專利名稱：用作毒蕈堿激動(dòng)劑的四氫喹啉類似物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及影響膽堿能受體、尤其是影響毒蕈堿性受體的化合物。本發(fā)明提供作為膽堿能受體激動(dòng)劑的化合物，膽堿能受體包括毒蕈堿性受體，尤其是毒蕈堿性受體的M1和M4亞型。本發(fā)明也提供用所提供的化合物來(lái)調(diào)節(jié)與膽堿能受體相關(guān)的疾病的方法，尤其是治療或減輕與毒蕈堿性受體相關(guān)的疾病，如與M1和/或M4受體亞型相關(guān)的疾病。
背景毒蕈堿性膽堿能受體可介導(dǎo)中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)傳遞素乙酰膽堿的反應(yīng)。毒蕈堿性受體起著關(guān)鍵的作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中其可介導(dǎo)高級(jí)認(rèn)知功能，在外周副交感神經(jīng)系統(tǒng)中其可介導(dǎo)心臟、呼吸、消化和內(nèi)分泌及外分泌反應(yīng)。已經(jīng)鑒定了五種不同的毒蕈堿性受體亞型M1-M5。毒蕈堿性M1受體亞型主要在大腦皮層中表達(dá)，并被認(rèn)為與高級(jí)認(rèn)知功能的控制有關(guān)；M2受體是在心臟中發(fā)現(xiàn)的主要亞型，其與心率的控制有關(guān)；M3受體在許多外周組織中廣泛表達(dá)，并被認(rèn)為與胃腸和尿道刺激及出汗和分泌唾液有關(guān)；M4受體存在于大腦中，并可能與運(yùn)動(dòng)有關(guān)；M5受體存在于大腦中，其功能目前還不確定。M1和M4與多巴胺能系統(tǒng)有特別的關(guān)聯(lián)性。與認(rèn)知損傷有關(guān)的疾病如阿茲海默癥(Alzheimer’s disease)伴隨著大腦中的乙酰膽堿含量的減少。這被認(rèn)為是由于基底前腦的膽堿能神經(jīng)元退化的結(jié)果，而膽堿能神經(jīng)元受大腦多個(gè)區(qū)域的神經(jīng)支配，包括主要與高級(jí)過(guò)程相關(guān)的皮質(zhì)和海馬。提高乙酰膽堿水平的努力集中于增加膽堿(乙酰膽堿合成前體)水平和阻斷乙酰膽堿酯酶(AChE)(代謝乙酰膽堿的酶)。通過(guò)膽堿或卵磷脂給藥以增強(qiáng)中樞膽堿能功能的嘗試已經(jīng)證實(shí)是不成功的。雖然已表明AChE抑制劑具有治療功效，但是由于外周乙酰膽堿的刺激發(fā)現(xiàn)其經(jīng)常具有膽堿能副作用，包括腹部絞痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在大約三分之一受治療的患者中可觀察到這些胃腸副作用。另外，已發(fā)現(xiàn)一些AChE抑制劑，如四氫氨基吖啶，在大約30％的患者中可觀察到由于肝轉(zhuǎn)氨酶的提高而引起的明顯肝中毒。AChE抑制劑的不良作用嚴(yán)重限制了它們的臨床應(yīng)用。精神分裂癥的多巴胺假說(shuō)表明增加的多巴胺神經(jīng)傳遞是這種疾病陽(yáng)性癥狀的原因，并得到了證據(jù)的支持，即多巴胺受體阻斷劑能有效地改善這種精神病癥狀的證據(jù)。另外，提高大腦中多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物會(huì)導(dǎo)致人產(chǎn)生與精神病類似的情形，并加重精神分裂癥患者的精神病癥狀。在動(dòng)物研究中，增加多巴胺神經(jīng)傳遞的藥物會(huì)產(chǎn)生行為上的影響，如多動(dòng)、攀爬和前脈沖抑制缺陷。已知的抗精神病藥和多巴胺受體拮抗劑能阻斷這些行為上的影響。不幸的是，多巴胺受體拮抗劑在患者中也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的錐體束外副反應(yīng)，如同在動(dòng)物模型中強(qiáng)直性昏厥的誘導(dǎo)所預(yù)測(cè)的那樣，這些錐體束外副反應(yīng)影響包括震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜坐困難和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。部分地由于這些觀察，具有M1受體激動(dòng)劑活性的試劑已被發(fā)現(xiàn)用于治療癡呆。然而，已有的試劑對(duì)不同的毒蕈堿性受體亞型的作用缺乏特異性。還發(fā)現(xiàn)已知的M1毒蕈堿激動(dòng)劑如檳榔堿其是M2和M3受體亞型的弱激動(dòng)劑，并在治療認(rèn)知損傷方面沒(méi)有效果，這很大程度上歸咎于劑量限制的M2和M3受體所介導(dǎo)的副反應(yīng)。占諾美林(Xanomeline)(Shannon等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，269，271；Shannon等，Schizophrenia Res.2000，42，249)是一種M1/M4優(yōu)選的毒蕈堿性受體激動(dòng)劑，盡管其能抑制A10但不抑制A9多巴胺細(xì)胞，但與多巴胺受體的親和性很小或沒(méi)有。已經(jīng)有報(bào)道噻二唑衍生物PTAC(Shannon等，European Journal of Pharmacology，1998，356，109)對(duì)毒蕈堿性M2和M4受體具有部分的激動(dòng)劑作用，對(duì)M1、M3和M5受體具有拮抗劑作用，同時(shí)表現(xiàn)出功能性多巴胺拮抗性。最近，已經(jīng)證明包括占諾美林在內(nèi)的毒蕈堿激動(dòng)劑在動(dòng)物模型中具有與已知的抗精神病藥相似的活性，但不會(huì)導(dǎo)致強(qiáng)直性昏厥(Bymaster等，Eur.J.Pharmacol.1 998，356，109，Bymaster等，Life Sci.1999，64，527，Shannon等，J Pharmacol.Exp.Ther.1999，290，901，Shannon等，Schizophrerzia Res.2000，42，249)。此外，占諾美林表現(xiàn)出可緩解精神病行為癥狀，如阿茲海默癥患者的錯(cuò)覺(jué)、多疑、吵鬧和幻想(Bodick等，Arch.Neurol.1997，54，465)，然而治療引起的副反應(yīng)嚴(yán)重制約了這種化合物的臨床應(yīng)用。據(jù)報(bào)道(Sauerberg等，J.Med Chem.1998，41，4378)1，2，5-噻二唑類似物與中樞毒蕈堿性受體具有高親和性和選擇性，同時(shí)盡管對(duì)多巴胺受體缺乏親和性，但表現(xiàn)出功能性多巴胺拮抗性。本申請(qǐng)的研究者部分地致力于設(shè)計(jì)一種分子，該分子作為新的治療精神失常的藥物在緩解與精神分裂癥相關(guān)的陽(yáng)性癥狀的同時(shí)能改善陰性癥狀和認(rèn)知損傷。本申請(qǐng)的研究者的目的是證明具有組合的D2拮抗劑活性的毒蕈堿性M1和/或M4激動(dòng)劑具有較好的抗精神病效果，而不產(chǎn)生單獨(dú)使用高劑量D2拮抗劑相關(guān)的副作用。本發(fā)明的一些化合物的D2拮抗劑屬性有助于緩解疾病的陽(yáng)性癥狀?；贛1和M4受體在大腦皮層和海馬(該區(qū)域與高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān))中的分布，這些化合物的M1和/或M4激動(dòng)劑屬性可以緩解認(rèn)知遲鈍，且可能改善與精神分裂癥有關(guān)的陰性癥狀(Friedman，Biol.Psychiatry，1999，45，1；Rowley，J.Med.Chem.2001，44，477；Felder，J Med Chem.2000，43，4333)。對(duì)于某種分子中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)行為的這種獨(dú)特組合是空前的，可能導(dǎo)致產(chǎn)生一種全新類型的抗精神病藥，該藥具有較好的臨床屬性而不會(huì)產(chǎn)生限制性的副作用。US 3,324,137和US 3,365,457公開(kāi)了N-[吲哚基-低級(jí)-烷酰基]-1，5-亞氨基環(huán)烷和沒(méi)有被本發(fā)明所包含的亞氨基環(huán)烷。EP 0 584 487公開(kāi)了沒(méi)有被本發(fā)明所包含的與哌嗪環(huán)連接的4，5-二氫-4-氧-吡咯。Mokrosz等(Pharmazie，52，1997，6，p423)公開(kāi)了沒(méi)有被本發(fā)明所包含的吲哚啉-2(1H)-酮、喹啉-2-(1H)-酮和異喹啉-1-(2H)-酮的N-[3-(4-芳基)-1-哌嗪基]丙基]衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供通式I所示的新化合物及其鹽和異構(gòu)體 其中R1是一價(jià)基團(tuán)，其選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C2-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基、可選擇地取代的S-C1-6-烷基、可選擇地取代的S-C2-6-烯基、可選擇地取代的S-C2-6-炔基；m是0、1或2；C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素、羥基，或R2和R3一起形成環(huán)系；R4和R5中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、可選擇地取代的芳基-C1-6烷基及可選擇地取代的芳基雜烷基；L1和L2是二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中僅有一個(gè)可選自-S-、-NH-和-O-；Y選自O(shè)、S和H2；X是二價(jià)基團(tuán)，其選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R7)(R7)，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可選擇地取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-芳基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基，其中RN選自氫及可選擇地取代的C1-6-烷基。
本發(fā)明還提供組合物，其含有i)一種或多種通式I的化合物，及ii)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
本發(fā)明也提供治療哺乳動(dòng)物如人的疾病的方法，其中膽堿能受體的活性調(diào)節(jié)與所述哺乳動(dòng)物的所述疾病中的生理有益反應(yīng)相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的通式I的化合物給藥。
從而，本發(fā)明提供治療或預(yù)防或減輕一種或多種與哺乳動(dòng)物如人的失常相關(guān)的癥狀的方法，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，例如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物給藥。特別可用本發(fā)明方法治療的失常例如包括阿茲海默癥(Alzheimer’s disease)、帕金森癥(Parkinson’s disease)、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s chorea)、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)(Friederich’sataxia)、基列得拉吐瑞氏綜合癥(Gilles de la Tourette’s Syndrome)、唐氏綜合癥(Down Syndrome)、尼曼匹克癥(Pick disease)、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病、嬰兒猝死綜合癥、眼內(nèi)壓增加及青光眼。
本發(fā)明還提供一種治療精神失常的方法，其中生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或M1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用的調(diào)節(jié)。
本發(fā)明還提供通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于治療與膽堿能受體或其配體相關(guān)的疾病或失常的藥物中的用途。
由此本發(fā)明提供制備用于治療疾病或失常的藥物的方法，該疾病或異常選自阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病、嬰兒猝死綜合癥、眼內(nèi)壓增加及青光眼。
本發(fā)明還提供提高膽堿能受體活性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括使膽堿能受體或含有膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的至少一種通式I的化合物接觸以提高膽堿能受體的活性。
本發(fā)明提供試劑盒，其包括一種或多種本發(fā)明化合物及用于實(shí)施本發(fā)明方法的用法說(shuō)明。在一個(gè)實(shí)施方案中，用法說(shuō)明是治療或預(yù)防或減輕一種或多種與哺乳動(dòng)物如人的失常相關(guān)的癥狀，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，例如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，用法說(shuō)明是提高膽堿能受體活性或活化膽堿能受體。
發(fā)明說(shuō)明 為了說(shuō)明的目的，以下定義將完全被用于限定技術(shù)術(shù)語(yǔ)。
術(shù)語(yǔ)“激動(dòng)劑”被定義為當(dāng)其與受體接觸時(shí)可增強(qiáng)該受體活性的化合物。
術(shù)語(yǔ)“拮抗劑”被定義為結(jié)合受體時(shí)與激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑競(jìng)爭(zhēng)的化合物，從而抑制或阻斷激動(dòng)劑或反激動(dòng)劑對(duì)受體的作用。然而，拮抗劑(又被稱為“中性”拮抗劑)對(duì)本質(zhì)受體活性沒(méi)有作用。
術(shù)語(yǔ)“反激動(dòng)劑”被定義為可減少受體基礎(chǔ)活性的化合物(即，通過(guò)受體介導(dǎo)的信號(hào))。這種化合物又被稱為負(fù)性拮抗劑。反激動(dòng)劑是受體的配體，其使受體相對(duì)于在缺少任何配體存在時(shí)發(fā)生的基礎(chǔ)狀態(tài)下處于非活性狀態(tài)。從而，當(dāng)拮抗劑抑制激動(dòng)劑的活性時(shí)，反激動(dòng)劑是在缺少激動(dòng)劑存在下可改變受體構(gòu)象的配體。反激動(dòng)劑的概念是由Bond等人在Nature 374272(1995)中所提出的。更具體地，Bond等提出非配位的β2-腎上腺素受體在非活性構(gòu)象和自發(fā)的活性構(gòu)象之間存在平衡。激動(dòng)劑被認(rèn)為可穩(wěn)定活性構(gòu)象中的受體。反之，反激動(dòng)劑被認(rèn)為可以穩(wěn)定非活性受體構(gòu)象。從而，當(dāng)拮抗劑表現(xiàn)出抑制激動(dòng)劑的活性時(shí)，反激動(dòng)劑在缺少激動(dòng)劑存在下通過(guò)抑制非配位的受體到活性構(gòu)象的自發(fā)轉(zhuǎn)化也表現(xiàn)出活性。
“M1-受體”被定義為活性與M1毒蕈堿性受體亞型相應(yīng)的受體，其可通過(guò)分子克隆學(xué)與藥理學(xué)來(lái)表征。
術(shù)語(yǔ)“受試者”指一種動(dòng)物，例如哺乳動(dòng)物，如人，其是被治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象。
術(shù)語(yǔ)“選擇性的”被定義為化合物的性質(zhì)，該化合物的量足以影響特定的受體型、亞型、種或亞種的目的反應(yīng)，而對(duì)其它受體型的活性則基本上很少或沒(méi)有影響。
激動(dòng)劑的EC50意于指在諸如R-SAT等體外分析中所觀察到的為達(dá)到50％的最大反應(yīng)所需化合物的濃度。反激動(dòng)劑的EC50意于指在沒(méi)有化合物的基礎(chǔ)水平下R-SAT反應(yīng)達(dá)到50％抑制時(shí)所需化合物的濃度。
本文所用的術(shù)語(yǔ)藥理學(xué)上的活性化合物的“共給藥”指兩種或多種單獨(dú)的化學(xué)藥劑的輸送，而不管在體外或體內(nèi)。共給藥指單獨(dú)藥劑的同時(shí)輸送；藥劑混合物的同時(shí)輸送；及輸送一種藥劑然后輸送第二種或其它藥劑。在各種情況下，共給藥的藥劑彼此組合起作用。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“C1-6-烷基”是指直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其中最長(zhǎng)的鏈具有1到6個(gè)碳原子，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基及己基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“C2-8-烯基”意思是指具有2到8個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基。C2-8-烯基的示意性例子包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基及辛烯基。含有多于一個(gè)雙鍵的C2-8-烯基的示意性例子包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、庚三烯基及辛三烯基及其支鏈形式。不飽和鍵(雙鍵)可以位于碳鏈的任何位置。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“C2-8-炔基”意思是指含有2到8個(gè)碳原子且含有一個(gè)或多個(gè)三鍵的支鏈或直鏈烴基。C2-8-炔基的示意性例子包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基及其支鏈形式。不飽和鍵(三鍵)可以位于碳鏈的任何位置。不飽和鍵可以是一個(gè)以上，因此C2-8-炔基可以是本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的二炔或烯二炔。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“C3-8-環(huán)烷基”包括僅含有碳原子的3元、4元、5元、6元、7元和8元環(huán)，而術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”意思是指3元、4元、5元、6元、7元和8元環(huán)，其中碳原子和1～3個(gè)雜原子形成所述的環(huán)。這種雜環(huán)基的雜原子獨(dú)立地選自氧、硫和氮。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”還含有一種或多種羰基或硫代羰基功能基，從而使得該定義包括O-體系和硫-體系，如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酰亞胺、環(huán)硫代酰亞胺、環(huán)氨基甲酸酯等。
C3-8-環(huán)烷基和雜環(huán)基可選擇地含有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵，該不飽和鍵以不產(chǎn)生芳香π-電子體系的方式存在。
雜環(huán)可選擇地被稠合成芳環(huán)，從而此定義包括二環(huán)結(jié)構(gòu)。這種稠合雜環(huán)基與可選擇地取代的苯環(huán)共用一個(gè)鍵。苯并稠雜環(huán)的例子包括但不限于苯并咪唑烷酮、四氫喹啉和亞甲二氧基苯環(huán)結(jié)構(gòu)。
“C3-8-環(huán)烷基”示例性的例子是碳環(huán)環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)戊烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己烷、環(huán)己烯、1，3-環(huán)己二烯、1，4-環(huán)己二烯、環(huán)庚烷、環(huán)庚烯、1，2-環(huán)庚二烯、1，3-環(huán)庚二烯、1，4-環(huán)庚二烯和1，3，5-環(huán)庚三烯。
“雜環(huán)基”的示例性例子是雜環(huán)四氫硫代吡喃、4H-吡喃、四氫吡喃、哌啶、1，3-二氧芑、1，3-二噁烷、1，4-二氧芑、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧雜噻烷、1，4-氧雜硫芑、1，4-氧雜噻烷、四氫-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、馬來(lái)酰亞胺、琥珀酰亞胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙內(nèi)酰脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1，3，5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮(pyrrolidione)、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-間二氧雜環(huán)戊烯、1，3-二氧戊烷、1，3-二噻茂、1，3-二噻茂烷、異噁唑啉、異噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噻唑啉、噻唑烷、1，3-氧雜噻茂烷。與雜環(huán)的結(jié)合可以位于雜原子處，或通過(guò)雜環(huán)的碳原子結(jié)合，或?qū)τ诒讲⒊砗涎苌锒酝ㄟ^(guò)苯型環(huán)的碳結(jié)合。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“芳基”意思是指碳環(huán)芳香環(huán)或環(huán)系。另外，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括稠合環(huán)系，其中至少兩個(gè)芳環(huán)或至少一個(gè)芳基與至少一個(gè)C3-8-環(huán)烷基共用至少一個(gè)化學(xué)鍵?！胺蓟杯h(huán)的示意性例子包括可選擇地取代的苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫化萘基、芴基、茚基、及茚滿基。芳基的例子是苯基。術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳香族基，通常是通過(guò)一個(gè)成環(huán)碳原子連接的苯型基團(tuán)，并可選擇地帶有一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基鹵、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、?；1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基、烷基次磺酰基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨磺?；蛉谆?。如所述的那樣，芳基可以是苯基，更適合的是帶有一個(gè)或兩個(gè)、相同或不同的上面列出的取代基的取代苯基。取代的位置是對(duì)位和/或間位。芳基的代表性例子包括但不限于苯基、3-鹵代苯基、4-鹵代苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羥基萘基、羥基甲基苯基、三氟甲基苯基、烷氧基苯基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“芳基(C1-6-烷基)”意思是指如上所定義的通過(guò)C1-6-烷基連接的碳環(huán)芳香環(huán)。
術(shù)語(yǔ)芳基雜烷基應(yīng)被解釋成如上所定義的芳基，其通過(guò)C1-6-烷基鏈被連接而作為取代基，在鏈中還含有至少一個(gè)選自氧、硫、和氮的原子。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意思是指雜環(huán)芳香基，其中在芳香環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被選自氮、硫、磷和氧的一個(gè)或多個(gè)雜原子所取代。
另外，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括稠合環(huán)系，其中至少一個(gè)芳環(huán)與至少一個(gè)雜芳環(huán)、至少兩個(gè)雜芳環(huán)、至少一個(gè)雜芳環(huán)與至少一個(gè)雜環(huán)基、或至少一個(gè)雜芳環(huán)與至少一個(gè)C3-8環(huán)烷基環(huán)共用至少一個(gè)化學(xué)鍵。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”應(yīng)被理解成指還含有一個(gè)O或S原子、或多達(dá)四個(gè)N原子、或一個(gè)O或S原子與多達(dá)兩個(gè)N原子的組合的芳香C2-6環(huán)基、其取代的、及苯并和吡啶并稠合衍生物，并通常通過(guò)一個(gè)成環(huán)碳原子連接。雜芳基可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自如下的取代基鹵、羥基、氨基、氰基、硝基、烷基酰氨基、酰基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-羥基烷基、C1-6-氨基烷基、C1-6-烷基氨基、烷基次磺?；?、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨磺?；蛉谆?。特定的雜芳基是帶有0、1或2個(gè)、彼此相同或不同的、選自上面列出的取代基的5元和6元芳香雜環(huán)系。雜芳基的代表例子包括但不限于未取代的、單或二取代的下列物質(zhì)的衍生物呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、異噁唑、苯并異噁唑、噻唑、苯并噻唑、異噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、呋咱(furazan)、1，2，3-噁二唑、1，2，3-噻二唑、1，2，4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喹啉、異喹啉、噠嗪、嘧啶、嘌呤、吡嗪、蝶啶、吡咯、吩噁唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、苯并吡唑、吲唑、喹嗪、噌啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉及喹喔啉。最常見(jiàn)的取代基是鹵、羥基、氰基、O-C1-6-烷基、C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、氨基-C1-6-烷基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“O-C1-6-烷基”意思是指C1-6-烷氧基(alkyloxy)或烷氧基(alkoxy)，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基和己氧基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“可選擇地取代的”意思是指目標(biāo)基團(tuán)可以被一種或多種取代基取代一次或幾次，如1～5次、1～3次或1～2次，這些取代基選自C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、氧代(其可以是互變異構(gòu)的烯醇形式)、羧基、氨基、羥基(烯醇體系存在時(shí)，其可以是互變異構(gòu)的酮形式)、硝基、烷基磺?；⑼榛位酋；?、烷基亞磺?；?、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷羰基、甲酸基、單和雙(C1-6-烷基)氨基、氨基甲?；魏碗p(C1-6-烷基)氨基羰基、氨基-C1-6-烷基-氨基羰基、單和雙(C1-6-烷基)氨基-C1-6-烷基氨基羰基、C1-6-烷羰基氨基、氰基、胍基、脲基、C1-6-烷酰氧基、C1-6-烷基磺酰氧基、二鹵代-C1-6-烷基、三鹵代-C1-6-烷基及鹵素。通常，上述取代基還能被可選擇地取代。
術(shù)語(yǔ)“鹽”意思是指藥學(xué)上可接受的酸性加成鹽，其可以用合適的酸處理堿形式的官能團(tuán)如氨而獲得，合適的酸例如是無(wú)機(jī)酸，如氫鹵酸，通常是鹽酸、氫溴酸、氫氟酸或氫碘酸，硫酸、硝酸、磷酸等；或是有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-丁烯二酸、2-羥丁二酸、2，3-二羥丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基安息香酸、4-氨基-2-羥基安息香酸及本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的其它酸。
本發(fā)明的方法涉及到膽堿能受體的調(diào)節(jié)。一般地，所述的膽堿能受體是毒蕈堿性受體；膽堿能受體的一個(gè)例子是M1-受體亞型的毒蕈堿性受體。從實(shí)施例中可看出，在適合的實(shí)施方案中，膽堿能受體可以是毒蕈堿性M1-受體和毒蕈堿性M4-受體亞型之一或二者都有。本發(fā)明方法中的生理有益反應(yīng)通常與M1-受體亞型相對(duì)于M2或M3-受體亞型的特異性活化有關(guān)，或者與M1-和M4-受體亞型相對(duì)于M2或M3-受體亞型的特異性活化有關(guān)。此外，本發(fā)明方法中的生理有益反應(yīng)通常與通式I或IA的化合物的激動(dòng)劑活性有關(guān)。因而，在一個(gè)實(shí)施方案中，通式I或IA的化合物是毒蕈堿激動(dòng)劑，如M1激動(dòng)劑或M1和M4激動(dòng)劑。
本發(fā)明另一個(gè)方面涉及提高膽堿能受體活性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括使膽堿能受體或含有膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的至少一種如上所定義的通式I或IA的化合物接觸。
本發(fā)明的相關(guān)方面涉及一種治療或預(yù)防或減輕一種或多種與哺乳動(dòng)物如人的失常相關(guān)的癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的通式I或IA的化合物給藥，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，例如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)。
與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)的失常通常是精神失常。適合用本發(fā)明方法治療的精神失常選自認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病和眼內(nèi)壓增加。
與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)的失常不一定是精神失常。例如眼內(nèi)壓增加與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)。因此，本發(fā)明方法涉及的失常包括非精神失常。
本發(fā)明方法涉及的失常還可選自神經(jīng)退化相關(guān)疾病、阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、注意力不足、嬰兒猝死綜合癥和青光眼。
如上所述，本發(fā)明的化合物對(duì)毒蕈堿性M1受體亞型具有高選擇性和親合性。從實(shí)施例中可看出，化合物對(duì)M1和M4受體亞型之一或二者都有高親合性，并且與其它受體如M2、M3和M5受體亞型相比具有高選擇性。本發(fā)明的化合物通常至少部分地用作M1激動(dòng)劑或用作M1和M4激動(dòng)劑。
本發(fā)明的化合物也對(duì)多巴胺D2受體具有親合性。如上面討論的與精神分裂癥相關(guān)的多巴胺假說(shuō)，同時(shí)可用作毒蕈堿激動(dòng)劑和多巴胺拮抗劑的化合物對(duì)于充分治療多種精神失常是關(guān)鍵的。從而本發(fā)明也涉及使用本發(fā)明的化合物治療精神失常的方法，所述的化合物用作D2拮抗劑或D2反激動(dòng)劑及毒蕈堿激動(dòng)劑，尤其是用作M1激動(dòng)劑或M1和M4激動(dòng)劑。這樣本發(fā)明的方法可治療精神失常中的疾病，其中生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或M1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用的調(diào)節(jié)。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物是抗精神病，所述的抗精神病活性是由于本發(fā)明的化合物可用作M1激動(dòng)劑、或M1和M4激動(dòng)劑、或用作M1激動(dòng)劑和D2拮抗劑、或M1和M4激動(dòng)劑和D2拮抗劑。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及通式IA的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于治療與膽堿能受體或其配體相關(guān)的疾病或失常的藥物中的用途。該藥物可用于治療如上討論的與受體相關(guān)的疾病或如上討論的失常。本發(fā)明的相關(guān)方面涉及一種藥物組合物，其含有有效量的如上所定義的通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
本發(fā)明提供通式I所示的新化合物及其鹽和異構(gòu)體 其中R1是一價(jià)基團(tuán)，其選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C2-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基、可選擇地取代的S-C1-6-烷基、可選擇地取代的S-C2-6-烯基、可選擇地取代的S-C2-6-炔基；m是0、1或2；
C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素、羥基，或R2和R3一起形成環(huán)系；R4和R5中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、可選擇地取代的C1-6-烷基、O-C1-6烷基、芳基-C1-6烷基及芳基雜烷基；L1和L2是二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中僅有一個(gè)可選自-S-、-NH-和-O-；Y選自O(shè)、S和H2；X是二價(jià)基團(tuán)，其選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(R7)，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可選擇地取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-芳基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基，其中RN選自氫及可選擇地取代的C1-6-烷基。
本發(fā)明的研究者發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)M1毒蕈堿性受體具有高親合性和特異性。本發(fā)明的化合物也用于一系列與M1毒蕈堿性受體亞型的調(diào)節(jié)相關(guān)的疾病中。
一般地，通式I的化合物中R1選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基及可選擇地取代的O-C2-6-烯基。R1可選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基及可選擇地取代的O-C1-6-烷基。R1通常可選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基及可選擇地取代的O-C1-6-烷基。最一般地，R1選自可選擇地取代的C4-烷基、可選擇地取代的C5-烷基、可選擇地取代的C4-亞烷基及可選擇地取代的O-C1-6-烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1可以是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或未取代的O-C3-烷基，如正丁基、正戊基或正丙氧基。
在本發(fā)明特別的實(shí)施方案中，在通式I的化合物中R1是可選擇地取代的C1-6-烷基，其選自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基。C1-6-烷氧基烷基可以是C1-3-烷氧基C1-3烷基。一般地，C1-6-烷氧基烷基選自甲氧基丙基、乙氧基乙基、丙氧基甲基和甲氧基乙基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，通式I的化合物是哌啶、二環(huán)哌啶、3-4-不飽和的哌啶或二環(huán)3-4-不飽和的哌啶。在此實(shí)施方案中，C3-C4鍵可以是單鍵，從而形成哌啶環(huán)或二環(huán)哌啶。可選擇地，哌啶可以是3-4不飽和的。即C3-C4可以是雙鍵(C3＝C4)，從而形成3-4-不飽和的哌啶或二環(huán)3-4-不飽和的哌啶。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，m是0，C3不存在，同時(shí)C4是CH，從而形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)。也包括氮雜環(huán)丁烷的二環(huán)類似物。
在可選擇的實(shí)施方案中，m是0，從而當(dāng)C3-C4是單鍵或雙鍵時(shí)分別形成吡咯烷環(huán)或3-吡咯啉。也包括吡咯烷環(huán)或3-吡咯啉的二環(huán)類似物。在更適合的中，m是2，從而形成7元環(huán)。在特定的實(shí)施方案中，m是1。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3一起形成二環(huán)環(huán)系，從而 選自 其中R8出現(xiàn)0、1或2次，并獨(dú)立地選自可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素、羥基。
在此實(shí)施方案中，優(yōu)選選擇R2和R3使得R2和R3一起形成環(huán)系，從而
選自 在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，選擇取代基R2和R3使得雙環(huán)是3-取代的8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷。
然而，在特別的實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素和羥基。
從而，在通式I的化合物的實(shí)施方案的組合中，C3-C4是單鍵，R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素和羥基，m是1。優(yōu)選地，R2和R3是氫。
在另一個(gè)組合中，m可以是0，C3可不存在，C4可是CH，從而 是 在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，C3-C4和m使得形成哌啶環(huán)，例如其中R2和R3是氫。在其它的實(shí)施方案中，C3-C4和m使得形成哌啶環(huán)，R2和R3是氫，R1是未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基或O-C3-烷基，如丁基、戊基或丙氧基。
從而，在一個(gè)實(shí)施方案中，
是4-丁基哌啶。
在另一個(gè)實(shí)施方案中， 是4-丁基哌啶。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，C3-C4和m使得形成氮雜環(huán)丁烷環(huán)， R2和R3是氫，R1選自未取代的C4-烷基、未取代的C5-烷基和O-C3-烷基。從而，在一個(gè)實(shí)施方案中， 是4-丁基氮雜環(huán)丁烷。
在本發(fā)明的一個(gè)方面中，3個(gè)碳的鏈連接通式I的化合物的兩個(gè)環(huán)系的兩個(gè)氮原子。本發(fā)明的研究者發(fā)現(xiàn)這種可選擇地取代的亞丙基間隔單元可使化合物具有高效地結(jié)合膽堿能受體的能力。更具體而言，本發(fā)明的化合物對(duì)膽堿能受體表現(xiàn)出激動(dòng)劑性質(zhì)，尤其是對(duì)毒蕈堿性受體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，鏈 是未取代的，意思是指所有的R4和R5都是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，取代基R4中的一個(gè)選自C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和鹵素，而取代基R4中的另兩個(gè)是氫。
在實(shí)施方案的一個(gè)組合中，取代基R4中的一個(gè)選自C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和鹵素，而取代基R4中的另兩個(gè)是氫，并且所有的R5都是氫。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，取代基R4中的一個(gè)選自甲基、甲氧基、乙基和氟，而其余的R4和R5都是氫。
一般地，當(dāng)取代基R4中的一個(gè)是C1-6-烷基、O-C1-6-烷基或鹵素時(shí)，該鏈?zhǔn)?-取代的-1，3-亞丙基。
在更適合的實(shí)施方案中，該鏈?zhǔn)?，2-二取代的-1，3-亞丙基，其中R4中的一個(gè)和R5中的一個(gè)通常是C1-6-烷基或氟。
在本發(fā)明某些實(shí)施方案中，該亞丙基鏈帶有一個(gè)或多個(gè)取代基，并且亞丙基鏈中含有立體異構(gòu)原子。如實(shí)施例中所列出的，這種手性化合物優(yōu)選是消旋體或?qū)τ丑w形式。在本發(fā)明中包括純的對(duì)映體和消旋體。
X可以是1-、2-或3-原子的直鏈單元，其與含X的環(huán)中的原子一起形成5元、6元或7元環(huán)。如上所述，環(huán)中的X是二價(jià)基團(tuán)，其選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-CH＝CH-及-CH＝CH-C(R6)(R7)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-和-C(R6)＝C(R7)-。
R6和R7是環(huán)系可選擇的取代基。本發(fā)明的研究者可預(yù)期一系列取代基，并且這對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員也是公知的。取代基R6和R7可以獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可選擇地取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-芳基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基。
優(yōu)選地，當(dāng)取代基R6和R7存在于所定義的X中時(shí)，它們通常選自氫、鹵素、羥基和C1-6-烷基。更一般地，當(dāng)R6和R7構(gòu)成所定義的X的一部分時(shí)，它們都是氫。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Y選自O(shè)、S和H2。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是O。
如上所述，L1和L2是二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(R7)＝C(R8)、-C(R7)＝N-、-N＝C(R7)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中僅有一個(gè)可選自-S-和-O-。一般地，L1和L2使得 是芳香或雜芳香環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R7)-及-S-，其中L1和L2中僅有一個(gè)是-S-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2中的至少一個(gè)是C(R6)＝C(R7)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2使得形成6元環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L1和L2都是-C(R6)＝C(R7)-。
優(yōu)選地，當(dāng)取代基R6和R7存在于所定義的 中時(shí)，它們通常選自氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
優(yōu)選地，當(dāng)取代基R6和R7存在于所定義的 中時(shí)，它們選自氫、氟、氯、甲基和甲氧基。
因此，在實(shí)施方案的一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如下通式Ia所示
其中R1選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基及可選擇地取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6和R7按如上所定義的。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如通式Ia所示，其中 X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R8)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-，其中R6和R7優(yōu)選為氫。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如通式Ia所示，其中Y是O。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如通式Ia所示，其中R4選自氫、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基和鹵素。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如通式Ia所示，其中R6和R7選自氫、鹵素、羥基、C1-6-烷基和O-C1-6-烷基。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物如通式Ia所示，其中可選擇地取代的C1-6-烷基選自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基，其中Y選自O(shè)和H2，其中X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-，其中L1和L2獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-和-N＝C(R7)-，及其中R4選自氫、鹵素、羥基、可選擇地取代的C1-6-烷基和可選擇地取代的O-C1-6烷基。
在實(shí)施方案的另一個(gè)組合中，本發(fā)明的化合物可選擇地取代的1-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-1，2，3，4-四氫喹啉；可選擇地取代的1-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的1-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的4-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；可選擇地取代的4-[3-(4-烷基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-1，2，3，4-四氫喹啉；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的4-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；可選擇地取代的4-[3-(3-烷基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；可選擇地取代的1-[3-(3-烷基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-1，2，3，4-四氫喹啉；可選擇地取代的4-[3-(3-烷基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；可選擇地取代的4-[3-(3-烷基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮。
