Elut的SCX-柱(1g)，Chrompackcat.號220776。使用前，用在甲醇(3mL)中的10％的乙酸溶液預(yù)調(diào)節(jié)SCX-柱。
具體實施例方式
實施例中間體的制備A.烷基化試劑3-氨基-1-(苯并1，3]間二氧雜戊烯-5-基)-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯在攪拌并在冰浴中冷卻的條件下，將在二甲基甲酰胺(25mL)中的2-氯芐腈(12.3g)和苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-乙腈(10g)的混合物以一定的速率加到溶于二甲基甲酰胺(50mL)的叔丁醇鉀(20.1g)中，以使溫度不超過25℃。攪拌0.5小時后，在10分鐘內(nèi)加入氯乙酸甲酯(11.1g)。室溫下攪拌24小時后，將混合物傾入0.1MHCl(200mL)、庚烷(30mL)和甲苯(15mL)的混合物中。攪拌1小時，過濾并用水(2×50mL)、甲苯(2×10mL)和庚烷(2×25mL)洗滌得到79％3-氨基-1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯。
3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-酮將3-氨基-1-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-1-氰基-1H-茚-2-甲酸甲酯(10g)和乙酸(30mL)的混合物加熱至100℃；在30分鐘內(nèi)攪拌加入60％硫酸水溶液(20mL)。將混合物在110℃下加熱6小時，冷卻至室溫，用甲苯(50+10mL)萃取，用水(3×100mL)洗滌，用0.1M氫氧化鈉水溶液(100+20mL)萃取，用濃鹽酸酸化，用甲苯(25+10mL)萃取，并用活性碳過濾。除去甲苯得到80％1-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-3-氧代-茚滿-1-甲酸。然后通過在N-甲基吡咯烷酮(15mL)中于100℃下加熱1小時而將酸脫羧。冷卻后，將溶液傾入水(40mL)并進行有效攪拌。過濾，用水洗滌(5×20mL)，溶于乙酸乙酯(40mL)，用活性碳過濾并除去乙酸乙酯得到80％3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-酮。
順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-醇在攪拌和10-15℃下將硼氫化鈉(1.5g)分批加到3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-酮(10g)在乙醇(75mL)和二甲氧基乙烷(75mL)的混合物中的溶液中。將混合物于室溫下攪拌1小時，然后真空蒸發(fā)。用水和二乙醚處理所得的油，分離有機相，并用水和0.1N HCl洗滌，干燥(MgSO4)，并真空蒸發(fā)得到順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-醇，為一種褐色油(10g)。
5-(3-氯-茚滿-1-基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯在攪拌和于15℃下冷卻的條件下將亞硫酰氯(7mL)加到在二氯甲烷(300mL)中的順式-3-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-醇(10g)的溶液中。將混合物于室溫下攪拌40分鐘。用水將混合物洗滌二次，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到定量產(chǎn)率的5-(3-氯代茚滿-1-基)苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，為一種油，將其不經(jīng)純化而用于下一步驟。
本發(fā)明化合物的制備實施例1反式-(3-苯并[1，3J間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(1)和順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(2)將5-(3-氯代茚滿-1-基)-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯(11g)和70mL在乙醇中的33％二甲基胺中的混合物于100℃下在鋼制高壓滅菌器中保持16小時。將混合物冷卻并真空蒸發(fā)。將殘余物溶于二乙醚，并用水和2N NaOH洗滌。將有機相干燥(硫酸鎂)，真空蒸發(fā)，并通過硅膠快速色譜法純化殘余物，使用以下梯度洗脫劑1)乙酸乙酯/庚烷(80∶20)和2)乙酸乙酯/乙醇/三乙基胺(90∶10∶4)，得到粗產(chǎn)物，為澄清的油。
反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(1)慢洗脫化合物為反式異構(gòu)體(3g)。
1H NMR(CDCl3)1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.40(m，2H)；5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，為一種白色結(jié)晶化合物。
順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(2)快速洗脫化合物為順式異構(gòu)體(1g)。
1H NMR(CDCl3)1.95-2.05(m，1H)；2.30(s，6H)；2.60-2.70(m，1H)；4.10(m，1H)；4.45(m，1H)，5.90(s，2H)；6.55(m，1H)；6.65(m，1H)，6.70(m，1H)，6.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.45(m，1H).