本發(fā)明適合實(shí)施方案的化合物可以選自1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-乙?；?4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237F)；6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(3-亞丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-羥基-3-(3-戊基雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-3-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-yl)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6，7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮雜環(huán)丁烷-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮雜環(huán)丁烷-1)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
本發(fā)明的化合物具有提高膽堿能受體活性或活化膽堿能受體的能力。膽堿能受體活性包括信號(hào)活性或任何其它的活性，其直接或間接地與膽堿能信號(hào)或活化有關(guān)。膽堿能受體包括毒蕈堿性受體，尤其是毒蕈堿性受體的M1或M4亞型。毒蕈堿性受體例如可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、心臟、內(nèi)分泌腺或肺中。毒蕈堿性受體可以是多種類型的，包括截短的、變異的或改性的膽堿能受體。
還提供試劑盒，其含有本發(fā)明的化合物及用于實(shí)施本發(fā)明方法的用法說(shuō)明，此方法例如是提高膽堿能受體活性或活化膽堿能受體。
含有膽堿能受體的系統(tǒng)例如可以是受試者，如哺乳動(dòng)物、非人類的靈長(zhǎng)類動(dòng)物或人。該系統(tǒng)也可以是體內(nèi)或體外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停缈杀磉_(dá)膽堿能受體的細(xì)胞培養(yǎng)模型系統(tǒng)，及其含有膽堿能受體而不含細(xì)胞的提取物或純化受體。這種系統(tǒng)的非限制性例子是表達(dá)受體的組織培養(yǎng)細(xì)胞，或其提取物或溶解產(chǎn)物。
本發(fā)明方法中所用的細(xì)胞包括能夠通過(guò)膽堿能受體如M1毒蕈堿性受體、或通過(guò)受體的內(nèi)源表達(dá)(例如某些類型的神經(jīng)元細(xì)胞系天然可表達(dá)M1受體)、或?qū)⑼庠椿蛞M(jìn)細(xì)胞(例如通過(guò)用含有受體基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染細(xì)胞)而介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)的任何細(xì)胞。由于低等生命形式的細(xì)胞通常缺少用于此目的的適宜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，所以這種細(xì)胞通常是哺乳動(dòng)物細(xì)胞(或其它的真核細(xì)胞，如昆蟲(chóng)細(xì)胞或非洲爪蟾屬(Xenopus)卵母細(xì)胞)。適合細(xì)胞的具體非限制例子包括小鼠纖維原細(xì)胞系NIH 3T3(ATCC CRL1658)，通過(guò)提高生長(zhǎng)其可與轉(zhuǎn)染的M1受體反應(yīng)；RAT 1細(xì)胞(Pace等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 887031-35(1991))；垂體細(xì)胞(Vallar等，Nature330556-58(1987))。其它適用的哺乳動(dòng)物細(xì)胞包括但不限于HEK 293細(xì)胞、CHO細(xì)胞和COS細(xì)胞。
本發(fā)明的化合物也具有降低眼內(nèi)壓的能力，因此可用于治療與眼內(nèi)壓相關(guān)的疾病，如青光眼。青光眼是一種疾病，其中在填充前室的水樣液體的循環(huán)控制機(jī)制中觀察到異常，即在角膜和鏡頭之間形成空間。這引起水樣液體的體積增大和眼內(nèi)壓增大，因此由于視覺(jué)神經(jīng)乳突的壓迫和收縮會(huì)引起視野有缺陷，甚至失明。
由此，本發(fā)明也提供治療哺乳動(dòng)物如人的疾病的方法，其中膽堿能受體的活性調(diào)節(jié)與所述哺乳動(dòng)物的所述疾病中的生理有益反應(yīng)相關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的如上所定義的通式I的化合物給藥，以得到生理有益反應(yīng)。通常膽堿能受體是毒蕈堿性受體，更一般地膽堿能受體毒蕈堿性M1-受體亞型?？蛇x擇地，膽堿能受體是毒蕈堿性M4-受體亞型。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防或減輕與哺乳動(dòng)物如人的失常相關(guān)的癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的通式I的化合物給藥，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，例如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)，以治療或預(yù)防或減輕一種或多種與失常相關(guān)的癥狀。
生理有益反應(yīng)通常與毒蕈堿性M1-受體亞型相對(duì)于毒蕈堿性M2-或M3-受體亞型的選擇性調(diào)節(jié)有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中的化合物是毒蕈堿激動(dòng)劑。
本發(fā)明的化合物治療的疾病或失常通常是精神失常，并且生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或M1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用的調(diào)節(jié)。
本發(fā)明另一個(gè)相關(guān)的方面涉及提高膽堿能受體活性的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括使膽堿能受體或含有膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的至少一種如上定義的化合物接觸以提高膽堿能受體的活性。
由上面討論的可以確定，本發(fā)明的化合物至少部分地用作藥劑。從而，本發(fā)明提供組合物，其含有i)一種或多種如上定義的通式I的化合物；及ii)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。由于本發(fā)明涉及如上定義的通式I的化合物的用途，因此本發(fā)明也提供通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體、或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于治療與膽堿能受體或其配體相關(guān)的疾病或失常的藥物中的用途。
從而本發(fā)明部分地涉及治療或預(yù)防或減輕一種或多種與哺乳動(dòng)物如人的失常相關(guān)的癥狀的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，方法包括將有效量的通式I的化合物給藥，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，例如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)，以預(yù)防或減輕一種或多種癥狀。失常包括選自下面的那些認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病和眼內(nèi)壓增加。失常也包括選自下面的那些神經(jīng)退化疾病、阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、注意力不足、嬰兒猝死綜合癥和青光眼。因此，本發(fā)明還涉及通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于選自如下那些疾病或失常的藥物中的用途阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病、嬰兒猝死綜合癥、眼內(nèi)壓增加及青光眼。
本發(fā)明的化合物可以以通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定的適合劑量單獨(dú)使用，從而對(duì)毒蕈堿性受體、尤其是毒蕈堿性M1或M4受體亞型而言得到最佳的藥理作用，同時(shí)最小化任何潛在的毒性或其它不需要的作用。此外，可提高化合物作用的其它藥劑的共給藥或連續(xù)給藥在某些情況下是需要的。
本發(fā)明化合物對(duì)特定的毒蕈堿性受體亞型的藥理學(xué)特性和選擇性可以利用重組受體亞型通過(guò)許多不同的的檢測(cè)方法來(lái)證實(shí)，如可用的人受體，例如常規(guī)的第二信使或結(jié)合檢測(cè)。一種特別方便的功能檢測(cè)系統(tǒng)是在美國(guó)專利第5,707,798號(hào)中公開(kāi)的受體選擇和擴(kuò)增檢測(cè)系統(tǒng)，此專利描述了一種利用細(xì)胞在存在受體配體的情況下的擴(kuò)增能力來(lái)篩選生物活性化合物的方法，其中的細(xì)胞被例如可編碼不同毒蕈堿亞型的受體DNA轉(zhuǎn)染。細(xì)胞的擴(kuò)增是根據(jù)細(xì)胞表達(dá)的標(biāo)記的增加水平來(lái)檢測(cè)的。
下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地公開(kāi)本發(fā)明。
實(shí)施例實(shí)施例1合成化學(xué)LC-MS通用分析方法方法1 使用HP1100 LC/MSD儀器得到光譜。使用帶有雙泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱加熱爐、二極管陣列檢測(cè)器、電鍍噴濺離子化界面的設(shè)備。使用帶有保護(hù)柱筒式系統(tǒng)的逆相柱(C18 Luna 3μ，75×4.6mm ID)。移動(dòng)相是MeCN/8mM乙酸銨水溶液。使用15分鐘梯度程序，起始70％MeCN，12分鐘后95％MeCN，1分鐘后70％MeCN，持續(xù)2分鐘。流速是0.6ml/min。
方法2 使用Waters LC/ZMD儀器得到光譜。使用帶有600梯度泵、2700樣品管理器、996二極管陣列檢測(cè)器、電鍍噴濺離子化界面的設(shè)備。使用帶有保護(hù)柱筒式系統(tǒng)的逆相柱(C18 X-Terra 5μ，50×4.6mm ID)。移動(dòng)相是MeCN/10mM乙酸銨水溶液。使用14分鐘梯度程序，起始30％MeCN，10分鐘后95％MeCN，持續(xù)2分鐘，0.5分鐘后30％MeCN，持續(xù)4.5分鐘。流速是1ml/min。
LC-MS通用制備方法方法1 在Waters自動(dòng)純化系統(tǒng)(600泵，2700樣品管理器，996 PDA檢測(cè)器，ZMD質(zhì)譜儀)上進(jìn)行制備性純化。
使用的柱是YMC C18 J’sphere ODS H80。緩沖液A是0.15％TFA水溶液，緩沖液B是0.15％TFA的MeCN/水為95/5的溶液。該柱以17ml/min運(yùn)轉(zhuǎn)。首先加載30％的緩沖液B 2.5min，接著使用30-100％梯度的緩沖液B 8.5min分離化合物。當(dāng)一個(gè)柱運(yùn)行時(shí)，用裝備有兩個(gè)泵的雙柱來(lái)平衡另一個(gè)柱。
方法2 在Waters Delta 4000制備系統(tǒng)、Water 2487雙吸光率檢測(cè)器、Waters餾分收集器II上進(jìn)行制備性純化。所用的柱是Luna 15μm C18，250×21.2mm。使用下面的移動(dòng)相H2O/MeCN乙酸銨緩沖液(25nM)或H2O/MeCN TFA緩沖液(25nM)。
用帶有Smith Creator單模腔(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)的微波照射進(jìn)行加熱，其可在2.45GHz產(chǎn)生連續(xù)的輻射。在安裝有磁攪拌桿的帶蓋Smith處理小瓶中進(jìn)行微波輔助的反應(yīng)。為確保足夠的照射吸收，液體樣品體積是≥0.5mL。
使用Varian BOND ELUT(mega BE-SCX，1g，6ml)柱進(jìn)行陽(yáng)離子交換CC。將化合物加到柱上后，首先用MeOH(2倍柱體積)洗柱子，然后使用2倍柱體積的NH4OH(H2O中25％的NH3)/MeOH混合物(1∶9)洗脫柱子得到所需化合物。
(R，S)-1-(4-丁基哌啶基-1)-3-氯丙-2-醇(101IS93-1) 在4mL的小瓶中加入4-丁基哌啶(0.29g，2.0mmol)和表氯醇(0.190g，2.1mmol)，并在室溫下?lián)u動(dòng)4h。用快速色譜法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 85/10/5)純化生成的粘稠油狀物，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.31g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95-3.85(m，1H)，3.60-3.48(m，1H)，2.97-2.88(m，1H)，2.82-2.72(m，1H)，2.46-2.35(m，1H)，2.30-2.20(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)，1.70-1.58(m，2H)，1.35-1.08(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ66.7，61.5，55.9，53.1，47.4，36.4，35.8，32.9，32.6，29.2，23.1，14.3。
(R，S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(101IS93-2) 將DAST(1.9mmol，230μL)逐滴加到1-(4-丁基哌啶基-1)-3-氯丙-2-醇(101IS93)(0.31g，1.28mmol)溶于CH2Cl2(5mL)所成的溶液中。2h后，加入水(5mL)猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×15mL)萃取有機(jī)相，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮，剩余物用快速色譜法(SiO2；庚烷/EtOAc60∶40)純化得到油狀的標(biāo)題化合物(0.025g，9％)；1H NMR(CDCl3)δ4.79(dm，J＝48Hz，1H)，3.78-3.60(m，2H)，2.92-2.83(m，2H)，2.72-2.56(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.69-1.58(m，2H)，1.35-1.16(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ 91.1(d，J＝111Hz)，59.9(d，J＝22Hz)，55.2，54.9，44.9(d，J＝25Hz)，36.4，35.6，32.7，32.6，29.2，23.1，14.3。
通用方法1(GP1) 向燒瓶或小瓶中加入溶于DMF中的2-氨基苯酚(1.0當(dāng)量)(0.1g/mL)，再加入2-氯乙酰氯(1.1當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下攪拌12-20小時(shí)，加入K2CO3(2.1當(dāng)量)。反應(yīng)在室溫下再攪拌12-20小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，溶于水(10mL)中，用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有機(jī)相，濃縮得粗產(chǎn)物，其可直接使用或用CC(庚烷∶EtOAc)純化。
4H-吡啶并[4，3-b][1，41噻嗪-3-酮(81MF939a) 按照GP1混合3-氨基-4-硫代吡啶(0.10g，0.79mmol)、2-氯乙酰氯(0.098g，0.87mmol)和K2CO3(0.23g，1.66mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(81MF939a)(0.087g)。
8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF45) 按照GP1混合2-氨基-6-氟苯酚(95MF2085)(0.256g，2.0mmol)、2-氯乙酰氯(0.25g，2.2mmol)和K2CO3(0.583g，4.2mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(95MF45)(0.29g)。
7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF12) 按照GP1混合2-氨基-5-氟苯酚(111MF10)(10.3g，81mmol)、2-氯乙酰氯(10.1g，89mmol)和K2CO3(23.5g，170mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF12)(12.6g，93％)；1H NMR(DMSO)δ10.68(s，1H)，6.83-6.91(m，2H)，6.75-6.80(m，1H)，4.57(s，2H)；13CNMR(DMSO)δ164.2，157.8(d，J＝238.6Hz)，144.0(d，J＝12.4Hz)，123.9(d，J＝2.7Hz)，116.3(d，J＝9.6Hz)，108.6(d，J＝22.7Hz)，104.0(d，J＝26.5Hz)，66.7。
7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082A) 按照GP1混合6-氨基-2，3-二氟苯酚(81KK30a)(0.113g，0.78mmol)、2-氯乙酰氯(0.10g，0.89mmol)和K2CO3(0.226g，1.6mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(81MF2082A)(0.12g)。
6-溴-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF44) 按照GP1混合2-氨基-4-溴-6-氟苯酚(95MF2084)(0.078g，0.38mmol)、2-氯乙酰氯(0.048g，0.42mmol)和K2CO3(0.11g，0.79mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(95MF44)(0.091g)。
8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF83) 按照GP1混合粗產(chǎn)物2-氨基-6-異丙基苯酚(95MF80(2240)(0.16g，1.1mmol)、2-氯乙酰氯(0.14g，1.2mmol)和K2CO3(0.32g，2.3mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(95MF83)(0.115g)。
6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225) 按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-metyl苯酚(1.9g，10mmol)、2-氯乙酰氯(1.2g，11mmol)和K2CO3(3.0g，22mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(80MF2225)(2.33g)。
6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF46) 按照GP1混合6-氨基-2.4-二氯-3-乙基苯酚(95MF2226)(0.293g，1.5mmol)、2-氯乙酰氯(0.19g，1.7mmol)和K2CO3(0.44g，3.2mmol)，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(95MF46)(0.34g)。
7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97KK40) 在40℃攪拌溶于MeCN(10mL)中的3-氟-4-甲基苯胺(1.247g，9.96mmol)、3-氯丙酰氯(1.269g，9.99mmol)和K2CO3(1.450g，10.5mmol)達(dá)3h。用4M HCl猝滅反應(yīng)混合物，產(chǎn)物萃取進(jìn)CH2Cl2。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。將殘?jiān)?1.168g)加熱到145℃，30min內(nèi)分批加入AlCl3(3.538g，26.5mmol)。然后冷卻反應(yīng)混合物，攪拌下加入4M HCl，然后萃取進(jìn)CH2Cl2。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；CH2Cl2/MeOH 40∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(97KK40)(0.201g，總產(chǎn)率11％)。1H NMR(CDCl3)δ8.15(brs，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝10.0Hz，1H)，2.91-2.87(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.19(d，J＝1.8Hz，CH3)。
6-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK38) 將DDQ(0.38g，1.7mmol)加到6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.18g，1.1mmol)溶于二氧六環(huán)(25mL)的溶液中，得到的溶液回流16h。濃縮混合物，加入飽和Na2CO3(25mL)水溶液，然后用有機(jī)混合物(MeOH∶CH2Cl2；1∶10，3×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 20∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.056g，31％)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(brs，1H)，7.85(d，J＝9.4Hz)，7.50(dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.43-7.37(m，1H)，7.37-7.25(m，1H)，6.54(d，J＝9.4Hz)。
7-氟-1H-喹啉-2-酮(97KK34) 將DDQ(0.42g，1.9mmol)加到7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.20g，1.2mmol)溶于二氧六環(huán)(25mL)的溶液中，得到的混合物在氬氣中回流16h。減壓濃縮混合物，加入飽和Na2CO3(25mL)水溶液，并用有機(jī)混合物(MeOH∶CH2Cl2；1∶10，3×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，用復(fù)合快速LC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.037g，18％)。1H NMR(DMSO-D6)δ11.8(s，1H)，7.88(d，J＝9.6Hz，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.43(d，J＝9.6Hz)；13CNMR(CDMSO-D6)δ163.0(d，J＝247Hz)，161.9，140.4(d，J＝13Hz)，130.4(d，J＝11Hz)，120.9，116.1，109.8(d，J＝23)，101.0(d，J＝25Hz)。
6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(10LH75-1)和6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2) 將3-氯-N-(4-氟-3-甲基-苯基)-丙酰胺(3.8g，30mmol)、3-氯丙酰氯(2.9mL，30mmol)和K2CO3(5.0g，36mmol)加到CH3CN(50mL)中，混合物在室溫下攪拌44h。隨后，反應(yīng)用EtOAc(50mL)稀釋，并用水(20mL)、HCl(20mL，4N)和鹽水(20mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)?5.9g)加熱到135℃，30min內(nèi)分批加入AlCl3(11g，82mmol)，然后將反應(yīng)冷至50℃，加入HCl(4N 20mL)，得到的混合物攪拌15min。用EtOAc(50mL)萃取混合物，用水(20mL)洗滌有機(jī)相。干燥(Na2SO4)得到的有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮，用制備性HPLC純化，得到6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.76g，14％)和6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.190g，4％)。6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH75-1)1HNMR(CDCl3)δ8.86(brs，8.86，1H)，6.81(d，J＝9.2Hz，1H)，6.62(d，J＝6.8Hz，1H)，2.91(brt，J＝7.6Hz，3H)，2.94-2.87(m，2H)，2.20(d，J＝2.0Hz)。6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH75-2)1H NMR(CDCl3)δ8.78(brs，1H)，6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，6.62(dd，J＝4.5，8.8Hz，1H)，2.92(brt，J＝7.6Hz，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.20(d，J＝2.4Hz，3H)。
(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM40-37) 在25mL燒瓶中加入溶于MeCN(10mL)中的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.100g，0.670mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙醇(0.103g，0.670mmol)和碳酸銫(0.208g，0.670mmol)，并在40℃下攪拌2天。反應(yīng)混合物用水(5mL)猝滅，產(chǎn)物用EtOAc(2×10mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(108LM40-37)的粗產(chǎn)物(0.219g)。
通用方法2(GP2) 向干50mL燒瓶中加入溶于DMF(20mL)中的相應(yīng)雜環(huán)化合物(1.1當(dāng)量)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基-二甲基硅烷(95MF94)(1當(dāng)量)和碳酸銫(2.5當(dāng)量)，55℃下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水(10mL)猝滅，產(chǎn)物用EtOEt(3×20mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷1∶10)純化。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM24-21) 按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(2.47g，16.5mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.01g，15.0mmol)和Cs2CO3(12.2g，37.6mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM24-21)(3.92g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ7.15-7.11(m，1H)，6.99-6.91(m，3H)，4.60-4.50(m，2H)，3.98(dd，J＝8.3Hz，J＝12.4Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.5Hz，J＝12.4Hz，1H)，3.51(dd，J＝4.1Hz，J＝9.7Hz，1H)，3.40(dd，J＝6.9Hz，J＝9.7Hz，1H)，2.12-2.02(m，1H)，0.90-0.82(m，12H)，0.02(s，6H)。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM25-22) 按照GP2使溶于DMF(20mL)中的4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(2.75g，16.7mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(95MF94)(4.04g，15.1mmol)和碳酸銫(12.3g，37.9mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM25-22)(3.74g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.13(dd，J＝8.9Hz，J＝13.3Hz，1H)，3.95(dd，J＝5.9Hz，J＝13.3Hz，1H)，3.52-3.40(m，2H)，3.37(s，CH2)，1.96-2.07(m，1H)，0.92-0.83(m，12H)，0.02(s，6H)。
通用方法3(GP3) 向50mL燒瓶中加入溶于THF(30mL)中的相應(yīng)雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)和四丁基氟化銨(TBAF)(1.3當(dāng)量)，并在室溫下攪拌20h。將反應(yīng)混合物濃縮成漿狀物，并溶解在EtOAc(30mL)中。混合物用鹽水(2×20mL)洗滌。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷7∶3)純化。
(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM26-23) 按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM24-21)(3.92g，11.7mmol)和TBAF(4.78g，15.2mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM26-23)(2.52g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.05-6.95(m，4H)，4.63(s，CH2)，4.23(dd，J＝10.3Hz，J＝13.9Hz，1H)，3.56(dd，J＝4.8Hz，J＝13.9Hz，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.92-2.85(m，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.06(d，J＝7.3Hz，CH3)。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮 按照GP3使溶于THF(30mL)中的化合物(108LM25-22)(3.69g，10.5mmol)和TBAF(4.30g，13.6mmol)反應(yīng)。用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM34-31)(2.36g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.28-7.18(m，2H)，7.03(t，J＝7.0Hz，1H)，4.32(dd，J＝9.0Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.70(dd，J＝5.5Hz，J＝15.2Hz，1H)，3.52(dd，Jn＝3.4Hz，J＝11.7Hz，1H)，3.34-3.42(m，3H)，2.82(bs，OH)，1.92-1.83(m，1H)，0.98(d，J＝6.9Hz，CH3)。
通用方法4(GP4) 向50mL燒瓶中加入溶于CHCl3(30mL)中的相應(yīng)雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)、三苯基膦(2當(dāng)量)和咪唑(2.5當(dāng)量)。當(dāng)所有的物質(zhì)溶解后，攪拌下加入碘(3當(dāng)量)。室溫下繼續(xù)攪拌20h。反應(yīng)混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液(30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷3∶1)純化。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24) 按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM26-23)(2.52g，11.4mmol)、三苯基膦(6.12g，23.3mmol)、咪唑(1.98g，29.1mmol)和碘(8.88g，35.0mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM27-24)(3.02g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ7.07-7.00(m，4H)，4.65-4.55(m，2H)，3.94(dd，J＝1.7Hz，J＝6.7Hz，CH2)，3.23-3.14(m，2H)，2.18-2.07(m，1H)，1.05(d，J＝6.1Hz，CH3)。
(R)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM46-43) 按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的(R)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM40-37)(1.040g)粗產(chǎn)物、三苯基膦(0.99g，3.77mmol)、咪唑(0.32g，4.71mmol)和碘(1.43g，5.65mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM46-43)的粗產(chǎn)物(0.312g)。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34) 按照GP4使溶于CHCl3(30mL)中的化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM34-31)(2.33g，9.82mmol)、三苯基膦(5.15g，19.7mmol)、咪唑(1.67g，24.6mmol)和碘(7.48g，29.5mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM37-34)(2.57g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，1 H)，4.02(d，J＝6.8Hz，CH2)，3.37(s，CH2)，3.15-3.05(m，CH2)，1.95(m，1H)，0.97(d，J＝6.2Hz，CH3)。
通用方法5(GP5) 在4或7mL的小瓶中加入溶于3mL干MeCN的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、Cs2CO3(1.5當(dāng)量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1當(dāng)量)，并在室溫下?lián)u動(dòng)66-72h。用10mL H2O稀釋反應(yīng)混合物，并用CH2Cl2或EtOAc(3×30mL)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，或用PTFF Whatman過(guò)濾器過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)肅C(庚烷/EtOAc)純化，或不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084)) 按照GP5混合6-溴-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF44)(0.091g，0.37mmol)、Cs2CO3(0.180g，0.55mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.083g，0.41mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(95MF50(2084))(0.086g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02-6.96(m，1H)，6.85(d，J＝5.2Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.04-4.11(m，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.10-2.18(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ163.8，151.7(d，J＝250.9Hz)，133.1(d，J＝14.6Hz)，131.5(d，J＝3.8Hz)，115.1(d，J＝21.5Hz)，114.2(d，J＝10.0Hz)，113.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，42.2，39.5，30.0。
4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085)) 按照GP5混合8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF45)(0.290g，1.74mmol)、Cs2CO3(0.848g，2.6mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.390g，1.91mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(95MF51(2082))(0.254g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ7.01-6.95(m，1H)，6.88-6.82(m，2H)，4.66(s，2H)，4.13-4.08(m，2H)，3.63(t，J＝6.0Hz，2H)，2.19-2-12(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，152.1(d，J＝246.8Hz)，133.9(d，J＝15.0Hz)，130.6(d，J＝3.1Hz)，122.6(d，J＝8.1Hz)，111.8(d，J＝18.4Hz)，110.1(d，J＝3.4Hz)，67.8，42.4，39.5，30.1。
6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226)) 按照GP5混合6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF46)(0.342g，1.39mmol)、Cs2CO3(0.678g，2.08mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.313g，1.52mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(95MF52(2226))(0.301g，67％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(s，1H)，4.68(s，2H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.0Hz，2H)，2.91(q，J＝7.6Hz，2H)，2.10-2.18(m，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.8，140.6，135.8，127.9，127.7，123.6，113.8，67.9，42.2，39.3，30.0，24.7，12.7。
4-(3-氯丙基)-8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF98) 按照GP5混合8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF83)(0.115g，0.60mmol)、Cs2CO3(0.293g，0.90mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.135g，0.66mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(95MF98)(0.112g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ7.03-6.95(m，2H)，6.93-6.90(m，1H)，4.57(s，2H)，4.09(m，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.22(d，J＝7.2Hz，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.9，142.8，137.8，128.5，122.8，121.4，112.5，67.7，42.5，39.3，30.3，27.2，22.7。
4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55b) 按照GP5混合6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.090g，0.54mmol)、Cs2CO3(0.263g，0.81mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.121g，0.59mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(8173MF55b)(0.102g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ6.95-6.91(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.72-6.67(m，1H)，4.57(s，1H)，4.05(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2Hz，2H)，2.19-2.11(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.6，158.6(d，J＝240.7Hz)，141.5(d，J＝2.3Hz)，129.6(d，J＝10.5Hz)，118.0(d，J＝9.3Hz)，110.0(d，J＝23.1Hz)，102.7(d，J＝28.8Hz)，67.8，42.3，39.3，30.0。
4-(3-氯丙基)-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082b) 按照GP5混合7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082a)(0.119g，0.64mmol)、Cs2CO3(0.314g，0.96mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.144g，0.70mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.156g)的粗產(chǎn)物；1HNMR(CDCl3)δ6.89-6.82(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，4.68(s，2H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ163.5，147.7(q，J＝245.6Hz，J＝10.4Hz)，141.0(q，J＝249.4Hz，J＝15.7Hz)，135.5，126.2，109.9(d，J＝18.4Hz)，108.6(q，J＝7.6Hz，J＝4.2Hz)，67.8，42.3，39.4，30.0。
4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249b) 按照GP5混合6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249a)(0.212g，1.18mmol)、Cs2CO3(0.578g，1.77mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.265g，1.3mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-2)，得到標(biāo)題化合物(81MF2249b)(0.127g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.05-4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，2.16-2.09(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ164.8，155.5，139.3，129.2，117.4，107.8，101.9，67.8，55.8，42.4，38.9，30.0。
4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763b) 按照GP5混合7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763)(0.263g，1.57mmol)、Cs2CO3(0.769g，2.36mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.354g，1.73mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.40g)的粗產(chǎn)物；1H NMR(CDCl3)δ7-01-6.91(m，1H)，6.79-6.73(m，2H)，4.60(s，2H)，4.08(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.18-2.11(m，2H)。
4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939b) 按照GP5混合4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939a)(0.087g，0.52mmol)、Cs2CO3(0.256g，0.78mmol)和3-氯-1-碘丙烷(0.116g，0.57mmol)，得到標(biāo)題化合物(0.139g)的粗產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝5.2Hz，1H)，4.20-4.15(m，2H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H)，3.41(s，2H)，2.17-2.10(m，2H)。
通用方法6(GP6) 在100mL燒瓶中加入溶于50mL干MeCN的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、Cs2CO3(1.5當(dāng)量)和3-氯-1-碘丙烷(1.1當(dāng)量)，并在室溫下攪拌72h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，并用100mL H2O稀釋，用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過(guò)濾，蒸發(fā)至干，用CC(庚烷/EtOAc)純化。
6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225b) 按照GP6混合6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225a)(2.33g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2225b)(2.44g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.02(s，1H)，4.67(s，2H)，4.06(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(t，J＝6.2，2H)，2.43(s，3H)，2.18-2.10(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ163.7，140.5，130.3，128.3，127.6，124.1，113.5，67.9，42.2，39.3，30.0，17.2。
4-(3-氯丙基)-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237b) 按照GP6混合6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237a)(1.70g，9.60mmol)、Cs2CO3(4.69g，14.4mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.15g，10.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2237b)(0.96g，39％)。1H NMR(CDCl3)δ6.72-6.69(m，2H)，4.56(s，2H)，4.07(t，2H)，3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，2.20(s，3H)，2.19-2.12(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.9，141.5，131.9，128.0，126.7，126.4，113.1，67.8，42.5，39.0，30.3，21.2，15.5。
6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248b) 按照GP6混合6-叔丁基-4H苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248a)(2.07g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2248b)(1.39g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4Hz，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54(s，2H)，4.14(t，J＝7.2Hz，2H)，3.65(t，J＝6.0Hz，2H)，2.21-2.1 4(m，2H)，1.32(s，9H)；13CNMR(CDCl3)δ164.8，146.4，143.1，127.9，120.9，116.7，112.2，67.8，42.6，38.9，34.8，31.6，30.2。
6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253b) 按照GP6混合6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253a)的粗產(chǎn)物(2.60g，10.0mmol)、Cs2CO3(4.88g，15.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.25g，11.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2253b)(1.23g，36％)。1H NMR(CDCl3)δ7.66(s，1H)，7.20(s，1H)，4.70(s，2H)，4.12(t，J＝7.6Hz，2H)，3.67-3.59(m，2H)，2.21-2.13(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ163.6，143.5，133.3，133.2，122.4，117.2，115.2，67.4，42.1，39.6，29.8。
7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271b) 按照GP6混合7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271a)(1.74g，9.47mmol)、Cs2CO3(4.63g，14.2mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.13g，10.4mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2271b)(1.95g，79％)。1H NMR(CHCl3)δ7.03-6.96(m，3H)，4.59(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，3.61(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ164.0，146.0，129.1，127.3，123.0，117.8，115.5，67.7，42.4，39.2，30.0。
4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941b) 按照GP6混合5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941a)(1.514g，9.28mmol)、Cs2CO3(4.53g，13.9mmol)和3-氯-1-碘丙烷(2.09g，10.21mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF941b)(1.07g，48％)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.87(m，3H)，4.42(s，2H)，4.17(t，J＝7.2Hz，2H)，3.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.04-1.97(m，2H)；13C NMR(CHCl3)δ168.3，149.9，129.1，128.7，126.9，125.1，115.0，69.4，42.2，42.1，30.6，20.9。
4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246b) 按照GP6混合7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246a)(1.42g，8.7mmol)、Cs2CO3(4.24g，13.0mmol)和3-氯-1-碘丙烷(1.95g，9.5mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-5)，得到標(biāo)題化合物(81MF2246b)(1.64g，79％)。1H NMR(CHCl3)δ6.98-6.81(m，3H)，4.59(s，2H)，4.06-4.03(m，2H)，3.63-3.60(m，2H)，2.26(s，2H)，2.20-2.15(m，2H)；13CNMR(CHCl3)δ164.8，145.8，134.3，123.9，118.1，114.9，68.0，42.8，39.4，30.5，21.0。
(R，S)-6-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS84F1) 在干7mL的小瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(160mg，1.0mmol)、表氯醇(0.147g，1.6mmol)、Cs2CO3(0.820g，2.5mmol)和干DMF(1mL)，然后在60℃下?lián)u動(dòng)混合物36h。用乙醚(20mL)稀釋混合物，并用水和鹽水(10mL)洗滌，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到油狀物。用快速CC(SiO2，CH2Cl2∶丙酮/MeOH 95∶3∶2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.127g，39％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(d，J＝1.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz)，6.80(dm，J＝8.4Hz)，4.58(ABq J＝15.2，21.2Hz，2H)，4.50(dd，J＝3.2，15.2Hz，1H)，3.66(dd，J＝6，15.2Hz)，3.23(m，1H)，2.86(dd，J＝4，4.4Hz，1H)，2.69(dd，J＝2.8，4.8Hz，1H)，2.33(s，3H)；13C NMR(CHCl3)δ156.2，143.3，132.9，129.0，124.9，116.9，116.6，68.0，50.2，25.8，44.0，21.3。
通用方法7(GP7) 向干100mL燒瓶中加入溶于干DMF(40mL)中的4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、(3-溴-2-甲基-丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0當(dāng)量)、Cs2CO3(2.5當(dāng)量)，并在50℃下于惰性氣體中攪拌20-28小時(shí)。向反應(yīng)中加入水(100mL)，并用乙醚(3×150mL)萃取。合并有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，Na2SO4干燥，濃縮，然后用CC(庚烷/EtOAc)純化。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF01) 按照GP7混合6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF88)(2.54g，15.2mmol)、(R)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.07g，15.2mmol)和Cs2CO3(12.38g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到標(biāo)題化合物(111MF01)(4.09g，76％)。1H NMR(CHCl3)δ6.93-6.87(m，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.56(m，2H)，4.01(m，1H)，3.78(m，1H)，3.58(m，1H)，3.45(m，1H)，2.11(m，1H)，0.92(s，12H)，0.06(d，J＝0.8Hz，6H)；13CNMR(CDCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.9Hz)，141.6(d，J＝2.7Hz)，130.1(d，J＝10.7Hz)，117.6(d，J＝9.3Hz)，109.6(d，J＝23.1Hz)，103.6(d，J＝28.8Hz)，67.8，65.9，44.2，34.5，26.0，18.4，14.9，-5.4，-5.4。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF14) 按照GP7混合7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF12)(2.52g，15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g，15.1mmol)和Cs2CO3(12.3g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到標(biāo)題化合物(111MF14)(3.79g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12(dd，J＝5.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.67-6.34(m，2H)，4.60(q，J＝14.8Hz，J＝25.4Hz，2H)，4.03(dd，J＝8.4Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.82(dd，J＝5.6Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.57(dd，J＝4.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝7.0Hz，J＝9.8Hz，1H)，2.15-2.05(m，1H)，0.93-0.89(m，12H)，0.06(s，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.1，158.9(d，J＝243.7Hz)，146.4(d，J＝11.6Hz)，125.3(d，J＝3.0Hz)，116.4(d，J＝9.6Hz)，109.1(d，J＝22.7Hz)，105.1(d，J＝25.8Hz)，67.8，66.0，44.1，34.5，26.0，18.4，14.9，-5.3，-5.4。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF32) 按照GP7混合6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF24)(2.7g，15.1mmol)、(S)-3-溴-2-甲基丙氧基-叔丁基二甲基硅烷(4.03g，15.1mmol)和Cs2CO3(12.3g，38mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1)，得到標(biāo)題化合物(111MF32)(4.03g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ 6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.71(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8Hz，J＝8.6Hz，1H)，4.53(q，J＝14.8Hz，J＝29.2Hz，2H)，3.98(dd，J＝8.8Hz，J＝14.0Hz，1H)，3.85(dd，J＝5.8Hz，J＝14.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.57(dd，J＝9.2Hz，J＝10.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝7.2Hz，J＝10.0Hz，1H)，2.20-2.12(m，1H)，0.91(s，12H)，0.05(d，J＝1.2Hz，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.3，155.6，139.7，129.8，117.2，107.4，103.3，68.0，66.2，55.9，43.9，34.3，26.1，18.5，14.7，-5.3，-5.4。
通用方法8(GP8) 向100mL燒瓶中加入4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)和四丁基氟化銨一水合物(1.3當(dāng)量)，并溶于40mL干THF中。在室溫下于惰性氣體中攪拌反應(yīng)20-24小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并用CC(庚烷/EtOAc)純化。
(S)-6-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF03) 按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF01)(4.09g，11.6mmol)和四丁基氟化銨一水合物(4.30g，15.4mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF03)(2.63g，95％)。1H NMR(CHCl3)δ6.92(dd，J＝5.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.71-6.66(m，1H)，4.59(d，J＝0.8Hz，2H)，4.17-4.11(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，2.79(s，1H)，2.08-1.96(m，1H)，1.04(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.3，158.4(d，J＝238.44Hz)，141.5(d，J＝2.7Hz)，129.5(d，J＝10.4Hz)，117.9(d，J＝9.3Hz)，110.2(d，J＝23.1Hz)，103.1(d，J＝28.4Hz)，67.5，63.85，43.8，34.0，14.9。
(S)-7-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF18) 按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基-丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF14)(3.79g，10.7mmol)和四丁基氟化銨一水合物(3.99g，14.3mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF18)(2.57g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.99-6.95(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)，4.63(m，2H)，4.23-4.16(m，1H)，3.58-3.40(m，3H)，2.86(s，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.04(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)164.6，159.2(d，J＝244.5Hz)，146.4(d，J＝11.6Hz)，124.9(d，J＝3.1Hz)，115.9(d，J＝9.6Hz)，109.4(d，J＝22.7Hz)，105.3(d，J＝26.1Hz)，67.5，63.8，43.8，34.0，15.0。
(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF34) 按照GP8混合化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF32)(4.03g，12.0mmol)和四丁基氟化銨一水合物(4.46g，16.0mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF34)(2.70g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.91(d，J＝8.8Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.19(dd，J＝9.4Hz，J＝14.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.56-3.39(m，3H)，2.84(s，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.05(d，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)165.8，155.5，139.5，129.4，117.4，107.7，103.0，67.7，63.8，56.0，43.6，34.1，15.0。
通用方法9(GP9) 在250mL燒瓶中加入溶于CHCl3(100mL)中的4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)。然后加入三苯基膦(2.2當(dāng)量)和咪唑(2.4當(dāng)量)。向溶液中加入I2(2.8當(dāng)量)，并在室溫下攪拌反應(yīng)15-18小時(shí)。反應(yīng)混合物用Na2S2O3(飽和水溶液)(100mL)猝滅。分離各相，水相用CH2Cl2(150mL)洗滌。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮，用CC(庚烷/EtOAc)純化。
(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)按照GP9混合化合物(S)-6-氟-4-(3-羥基-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF03)(2.63g，11.0mmol)、三苯基膦(6.35g，24.2mmol)、咪唑(1.8g，26.4mmol)和I2(7.81g，30.8mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF04)(3.86g，100％)。1H NMR(CHCl3)δ6.97-6.93(m，1H)，6.82-6.78(m，1H)，6.73-6.68(m，1H)，4.63-4.53(m，2H)，3.90(d，J＝6.8Hz，2H)，3.20-3.16(m，2H)，2.15-2.04(m，1H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)；13CNMR(CHCl3)δ165.0，158.5(d，J＝240.2Hz)，141.7(d，J＝2.3Hz)，129.6(d，J＝10.4Hz)，118.1(d，J＝9.2Hz)，110.1(d，J＝23.4Hz)，103.1(d，J＝28.7Hz)，67.8，46.3，33.5，18.9，11.6。
(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20) 按照GP9混合化合物(S)-7-氟-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF18)(2.57g，11.0mmol)、三苯基膦(6.61g，23.7mmol)、咪唑(1.76g，25.8mmol)和I2(7.64g，30.1mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF20)(3.31g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ7.00-6.96(m，1H)，6.78-6.74(m，2H)，4.65-4.56(m，2H)，3.92(d，J＝7.6Hz，2H)，3.21-3.13(m，2H)，2.13-2.03(m，1H)，1.04(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ164.3，159.0(d，J＝244.4Hz)，146.6(d，J＝12.0Hz)，125.0(d，J＝3.0Hz)，115.9(d，J＝9.7Hz)，109.4(d，J＝22.5Hz)，105.5(d，J＝26.0Hz)，67.8，46.3，33.6，18.9，11.8。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36) 按照GP9混合化合物(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF34)(2.70g，12.0mmol)、三苯基膦(6.92g，26.4mmol)、咪唑(1.96g，28.8mmol)和I2(8.53g，33.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 9∶1-4)，得到標(biāo)題化合物(111MF36)(3.54g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝2.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.54(q，J＝14.8Hz，J＝23.6Hz，2H)，3.92(d，J＝7.4Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.18(dd，J＝1.0Hz，J＝6Hz，2H)，2.17-2.08(m，1H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CHCl3)δ165.4，155.6，139.6，129.4，117.7，108.0，102.5，68.0，56.1，46.1，33.6，18.9，12.0。
(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-1) 向干50mL圓底燒瓶中加入6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.59g，3.6mmol)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1.0g，3.6mmol)、Cs2CO3(2.9g，8.9mmol)和10mL的干DMF?；旌衔镌?0℃下攪拌過(guò)夜(15h)，用乙醚(50mL)溶解，用水(20mL)洗滌，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有機(jī)相，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮，得到的油狀物用快速色譜法(SiO2；庚烷/EtOAc 85∶15)純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(1.1g，88％)。1H NMR(CHCl3)δ6.87(d，J＝1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(dm，J＝8.0Hz，1H)，4.5(bars，2H)，3.93(dd，J＝8.8，14.0Hz，1H)，3.81(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.53(dd，J＝4.8，10.2Hz，1H)，3.41(ddJ＝7.2，10.2Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.18(m，1H)，0.87(s，9H)，0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.01(s，6H)；13C NMR(CHCl3)δ170.5，148.9，137.8，129.6，122.2，121.6，73.3，71.6，49.0，39.7，31.5，26.6，23.8，20.1，0.0。
(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-2)
將化合物(S)-4-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS60-1)(1.0g，2.9mmol)溶于干THF(12mL)，加入TBAF(1.2g，3.8mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，減壓濃縮溶液，剩余的油狀物用EtOAc(60mL)稀釋，用鹽水(3×30mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮。剩余的油狀物用快速色譜法(SiO2；庚烷/EtOAc 30∶70)純化，得到可靜止結(jié)晶的油狀物(0.69g，76％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83-6.78(m，2H)，4.59(brs 2H)，4.22(dd J＝10.0，14.4Hz)，3.57-3.38(m，3H)，2.9(vbrs，1H)，2.33(s，3H)，2.04(m，1H)，1.08(d，J＝7.2Hz)；13C NMR(CHCl3)δ165.7，143.4，132.3，124.9，117.1，115.9，67.6，63.7，43.5，34.2，21.3，15.1。
(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS70) 向干50mL圓底燒瓶中加入(S)-4-(3-羥基-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0g，4.2mmol)、PPh3(2.2g，8.5mmol)、咪唑(0.58g，8.5mmol)，并溶于CH2Cl2(25mL)中。然后分批在4h內(nèi)加入碘(2.2g，8.4mmol)。最后一次加入后，將反應(yīng)傾倒在SiO2上，并過(guò)濾。減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(1.5g)，其可不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
1-(3-氯丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-4-酮(85LM31) 向50mL燒瓶中加入溶于DMF(50mL，干)中的3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.00g，13.6mmol)和氫化鈉(油中含60％，0.712g，16.3mmol)，并在0℃下攪拌1h，然后加入1-氯-3-碘-丙烷(2.77g，13.6mmol)，并在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水(10mL)猝滅，產(chǎn)物用EtOEt(3×25mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，用快速CC(SiO2；EtOAc/庚烷1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(85LM3 1)的粗產(chǎn)物(2.25g)。1H NMR(CHCl3)δ7.29-7.22(m，1H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.08-6.98(m，2H)，4.10(t，J＝7.3Hz，CH2)，3.62(t，J＝5.9Hz，CH2)，2.88(t，J＝7.3Hz，CH2)，2.63(t，J＝7.3Hz，CH2)，2.19-2.10(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ170.5，140.0，128.2，127.8，126.3，123.2，115.0，43.3，40.2，32.2，30.5，26.0。
1-(3-氯丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(92LH79) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(2mL)的6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.180g，1.09mmol)。加入NaH(油中含60％，0.048g，1.20mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.180g，1.14mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(92LH79)(0.193g，73％)。1H NMR(CHCl3)δ7.02-6.88(m，3H)，4.09-4.05(m，2H)，3.61(t，J＝6.3Hz，CH2)，2.87(t，J＝6.7Hz，CH2)，2.65-2.61(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ169.8，158.4(J＝242.9Hz)，135.7(J＝2.7Hz)，128.5(J＝7.7Hz)，115.7(J＝8.1Hz)，115.1(J＝22.7)，113.8(J＝22.3Hz)，42.6，40.3，31.5，30.1，25.5。
(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH68) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(3mL)的6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.496g，3.0mmol)。加入NaH(油中含60％，0.132g，3.3mmol)，混合物在室溫下攪拌45min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.513g，3.0mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用i萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH68)的粗產(chǎn)物(0.308g)。
1-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH14) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(5mL)的6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH05)(0.300g，1.26mmol)。加入NaH(油中含60％，0.055g，1.38mmol)，混合物在室溫下攪拌1h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.198g，1.24mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用快速CC(SiO2；DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH14)的粗產(chǎn)物(0.257g)。
1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK01) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(5mL)的7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97KK40)(0.102g，0.57mmol)。加入洗過(guò)的NaH(0.015g，0.63mmol)，混合物在室溫下攪拌1h。然后加入溶于DMF(1mL)的1-氯-3-碘丙烷(0.104g，0.51mmol)。然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用Et2O萃取。合并有機(jī)層，用4％MgSO4水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；DCM/正庚烷2∶1，DCM，MeOH/DCM 1∶10)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK01)(0.050g，38％)。1H NMR(CHCl3)δ6.95-6.93(m，1H)，6.73(d，J＝11.5Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.59(t，J＝6.5Hz，CH2)，2.83-2.79(m，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.20(d，J＝1.8Hz，CH3)，2.13-2.07(m，2H)。
1-(3-氯丙基)-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK03) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(5mL)的6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.181g，0.99mmol)。加入洗過(guò)的NaH(0.026g，1.08mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入溶于DMF(1mL)的3-氯-1-碘丙烷(0.205g，1.00mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用Et2O萃取。合并有機(jī)層，用4％MgSO4水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK03)(0.122g，47％)。1H NMR(CD3OD)δ6.99-6.86(m，2H)，4.03-3.99(m，2H)，3.60(t，J＝6.1，CH2)，2.84-2.81(m，2H)，2.63-2.59(m，2H)，2.13-2.06(m，2H)。
1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮 將純2-氯-N-間甲苯基乙酰胺(92LH85)(1.7g，8.5mmol)加熱到135℃，在氬氣中30min內(nèi)分批加入AlCl3(3.4mg，26mmol)。將反應(yīng)冷卻至60℃，然后加入HCl(10mL，4M)。混合物用EtOAc(2×30mL)萃取，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2/MeOH 9∶1)純化，得到化合物7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮和5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.1g)。將混合物溶解于干DMF(8mL)中，加入NaH(油中含60％，310mg，7.7mmol)，溶液在N2中于室溫下攪拌45min。隨后加入1-溴-3-氯丙烷，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用EtOAc(50mL)稀釋，用水(10mL)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)弥苽湫訰P-HPLC純化，得到1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.057g，3％)和1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.12g，6％)。1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11.7)保留時(shí)間＝11.7min，1H NMR(CD3OD)δ7.12(vbrt，7.7Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.2Hz，1H)，4.09-4.02(m，2H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.58-2.50(m，2H)，2.27(s，3H)，2.10-2.01(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ171.5，139.2，135.9，126.9，125.4，125.3，113.1，42.2，40.1，31.1，30.3，21.2，18.5。1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13.1)保留時(shí)間＝13.1min，1H NMR(CD3OD)δ7.02(brd，J＝7.6Hz，1H)，6.94(brs，1H)，6.81(brd，J＝7.6Hz，1H)，4.03(brt，J＝7.2Hz，2H)，3.58(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78(t，J＝7.4Hz，2H)，2.51(t，J＝7.4Hz)，2.30(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ171.6，139.0，137.4，127.8，123.9，115.7，42.3，39.8，31.7，30.3，24.6，20.4。
(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH13) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(30mL)的3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.60g，10.9mmol)。加入NaH(油中含60％，0.480g，12.0mmol)，混合物在室溫下攪拌1h。然后加入(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(3.0g，10.9mmol)，然后在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；DCM)純化，得到標(biāo)題化合物(122LH13)(2.685g，74％)。
(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH16) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干THF(20mL)的(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷基)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH13)(2.685g，8.05mmol)和四丁基氟化銨(2.70g，10.3mmol)，在室溫下攪拌20h。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(122)(1.54g，87％)。
(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18) 向反應(yīng)燒瓶中加入溶于50mL DCM的(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH16)(1.54g，7.0mmol)。加入PPh3(4.04g，15.4mmol)和咪唑(1.14g，16.7mmol)，然后在室溫下攪拌15min。用冰浴冷卻混合物，然后加入I2(5.00g，19.7mmol)。反應(yīng)混合物慢慢升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用Na2S2O3溶液洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(122LH18)(2.140g，93％)。
1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH80) 向7mL小瓶中加入1H-喹啉-2-酮(0.62g，4.2mmol)、4mL干DMF和NaH(油中含60％，0.200g，5.1mmol)?；旌衔镌贜2中于室溫下攪拌45min，隨后加入1-溴-3-氯丙烷(0.42mL，4.2mmol)，反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)用EtOAc(50mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。水相用EtOAc(25mL)萃取，合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(0.38g，41％)，其含有15％的1-(3-溴丙基)-1H-喹啉-2-酮。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝9.4Hz，1H)，7.73-7.57(m，3H)，7.34-7.28(m，1H)，6.66(d，J＝9.4Hz)，4.46(t，J＝7.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21-2.02(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ163.2，140.7，138.8，131.3，129.3，122.8，121.4，120.2，114.4，42.18，40.2，30.5。
1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH39) 向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.081g，0.34mmol)、DDQ(0.116g，0.51mmol)、二氧六環(huán)(2mL)，并密封。在175℃下微波照射10min后，反應(yīng)用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗滌，干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)弥苽湫訰P-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(0.053g)，其可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝236.2。
1-(3-氯丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH40) 向微波小瓶中加入1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.21g，0.88mmol)、DDQ(0.30g，1.3mmol)、二氧六環(huán)(4mL)，并密封。在175℃下微波照射10min后，反應(yīng)用EtOAc(50mL)稀釋，用飽和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)弥苽湫訰P-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(0.130g)，其可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝236.2。
(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH43) 將1H-喹啉-2-酮(1.9g，13mmol)和NaH(油中含60％，0.58g，15mmol)加到干DMF(30mL)中，反應(yīng)在N2中于室溫下攪拌45min。隨后加入(R)-(3-溴-2-甲基丙基)-叔丁基二甲基硅烷(3.7g，13mmol)，反應(yīng)在50℃下攪拌72h。反應(yīng)傾倒于水中，用EtOAc(2×50mL)萃取，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2)純化，得到標(biāo)題化合物(2.10g，6.4mmol，48％)。1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.53(m，2H)，7.49-7.40(m，2H)，7.12(dt，J＝0.9，7.6Hz，1H)，6.62(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39(dd，J＝8.4，14.0Hz，1H)，4.15(dd，J＝5.4，14.0Hz)，3.54(dd，J＝4.4，10.2Hz，1H)，3.45(dd，J＝7.6，10.2Hz)，2.27-2.12(m，1H)，0.88(s，12H)，0.01(s，6H)；13CNMR(CHCl3)δ168.2，145.2，144.5，135.8，134.3，127.3，127.2，126.4，120.5，71.7，50.4，40.9，31.4，23.8，20.4，0.0。
(S)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH62) 將TBAF(1.2g，4.6mmol)和(S)-1-[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(0.31g，0.93mmol)溶解于THF(5mL)中，并在氬氣中于室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮混合物，并溶解在EtOAc(30mL)中。溶液用水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。其殘?jiān)ㄟ^(guò)二氧化硅過(guò)濾，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物(0.19g)，其可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。