此化合物可以由乙酸乙酯/乙醇轉(zhuǎn)化成富馬酸鹽，為一種白色結(jié)晶化合物。
類似地制備以下化合物3-14，HPLC保留時間和純度如表1所述反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二乙基胺(3)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二乙基胺(4)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)乙基胺(5)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)乙基胺(6)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)甲基胺(7)順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)甲基胺(8)反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基-胺(13)
順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基胺(14)順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺(15)反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺(16)順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺(17)反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺(18)順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺(19)反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺(20)順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺(21)反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺(22)化合物保留時間純度％(UV) 純度％(分) (ELSD)1 1.8885.1899.122 1.9 93.9299.263 1.8399.2599.724 1.8795.8599.695 1.58100 95.806 1.7386.9199.747 1.7994.3699.598 1.8695.3499.70131.8378.3 98.1141.8981.8 93.3151.7378.1 99.8161.6884.7 92.7172.1092.5 99.8182.1092.8 99.9192.0875.1 97.7201.8996.4 99.7212.0881.8 96.3222.0086.8 97.1231.8382.4 99.1241.8777.3 98.5表1
實施例2(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(9)和(-)-反式-(3-苯并[1.3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(10)通過手性HPLC拆分化合物1，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制備處理)的Gilson SF3超臨界流體色譜系統(tǒng)。柱的粒徑為10μm。將在甲醇(1mL)中的化合物1，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制備柱。用二氧化碳-改性劑(75∶25)洗脫柱。改性劑為含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速為18.9mL/分。通過UV檢測(210hM)啟動級分收集。匯集合有分離產(chǎn)物的級分，并真空蒸發(fā)得到對映異構(gòu)體9和10。
(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(9)α＝+14.0(濃度＝1％，在甲醇中)(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(10)α＝-14.7(濃度＝1％，在甲醇中)實施例3(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(11)和(-)順式-3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(12)通過手性HPLC拆分化合物2，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺，使用配備chiralcelOD柱(4.6mm×25cm用于分析，10mm×25cm用于制備處理)的Gilson SF3超臨界流體色譜系統(tǒng)。柱的粒徑為10μm。將在甲醇(1mL)中的化合物2，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1基)二甲基胺，(1g)的溶液以40μl部分注射到制備柱。用二氧化碳-改性劑(75∶25)洗脫柱。改性劑為含有二乙基胺(0.5％)和三氟乙酸(0.5％)的2-丙醇。在20Mpa下的流速為18.9mL/分。通過UV檢測(210nM)啟動級分收集。匯集合有分離產(chǎn)物的級分，并真空蒸發(fā)得到對映異構(gòu)體11和12。
(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(11)α＝+3.3(濃度＝1％，在甲醇中)12.(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)二甲基胺(12)α＝-4.4(濃度＝1％，在甲醇中)類似地制備以下化合物(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基-胺(23)(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺(24)藥理學(xué)試驗在公認和可靠的試驗中測試本發(fā)明的化合物。
試驗如下測定大鼠皮層突觸體對[3H]去甲腎上腺素的攝取用玻璃/特氟隆均化器在補充1mM煙肼酰胺的0.32M蔗糖中均化來自雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鮮皮層。將勻漿在600×g和4℃下離心10分鐘。棄去球形顆粒，并將上清液在20.000xg下離心55分鐘。在此分析緩沖液(6mg原始組織/mL＝4mg/孔)中將最終的球形顆粒均化(20秒)。將試驗化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-去甲腎上腺素加到深96孔平板，并簡短地振蕩。分析緩沖液的組成123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mMNa2HPO4，2.97mM NaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分鐘，并調(diào)節(jié)pH7.4。通過將組織加到1ml的最終分析體積中而開始培養(yǎng)。用放射配體在37℃下培養(yǎng)15分鐘后，直接在Unifilter GF/C玻璃纖維過濾器(在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡1小時)上，在真空下過濾樣品，立即用3×1mL分析緩沖液洗滌。使用他舒普侖(10μM最終濃度)測定非特異性攝取。納入氟西汀作為所有實驗和劑量反應(yīng)曲線的對照。