(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮(107LH64) 將咪唑(0.14g，2.1mmol)、(S)-1-(3-羥基-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮粗產(chǎn)物(0.19g，0.87mmol)和PPh3(0.50g，1.9mmol)溶解于CH2Cl2(5mL)中，并將溶液冷至0℃，隨后加入I2(0.61g，2.4mmol)，反應(yīng)在室溫下過(guò)夜。反應(yīng)用CH2Cl2(25mL)稀釋，用飽和Na2SO4水溶液(2×25mL)洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，其可不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化而使用。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝328.1。
通用方法10(GP10) 向4mL小瓶中加入溶于干MeCN(1/2mL)中的相應(yīng)雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)和相應(yīng)哌啶(1.2或2當(dāng)量)并搖動(dòng)。反應(yīng)混合物用水(1mL)猝滅，產(chǎn)物用EtOAc(2×1mL)萃取。合并有機(jī)層，用陽(yáng)離子交換CC和快速CC純化。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM43-40) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.105g，0.304mmol)和4-丁基-哌啶(0.052g，0.369mmol)反應(yīng)，并在60℃下?lián)u動(dòng)3天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM43-40)(0.082g，75％)。1H NMR(CHCl3)δ7.34(d，J＝9.1Hz，1H)，7.25-7.17(m，2H)，7.02-6.95(m，1H)，4.15-3.99(m，2H)，3.35(s，CH2)，2.83(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.68(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.20-2.05(m，2H)，2.00-1.85(m，2H)，1.82-1.73(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，1.30-1.14(m，9H)，0.88(t，J＝7.2，CH3)，0.82(d，J＝6.5Hz，CH3)；13C NMR(CHCl3)δ166.0，139.2，128.8，127.1，124.8，123.5，118.9，63.8，55.5，54.4，47.7，36.6，36.1，32.9，32.8，32.1，29.4，29.3，23.2，16.7，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM49-46) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.433g，1.25mmol)和4-丙氧基哌啶(79KS66)(0.225g，1.55mmol)反應(yīng)，并在60℃下?lián)u動(dòng)4天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM49-46)(0.220g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25-7.20(m，2H)，7.05-6.97(m，1H)，4.18-4.00(m，2H)，3.42-3.35(m，4H)，3.30-3.20(m，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.20-2.05(m，3H)，2.00-1.82(m，4H)，1.62-1.50(m，4H)，0.92(t，J＝7.4，CH3)，0.82(d，J＝6.8Hz，CH3)，13C NMR(CHCl3)δ166.1，139.2，128.8，127.1，124.9，123.5，118.8，75.5，69.8，63.3，52.7，51.9，47.6，32.1，32.0，29.6，23.5，16.6，10.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM50-47) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.432g，1.25mmol)和4-亞丁基哌啶(111MF05)(0208g，1.49mmol)反應(yīng)，并在60℃下?lián)u動(dòng)4天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM50-47)(0.267g，60％)。1H NMR(CHCl3)δ7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26-7.18(m，2H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，5.10(t，J＝7.4Hz，CH)，4.17-4.03(m，2H)，3.36(s，CH2)，2.43-2.33(m，2H)，2.30-2.08(m，8H)，2.00-1.90(m，3H)，1.28-1.38(m，2H)，0.90-0.80(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ166.0，139.2，136.4，128.8，127.1，124.8，123.5，122.7，118.8，63.4，56.4，55.6，47.7，36.4，32.1，29.5，29.4，28.6，23.4，16.7，14.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝359.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM51-48) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.093g，0.269mmol)和3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.054g，0.323mmol)反應(yīng)，并在40℃下?lián)u動(dòng)5天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM51-48)(0.042g，40％)。1H NMR(CHCl3)δ7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.38(s，CH2)，3.15-3.00(m，2H)，2.30-2.22(m，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.90-1.75(m，3H)，1.60-1.40(m，5H)，1.40-1.15(m，8H)，0.90-0.82(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ166.1，139.2，128.7，127.2，124.7，123.5，119.1，61.4，60.1，57.3，47.6，38.3，36.9，32.1，31.2，29.9，29.4，28.2，27.2，26.5，23.1，16.7，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝387.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM52-49) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(108LM37-34)(0.080g，0.231mmol)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.050g，0.276mmol)反應(yīng)，并在40℃下?lián)u動(dòng)5天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50+1％Et3N)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM52-49)(0.045g，49％)。1H NMR(CHCl3)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.00(t，J＝7.6Hz，1H)，4.16(d，J＝7.3Hz，CH2)，3.34(s，CH2)，3.10-2.95(m，2H)，2.25-2.17(m，1H)，2.15-2.03(m，3H)，1.94-1.75(m，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.50(m，2H)，1.40-1.15(m，10H)，0.90-0.80(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ166.1，139.2，128.7，127.1，124.7，123.4，119.1，60.5，59.0，57.4，47.5，38.4，36.4，32.2，32.1，31.4，29.9，28.5，28.4，27.9，27.2，22.9，16.7，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝401.3。
通用方法11(GP11) 向100mL燒瓶中加入溶于25mL干MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、K2CO3(2.0當(dāng)量)、NaI(2.0當(dāng)量)和4-丁基哌啶(1.05當(dāng)量)，并在N2中于室溫下攪拌168h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用100mL H2O稀釋，用EtOAc(3×120mL)萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，蒸發(fā)至干，用CC(庚烷∶EtOAc或CH2Cl2∶MeOH)純化。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225F) 按照GP11混合6，8-二氯-4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2225b)(2.44g，7.92mmol)、K2CO3(2.19g，15.84mmol)、NaI(2.37g，15.84mmol)和4-丁基哌啶(1.172g，8.3mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2225F)(1.55g，47％)。1HNMR(CHCl3)δ7.11(s，1H)，4.65(s，2H)，3.93(t，2H)，2.86，(d，2H)，2.41(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33(t，2H)，1.92-1.77(m，4H)，1.65(d，2H)，1.31-1.19(m，9H)，0.88(t，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.5，140.5，129.9，128.1，123.7，114.0，67.9，55.8，54.4，40.1，36.4，36.0，32.6，29.2，24.8，23.1，17.2，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.235g，0.50mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.047g，0.52mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.24g，94％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝413.2。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237F) 按照GP11混合4-(3-氯丙基)-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237b)(0.96g，3.78mmol)、K2CO3(1.05g，7.57mmol)、NaI(1.14g，7.57mmol)和4-丁基哌啶(0.56g，3.97mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2237F)(0.98g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ6.71(s，1H)，6.65(s，1H)，4.52(s，2H)，3.93(t，J＝7.2，2H)，2.87(d，J＝11.2，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27(s，3H)，2.18(s，3H)，1.81-1.89(m，4H)，1.65(d，J＝9.6Hz，2H)，1.28-1.17(m，9H)，0.87(t，J＝6-8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.6，141.4，131.6，128.3，126.3，126.1，113.4，67.8，56.1，54.3，39.8，36.4，35.9，32.7，29.1，25.0，23.0，21.1，15.5，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.193g，0.54mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.051g，0.57mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.22g，91％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝359.3。
6-叔丁基-4-[3-(4-丁基z哌啶基-1-)丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248F) 按照GP11混合6-叔丁基-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2248b)(1.39g，4.93mmol)、K2CO3(1.36g，9.85mmol)、NaI(1.48g，9.85mmol)和4-丁基哌啶(0.73g，5.17mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2248F)(1.66g，87％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01-6.98(m，2H)，6.91-6.88(m，1H)，4.55(s，2H)，3.99(t，J＝7.2Hz，2H)，2.89(d，J＝6.4Hz，2H)，2.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.92-1.82(m，4H)，1.65(d，J＝9.6Hz 2H)，1.31(s，9H)，1.29-1.17(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ164.6，146.1，143.3，128.1，120.6，116.6，112.2，67.9，56.5，54.4，39.8，36.4，35.9，34.7，32.6，31.6，29.2，24.8，23.1，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.178g，0.46mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.044g，0.49mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.19g，87％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝387.4。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941x) 按照GP11混合4-(3-氯丙基)-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF941b)(1.08g，4.48mmol)、K2CO3(1.24g，8.95mmol)、 NaI(1.34g，8.95mmol)和4-丁基哌啶(0.66g，4.70mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF941x)(0.814g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ6.97-6.83(m，3H)，4.41(s，2H)，4.07(t，J＝7.2Hz，2H)，2.67(d，J＝10.8Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.18(t，J＝7.2Hz，2H)，1.76(t，J＝10.8Hz，2H)，1.69-1.62(m，2H)，1.58(d，J＝10.0Hz，2H)，1.30-1.06(m，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CDCl3)δ168.3，150.0，129.2，128.9，126.8，124.8，114.8，69.5，55.7，54.2，42.6，36.4，35.9，32.6，29.2，25.3，23.0，20.9，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.177g，0.52mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.047g，0.49mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.21g，92％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.1。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246F) 按照GP11混合4-(3-氯丙基)-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2246b)(1.64g，6.84mmol)、K2CO3(1.89g，13.68mmol)、NaI(2.05g，13.68mmol)和4-丁基哌啶(1.02g，7.18mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2246F)(1.85g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82-6.78(m，2H)，4.54(s，2H)，3.94(t，J＝7.2Hz，2H)，2.86(d，J＝10.8Hz，2H)，2.37(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.92-1.79(m，4H)，1.66(d，J＝9.2Hz，2H)，1.31-1.18(m，9H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，145.3，133.9，126.3，123.3，117.7，115.0，67.8，56.0，54.3，39.7，36.5，36.0，32.7，29.2，24.9，23.1，20.8，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.156g，0.45mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.042g，0.47mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.192g，97％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.1。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253x) 按照GP11混合6-氯-4-(3-氯丙基)-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2253b)(1.23g，4.05mmol)、K2CO3(1.12g，8.09mmol)、NaI(1.21g，8.09mmol)和4-丁基哌啶(0.60g，4.24mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2253x)(0.698g，42％)。1H NMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.36(s，1H)，4.66，(s，2H)，3.99(t，J＝6.8Hz，2)，2.85(d，J＝11.2Hz，2H)，2.34(t，J＝6.4Hz，2H)，1.94-1.80(m，4H)，1.67(d，J＝10.0Hz，2H)，1.31-1.20(m，9H)，0.88(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.4，143.4，141.9，133.9，122.1，117.7，114.8，67.5，55.5，54.4，40.5，36.4，36.0，32,6，29.2，24.6，23.0，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.128g，0.31mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.029g，0.33mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.125g，80％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝410.1。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271x) 按照GP11混合7-氯-4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2271b)(1.953g，7.49mmol)、K2CO3(2.07g，14.9mmol)、NaI(2.24g，14.9mmol)和4-丁基哌啶(1.11g，7.86mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2271x)(2.46g，90％)。1H NMR(CHCl3)δ7.08-6.96(m，3H)，4.57(s，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.85(d，J＝10.8Hz，2H)，2.35(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝9.2Hz，2H)，1.31-1.18(m，9H)，0.88(t，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.7，146.0，128.7，127.7，122.7，117.6，116.1，67.7，55.9，54.3，39.9，36.5，36.0，32.7，29.2，24.8，23.1，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.171g，0.47mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.043g，0.49mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.206g，97％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.1。
通用方法12(GP12) 向4mL小瓶中加入溶于3mL干MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、K2CO3(2.0當(dāng)量)、NaI(2.0當(dāng)量)和胺(1.05當(dāng)量)，并在60℃搖動(dòng)100h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用4mL H2O稀釋，用CH2Cl2(3×10mL)萃取，用PTFF Whatman過(guò)濾器過(guò)濾。合并有機(jī)層，蒸發(fā)至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制備性TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)純化。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55F) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(8173MF55b)(0.102g，0.42mmol)、K2CO3(0.12g，0.84mmol)、NaI(0.13g，0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.06g，0.44mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(8183MF55F)(0.12g，80％)。1H NMR(CHCl3)δ6.96(dd，J＝10.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝9.6Hz，J＝5.2Hz，1H)，6.66-6.12(m，1H)，4.51(s，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)，2.32(t，J＝7.2Hz，2H)，1.91-1.77(m，4H)，1.64(d，J＝9.6Hz，2H)，1.29-1.16(m，9H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ164.2，158.5(d，J＝239.5Hz)，141.4(d，J＝2.7Hz)，130.0(d，J＝10.4Hz)，117.5(J＝9.3Hz)，109.5(d，J＝23.5Hz)，103.2(d，J＝28.8Hz)，67.7，55.7，54.3，40.0，36.4，35.9，32.6，29.1，24.7，23.0，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.12g，0.34mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.032g，0.37mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.128g，87％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.2。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082x) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2082b)(0.16g，0.60mmol)、K2CO3(0.17g，11.9mmol)、NaI(0.18g，11.9mmol)和4-丁基哌啶(0.09g，0.63mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2082x)(0.14g，65％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88-6.76(m，2H)4.66(s，2H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2，2H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.67(d J＝9.6Hz，2H)，1.30-1.15(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ163.1，147.4(q，J＝245.0Hz，J＝10.6Hz)，140.1(q，J＝248.7Hz，J＝15.7Hz)，135.4(d，J＝12.0Hz)，126.5，109.5(d，J＝18.4Hz)，109.0(q，J＝7.6Hz，J＝3.8Hz)，67.8，55.8，52.3，40.1，36.4，35.9，32.7，29.1，24.8，23.0，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.14g，0.39mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.042g，0.46mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.16g，89％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝367.3。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮(81MF939b)(0.14g，0.57mmol)、K2CO3(0.16g，11.4mmol)、NaI(0.18g，11.4mmol)和4-丁基哌啶(0.09g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 10∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF939)(0.064g，32％)。1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，7.25(d，J＝4.8Hz，1H)，4.06-4.12(m，2H)，3.41(s，2H)，2.82(d，7＝11.2，2H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.83-1.89(m，4H)，1.64(d，J＝9.2Hz，2H)，1.16-1.29(m，9H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.91，143.84，138.92，136.20，134.04，122.31，55.80，54.32，43.29，36.43，35.99，32.68，30.78，29.19，25.20，23.05，14.24。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.064g，0.18mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.020g，0.22mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.16g，89％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝348.2。
4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07KS) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.18g，0.74mmol)、K2CO3(0.20g，14.8mmol)，NAI(0.22g，14.8mmol)和4-丙氧基哌啶(0.12g，0.81mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF07KS)(0.205g，79％)。1H NMR(CHCl3)δ7.33(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(d，J＝3.2Hz，2H)，7.00-6.96(m，1H)，4.03(t，J＝7.2Hz，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.26-3.21(m，1H)，2.69(t，J＝5.6Hz，2H)，2.33(t，J＝7.2Hz，2H)，2.04(t，J＝9.8Hz，2H)，1.86-1.76(m，4H)，1.58-1.51(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.2，139.7，128.5，127.2，124.1，123.4，118.1，75.2，69.7，55.4，51.5，43.2，31.8，31.7，25.3，23.4，10.8。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.205g，0.58mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.058g，0.64mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.192g，74％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.2。
4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81(81MF08KS) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.13g，0.58mmol)、K2CO3(0.16g，1.15mmol)、NaI(0.17g，1.15mmol)和4-丙氧基哌啶(0.089g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81(81MF08KS))(0.147g，76％)。1HNMR(CDCl3)δ7.11-7.08(m，1H)，7.01-6.94(m，3H)，4.55(s，2H)，3.96(t，J＝7.2Hz，2H)，3.37(t，J＝6.8Hz，2H)，3.28-3.21(m，1H)，2.74-2.69(m，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，2.10-2.03(m，2H)，1.90-1.77(m，4H)，1.61-1.51(m，4H)，0.90(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.3，145.4，128.7，123.8，122.8，117.1，115.1，75.1，69.6，67.7，55.5，51.5，39.6，31.6，24.9，23.4，10.7。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.147g，0.44mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.048g，0.53mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.160g，86％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝333.3。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF763b)(0.40g，1.6mmol)、K2CO3(0.44g，3.2mmol)、NaI(0.48g，3.2mmol)和4-丁基哌啶(0.24g，1.70mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF763)(0.26g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ7.09-7.04(m，1H)，6.74-6.69(m，2H)，4.58(s，2H)，3.95(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(d，J＝11.2Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，1.91-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝9.2Hz，2H)，1.29-1.16(m，9H)，0.88(t，7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.6，158.9(d，J＝243.7Hz)，146.3(d，J＝11.5Hz)，125.2(d，J＝3.0Hz)，115.9(d，J＝9.7Hz)，109.1(d，J＝22.8Hz)，105.1(d，J＝26.1Hz)，67.8，55.9，54.3，39.9，36.5，36.0，32.7，29.2，24.8，23.1，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.26g，0.74mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.073g，0.818mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.26g，78％)，HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.3。
4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF26) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07)(0.073g，0.30mmol)、K2CO3(0.12g，0.90mmol)、NaI(0.090g，0.6mmol)和4-亞丁基哌啶(0.050g，0.28mmol)。制備性TLC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF26)(0.034g，33％)。1HNMR(CDCl3)δ7.34-7.31(m，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，5.10(t，J＝7.2Hz，1H)，4.04(t，J＝7.2Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.37-2.32(m，6H)，2.23-2.14(m，2H)，1.96-1.90(m，2H)，1.86-1.78(m，2H)，1.37-1.27(m，2H)，0.86(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ165.1，139.6，136.0，128.5，127.2，124.1，123.4，122.7，118.1，55.6，55.4，54.8，43.2，36.1，31.7，29.2，28.3，25.2，23.2，13.8。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.034g，0.10mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.010g，0.10mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.030g，69％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.2。
4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF25) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.068g，0.30mmol)、K2CO3(0.12g，0.90mmol)、NaI(0.090g，0.60mmol)和4-亞丁基哌啶(0.050g，0.28mmol)。制備性TLC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF25)(0.070g，71％)。1HNMR(CDCl3)δ7.12(d，J＝6.8Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，5.12(J＝7.4Hz，1H)，4.56(s，1H)，3.99(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41-2.36(m，6H)，2.26-2.17(m，2H)，1.98-1.81(m，4H)，1.38-1.28(m，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.3，145.5，136.0，128.7，123.8，122.8，122.8，117.1，115.2，67.7，55.7，55.6，54.9，39.7，36.1，29.2，28.4，24.8，23.2，13.8。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.070g，0.21mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.020g，0.22mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.087g，97％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝329.3。
4-[3-(3-亞丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF24) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF08)(0.030g，0.13mmol)、K2CO3(0.037g，0.26mmol)、NaI(0.040g，0.27mmol)和3-亞丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.029g，0.17mmol)。制備性TLC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF24)(0.019g，41％)。1H NMR(CDCl3)δ7.22-7.19(m，1H)，7.05-6.96(m，3H)，5.24(t，J＝7.2Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，2.61(t，J＝6.8Hz，2H)，2.30(s，2H)，2.03-1.83(m，7H)，1.58-1.43(m，2H)，1.39-1.22(m，3H)，0.89(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ164.5，145.5，131.4，128.7，127.9，124.0，123.0，117.1，115.5，67.8，60.4，60.2，48.8，41.0，39.6，33.7，29.5，26.8，26.4，25.8，23.2，13.9。
向溶于乙醚(2mL)的純化合物(0.019g，0.05mmol)中加入溶于乙醚(1mL)的草酸(0.005g，0.006mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.012g，50％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝355.3。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249) 按照GP12混合4-(3-氯丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2249b)(0.127g，0.50mmol)、K2CO3(0.137g，1.0mmol)、NaI(0.149g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.075g，0.52mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(81MF2249)(0.14g，85％)。1H NMR(CHCl3)δ6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.67(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.93(t，7.2Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.86(d，J＝10.8Hz，2H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.90-1.80(m，4H)，1.64(d J＝8.8Hz，2H)，1.29-1.17(m，9H)，0.88(t，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ168.8，155.6，139.6，129.7，117.2，107.2，102.9，68.0，56.1，56.0，54.4，39.9，36.5，35.9，32.6，29.2，24.9，23.0，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.14g，0.37mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.037g，0.41mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.15g，90％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
通用方法13(GP13) 向7mL小瓶中加入溶于5mL干MeCN中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)、K2CO3(2.0當(dāng)量)、NaI(2.0當(dāng)量)和4-丁基哌啶(1.05當(dāng)量)，并在60℃搖動(dòng)48h。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，用10mLH2O稀釋，用CH2Cl2(3×13mL)萃取，用PTFF Whatman過(guò)濾器過(guò)濾。合并有機(jī)層，蒸發(fā)至干，用CC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)或制備性TLC(庚烷/EtOAc或CH2Cl2/MeOH)純化。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF60) 按照GP13混合6，8-二氯-4-(3-氯-丙基)-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮((95MF52(2226))(0.30g，0.93mmol)、K2CO3(0.26g，1.86mmol)、NaI(0.28g，1.86mmol)和4-丁基哌啶(0.14g，0.98mmol)。CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶0.2-4)純化，得到標(biāo)題化合物(95MF60)(0.24g，59％)。1HNMR(CDCl3)δ7.10(s，1H)，4.65(s，2H)，3.93(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95-2.81(m，4H)，2.33(t，J＝6.8Hz，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.66(d，J＝10.0Hz，2H)1.30-1.13(m，12H)，0.88(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.5，140.6，135.3，128.2，127.7，123.2，114.3，67.9，55.8，54.4，40.1，36.4，36.0，32.7，29.2，24.8，24.6，23.1，14.2，12.7；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝427.2。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF59) 按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF51(2085))(0.25g，1.04mmol)、K2CO3(0.29g，2.1mmol)、NaI(0.31g，2.1mmol)和4-丁基哌啶(0.15g，1.1mmol)。CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶0.2-4)純化，得到標(biāo)題化合物(95MF59)(0.29g，80％)。1H NMR(CHCl3)δ6.92-6.84(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，4.59(s，2H)，3.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.81(d，J＝10.8Hz，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.75(m，4H)，1.62(d，J＝9.2Hz，2H)，1.27-1.12(m，9H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CDCl3)δ163.7，151.8(d，J＝246.0Hz)，133.8(d，J＝14.6Hz)，130.7(d，J＝3.5Hz)，122.1(d，J＝8.0Hz)，111.2(d，J＝18.4Hz)，110.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，55.8，54.2，40.0，36.4，35.8，32.6，29.0，24.8，22.9，14.1。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.29g，0.83mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.078g，0.86mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.31g，85％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.3。
6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF58) 按照GP13混合6-溴-4-(3-氯丙基)-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF50(2084))(0.086g，0.27mmol)、K2CO3(0.074g，0.53mmol)、NaI(0.080g，0.53mmol)和4-丁基哌啶(0.039g，0.28mmol)。CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH10∶0.2-4)純化，得到標(biāo)題化合物(95MF58)(0.040g，35％)。1H NMR(CDCl3)δ6.92-6.84(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，4.59(s，2H)，3.93(t，J＝7.4Hz，2H)，2.81(d，J＝10.8Hz，2H)，2.31(t，J＝7.0Hz，2H)，1.87-1.75(m，4H)，1.62(d，J＝9.2Hz，2H)，1.27-1.12(m，9H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ163.7，151.8(d，J＝246.0Hz)，133.8(d，J＝14.6Hz)，130.7(d，J＝3.5Hz)，122.1(d，J＝8.0Hz)，111.2(d，J＝18.4Hz)，110.4(d，J＝3.4Hz)，67.6，55.8，54.2，40.0，36.4，35.8，32.6，29.0，24.8，22.9，14.1。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.040g，0.09mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.009g，0.098mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.040g，82％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝427.2。
4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF02) 按照GP13混合4-(3-氯丙基)-8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(95MF98)(0.112g，0.42mmol)、K2CO3(0.115g，0.84mmol)、NaI(0.125g，0.84mmol)和4-丁基哌啶(0.062g，0.44mmol)。制備性TLC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 10∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF02)(0.06g，39％)。1HNMR(CHCl3)δ6.99-6.91(m，3H)，4.55(s，2H)，3.96(t，J＝7.4Hz，2H)，3.27(m，1H)，2.89(d，J＝11.2Hz，2H)，2.40(t，J＝7.2Hz，2H)，1.93-1.83(m，4H)，1.66(d，J＝9.6Hz，2H)；1.27-1.20(m，15H)，0.88(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ164.7，142.9，137.5，128.7，122.6，121.1，112.9，67.7，56.0，54.2，39.9，36.4，35.9，32.5，29.1，27.2，24.9，23.0，22.7，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.06g，0.16mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.016g，0.18mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.07g，88％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝373.3。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS86) 在干4mL小瓶中加入(R，S)-6-甲基-4-環(huán)氧乙烷基甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.090g，0.41mmol)、4-丁基哌啶(0.090g，0.60mmol)、K2CO3(0.097g，0.70mmol)和干THF(2mL)。在40℃下?lián)u動(dòng)混合物74h，然后減壓濃縮，殘?jiān)肊tOAc(20mL)稀釋，用水(10mL)、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH85∶10∶5)純化，得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物(0.080g，54％)。1H NMR(CD3OD)δ7.12(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.81(brd，J＝8.2Hz，1H)，4.53(ABq，14.8，18.0Hz，2H)，4.12-4.02(m，2H)，3.95-3.85(m，1H)，3.05-2.98(m，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.48-2.40(m，2H)，2.31(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.35-1.15(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ166.0，143.7，132.4，128.8，124.4，116.5，116.4，67.5，65.9，62.8，54.6，54.5，46.1，36.3，35.6，32.2(br)，29.0，22.8，20.0，13.3。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.033g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS85) 將溶于干DMF(7mL)的表氯醇(0.48g，5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g，7.0mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.52g，3.5mmol)攪拌22h。隨后用乙醚(50mL)稀釋混合物，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 95∶3∶2)純化。得到的油狀物(0.50g，2.5mmol)溶解于THF中，加入4-丁基哌啶(0.43g，3.0mmol)和K2CO3(0.83g，6.0mmol)，反應(yīng)在40℃下?lián)u動(dòng)72h。隨后減壓濃縮反應(yīng)，殘?jiān)每焖貱C(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 85∶10∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(0.43g，1.2mmol，35％)。1H NMR(CD3OD)δ7.32(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.06-6.94(m，3H)，4.58(ABq，J＝14.8，17.6Hz，2H)，4.13-4.03(m，2H)，3.91(dd，J＝8.8，15.2Hz)，3.97(brd，J＝10.7Hz，1H)，2.87(brd，J＝10.1Hz)，2.43(d，J＝6Hz，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.69-1.60(m，2H)，1.34-1.16(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ165.8，145.8，129.2，124.0，122.6，116.7，116.2，67.4，65.9，54.7，54.5，46.2，36.3，35.6，32.2(br)，29.0，22.8，13.3。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.037g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.3。
(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS95) 按照上面針對(duì)(R/S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的方法，使用(R)-(-)-表氯醇(97％)(代替外消旋表氯醇)得到標(biāo)題化合物。通過(guò)HPLC分析(Chiralpak AD，250×4.6，5μM；己烷/i-PrOH/二乙胺 95∶4.7∶0.3，0.5mL/min)測(cè)定其光學(xué)純度為96.3％。
([α]D20＝-6，c＝0.5，EtOH)。
1H NMR、13C NMR和HPLC-MS光譜數(shù)據(jù)與外消旋化合物的相同。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS91) 在干4mL小瓶中加入NaH(6.5mg，0.15mmol)，然后加入溶于干THF(1mL)中的(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS85)(0.043g，0.12mmol)的溶液，在室溫下攪拌混合物2h。然后加入純MeI(7.5μl，0.12mmol)，在室溫下再反應(yīng)2h后，反應(yīng)混合物用水(2mL)猝滅，用EtOAc(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖偕V法(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶6∶4)純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(5.1mg，12％)。1H NMR(CD3OD)δ7.25(dm，J＝7.2Hz，1H)，7.00-6.88(m，3H)，4.49(ABq，J＝15.2，18.8Hz，2H)，4.06-3.94(m，2H)，3.69-3.61(m，1H)，3.25(s，3H)，2.94-2.82(m，2H)，2.54-2.36(m，2H)，2.10-1.94(m，2H)，1.64-1.55(m，2H)，1.25-1.05(m，9H)，0.81(t，J＝6.8Hz)；13CNMR(CD3OD)δ165.9，146.0，129.1，124.2，122.7，116.8，116.1，76.0，67.5，60.2，57.2，54.6，54.5，43.7，36.2，35.3，31.8，28.9，22.8，13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
(R，S)-4-[2-羥基-3-(3-戊基雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(123IS03) 將溶于干DMF(7mL)的表氯醇(0.48g，5.2mmol)、Cs2CO3(2.3g，7.0mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.52g，3.5mmol)攪拌22h。隨后用乙醚(50mL)稀釋混合物，用水(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖貱C(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 95∶3∶2)純化。得到的油狀物(0.060g，0.29mmol)溶解于DMF(1.5mL)，加入3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.060g，0.33mmol)和Cs2CO3(0.30g，0.81mmol)，混合物在65℃下?lián)u動(dòng)72h。然后將混合物傾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL)洗滌，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后快速CC(SiO2；CH2Cl2∶丙酮∶MeOH 85/10/5)純化，得到標(biāo)題化合物(0.060g，33％(按4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮計(jì)))。1H NMR(CHCl3)δ7.42(dm，J＝7.2Hz，1H)，7.05-6.94(m，3H)，4.60(ABq，J＝14.8，16.8Hz，2H)，4.15(dd，J＝3.2，14.0Hz，1H)，3.86-3.78(m，3H)，3.14(m，2H)，2.54(dd，J＝4.8，12.5Hz，1H)，2.22(dd，J＝9.2，12.4Hz)，2.16-1.98(m，2H)，1.98-1.83(m，2H)，1.72-1.55(m，3H)，1.43-1.34(m，2H)，1.42-1.15(m，8H)，0.87(t，J＝7.2Hz)。13C NMR(CDCl3)δ165.3，145.5，129.7，124.2，122.9，117.0，116.6，67.9，67.4，60.9，58.6，56.7，46.7，38.3，36.7，36.5，28.5，28.3，28.2，27.1，22.9，14.3。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝387.3。
4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4噁嗪-3-酮(123IS02) 將3-氯-2-氯甲基-1-丙烯(0.20g，1.5mmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.15g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.65g，2.0mmol)混合在1mL DMF中，并在65℃下?lián)u動(dòng)5h。用乙醚(20mL)稀釋混合物，用水(20mL)洗滌，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)每焖貱C(SiO2；庚烷/EtOAc 70∶30)純化。產(chǎn)物(0.080g，0.34mmol)溶解于DMF(1mL)中，隨后加入4-丁基哌啶(0.053g，0.37mmol)和Cs2CO3(0.23g，0.71mmol)，混合物在65℃下?lián)u動(dòng)24h。然后將混合物傾倒入乙醚(25mL)中，用水(10mL)洗滌，水相用乙醚(20mL)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(10mL)洗滌，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH/NH4OH(水中有25％NH3)97.5∶2∶0.5)純化，得到標(biāo)題化合物(0.075g，21％)。1H NMR(CHCl3)δ7.05-2.92(m，4H)，5.01(brs，1H)，4.82(brs，1H)，4.64(brs 2H)，4.57(brs，2H)，2.94(brs，2H)，2.86(brd，J＝10.4Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)，1.71-1.62(m，2H)，1.34-1.15(m，9H)，0.89(t，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(CHCl3)δ1.64.5，145.4，129.2，123.9，122.8，116.9，113.2，67.9，63.2，54.4，44.8，36.6，36.0，32.8，29.3，23.1，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.3。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS96) 在4mL小瓶中加入(R，S)-4-丁基-1-(3-氯-2-氟丙基)哌啶(0.020g，85μmol)、4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.023g 0.16mmol)和CH3CN(1mL)?；旌衔镌?0℃下攪拌70h，用MeOH稀釋混合物，用置于陽(yáng)離子CC上的小二氧化硅襯墊過(guò)濾。減壓濃縮，得到油狀物，經(jīng)快速色譜法(SiO2；庚烷∶EtOAc 50/50)純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.011g，38％)。1HNMR(CD3OD)δ7.28-7.24(m，1H)，7.07-6.96(m，3H)，5.05(dm，J＝50.4Hz)，(ABq，J＝15.2，20.0Hz)，4.29-4.12(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)，2.78-2.60(m，2H)，2.14-2.05(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.35-1.16(m，10H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)。13C NMR(CD3OD)δ165.8，145.8，129.0，124.2，122.7，116.8，117.0，116.8，89.5(d，J＝174Hz)，67.4，60.1(d，J＝21Hz)，54.5，43.8(d，J＝23Hz)，36.2，35.4，32.0，31.9，28.9，22.8，13.2。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.037g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.3。
(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM53-50) 向4ml小瓶中加入溶于干MeCN(1/2mL)中的(R)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM46-43)的粗產(chǎn)物(0.312g)和4-丁基-哌啶(0.210g，1.49mmol)，并在60℃下?lián)u動(dòng)3天。反應(yīng)混合物用水(1ml)猝滅，產(chǎn)物用EtOAc(2×1ml)萃取。合并有機(jī)層，并裝到陽(yáng)離子交換上。柱子用MeOH(2倍柱體積)洗滌，然后用溶于MeOH(2倍柱體積)的8％氫氧化銨洗脫柱子，得到產(chǎn)物。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM53-50)(0.193g，17％-3步)。1H NMR(CHCl3)δ7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.96(m，3H)，4.58(ABq，J＝14.3Hz，J＝33.9Hz，CH2)，4.05-3.90(m，2H)，2.88(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.71(bd，J＝10.4Hz，1H)，2.25-2.01(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，1.68-1.56(m，2H)，1.33-1.12(m，9H)，0.95-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.9，145.7，128.9，123.8，122.7，117.2，115.8，67.8，64.2，55.8，54.4，45.4，36.6，36.1，33.0，32.8，29.3，23.2，17.1，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM22-20) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.063g，0.19mmol)和4-丁基-哌啶(0.053g，0.38mmol)反應(yīng)，并在50℃下?lián)u動(dòng)1天，在70℃下?lián)u動(dòng)2天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM22-20)(0.051g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.15(m，1H)，7.02-6.96(m，3H)，4.60(ABq，J＝15.0Hz，J＝31.3Hz，CH2)，3.99(dd，J＝8.1Hz，13.8Hz，1H)，3.92(dd，J＝5.0Hz，13.8Hz，1H)，2.88(bd，J＝10.0Hz，1H)，2.72(bd，J＝10.0Hz，1H)，2.26-2.02(m，3H)，2.00-1.92(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.70-1.59(m，2H)，1.32-1.14(m，9H)，0.92-0.85(m，6H)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.3。
通用方法14(GP14) 向4mL小瓶中加入相應(yīng)雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)和相應(yīng)哌啶(1.1當(dāng)量)，并在60℃下?lián)u動(dòng)2天。加入Et3N(1/2mL)，繼續(xù)搖動(dòng)1天。反應(yīng)混合物用水(1mL)猝滅，加入Et2O(1mL)和氫氧化鈉(直到pH為10)。產(chǎn)物用Et2O(2×1mL)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，濃縮。產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50)純化。
(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM32-29) 按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.202g，0.61mmol)和4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.097g，0.67mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM32-29)(0.136g，65％)。1H NMR(CHCl3)δ7.15(bd，J＝7.3Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，4.60(ABq，J＝13.9Hz，J＝31.6Hz，CH2)，4.05-3.90(m，2H)，3.48(t，J＝7.0Hz，CH2)，3.28-3.20(m，1H)，2.79(bs，1H)，2.63(bs，1H)，2.27-2.11(m，3H)，2.10-1.93(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.63-1.52(m，4H)，0.94-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ 164.5，145.4，128.5，123.4，122.3，116.9，115.2，75.0，69.4，67.4，63.2，52.5，51.5，45.0，31.6，31.5，29.1，23.1，16.6，10.5；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM33-30)按照GP14使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.441g，1.33mmol)和4-亞丁基哌啶(111MF05)(0.204g，1.47mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM33-30)(0.293g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(bd，J＝7.0Hz，1H)，7.04-6.97(m，3H)，5.13(t，J＝7.9Hz，CH)，4.60(ABq，J＝14.1Hz，J＝16.2Hz，CH2)，4.00(d，J＝7.0Hz，CH2)，2.50-2.38(m，2H)，2.35-2.05(m，9H)，1.95(dt，J＝7.0Hz，CH2)，1.50-1.40(m，2H)，0.94-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.0，145.8，136.3，128.9，123.8，122.8，122.7，117.3，115.7，67.9，63.7，56.5，55.7，45.5，36.4，29.4，28.6，23.4，17.1，13.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.3。
通用方法15(GP15) 向7mL小瓶中加入溶于Et3N(1/2mL)中的相應(yīng)雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)和相應(yīng)哌啶(1.1當(dāng)量)，并在60℃下?lián)u動(dòng)4天。反應(yīng)混合物用水(1mL)猝滅，加入Et2O(1mL)和氫氧化鈉(直到pH為10)。產(chǎn)物用Et2O(10×1mL)和EtOAc(10×1mL)萃取。合并有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，濃縮。產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶20)純化。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8]-2-甲基丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM38-35) 按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.092g，0.28mmol)和3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(104KS29)(0.051g，0.31mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM38-35)(0.068g，64％)。1H NMR(CHCl3)δ7.32(d，J＝6.7Hz，1H)，7.03-6.95(m，3H)，4.60(ABq，J＝7.2Hz，J＝10.8Hz，CH2)，4.12-4.00(m，2H)，3.16(bs，1H)，3.07(bs，1H)，2.33(dd，J＝6.1Hz，J＝2.1Hz，1H)，2.12(t，J＝4.7Hz，1H)，2.01-1.78(m，2H)，1.58-1.40(m，5H)，1.38-1.13(m，9H)，0.92-0.84(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ 164.9，145.7，128.9，123.7，122.7，117.1，116.2，67.9，61.8，60.0，58.1，45.4，38.7，38.6，37.1，31.6，29.4，28.2，27.4，26.5，23.1，17.1，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝371.3。
(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM39-36)按照GP15使溶于Et3N(1/2mL)中的化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM27-24)(0.083g，0.25mmol)和3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(104KS32-2)(0.051g，0.28mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(108LM39-36)(0.061g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ7.33-7.29(m，1H)，7.03-6.96(m，3H)，4.60(ABq，J＝14.8Hz，J＝37.1Hz，CH2)，4.14-4.00(m，2H)，3.13(bs，1H)，3.05(bs，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.17-2.03(m，3H)，2.00-1.80(m，3H)，1.72-1.53(m，3H)，1.42-1.15(m，10H)，0.93-0.85(m，6H)；13CNMR(CHCl3)δ165.0，145.7，128.9，123.7，122.6，117.1，116.1，67.9，60.9，58.9，58.2，45.3，38.4，37.0，36.8，32.2，31.7，28.5，28.3，27.2，22.9，17.1，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝385.3。
通用方法16(GP16) 向7mL小瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0當(dāng)量)和胺(1.0當(dāng)量)，并在60℃下?lián)u動(dòng)20小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入Et3N(2.5當(dāng)量)，并在60℃下?lián)u動(dòng)60-80小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并溶解在1M NaOH(10mL)中，用CH2Cl2(3×15mL)萃取，用PTFF Whatman過(guò)濾器干燥。合并有機(jī)層，濃縮，用陽(yáng)離子交換CC和CC(庚烷/EtOAc)或制備性HPLC純化。
(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(108LM30-27) 按照GP10使溶于MeCN(1/2mL)中的化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.400g，1.15mmol)和4-丙氧基-哌啶(79KS66)(0.332g，2.29mmol)反應(yīng)，并在60℃下?lián)u動(dòng)3天，在70℃下?lián)u動(dòng)1天。用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶50→1∶20)純化，得到標(biāo)題化合物(108LM30-27)(0.263g，63％)。1H NMR(CHCl3)δ6.96(dd，J＝9.7Hz，J＝2.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.9Hz，J＝4.9Hz，1H)，6.66(dt，J＝8.9Hz，J＝2.9Hz，1H)，4.56(ABq，J＝15.5Hz，J＝31.7Hz，CH2)，3.95(dd，J＝13.5Hz，J＝8.1Hz，1H)，3.88(dd，J＝13.5Hz，J＝4.7Hz，1H)，3.38(t，J＝6.7Hz，CH2)，3.32-3.23(m，1H)，2.79(bs，1H)，2.62(bs，1H)，2.26-2.12(m，3H)，2.19-1.95(m，2H)，1.94-1.84(m，2H)，1.66-1.53(m，4H)，0.95-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.9，158.5(d，J＝952.8Hz，1H)，141.7(d，J＝9.2Hz，1H)，130.0(d，J＝42.4Hz，1H)，117.7(d，J＝38.4Hz，1H)，109.6(d，J＝93.2Hz，1H)，103.4(d，J＝114.4Hz，1H)，75.2，69.8，67.9，63.7，52.8，52.0，45.7，31.8，31.6，29.5，23.5，17.1，10.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF06) 按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.718g，2.06mmol)和4-亞丁基哌啶(0.301g，2.16mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF06)(0.40g，54％)。1H NMR(CHCl3)δ7.01(dd，J＝3.0Hz，J＝10.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.4Hz，J＝8.6Hz，1H)，6.89-6.63(m，1H)，5.12(t，J＝7.4Hz，1H)，4.63-4.51(m，2H)，4.02-3.89(m，1H)，2.51-2.44(m，2H)，2.32-2.23(m，5H)，2.21-2.15(m，5H)，2.11-2.03(m，1H)，1.98-1.93(m，2H)，1.39-1.29(m，2H)，0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.7Hz)，136.2，130.0(d，J＝10.8Hz)，122.7，117.6(d，J＝9.3Hz)，109.5(d，J＝23.1Hz)，103.4(d，J＝29.1Hz)，67.8，63.7，56.6，55.8，45.7，36.2，29.4，29.3，28.4，23.3，17.0，13.9。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.38g，1.0mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.104g，1.15mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.44g，92％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.4。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF08) 按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.873g，2.50mmol)和4-丁基哌啶(0.371g，2.63mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF08)(0.53g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ7.01(d，J＝10.0Hz，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.68-6.64(m，1H)，5.57(q，J＝32.4Hz，J＝15.2Hz，2H)，4.02-3.83(m，2H)，2.92-2.70(m，2H)，2.23-2.10(m，2H)，2.04-1.97(m，2H)，1.81(t，J＝10.8Hz，1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.36-1.19(m，9H)，0.90-0.88(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.8，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.3Hz)，130.0(d，J＝10.4Hz)，117.6(d，J＝9.6Hz)，109.4(d，J＝23.1Hz)，103.5(d，J＝29.3Hz)，67.8，64.1，56.0，54.3，45.7，36.5，36.0，33.0，32.5，29.5，29.2，23.1，17.1，14.3。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.53g，1.5mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.104g，1.15mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.614g，93％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF26) 按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.219g，0.6mmol)和3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.10g，0.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc(4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF26)(0.16g，58％)。1H NMR(CHCl3)δ7.16(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.0Hz，J＝9.0Hz，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.58(q，J＝14.8Hz，J＝38.0Hz，2H)，4.10-3.93(m，2H)，3.16-3.06(m，2H)，2.33(dd，J＝4.0Hz，J＝12.8Hz，1H)，2.05(t，J＝11.6Hz，1H)，1.94-1.82(m，2H)，1.58-1.43(m，6H)，1.39-1.32(m，2H)，1.31-1.15(m，6H)，0.90-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.9，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.7Hz)，130.0(d，J＝10.4Hz)，117.5(d，J＝9.3Hz)，109.4(d，J＝23.5Hz)，103.9(d，J＝28.9Hz)，67.8，61.9，60.1，58.2，45.6，38.6，38.5，36.9，31.8，29.4，28.2，27.4，26.5，23.1，17.1，14.3。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.16g，0.41mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.039g，0.43mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.173g，88％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝389.3。
(R)-6-氟-4-(2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8]-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF27) 按照GP16混合化合物(S)-6-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF04)(0.208g，0.6mmol)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.10g，0.56mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF27)(0.16g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ7.13(dd，J＝2.8Hz，J＝10.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝5.2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.68-6.63(m，1H)，4.57(q，J＝14.8Hz，J＝40.0Hz，1H)，4.11-3.94(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.30(dd，J＝4.0Hz，J＝12.8Hz，1H)，2.20-2.09(m，2H)，2.06-2.00(m，1H)，1.95-1.82(m，3H)，1.71-1.52(m，3H)，1.40-1.34(m，2H)，1.32-1.19(m，8H)，0.89-0.85(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ164.9，158.5(d，J＝239.4Hz)，141.6(d，J＝2.6Hz)，130.0(d，J＝10.8Hz)，117.5(d，J＝9.3Hz)，109.4(d，J＝23.4Hz)，103.8(d，J＝28.9Hz)，67.8，61.0，59.0，58.2，45.5，38.4，36.6，36.5，32.8，31.8，28.4，28.4，28.2，27.2，22.8，7.0，14.2。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.16g，0.41mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.039g，0.43mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.198g，97％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝403.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK04) 向微波小瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.274g，0.78mmol)和4-丁基哌啶(0.226g，1.60mmol)，并密封。在100℃下微波照射60min后，反應(yīng)混合物用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 50∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK04)(0.1 80g，63％)。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.21(m，1H)，6.81-6.76(m，2H)，4.60(ABq，J＝17.4Hz，J＝15.1Hz，CH2)，3.98(dd，J＝14.3Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.3Hz，J＝7.6Hz，1H)，2.86(d，J＝11.0Hz，1H)，2.73(d，J＝9.8Hz，1H)，2.28-2.23(m，1H)，2.16-2.08(m，2H)，1.93-1.81(m，2H)，1.79-1.62(m，2H)，1.32-1.13(m，9H)，0.93-0.88(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ166.1，160.3(d，J＝242.3Hz)，148.1(d，J＝11.9Hz)，126.4(d，J＝2.9Hz)，117.8(d，J＝9.4Hz)，109.9(d，J＝22.9Hz)，105.7(d，J＝26.1Hz)，68.6，65.1，56.3，55.4，46.6，37.5，37.0，33.6，33.4，30.1，29.9，24.0，17.2，14.4。
產(chǎn)物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.176g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.29。
(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF28) 按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.501g，1.43mmol)和4-丙氧基哌啶(0.205g，1.43mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF28)(0.375g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ7.12-7.08(m，1H)，6.74-6.69(m，2H)，4.59(q，J＝15.0Hz，J＝31.0Hz，2H)，4.01-3.88(m，2H)，3.39(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.77(t，J＝6.3Hz，1H)，2.63(t，J＝5.6Hz，1H)，2-26-2.12(m，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.62-1.50(m，4H)，0.93-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.2，158.9(d，J＝241.9Hz)，146.5(d，J＝12.1Hz)，125.2(d，J＝3.0Hz)，116.1(d，J＝9.6Hz)，109.0(d，J＝22.3Hz)，105.2(d，J＝25.8Hz)，75.2，69.8，67.8，63.5，52.8，51.8，45.5，31.9，31.8，29.4，23.5，17.0，10.8。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.375g，1.03mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.097g，1.08mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.41g，88％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF29) 按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.515g，1.47mmol)和4-亞丁基哌啶(0.205g，1.47mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF29)(0.393g，73％)。1H NMR(CDCl3)δ7.17-7.12(m，1H)，6.74-6.69(m，2H)，5.15-5.11(t，J＝7.2Hz，1H)，4.61(q，J＝15.2Hz，2H)，4.04-3.92(m，2H)，2.48-2.40(m，2H)，2.32-2.13(m，9H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.38-1.30(m，2H)，0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，158.9(d，J＝243.4Hz)，146.5(d，J＝11.9Hz)，136.1，125.2(d，J＝3.0Hz)，128.9，116.2(d，J＝22.7Hz)，109.0(d，J＝22.7Hz)，105.2(d，J＝26.2Hz)，67.8，63.7，56.5，55.7，54.6，36.3，29.3，28.5，23.3，17.1，13.9。
向溶于乙醚(4mL)的純化合物(0.393g，1.09mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.103g，1.14mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.46g，94％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK05) 向微波小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的加入(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.047g，0.13mmol)和3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.039g，0.23mmol)，并密封。在100℃下微波照射60min后，反應(yīng)混合物用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；CH2Cl2/MeOH 50∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK05)(0.017g，33％)。1HNMR(CD3OD)δ7.34-7.30(m，1H)，6.80-6.75(m，2H)，4.61(ABq，J＝18.8Hz，J＝15.1Hz，CH2)，4.04(dd，J＝14.3Hz，J＝5.9Hz，1H)，3.93(dd，J＝14.3Hz，J＝8.2Hz，1H)，3.18-3.10(m，2H)，2.36-2.23(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)，1.62-1.45(m，5H)，1.36-1.14(m，8H)，0.92-0.87(m，2CH2)；13C NMR(CD3OD)δ166.2，160.4(d，J＝242.3Hz)，148.1(d，J＝11.9Hz)，126.3(d，J＝2.9Hz)，11 8.1(d，J＝9.7Hz)，109.8(d，J＝22.9Hz)，105.7(d，J＝26.5Hz)，68.6，62.5，61.2，58.3，46.4，39.0，37.9，32.1，30.2，29.0，27.8，27.2，23.9，17.2，14.4。