測定大鼠皮層突觸體對[3H]-5-HT的攝取用玻璃/特氟隆均化器在補充1mM丙酰芐胺異煙肼的0.32M蔗糖中均化來自雄性Wistar大鼠(125-225g)的全腦，除了小腦。將勻漿在600×g和4℃下離心10分鐘。棄去球形顆粒，并將上清液在20.000xg下離心55分鐘。在此分析緩沖液(0.5mg原始組織/孔)中將最終的球形顆粒均化(20秒)。將試驗化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT加到96孔平板，并簡短地振蕩。分析緩沖液的組成123mMNaCl、4.82mM KCl、0.973mMCaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4，2.97mMNaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃下氧化10分鐘，并調(diào)節(jié)pH7.4。通過將組織加到0.2ml的最終分析體積中而開始培養(yǎng)。用放射配體在37℃下培養(yǎng)15分鐘后，直接在Unifilter GF/C玻璃纖維過濾器(在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡1小時)上，在真空下過濾樣品，立即用3×0.2mL分析緩沖液洗滌。使用西酞普蘭(10μM最終濃度)測定非特異性攝取。納入西酞普蘭作為所有實驗和劑量反應(yīng)曲線的對照。
實驗結(jié)果表明本發(fā)明的化合物表現(xiàn)為所有化合物抑制去甲腎上腺素和5-羥色胺攝取的IC50低于200nM。
權(quán)利要求
1.具有式I的氨基茚滿化合物或其酸加成鹽 其中X為-O-、-S-或-CR4R5-；Y為-CR6R7-、-CR6R7-CR8R9-或-CR6＝CR7-，或者X和Y一起形成基團-CR4＝CR5-或-CR4＝CR5-CR6R7-，和U為-O-、-S-或CR10R11；或者X為-O-、-S-或-CR4R5-；和Y和U一起形成基團CR6＝CR7-、-CR6＝CR7-CR10R11-或-CR6R7-CR10＝CR11-；或者X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-；R1和R2獨立地選自氫、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷基，或者R1和R2與它們結(jié)合的氮一起形成任選包含一個其它雜原子的3-7元環(huán)；R13、R14、R15和R16各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、硝基、C1-6-烷基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基和C3-8-環(huán)烷基；R為氫、C1-6-烷基或氰基；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自獨立地選自氫和C1-4-烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和U選自-O-和-S-，而Y為-CR6R7-或-CR6R7-CR8R9-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X和Y和U一起形成-CR4＝CR5-CR6＝CR7-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，(+)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(-)-反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(+)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，(-)-順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-二甲基胺，反式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基胺，順式-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-乙基-甲基胺，順式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，順式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺，反式-二甲基-(3-萘-2-基-茚滿-1-基)-胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-二甲基胺，順式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺，反式-[3-(6-氯-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-茚滿-1-基]-甲基胺，順式-對映異構(gòu)體-1-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，順式-對映異構(gòu)體-2-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-茚滿-1-基)-甲基胺，或它們的酸加成鹽。
5.一種藥物組合物，所述組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽用于制備治療情感性疾病如抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場恐怖癥的藥物的應(yīng)用。
7.一種用于治療活動物體，包括人的情感性疾病，包括抑郁和焦慮癥，包括泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后壓力心理障礙癥、強迫觀念與行為癥、恐慌癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場恐怖癥的方法，所述方法包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有式I的氨基茚滿衍生物或其酸加成鹽，其中X、Y、U、R
文檔編號C07D335/04GK1606552SQ02825688
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者K·P·博格索, A·皮施爾, J·克勒, P·布雷內(nèi)達爾 申請人:H.隆德貝克有限公司