產(chǎn)物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽草酸鹽(0.016g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝389.34。
(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF30) 按照GP16混合化合物(S)-7-氟-4-(3-碘-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF20)(0.208g，0.59mmol)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.106g，0.58mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(111MF30)(0.070g，29％)。1H NMR(CDCl3)δ7.23-7.19(m，1H)，6.66-6.60(m，2H)，4.60-4.46(m，2H)，4.05-3.99(m，1H)，3.95-3.90(m，1H)，3.06-3.03(m，1H)，2.99-2.96(m，1H)，2.24-2.19(m，1H)，2.07-1.94(m，3H)，1.90-1.73(m，3H)，1.60-1.45(m，3H)，1.33-1.25(m，2H)，1.24-1.12(m，8H)，0.83-0.78(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ164.1，158.8(d，J＝243.3Hz)，146.4(d，J＝11.5Hz)，125.1(d，J＝3.1Hz)，116.6(d，J＝9.3Hz)，108.9(d，J＝22.8Hz)，105.0(d，J＝25.7Hz)，67.7，60.9，58.8，58.1，45.4，38.3，36.8，36.6，32.1，31.6，28.5，28.4，28.1，27.0，22.8，17.0，14.2。
向溶于乙醚(1mL)的純化合物(0.070g，0.17mmol)中加入溶于乙醚(1mL)的草酸(0.016g，0.18mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.082g，96％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝402.56。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF38) 按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(11MF36)(0.636g，1.77mmol)和4-丁基哌啶(0.226g，1.6mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(111MF38)(0.245g，27％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.8，J＝8.8Hz，1H)，4.54(q，J＝32.4，J＝14.8，2H)，3.94-3.90(m，2H)，3.77(s，3H)，2.90(d，J＝11.2Hz，1H)，2.72(d，J＝10.8Hz，1H)，2.25-2.10(m，3H)，1.93(t，J＝11.2Hz，1H)，1.80(t，J＝11.2Hz，1H)，1.61(d，J＝10.8Hz，2H)，1.31-1.19(m，9H)，0.90-0.86(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ165.3，155.5，139.7，129.8，117.2，107.1，103.3，68.0，64.2，55.9，55.7，54.5，45.5，36.5，36.0，32.9，32.5，29.2，29.2，23.1，16.9，14.3。
向溶于乙醚(2mL)的純化合物(0.245g，0.65mmol)中加入溶于乙醚(2mL)的草酸(0.062g，0.68mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.229g，75％)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝375.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF39) 按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.612g，1.69mmol)和4-亞丁基哌啶(0.212g，1.5mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物111MF39)(0.489g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.4Hz，J＝2.8Hz，1H)，5.11(t，J＝7.6Hz，1H)，4.54(q，J＝14.4Hz，2H)，3.97-3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，2.48-2.41(m，2H)，2.33-2.23(m，5H)，2.20-2.13(m，4H)，1.96(q，J＝7.4Hz，2H)，1.40-1.29(m，2H)，0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CHCl3)δ165.3，155.5，139.8，136.5，129.8，122.5，117.2，107.0，103.4，68.1，63.8，56.5，56.0，55.7，45.5，36.2，29.3，29.2，28.4，23.3，16.9，13.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝373.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF40) 按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.239g，0.66mmol)和3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.100g，0.60mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF40)(0.163g，61％)。1H NMR(CDCl3)δ6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.61-4.47(m，2H)，4.01-3.99(m，2H)，3.77(s，3H)，3.17-3.04(m，2H)，2.35-2.29(m，1H)，2.14-1.79(m，3H)，1.57-1.13(m，6H)，0.88(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ165.4，155.6，139.8，129.8，117.1，107.0，103.8，68.0，61.6，60.2，58.1，56.0，45.4，38.5，38.4，36.9，31.6，29.4，28.2，27.3，26.5，23.9，14.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝401.3。
(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF41) 按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.226g，0.63mmol)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.101g，0.56mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)和制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(111MF41)(0.101g，39％)。1H NMR(CHCl3)δ6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.81(d，J＝2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.60-4.46(m，2H)，4.01(d，J＝6.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.15-3.02(m，2H)，2.32-2.26(m，1H)，2.20-1.79(m；7H)，1.68-1.51(m，3H)，1.42-1.16(m，10H)，0.89-0.85(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ168.4，155.6，139.8，129.8，117.0，106.9，103.8，68.0，60.6，59.1，58.1，56.0，45.3，39.4，36.6，36.4，32.2，31.5，28.4，28.4，28.0，27.3，22.8，16.8，14.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝415.3。
(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF42) 按照GP16混合化合物(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF36)(0.556g，1.5mmol)和4-丙氧基哌啶(0.20g，1.4mmol)。CC(SiO2；庚烷/EtOAc 4∶1-4)純化，得到標(biāo)題化合物(111MF42)(0.30g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ6.89(d，J＝8.8Hz，1H)，6.85(d，2.8Hz，1H)，6.49(dd，J＝8.8Hz，J＝2.8Hz，1H)，4.53(q，J＝14.6Hz，2H)，3.93(d，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，3.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29-3.22(m，1H)，2.80-2.77(t，6.4Hz，1H)，2.65-2.61(t，J＝6.0Hz，1H)，2.29-2.00(m，5H)，1.88-1.84(m，2H)，1.65-1.53(m，4H)，0.94-0.87(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ165.4，155.5，139.8，129.8，117.2，107.1，103.3，75.1，69.7，68.0，63.7，56.0，52.5，51.9，45.4，31.6，31.5，29.2，23.5，16.9，10.8；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝377.3。
通用方法17(GP17) 向7mL小瓶中加入4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(1當(dāng)量)、Et3N(0.5mL)和仲胺(1.2-1.5當(dāng)量)。混合物在60℃下?lián)u動(dòng)72h，隨后用MeOH(10mL)稀釋，用堿性Al2O3(2g)濃縮，用快速色譜純化。
(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS69) 按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(0.23g)、4-丙氧基哌啶(0.12g，81mmol)和Et3N(0.5mL)反應(yīng)?？焖貱C(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶5∶5)純化，得到標(biāo)題化合物(0.20g，83％)。1H NMR(CD3OD)δ6.97(brs，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(dm，J＝8.0Hz，1H)，4.47(brs，2H)，3.97(dd，J＝6.4，14.4Hz，1H)，8.82(dd，J＝7.2，14.4Hz，1H)，3.44(brs，1H)，3.33(t，J＝6.8Hz，2H)，3.10-2.90(m，2H)，2.90-2.6(m，3H)，2.29(m，1H)，2.24(s，3H)，1.98-1.86(m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.47(tq，J＝14.4，7.2Hz，2H)，0.92(d，J＝6.4Hz)，0.83(t，J＝7.2Hz)；13CNMR(CD3OD)δ166.4，143.8，132.8，128.3，124.7，116.7，116.1，69.9，67.4，61.5，50.7，50.5，44.1，28.9，28.6，23.0，20.0 15.6，9.8。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.204g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-A) 按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(0.34g)、Et3N(0.5mL)和4-亞丁基哌啶(0.17g，1.2mmol)反應(yīng)。快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(0.22g，58％)。1H NMR(CD3OD)δ7.01(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(dm，J＝8.0Hz，1H)，5.12(t，J＝7.2Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.8，20.8Hz，2H)，4.03(dd，J＝5.6，14.4Hz，1H)，3.91(dd，J＝8.0，14.4Hz，1H)，2.48-2.34(m，2H)，2.33-2.11(m，8H)，2.31(s，3H)，1.96(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(m，2H)，0.91-0.86(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ165.9，143.9，136.0，132.4，128.3，124.3，122.4，116.6，116.2，67.4，63.6，56.3，55.4，45.0，28.92，28.85，28.0，23.0，20.0，15.9，12.8。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.236g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝367.3。
(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-D) 按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(0.30g)、Et3N(0.5mL)和4-丁基哌啶(0.15g，1.0mmol)反應(yīng)。快速CC(SiO2；CH2Cl2/丙酮/MeOH 90∶7∶3)純化，得到標(biāo)題化合物(0.26g，84％)。1H NMR(CD3OD)δ7.00(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(dm，J＝8.0Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.4，20.8Hz，2H)，3.99(dd，J＝6.0，14.4Hz，1H)，3.90(dd，J＝8.4，14.4Hz，1H)，2.97(brd，J＝11.2Hz，1H)，2.82(brd，J＝8.4Hz，1H)，2.39-2.10(m，2H)，2.31(s，3H)，2.07-1.88(m，2H)，1.73-1.62(m，2H)，1.35-1.18(m，9H)，0.94-0.08(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ166.0，143.8，132.4，128.3，124.3，116.6，116.2，67.4，63.6，55.0，54.2，44.8，36.2，35.6，32.1(br)，28.9，28.8，22.8，20.0，15.9，13.2。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.253g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝359.3。
(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-B3) 按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(0.19g，0.54mmol)、Et3N(0.5mL)和3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.10g，0.61mmol)反應(yīng)。快速CC(SiO2；CH2Cl2/i-PrOH 92∶8)純化，得到標(biāo)題化合物(0.13g，62％)。1H NMR(CD3OD)δ7.05(s，1H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(dm，J＝8.4Hz，1H)，4.52(ABq J＝14.8，24.8Hz，2H)，4.05(dd，J＝5.6，14.0Hz，1H)，3.94(dd，J＝8.8，14.0Hz，1H)，3.05-3.16(m，2H)，2.35-2.14(m，2H)，2.31(s，3H)，2.05-1.78(m，3H)，1.63-1.40(m，5H)，1.36-1.12(m，5H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(CD3OD)δ167.4，144.9，133.7，129.2，125.6，117.7，117.3，68.5，63.2(br)，62.5(br)，56.0(br)，43.3，37.8(br)，31.3，30.5，30.0，28.3，26.7，26.4，23.7，21.0，16.8，14.2。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.104g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.3。
(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(101IS71-C3) 按照GP17使(S)-4-(3-碘-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的粗產(chǎn)物(0.15g)、Et3N(0.5mL)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(95mg，5.2mmol)反應(yīng)?？焖貱C(SiO2；CH2Cl2/i-PrOH 92∶8)純化，得到標(biāo)題化合物(0.12g，68％)。1H NMR(CD3OD)δ7.06(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(brd，J＝8.0Hz，1H)，4.52(ABq，J＝14.8，27.2Hz，2H)，4.06(dd，J＝5.6，14.2Hz，1H)，4.96(dd，J＝8.8，14.2Hz，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.34-2.07(m，7H)，2.31(s，3H)，2.04-1.81(m，3H)，1.70-1.55(m，3H)，1.46-1.21(m，10H)，0.92-0.85(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ167.2，145.1，133.6，129.4，125.5，117.7，117.5，68.7，61.6，60.2，58.6，46.1，39.6，37.2，36.9，33.1，32.4，29.6，29.5，28.5，27.8，23.7，21.18，17.0，14.4。
將產(chǎn)物溶于乙醚，加入溶于乙醚的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.128g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝399.3。
1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(85LM32) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(85LM31)的粗產(chǎn)物(0.200g)、4-丙氧基-哌啶(79KS-66)(0.130g，0.897mmol)、碳酸鉀(0.247g，1.79mmol)和碘化鈉(0.269g，1.79mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水(1mL)猝滅，產(chǎn)物用EtOAc(3×1mL)萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，蒸發(fā)，用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 0∶1→3∶7)純化，得到標(biāo)題化合物(85LM32)(0.012g，總產(chǎn)率3％)。1H NMR(CDCl3)δ7.25(t，J＝7.4Hz，1H)，7.18-7.08(m，2H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，3.98(t，J＝7.6Hz，CH2)，3.38(t，J＝6.8Hz，CH2)，3.35-3.25(m，1H)，2.87(t，J＝7.6Hz，CH2)，2.80-2.70(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.95-1.80(m，4H)，1.65-1.50(m，4H)，0.95(t，J＝7.6Hz，CH3)；13C NMR(CDCl3)δ170.2，140.0，128.2，127.5，126.6，122.8，115.3，70.0，56.0，51.8，40.5，32.0，31.5，25.8，25.2，22.8，10.7；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝331.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(92LH81) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.090g，0.37mmol)、4-丁基哌啶(0.078g，0.55mmol)、KI(0.091g，0.55mmol)和K2CO3(0.076g，0.55mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(92LH81)(0.090g，70％)。1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m，1H)，6.99-6.97(m，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，CH2)，2.90-2.87(m，4H)，2.59(t，J＝7.6Hz，CH2)，2.38(t，J＝7.6Hz，CH2)；1.96-1.78(m，4H)，1.67(d，J＝9.6Hz，2H)，1.29-1.22(m，9H)，0.90-0.88(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ172.1，160.0(d，J＝241.8Hz)，136.7(d，J＝2.3Hz)，130.6(d，J＝7.7Hz)，117.8(d，J＝8.1Hz)，115.9(d，J＝23.1Hz)，114.6(d，J＝22.7Hz)，57.0，55.0，41.6，37.4，36.9，33.1，32.4，30.1，26.2，25.5，23.9，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.33。
6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH70) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(92LH79)(0.242g，1.00mmol)、4-丙氧基哌啶(0.143g，1.00mmol)、KI(0.250g，1.50mmol)和K2CO3(0.207g，1.50mmol)，并在40℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH70)(0.165g，47％)。1HNMR(CD3OD)δ7.19-7.15(m，1H)，7.01-6.97(m，2H)，3.96(t，J＝7.4Hz，CH2)，3.40(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.35-3.30(m，3H)，2.88(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76(m，2H)，2.60-2.57(m，2H)，2.43-2.39(m，2H)，2.22-2.1 7(m，2H)，1.90-1.78(m，4H)，1.61-1.50(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.2，160.0(d，J＝242.2Hz)，136.7(d，J＝2.3Hz)，130.6(d，J＝7.7Hz)，117.8(d，J＝8.5Hz)，115.9(d，J＝23.1Hz)，114.64(d，J＝22.3Hz)，75.6，70.7，56.5，52.0，41.6，32.4，31.8，26.1，25.5，24.2，11.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.30。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH71-1) 向4mL小瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗產(chǎn)物(0.154g)、4-丁基哌啶(0.141g，1.0mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.5mmol)，并在100℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH77-1)(0.069g，總產(chǎn)率13％)。1HNMR(CD3OD)δ7.22-7.18(m，1H)，7.00-6.93(m，1H)，3.94(d，J＝6.8Hz，2H)，2.91-2.86(m，3H)，2.74(d，J＝10.2Hz，1H)，2.62-2.158(m，2H)，2.24-2.02(m，3)，1.90-1.81(m，2H)，1.66-1.61(m，2H)，1.30-1.19(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz，CH3)，0.86(d，J＝6.7Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.7，160.0(d，J＝241.8Hz)，136.7(d，J＝2.7Hz)，130.9(d，J＝8.1Hz)，118.4(d，J＝8.1Hz)，115.9(d，J＝23.5Hz)，114.4(d，J＝22.7Hz)，65.0，56.1，55.6，46.9，37.5，37.0，33.5，33.4，32.6，30.1，30.1，26.2，24.0，17.2，14.4。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.076g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.32。
(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH71-2) 向4mL小瓶中加入溶于DMF(2mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH68)的粗產(chǎn)物(0.154g)、4-丙氧基哌啶(0.143g，1.0mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.5mmol)，并在100℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC和快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH77-2)(0.053g，總產(chǎn)率10％)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.19(m，1H)，7.00-6.95(m，1H)，3.95(d，J＝7.0Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，CH2)，3.31-3.27(m，1H)，2.90(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.64-2.58(m，3H)，2.26-2.00(m，5H)，1.89-1.85(m，2H)，1.60-1.49(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)，0.86(d，J＝6.7Hz，CH3)；13CNMR(CD3OD)δ172.7，160.0(d，J＝242.2Hz)，136.7(d，J＝2.7Hz)，130.9(d，J＝7.7Hz)，118.3(d，J＝8.1Hz)，115.9(d，J＝23.1Hz)，114.5(d，J＝22.7Hz)，76.4，70.7，64.4，53.2，52.8，46.9，32.5，32.4，32.3，30.3，26.17，26.15，24.2，17.1，11.0。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.048g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.30。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH36) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(2mL)的6-氯-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH30)(0.100g，0.55mmol)。加入NaH(油中含60％，0.024g，0.60mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.087g，0.55mmol)，然后在30℃攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(3mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.078g，0.055mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃搖動(dòng)2天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(107LH36)(0.047g，24％)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.13(m，3H)，3.96(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.95-2.86(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.45-2.41(m，2H)，2.04-1.98(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.28-1.18(m，9H)，0.90(t，J＝7.0Hz，CH3)；13CNMR(CD3OD)δ172.3，139.2，130.2，129.3，128.9，128.4，117.8，56.8，54.9，41.4，37.2，36.6，32.9，32.4，30.0，26.0，25.3，23.9，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.28。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH18-1) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH14)的粗產(chǎn)物(0.128g)、4-丁基哌啶(0.076g，0.54mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH18-1)(0.088g，總產(chǎn)率41％)。1HNMR(CD3OD)δ7.07-7.01(m，3H)，3.94(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.90-2.80(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，2.39-2.33(m，2H)，2.27(s，3H，CH3)，1.95-1.90(m，2H)，1.85-1.79(m，2H)，1.66(d，J＝9.8Hz，2H)，1.30-1.17(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.4，137.9，134.1，129.8，129.0，128.0，116.3，57.1，55.0，41.3，37.4，36.8，33.1，32.8，30.1，26.2，25.5，23.9，20.7，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.33。
6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH18-2) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH14)(0.128g)、4-丙氧基哌啶(0.079g，0.54mmol)、KI(0.166g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH18-2)(0.108g，總產(chǎn)率50％)。1HNMR(CD3OD)δ7.05-7.00(m，3H)，3.95(t，J＝7.2，CH2)，3.41-3.30(m，3H)，2.84-2.76(m，4H)，2.57-2.53(m，2H)，2.47-2.43(m，2H)，2.27(s，3H，CH3)，2.27-2.22(m，2H)，1.90-1.81(m，4H)，1.63-1.52(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.4，137.8，134.0，129.8，129.0，128.0，116.2，75.3，70.7，56.5，51.9，41.2，32.8，31.7，26.2，25.5，24.3，20.7，11.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.30。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH21) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(2mL)的7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97LH36)(0.080g，0.48mmol)。加入NaH(油中含60％，0.021g，0.53mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入1-溴-3-氯丙烷(0.075g，0.48mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(3mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.071g，0.50mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃搖動(dòng)4天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH21)(0.062g，37％)。1HNMR(CD3OD)δ7.20-7.17(m，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.76-6.72(m，1H)，3.95(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.93-2.84(m，4H)，2.61-2.57(m，2H)，2.42-2.38(m，2H)，2.00-1.94(m，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.68(d，J＝10.0Hz，2H)，1.30-1.22(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，CH3)；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.31。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH28) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH27-11，3)(0.057g，0.24mmol)、4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、KI(0.083g，0.50mmol)和K2CO3(0.069g，0.50mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH28)(0.060g，74％)。1H NMR(CD3OD)δ7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.4Hz)，4.00(t，J＝7.2Hz，CH2)，3.10(d，J＝12.1Hz，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)2.59-2.55(m，2H)，2.31-2.25(m，2H)，2.29(s，CH3)，1.93-1.87(m，2H)，1.76(d，J＝11.7Hz，2H)，1.31-1.24(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.7，140.2，137.0，128.1，126.6，126.5，114.5，56.5，54.6，41.2，37.0，36.0，32.2，32.2，30.0，25.0，23.9，22.4，19.7，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.36。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]7-甲基-3 4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH29) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN中的1-(3-氯丙基)-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH27-13，1)(0.117g，0.49mmol)、4-丁基哌啶(0.071g，0.50mmol)、KI(0.166g，1.00mmol)和K2CO3(0.138g，1.00mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，MeOH/EtOAc 1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH28)(0.060g，74％)。1H NMR δ7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.84(d.J＝7.6Hz，1H)，3.97(t，J＝7.4Hz，CH2)，2.91(d，J＝11.2Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，CH2)，2.57-2.54(m，2H)，2.41-2.37(m，2H)，2.33(s，CH3)，1.98-1.92(m，2H)，1.87-1.79(m，2H)，1.68(d，J＝9.6Hz，2H)，1.30-1.17(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.7，140.1，138.5，128.9，125.1，124.9，117.0，57.0，55.0，41.3，37.3，36.8，33.1，30.1，25.8，25.6，23.9，21.6，14.4；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.37。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK06) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK01)(0.047g，0.18mmol)、4-丁基哌啶(0.039g，0.28mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK06)(0.022g，34％)。1H NMR(CD3OD)δ7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝11.7Hz，1H)，3.93(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.93(d，J＝11.1Hz，2H)，2.83(t，J＝6.9Hz，CH2)，2.60-2.56(m，2H)，2.44-2.40(m，2H)，2.19(d，J＝1.8Hz，CH3)2.03-1.98(m，2H)，1.86-1.79(m，2H)，1.69(d，J＝11.0Hz，2H)，1.31-1.19(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.4，161.7(d，J＝241.0Hz)，139.5(d，J＝10.0Hz)，131.7(d，J＝6.1Hz)，123.5(d，J＝3.6Hz)，119.9(d，J＝17.4Hz)，104.0(d，J＝28.1Hz)，56.8，55.0，41.5，37.3，36.7，33.0，32.8，30.1，25.5，25.3，23.9，14.4，13.7。
產(chǎn)物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.018g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.35。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK07) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.123g，0.47mmol)、4-丁基哌啶(0.074g，0.52mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；MeOH/DCM 1∶10)純化，得到標(biāo)題化合物(112KK07)(0.097g，57％)。1H NMR(CD3OD)δ7.20-7.09(m，2H)，3.91(t，J＝7.2Hz，CH2)，2.90-2.82(m，4H)，2.59-2.55(m，2H)，2.38-2.34(m，2H)，1.97-1.91(m，2H)，1.82-1.75(m，2H)，1.66(d，J＝9.8Hz，2H)，1.28-1.16(m，9H)，0.87(t，J＝6.7Hz，CH3)；13C NMR(CD3OD)δ172.1，150.4(q，J＝243.2Hz，J＝13.2Hz)，146.9(q，J＝243.2Hz，J＝12.6Hz)，137.3(q，J＝8.1Hz，J＝2.9Hz)，124.9(q，J＝5.8Hz，J＝3.9Hz)，117.6(d，J＝18.7Hz)，106.4(d，J＝22.6Hz)，56.8，55.0，41.8，37.4，36.8，33.1，32.4，30.1，25.5，25.3，23.9，14.4。
產(chǎn)物溶解在MeOH/Et2O中，加入溶解在Et2O中的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.046g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.32。
6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH7) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2.5mL)中的1-(3-氯丙基)-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(112KK03)(0.286g，1.1mmol)、4-丙氧基哌啶(0.160g，1.1mmol)、KI(0.250g，1.5mmol)和K2CO3(0.207g，1.54mmol)，并在40℃下?lián)u動(dòng)2天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC、快速CC(SiO2；EtOAc)和制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(122LH07)(0.165g，41％)。1H NMR(CD3OD)δ7.22-7.11(m，2H)，3.94(t，J＝7.2Hz，CH2)，3.42-3.35(m，3H)，2.89-2.83(m，4H)，2.62-2.5 1(m，4H)，2.40-2.36(m，2H)，1.95-1.82(m，4H)，1.69-1.51(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，CH3)；13CNMR(CD3OD)δ172.0，150.3(q，J＝243.3Hz，J＝13.5Hz)，146.9(q，J＝243.3Hz，J＝12.7Hz)，137.3(q，J＝8.1Hz，J＝2.7Hz)，124.9(q，J＝5.8Hz，J＝3.8Hz)，117.6(d，J＝18.8Hz)，106.3(d，J＝22.7Hz)，74.8，70.7，56.1，51.7，41.5，32.3，31.4，25.5，25.1，24.3，11.0。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.154g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝367.25。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH11-1) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g，1.0mmol)。加入NaH(油中含60％，0.050g，1.3mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172g，1.0mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)純化后，粗產(chǎn)物溶解在DMF(0.5mL)中，加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.113g，0.075mmol)和K2CO3(0.104g，0.075mmol)，然后在50℃下攪拌3天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC和制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(122LH11-1)。1H NMR(CD3OD)δ7.25-7.20(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，3.97(dd，J＝14.3Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.85(dd，J＝14.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，2.94-2.85(m，3H)，2.78(d，J＝9.4Hz，1H)，2.66-2.57(m，2H)，2.27-2.13(m，2H)，2.03-1.85(m，3H)，1.67-1.65(m，2H)，1.31-1.22(m，9H)，0.90(t，J＝6.6Hz，CH3)，0.87(d，J＝6.7Hz，CH3)。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.025g，7％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝379.27。
(R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH11-2) 在氬氣中向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(97KK47)(0.183g，1.0mmol)。加入NaH(油中含60％，0.050g，1.3mmol)，混合物在室溫下攪拌0.5h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.172g，1.0mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)純化后，粗產(chǎn)物溶解在DMF(0.5mL)中，加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.113g，0.075mmol)和K2CO3(0.104g，0.075mmol)，然后在50℃下攪拌3天。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC和制備性RP-HPLC純化，得到粗產(chǎn)物標(biāo)題化合物(122LH11-2)。1H NMR(CD3OD)δ7.24-7.12(m，2H)，3.97(dd，J＝14.5Hz，J＝8.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝14.3Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.41(t，J＝6.7Hz，CH2)，3.35-3.28(m，1H)，2.89-2.85(m，2H)，2.78-2.75(m，1H)，2.66-2.59(m，3H)，2.26-2.21(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，2.07-1.97(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.61-1.51(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，CH3)， 0.86(d，J＝6.6Hz，CH3)；13CNMR(CD3OD)δ172.5，150.3(q，J＝242.9Hz，J＝13.1Hz)，146.8(q，J＝243.3Hz，J＝13.1Hz)，137.3(q，J＝8.1Hz，J＝2.7Hz)，125.1(q，J＝5.8Hz，J＝3.8Hz)，117.6(d，J＝18.8Hz)，106.7(d，J＝22.7Hz)，76.3，70.9，64.5，53.4，52.8，47.1，32.5，32.4，30.5，25.5，24.3，17.2，11.0。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.030g，8％)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝381.27。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH93-1) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g，0.92mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g，0.84mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH93-1)(0.166g，總產(chǎn)率55％)。1H NMR(CH3OD)δ7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，6.88(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98-3.91(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.85-2.78(m，2H)，2.58-2.52(m，2H)，2.40-2.43(m，2H)，2.25(d，J＝2.0Hz，3H)，1.98-1.76(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.35-1.22(m，9H)，0.88(t，J＝7.0Hz，3H)；13CNMR(CH3OD)δ171.1，157.2(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.5(d，J＝8Hz)，123.2(d，J＝18Hz)，118.1(d，J＝5Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，55.8，43.9，40.4，36.2，35.7，32.0，31.5，29.0，24.6，24.3，22.8，13.4(br)。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.172g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.4。
6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH93-2) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g，0.92mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.131g，0.84mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH93-2)(0.171g，總產(chǎn)率56％)。1H NMR(CH3OD)δ7.00(d，J＝6.4Hz，1H)，6.87(d，J＝9.2Hz，1H)，3.94(brt，J＝7.2Hz，2H)，3.39(t，J＝6.6Hz，2H)，3.35-3.26(m，1H)，2.85-2.70(m，4H)，2.58-2.51(m，2H)，2.39(brt，7.4Hz，2H)，2.24(d，J＝1.6Hz，3H)，2.21-2.12(m，2H)，1.92-1.75(m，4H)，1.62-1.48(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz)；13C NMR(CH3OD)δ171.0，157.1(d，J＝241)，135.2(d，J＝3Hz)，126.5(d，J＝8Hz)，123.2(d，J＝18Hz)，118.1(d，J＝5Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，74.6，69.5，55.4，51.0，40.4，31.5，30.9，24.7，24.5，23.2，13.5(br)，10.0。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.172g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝364.3。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH94-1) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g，0.92mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144g，0.84mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在干DMF(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在100℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH94-1)(0.045g，總產(chǎn)率14％)。1H NMR(CH3OD)δ7.01(d，J＝6.4Hz，1H)，6.90(d，J＝9.2Hz)，4.03-3.88(m，2H)，2.90(brd，J＝10.8Hz，2H)，2.83(brt，J＝7.0Hz，2H)，2.75(brd，J＝10.2Hz)，2.64-2.50(m，2H)，2.26-1.98(m，6H)，1.93-1.78(m，2H)，1.68-1.58(m，2H)，1.35-1.148(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)，0.84(d，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.6，156.1(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.9(d，J＝8Hz)，123.0，(d，J＝19Hz)，118.6(d，J＝5Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，63.9，55.1，54.4，45.5，36.3，35.9，32.4(br)，31.6，29.0，28.8，24.6，22.8，16.0，13.5(br)。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.037g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝375.3。
(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH94-2) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(1mL)中的6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.150g，0.84mmol)。加入NaH(油中含60％，0.038g，0.92mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.144g，0.84mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在干DMF(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在100℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH94-2)(0.033g，總產(chǎn)率10％)。1H NMR(CH3OD)δ7.02(d，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝9.6Hz，1H)，3.95(d，J＝7.2Hz，2H)，3.41(t，J＝6.6Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)，2.84(brt，J＝7.4Hz)，2.79-2.71(m，1H)，2.67-2.51(m，3H)，2.28-1.98(m，8H)，1.92-1.83(m，2H)，1.60-1.48(m，4H)，0.91(t，J＝7.6Hz，3H)，0.85(d，J＝6.4Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.7，157.2(d，J＝241Hz)，135.1(d，J＝3Hz)，126.9(d，J＝8Hz)，123.1(d，J＝18Hz)，114.3(d，J＝24Hz)，75.2，69.5，52.1，51.7，45.5，31.6，31.3，29.0，24.6，23.1，15.9，13.5，13.3，9.8。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.036g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝377.3。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH95-1) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.090g，0.50mmol)。加入NaH(油中含60％，0.023g，0.55mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.079g，0.50mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丁基哌啶(0.085g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH95-1)(0.059g，總產(chǎn)率33％)。1H NMR(CH3OD)δ7.02(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.98-6.92(m，1H)，3.95(brt，J＝7.4Hz，2H)，2.92-2.82(m，4H)，2.59-2.52(m，2H)，2.39-2.32(m，2H)，2.00(d，J＝1.6Hz，3H)，1.97-1.75(m，4H)，1.66(brd，10.8Hz，2H)，1.35-1.12(m，9H)，0.89(t，J＝6.4Hz)；13C NMR(CH3OD)δ 170.9，157.6(d，J＝240Hz)，135.4(d，J＝3Hz)，128.1(d，J＝4Hz)，122.7(d，J＝18Hz)，114.2(d，J＝8Hz)，112.9，(d，J＝25Hz)，55.9，53.9，40.6，36.2，35.7，31.9，30.9，28.9，24.4，22.8，21.4(br)，13.2，9.7(br)。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.058g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH95-2) 在N2下向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(0.5mL)中的6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(0.090g，0.50mmol)。加入NaH(油中含60％，0.023g，0.55mmol)，并在室溫下攪拌30min。然后加入3-氯-1-碘丙烷(0.079g，0.50mmol)，然后在室溫下攪拌20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。粗產(chǎn)物溶解在MeCN(2mL)中，然后加入4-丙氧基哌啶(0.086g，0.6mmol)、NaI(0.150g，1.0mmol)和K2CO3(0.138g，1.0mmol)，并在50℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH95-2)(0.074g，總產(chǎn)率41％)。1H NMR(CH3OD)δ7.03(dd，J＝4.8，9.2Hz，1H)，6.99-6.92(m，1H)，3.98(brt，J＝7.4Hz，2H)，3.46-3.38(m，3H)，2.95-2.84(m，4H)，2.64-2.42(m，6H)，2.20(d，J＝2.0Hz，3H)，1.98-1.83(m，4H)，1.72-1.30(m，4H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CH3OD)δ171.1，157.7(d，J＝240Hz)，135.4(d，J＝3Hz)，128.1(d，J＝4Hz)，122.8(d，J＝18Hz)，114.1(d，J＝9Hz)，113.0(d，J＝25Hz)，73.1，69.7，55.0，50.3，40.3，30.8，29.9，23.9，23.1，22.7，21.4，9.8(br)。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.067g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.3。
(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH47-A) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.329g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.283g，2.0mmol)，并在60℃下?lián)u動(dòng)20h。濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH47-A)(0.186g，54％)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m，3H)，7.04-7.00(m，1H)，2.93-2.88(m，3H)，2.77(d，J＝10.4Hz，2H)，2.62-2.58(m，2H)，2.29-2.06(m，3H)，1.93-1.86(m，2H)，1.68-1.62(m，2H)，1.31-1.22(m，9H)，0.91-0.86(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.2，140.3，129.1，128.5，128.4，124.4，166.9，64.9，56.0，55.6，37.5，36.9，33.4，33.3，32.9，30.1，30.1，26.2，24.0，17.2，14.4。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.222g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.33。
(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH48) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.493g，1.5mmol)和4-丙氧基哌啶(0.430g，3.0mmol)，并在60℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，用氫氧化銨堿化，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc，EtOAc/MeOH 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH48)(0.197g，38％)。1H NMR(CD3OD)δ7.26-7.19(m，3H)，7.03-6.98(m，1H)，3.96(d，J＝7.0Hz，2H)，3.40(t，J＝6.7Hz，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.74-2.71(m，1H)，2.65-2.54(m，3H)，2.26-1.99(m，6H)，1.87-1.84(m，2H)，1.59-1.49(m，4H)，0.91(t，J＝7.4Hz，CH3)，0.85(d，J＝6.6Hz，CH3)；13CNMR(CD3OD)δ173.0，140.3，129.1，128.4，128.4，124.3，116.8，76.3，70.7，64.5，53.2，52.8，32.9，32.4，32.4，30.3，26.2，24.3，17.1，11.0。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.189g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.31。
(R)-1-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH53) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(2mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.169g，0.51mmol)和4-亞丁基哌啶(0.200g，1.4mmol)，并在40℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，用氫氧化銨堿化，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH53)(0.116g，67％)。1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.18(m，3H)，7.02-6.98(m，1H)，5.11(t，J＝7.4Hz，1H)，3.98(d，J＝6.8Hz，2H)，2.89-2.85(m，2H)，2.61-2.56(m，2H)，2.40-2.35(m，2H)，3.32-2.04(m，11H)，1.98-1.92(m，2H)，1.36-1.29(m，2H)，0.90-0.85(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.0，140.3，137.1，129.1，128.4，128.4，124.3，123.7，116.9，64.6，57.4，56.6，46.5，37.0，32.9，30.2，30.1，29.1，26.3，24.2，17.2，14.1。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.130g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.33。
(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH54) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g，0.56mmol)和3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.100g，0.60mmol)，并在40℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，用氫氧化銨堿化，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH54)(0.063g，30％)。1H NMR(CD3OD)δ7.29-7.19(m，3H)，7.03-6.99(m，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.14-3.13(m，1H)，3.07-3.05(m，1H)，2.90-2.86(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，2.28-2.19(m，2H)，1.97-1.82(m，3)，1.58-1.42(m，5H)，1.34-1.15(m，8H)，0.90-0.87(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ173.1，140.3，129.1，128.4，128.3，124.3，117.2，62.2，61.2，58.2，46.5，39.0，38.0，32.9，32.1，30.3，29.1，27.8，27.3，26.3，24.0，17.1，14.5。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.064g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝369.34。
(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH55) 向4mL小瓶中加入溶于MeCN(0.5mL)中的(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(122LH18)(0.185g，0.56mmol)和3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.112g，0.62mmol)，并在40℃下?lián)u動(dòng)20h。反應(yīng)混合物用水猝滅，用氫氧化銨堿化，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；正庚烷/EtOAc 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH55)(0.075g，35％)。1H NMR(CD3OD)δ7.28-7.18(m，3H)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03(d，J＝7.0Hz，2H)，3.11-3.04(m，2H)，2.90-2.85(m，2)，2.64-2.56(m 2H)，2.28-2.11(m，4H)，1.97-1.84(m，3H)，1.66-1.54(m，3H)，1.42-1.21(m，10H)，0.90-0.85(m，2CH3)；13C NMR(CD3OD)δ173.1，140.3，129.1，128.4，128.3，124.3，117.1，61.4，60.2，58.3，46.4，39.5，37.1，37.0，33.1，32.9，32.2，29.5，29.4，28.5，27.9，26.3，23.7，17.1，14.4。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.054g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝383.35。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH70-A) 向7mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.450g，2.0mmol)、K2CO3(0.34g，2.5mmol)、KI(0.42g，2.5mmol)、4-丁基哌啶(0.30g，2.1mmol)和干CH3CN(3mL)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)60h，隨后用EtOAc(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌。水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，然后用制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.32g，49％)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝9.6Hz)，7.68(brd，J＝8.0Hz)，7.65-7.61(m，2H)，7.33-7.25(m，1H)，6.64(d，9.6Hz)，4.39-4.32(m，2H)，2.95-2.86(m，2H)，2.50-2.43(m，2H)，2.01-1.86(m，4H)，1.71-1.62(m，2H)，1.35-1.12(m，9H)，0.89(t，J＝6.6Hz)；13C NMR(CD3OD)δ163.1，140.4，139.0，131.1，129.2，122.6，121.4，120.3，114.7，55.8，53.9，40.6，36.2，35.7，32.0，28.9，24.7，22.8，13.2。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.356g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝327.3。
1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(092LH69) 向4mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.069g，0.31mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)、KI(0.083g，0.50mmol)、4-丙氧基哌啶(0.050g，0.35mmol)和干CH3CN(2mL)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物24h，隨后用水(25mL)和EtOAc(25mL)稀釋。分離各相，水相用EtOAc(2×50mL)萃取。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，然后用制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.060g，59％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝9.4Hz，1H)，7.65(brd，J＝7.2Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.29-7.22(m，1H)，6.62，(d，J＝9.4Hz)，4.36-4.29(m，1H)，3.38(t，J＝6.6Hz，2H)，3.34-3.24(m，1H)，2.78-2.69(m，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.94-1.82(m，4H)，1.59-1.47(m，4H)，0.90(t，J＝7.4Hz)；13CNMR(CD3OD)δ162.0，140.3，139.0，131.1，129.2，122.6，121.4，120.3，114.7，74.7，69.5，55.4，51.0，40.6，31.0，24.9，32.1，9.9；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝329.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH22) 向4mL小瓶中加入6-氟-1H-喹啉-2-酮(00.56g，0.34mmol)、干DMF(2mL)和NaH(油中含60％，0.015g，0.34mmol)。在N2中于室溫下攪拌混合物1h，隨后加入1-溴-3-氯丙烷(34μl，0.34mmol)，然后在室溫下?lián)u動(dòng)混合物20h。反應(yīng)用乙醚(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。有機(jī)相用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用CH3CN(2mL)稀釋油狀殘?jiān)尤隟I(0.083g，0.50mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)和4-丁基哌啶(0.048g，0.34mmol)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物72h，然后用EtOAc(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)藐?yáng)離子交換CC純化，然后用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(0.034g，29％)。1H NMR(CD3OD)δ7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.69(dd，J＝4.0，8.8Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，4.41(t，J＝6.8Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，2.19-2.08(m，2H)，1.91-1.82(m，4H)，1.53-1.21(m，9H)，0.90(t，J＝7.0Hz)；13C NMR(CD3OD)δ169.9，158.4(d，J＝242Hz)，139.8(d，J＝3Hz)，134.4(d，J＝2Hz)，122.5(d，J＝9Hz)，121.6，119.9(d，J＝24Hz)，116.8(d，J＝8Hz)，113.9(d＝23Hz)，54.4，53.0，40.1，34.5，34.1，30.1，28.7，23.3，22.6，13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH32-A) 向4mL小瓶中加入6-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.110g，0.71mmol)、干DMF(2mL)和NaH(油中含60％，0.031g，0.78mmol)。在N2中搖動(dòng)混合物1h，隨后加入1-溴-3-氯丙烷(70μl，0.71mmol)。反應(yīng)在室溫下?lián)u動(dòng)20h，然后傾倒于乙醚(25mL)中，用水(15mL)洗滌。乙醚相用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用CH3CN(2mL)稀釋殘?jiān)?，加入KI(0.160g，1.0mmol)、K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.100g，0.71mmol)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物72h，然后傾倒進(jìn)EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，然后用制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.058g，23％)。1H NMR(CD3OD)δ7.78(d，J＝9.2Hz，1H)，7.52-7.40(m，3H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，4.3(t，J＝7.6Hz，2H)，2.92-2.2.85(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.39(s，3H)，1.99-1.84(m，4H)，1.69-1.61(m，2H)，1.35-1.11(m，9H)，0.88(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ162.9，140.1，137.0，132.5，132.3，128.8，121.4，120.2，114.6，55.8，53.9，40.6，36.2，35.7，32.0，28.9，24.8，22.8，19.4，13.3；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮(107LH33-A) 向4mL小瓶中加入7-氟-1H-喹啉-2-酮(0.032g，0.19mmol)、NaH(油中含60％，8.7mg，0.21mmol)和干DMF(2.5mL)。在室溫下?lián)u動(dòng)混合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(20μl，0.19mmol)，在室溫下?lián)u動(dòng)反應(yīng)過(guò)夜?；旌衔镉靡颐?25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌，乙醚相用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用CH3CN(2mL)稀釋油狀殘?jiān)?，向得到的溶液中加入KI(0.050g，0.30mmol)、K2CO3(0.041g，0.30mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物72h，然后傾倒進(jìn)EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，然后用制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(7.0mg，11％)。1HNMR(CD3OD)δ7.89(d，J＝9.6Hz，1H)，7.73(dd，J＝6.2，8.6Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，7.08(dt，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.60(d J＝9.6Hz，1H)，4.33(t，J＝7.6Hz，2H)，2.98-2.00(m，2H)，2.50-2.42(m，2H)，2.05-1.86(m，4H)，1.55-1.64(m，2H)，1.36-1.15(m，9H)，0.90(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ164.7(d，J＝248)，163.2，140.9(br)，139.9，131.4(d，J＝10Hz)，119.3(d，J＝3Hz)，118.1(br)，110.6(d，J＝23Hz)，101.6(d，J＝28Hz)，55.5，53.9，41.0，36.8，35.6，31.9，28.9，24.5，22.7，13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(107LH37-A) 向4mL小瓶中加入6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮(0.032g，0.18mmol)、干DMF(2mL)和NaH(油中含60％，8mg，0.20mmol)，隨后在N2中于45℃下攪拌混合物45min，然后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl，0.18mmol)，在30℃下?lián)u動(dòng)混合物過(guò)夜。用乙醚(25mL)稀釋反應(yīng)，用水(15mL)洗滌，乙醚相用水(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用CH3CN(3mL)稀釋油狀殘?jiān)尤隟I(0.080g，0.50mmol)、K2CO3(0.070g，0.50mmol)和4-丁基哌啶(0.028g，0.20mmol)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物48h，然后用EtOAc(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)弥苽湫訰P-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(0.028g，44％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，7.26(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.19(d，J＝2.8Hz，1H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)，4.34(t，J＝7.2Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.07-2.98(m，2H)，2.64-2.58(m，2H)，2.1 9-2.10(m，2H)，2.04-1.94(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)，1.35-0.96(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ162.7，155.5，140.1，133.3，122.3，120.6，120.1，116.1，110.5，55.3，55.0，53.6，40.5，36.0，35.2，31.4，28.8，24.4，22.7，13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝357.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH38-A) 向4mL小瓶中加入6-氯-1H-喹啉-2-酮(107LH35)(0.085g，0.47mmol)、干DMF(3mL)和NaH(油中含60％，0.023g，0.56mmol)，在N2中于室溫下攪拌混合物45min。隨后加入1-溴-3-氯丙烷(18μl，0.18mmol)，在室溫下?lián)u動(dòng)混合物過(guò)夜，反應(yīng)用乙醚(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。乙醚相用鹽水(15mL)洗滌，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。用干CH3CN(2mL)稀釋油狀殘?jiān)?，加入KI(0.170g，1.0mmol)、K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(0.071g，0.50mmol)。在50℃下?lián)u動(dòng)混合物24h，然后用EtOAc(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)弥苽湫訰P-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(32mg，89μmol，19％)。1H NMR(CD3OD)δ7.80(d，J＝9.2Hz，1H)，7.66(brs，1H)，7.60-7.51(m，2H)，6.65(d，J＝9.6Hz，1H)，5.30(t，J＝7.6Hz，2H)，3.09-2.95(m，2H)，2.68-2.57(m，2H)，2.24-2.06(m，2H)，2.00-1.90(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.32-1.12(m，9H)，0.84(t，6.4Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ162.6，139.2，137.4，130.8，128.0，127.8，122.4，121.5，116.3，55.0，53.3，40.3，35.7，34.8，31.0，28.6，23.9，22.5，13.0；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.3。
1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH45) 向4mL小瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯丙基)-5-甲基-1H-喹啉-2-酮(0.053g，0.23mmol)、KI(0.083g，0.5mmol)、K2CO3(0.069g，0.50mmol)和4-丁基哌啶(50μl，0.30mmol)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)72h，然后用EtOAc(25mL)稀釋，用水(15mL)洗滌。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(0.058g，74％)。1H NMR(CD3OD)δ8.13(d，J＝9.8Hz，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.15(brd，6.8Hz，2H)，6.67(d，J＝9.8Hz，1H)，4.38(t，J＝7.2Hz，2H)，3.10-3.03(m，2H)，2.68-2.61(m，2H)，2.57(s，3H)，2.25-2.15(m，2H)，2.04-1.95(m，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36-1.16(m，9H)，0.89(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ162.3，138.7，136.6，136.2，130.4，123.6，119.4，118.9，112.4，54.7，52.9，39.9，35.3，34.5，30.7，28.2，23.7，22.1，17.3，12.6；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.3。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮(107LH46-A) 向4mL小瓶中加入溶于CH3CN(2mL)中的1-(3-氯-丙基)-7-甲基-1H-喹啉-2-酮107LH40(0.130g，0.56mmol)、KI(0.170g，1.0mmol)、K2CO3(0.140g，1.0mmol)和4-丁基哌啶(100μl，0.60mmol)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)72h，然后傾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(0.017g，6％)。1H NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝9.4Hz)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(brs，1H)，7.14(brd，J＝8Hz，1H)，6.58(d，J＝9.4Hz)，4.36(d，J＝7.2Hz，2H)，3.02-2.95(m，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.51(s，3H)，2.09-1.91(m，4H)，1.75-1.65(m，2H)，1.36-1.16(m，9H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(CD3OD)δ163.3，142.2，140.3，139.1，129.1，124.1，119.3，119.0，114.7，55.6，53.8，40.4，36.1，35.5，31.8，28.9，24.6，22.7，21.1，13.2；HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.3。
(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH52) 向4mL小瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基-丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗產(chǎn)物(0.66g)、4-丁基哌啶(0.43g，3.0mmol)和干CH3CN(1mL)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)72h，然后傾倒在EtOAc(50mL)和水(25mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 1∶4)純化，然后用陽(yáng)離子交換CC純化，得到標(biāo)題化合物(0.300g，44％)。1H NMR(CD3OD)δ7.88(d，J＝9.2Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.29(t，J＝7.4Hz，1H)，6.65(d，J＝9.2Hz，1H)，4.42-4.26(m，2H)，2.90(brd，J＝11.4Hz，1H)，2.74(brd，J＝11.4Hz，1H)，2.40-2.16(m，3H)，1.94-1.78(m，2H)，1.64-1.54(m，2H)，1.35-1.00(m，9H)，0.96-0.85(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，140.2，139.5，130.8，129.1，122.5，121.4，120.4，115.3，64.0，55.1，54.2，46.8，36.3，35.8，32.4，32.3，29.8，28.9，22.8，16.1，13.2。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的丙醇二酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.277g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.3。
(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH65) 向4mL小瓶中加入(S)-1-(3-碘-2-甲基丙基)-1H-喹啉-2-酮的粗產(chǎn)物(0.190g)、4-丙氧基哌啶(0.137g，0.96mmol)和干CH3CN(2.5mL)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)24h，然后用陽(yáng)離子交換CC純化，再用快速CC(SiO2；EtOAc/MeOH 1∶4)純化，得到標(biāo)題化合物(0.051g，17％)。1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，J＝9.6Hz)，7.70-7.63(m，2H)，7.60(brt，J＝7.8Hz，1H)，7.26(brt，7.6Hz)，6.63(d，J＝9.6Hz，1H)，4.39-4.23(m，2H)，3.37(t，J＝6.6Hz)，3.28-3.18(m，1H)，2.77-2.69(m，1H)，2.64-2.58(m，1H)，2.35(dd，J＝8.4，12.0Hz)，2.51-2.21(m，1H)，2.18(dd，J＝4.8，12.0Hz)，2.13-2.04(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.84-1.75(m，2H)，1.58-1.32(m，4H)，0.95-0.85(m，6H)；13C NMR(CD3OD)δ163.7，140.2，139.5，130.8，129.2，12.5，121.4，120.4，115.2，75.3，69.5，63.6，52.3，51.5，46.8，31.4，31.3，30.0，23.1，16.1，9.8。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.032g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.3。
1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮(107LH85) 向4mL小瓶中加入1-(3-氯丙基)-1H-喹啉-2-酮(0.130g，0.6mmol)、NaI(0.225g，1.5mmol)、K2CO3(0.210g，1.5mmol)、4-烯丙氧基哌啶(0.085g，0.60mmol)和干CH3CN(1mL)?；旌衔镌?0℃下?lián)u動(dòng)72h，然后傾倒在EtOAc(25mL)和水(15mL)中。萃取(2×25mL)水相，合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥，減壓濃縮。殘?jiān)每焖貱C(SiO2；EtOAc/MeOH 4∶1)純化，然后用陽(yáng)離子交換CC純化，得到標(biāo)題化合物(0.140g，70％)。1HNMR(CD3OD)δ7.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.27-7.21(m，1H)，6.61(d，J＝9.6Hz，1H)，5.93-5.82(m，1H)，5.27-5.20(m，1H)，5.13-5.07(m，1H)，4.33-4.26(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.76-2.67(m，2H)，2.47-2.39(m，2H)，2.18-2.08(m，1H)，1.93-1.80(m，4H)，1.61-1.50(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ162.9，140.3，139.0，135.5，131.1，129.2，122.6，121.3，120.4，115.5，114.7，74.2，68.7，55.3，51.0，40.6，30.9，24.9。
將產(chǎn)物溶于丙酮，加入溶于丙酮的草酸(1.1當(dāng)量)。過(guò)濾形成的晶體，用丙酮洗滌，得到標(biāo)題化合物的草酸鹽(0.140g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝327.3。
通用方法18(GP18) 向7mL小瓶中加入溶于MeCN(4mL)中的雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.2當(dāng)量)和Cs2CO3(2當(dāng)量)，并在50℃下攪拌20h。向反應(yīng)混合物加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用PTFF過(guò)濾器過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下步反應(yīng)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a) 按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.512g，3.14mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.646g，3.77mmol)和Cs2CO3(2.036g，6.25mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.692g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b) 按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.502g，3.00mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.617g，3.60mmol)和Cs2CO3(1.983g，6.09mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(112KK19-b)的粗產(chǎn)物(0.768g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c) 按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.498g，2.98mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.613g，3.58mmol)和Cs2CO3(1.985g，6.09mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.694g)。
(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d) 按照GP18使溶于MeCN(4mL)中的苯并噻唑-2-醇(0.476g，3.15mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.648g，3.78mmol)和Cs2CO3(2.024g，6.21mmol)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.804g)。
通用方法19(GP19) 向7mL小瓶中加入溶于MeCN(3mL)中的雜環(huán)化合物(1當(dāng)量)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1當(dāng)量)和Cs2CO3(1.5當(dāng)量)，并在50℃下攪拌20h。向反應(yīng)混合物加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。產(chǎn)物用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷 1∶1)純化。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(107LH61-1) 按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噁嗪-2-酮(0.447g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g，3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.595g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮(107LH61-2) 按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的4H-苯并[1.4]噻嗪-3-酮(0.496g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g，3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH61-2)的粗產(chǎn)物(0.593g)。
(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69) 按照GP19使溶于MeCN(3mL)中的6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(111MF24)(0.538g，3.0mmol)、(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(0.514g，3.0mmol)和Cs2CO3(1.466g，4.5mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.658g)。
(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63) 向反應(yīng)燒瓶中加入溶于干DMF(10mL)的3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(1.00g，6.8mmol)。加入NaH 60％(0.300g，7.5mmol)，在氬氣中于室溫下攪拌混合物1h。然后加入(R，S)-1-溴-3-氯-2-甲基丙烷(1.165g，6.8mmol)，然后在室溫下攪拌20h。濃縮粗產(chǎn)物，用快速CC(SiO2；EtOAc/正庚烷1∶1)純化，得到標(biāo)題化合物(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.753g)。
通用方法20(GP20) 向4mL小瓶中加入溶于DMF中的雜環(huán)化合物的粗產(chǎn)物、胺、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)，并在100℃下攪拌5天。向反應(yīng)混合物加入水，產(chǎn)物用EtOAc萃取。粗產(chǎn)物用陽(yáng)離子交換CC純化，然后用制備性RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-a1) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-丁基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-a1)(0.007g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝359.32。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a2) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-丙氧基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-a2)(0.010g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.29。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a3) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-亞丁基哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-a3)(0.008g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝357.30。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-a4) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.023g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-a4)(0.007g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝385.32。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-a5) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-a)的粗產(chǎn)物(0.023g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-a5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝399.35。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b1) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗產(chǎn)物(0.051g)、4-丁基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.1 00g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-b1)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.28。
(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b2) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗產(chǎn)物(0.051g)、4-丙氧基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-b2)(0.010g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.26。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-b3) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1 12KK1 9-b)(0.051g)、4-亞丁基哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-b3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.27。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮(112KK20-b4) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗產(chǎn)物(0.026g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-b4)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝389.30。
(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-b5) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-b)的粗產(chǎn)物(0.026g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-b5)(0.009g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝403.31。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c1) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-丁基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-c1)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.29。
(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c2) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-丙氧基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-c2)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝365.28。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c3) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.046g)、4-亞丁基哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-c3)(0.008g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.29。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c4) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.023g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-c4)(0.004g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝389.31。
(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK20-c5) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(112KK19-c)的粗產(chǎn)物(0.023g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-c5)(0.002g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝403.32。
(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d1) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.054g)、4-丁基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-d1)(0.012g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.28。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d2) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.054g)、4-丙氧基哌啶(0.050g，0.35mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-d2)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝349.25。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d3) 按照GP20使溶于DMF(1.4mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.054g)、4-亞丁基哌啶(0.053g，0.38mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-d3)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.27。
(R，S)-3-[-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d4) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.027g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-d4)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝373.30。
(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK20-d5) 按照GP20使溶于DMF(1.2mL)中的(R，S)-3-(3-氯-2-甲基丙基)-3H-苯并噻唑-2-酮(112KK19-d)的粗產(chǎn)物(0.027g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.024g，0.13mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(112KK20-d5)(0.011g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝387.30。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-a1) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.149g)、4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-a1)(0.092g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.30。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-a2) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.149g)、4-丙氧基哌啶(0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-a2)(0.077g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝347.30。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-a3) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.149g)、4-亞丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-a3)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.30。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-a4) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.074g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-a4)(0.046g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝371.33。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-a5) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH61-1)的粗產(chǎn)物(0.074g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-a5)(0.053g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝385.34。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH74-b1) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗產(chǎn)物(0.148g)、4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.1 00g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-b1)(0.083g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝361.29。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH74-b2) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗產(chǎn)物(0.148g)、4-丙氧基哌啶(0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-b2)(0.071g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝363.27。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH74-b3) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗產(chǎn)物(0.148g)、4-亞丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-b3)(0.064g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝359.27。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH74-b4) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)的粗產(chǎn)物(0.074g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-b4)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝387.30。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH74-b5) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的粗產(chǎn)物(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(107LH61-2)(0.074g)，3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)in DMF(1mL)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-b5)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝401.30。
(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c1) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.188g)、4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-c1)(0.047g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝343.32。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c2) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.188g)、4-丙氧基哌啶(0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-c2)(0.040g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝345.32。
(R，S)-1-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c3) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.188g)、4-亞丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-c3)(0.038g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝341.31。
(R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c4) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.094g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-c4)(0.025g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝369.33。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH74-c5) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-1-(3-氯-2-甲基丙基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(107LH63)的粗產(chǎn)物(0.094g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-c5)(0.023g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝383.34。
(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d1) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.165g)、4-丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-d1)(0.094g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝375.31。
(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d2) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.165g)、4-丙氧基哌啶(0.043g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-d2)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝377.29。
(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d3) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.165g)、4-亞丁基哌啶(0.042g，0.30mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-d3)(0.086g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝373.29。
(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d4) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.082g)、3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.025g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-d4)(0.044g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝401.32。
(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH74-d5) 按照GP20使溶于DMF(1mL)中的(R，S)-4-(3-氯-2-甲基丙基)-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(107LH69)的粗產(chǎn)物(0.082g)、3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(0.027g，0.15mmol)、NaI(0.100g，0.67mmol)和K2CO3(0.075g，0.54mmol)反應(yīng)并純化，得到標(biāo)題化合物(107LH74-d5)(0.051g)。HPLC-MS(乙酸銨)[M+H]+＝415.34。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉(55-LH-12-2) 在氬氣中于-78℃下將正丁基鋰的己烷溶液(1.5M，7.3mL，11mmol)逐滴加到1，2，3，4-四氫-喹啉(1.256mL，10mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中。攪拌反應(yīng)混合物1/2h，然后加入1-氯-3-碘丙烷(1.0mL，9.5mmol)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1/2h，然后在室溫下再攪拌16h。蒸發(fā)掉四氫呋喃，將溶解在乙腈(10mL)中。加入KI(1.83g，11mmol)、K2CO3(2.76g，20mmol)和4-丁基哌啶(1.66mL，10mmol)。漿狀物在50℃下攪拌48h，然后加入水(10mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。產(chǎn)物用柱色譜(洗脫液乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(1.11g，35％)。用溶于丙酮中的草酸(1.1當(dāng)量)制備草酸鹽。HPLC-MSM+1+＝315.1(MS(％)＝95)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.34(9H，m)，1.64-1.70(2H，m)，1.79(2H，喹啉)，1.85-1.98(4H，m)，2.36(2H，t)，2.74(2H，t)，2.92(2H，broad d)，3.24-3.31(4H，m)，6.54(1H，ddd)，6.60(1H，dd)，6.93(1H，dd)，7.03(1H，ddd)。13C NMR(CDCl3)δ14.3，22.5，23.1，24.2，28.4，29.3，32.7，36.0，36.5，49.6，49.8，54.4，56.7，110.9，115.5，122.5，127.3，129.3，145.6。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(55-LH-28-8) 按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉的方法，將2-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(346mg，2.35mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率88.6mg，11％。HPLC-MSM+1+＝329.5(UV/MS(％)＝100/99)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.11(3H，d)，1.16-1.34(9H，m)，1.67(2H，broadd)，1.65-2.03(8H，m)，2.39(2H，t)，2.57-2.66(1H，m)，2.74-2.85(1H，m)，2.93(2H，broad d)，3.12-3.21(1H，m)，3.33-3.42(1H，m)，3.44-3.52(1H，m)，6.45(1H，t)，6.54(1H，d)，6.87(1H，d)，6.97(1H，t)。13C NMR(CD3OD)δ13.2，17.8，22.8，23.7，24.4，28.0，28.9，31.9，35.7，36.2，52.7，53.9，54.0，56.4，110.8，115.1，121.9，126.7，128.7，144.2。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基-6-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(55-LH-44A) 按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉的方法，將6-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(346mg，2.35mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率137mg，18％。HPLC-MSM+1+＝329.5(UV/MS(％)＝98/99)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.14-1.34(9H，m)，1.68(2H，broad d)，1.76(2H，喹啉)，1.85-1.99(4H，m)，2.14(3H，s)，2.34-2.39(2H，m)，2.66(2H，t)，2.92(2H，broad d)，3.18-3.26(4H，m)，6.49(1H，d)，6.58(1H，broad s)，6.76(1H，broadd)。13C NMR(CD3OD)δ13.2，19.2，22.5，22.8，23.2，28.0，28.9，31.9，35.7，36.2，49.4，49.6，53.9，56.5，111.3，122.7，124.7，127.2，129.6，143.2。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(77-LH-1) 在60℃下?lián)u動(dòng)溶于乙腈(2mL)中的8-甲基-1，2，3，4-四氫喹啉(125mg，0.85mmol)、1-氯-3-碘丙烷(82μl，0.77mmol)和Cs2CO3(415mg，1.27mmol)7天。加入KI(140mg，0.85mmol)、K2CO3(117mg，0.85mmol)和4-丁基哌啶(113μl，0.68mmol)，在60℃下?lián)u動(dòng)反應(yīng)混合物2天。加入水(5mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。產(chǎn)物柱色譜(洗脫液含20％甲醇的乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率45.6mg(20.4％)。HPLC-MSM+1+＝329.5(UV/MS(％)＝99/97)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.34(9H，m)，1.70(2H，broad d)，1.75-1.92(4H，m)，1.99(2H，broad t)，2.22(3H，s)，2.38(2H，dd)，2.70-2.81(4H，m)，2.96(2H，broad d)，3.04-3.10(2H，m)，6.76(1H，t)，6.80(1H，broad d)，6.91(1H，broad d)。13C NMR(CD3OD)δ13.2，17.2，18.0，18.1，22.8，25.7，27.7，28.9，31.9，35.7，36.2，52.7，53.9，56.3，121.5，127.1，128.7，128.9，131.0，148.0。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(77-LH-2) 按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉的方法，將7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(165mg，1.0mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率43.2mg，16％。HPLC-MSM+1+＝347.5(UV/MS(％)＝95/92)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.10(3H，d)，1.18-1.36(9H，m)，1.66-1.91(6H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.44(2H，t)，2.62(1H，dt)，2.74-2.85(1H，m)，2.99(2H，broad d)，3.16(1H，q)，3.30-3.40(1H，m)，3.41-3.49(1H，m)，6.63-6.74(1H，m)，6.63-6.74(2H，m)。13C NMR(CD3OD)δ13.2，17.6，22.7，23.7，23.8，24.3，29.9，28.9，31.7，35.5，36.1，52.6，53.8，56.2，112.7(d)，114.8(d)，123.7，140.8，153.5，155.8。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(55-LH-54) 按照合成1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉的方法，將7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉(0.50g，2.5mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率1.71mg，18％。HPLC-MSM+1+＝347.5(UV/MS(％)＝99/91)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.14-1.36(9H，m)，1.68(2H，broad d)，1.79(2H，喹啉)，1.86-2.03(4H，m)，2.38(2H，dd)，2.75(2H，dd)，2.94(2H，broad d)，3.32(4H，m)，6.71(1H，d)，6.75(1H，s)，6.99(1H，d)。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(77-LH-28-1) 在0℃下將在礦物油中懸浮的NaH(55-60％)(712mg)加到3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.0g，13.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)所成的溶液中。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物1h，然后加入1-溴-3-氯丙烷(1.34mL，13.6mmol)。漿狀物在室溫下再攪拌16h，然后加入水(50mL)，產(chǎn)物用乙醚(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。產(chǎn)物用快速色譜純化(洗脫液二氯甲烷)，得到1-[3-氯丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.41g，10.8mmol)。將KI(2.5g，15mmol)、K2CO3(2.1g，15mmol)和4-丁基哌啶(1.8mL，15mmol)加到1-[3-氯丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(2.41g，10.8mmol)溶于乙腈(50mL)所成的溶液中。反應(yīng)混合物在60℃下攪拌16h。真空蒸發(fā)乙腈，加入水(50mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。用快速色譜純化(洗脫液乙酸乙酯)，得到產(chǎn)物。產(chǎn)率2.06g，58％。用溶于丙酮中的草酸(1.1當(dāng)量)制備草酸鹽。HPLC-MSM+1+＝329.5(UV/MS(％)＝100/100)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ＝0.89(3H，t)，1.12-1.36(9H，m)，1.67(2H，broad d)，1.83(2H，喹啉)，1.97(2H，broad t)，2.41(2H，t)，2.59(2H，t)，2.84-2.96(4H，m)，3.99(2H，t)，7.02(1H，broad t)，7.16(1H，broad d)，7.20(1H，broad d)，7.25(1H，broad t)。13C NMR(CD3OD)δ13.2，22.8，24.3，25.0，28.9，31.6，31.9(2C)，35.6，36.2，40.1，53.8(2C)，55.9，115.2，123.2，127.0，127.4，127.9，139.1，171.5。
1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(77-LH-22A) 在60℃下?lián)u動(dòng)溶于乙腈(2mL)中的6-甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(108mg，0.61mmol)、1-氯-3-碘丙烷(64μl，0.6mmol)和Cs2CO3(290mg，0.9mmol)14h，然后反應(yīng)冷至室溫。加入水(5mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，過(guò)濾，真空濃縮。漿狀物溶于乙腈(4mL)中。加入KI(83mg，3.6mmol)、K2CO3(100mg，0.6mmol)和4-丁基哌啶(83μl，0.5mmol)，反應(yīng)混合物在60℃下?lián)u動(dòng)16h。加入水(5mL)，產(chǎn)物用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。產(chǎn)物用柱色譜純化(洗脫液含20％甲醇的乙酸乙酯)，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率24.8mg，11.3％。HPLC-MSM+1+＝359.5(UV/MS(％)＝90/78)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.12-1.34(9H，m)，1.67(2H，broad d)，1.85(2H，喹啉)，1.93(2H，broad t)，2.39(2H，t)，2.59(2H，dd)，2.83(2H，t)，2.90(2H，broad d)，3.76(3H，s)，3.94(2H，t)，6.70(1H，d)，6.74(1H，dd)，7.01(1H，d)。13CNMR(CDCl3)δ14.3，23.0，25.0，26.1，29.2，32.1，32.5(2C)，35.9，36.4，40.8，54.3(2C)，55.8，56.3，112.2，114.2，116.2，128.3，133.4，155.4，169.9。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(64-LHY-89-6) 在50℃下?lián)u動(dòng)溶于乙腈(2mL)中的6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(82mg，0.5mmol)、1-氯-3-碘丙烷(50μl，0.5mmol)和Cs2CO3(163mg，0.5mmol)24h，然后真空濃縮反應(yīng)混合物。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g二氧化硅柱，用含0-20％乙酸乙酯的庚烷洗脫)上純化產(chǎn)物(4-[3-氯丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]-噁嗪-3-酮)，然后溶解于乙腈(2mL)中。加入K2CO3(85mg，0.5mmol)和4-丁基哌啶(80μl，0.5mmol)。反應(yīng)混合物在60℃搖動(dòng)16h，然后冷至室溫。加入二氯甲烷(2mL)和PS-異氰酸酯(裝入1.47mmol/g，100mg)。5h后過(guò)濾混合物，將有機(jī)層裝入Varian SCX離子交換柱。用甲醇(2×5mL)洗滌柱子，然后用含10％氫氧化銨的甲醇(6mL)將產(chǎn)物從柱子上洗脫下來(lái)。真空濃縮溶解物，得到標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率100mg，58％。HPLC-MSM+1+＝345.5(UV/MS(％)＝99/99)。1H NMR(400MHz，CHCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.15-1.30(9H，m)，1.65(2H，broad d)，1.81-1.89(4H，m)，2.30(3H，s)，2.36(2H，t)，2.86(2H，broad d)，3.94(2H，dd)，4.51(2H，s)，6.76(1H，dd)，6.84(1H，d)，6.86(1H，d)。13C NMR(CHCl3)δ14.3，21.3，23.1，25.1，29.2，32.8(2C)，36.0，36.5，39.8，54.4(2C)，56.1，67.9，115.8，116.9，124.3，128.6，132.5，143.4，164.6。
6-乙酰基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(64-LHY-89-5) 按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]-噁嗪-3-酮的方法，將6-乙?；?4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(96mg，0.5mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率120mg，64％。HPLC-MSM+1+＝373.5(UV/MS(％)＝99/100)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.13-1.27(9H，m)，1.63(2H，broad d)，1.81-1.88(4H，m)，2.37(2H，t)，2.55(3H，s)，2.84(2H，broad d)，4.02(2H，dd)，4.65(2H，s)，6.99(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.66(1H，d)。13C NMR(CDCl3)δ14.3，23.1，24.7，26.5，29.2，32.7(2C)，36.0，36.5，39.9，54.4(2C)，56.3，67.6，114.9，117.0，125.3，128.8，132.4，149.5，163.5，196.3。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(64-LHY-91-6) 將硼烷的THF溶液(1M，0.5mL，0.5mmol)加到4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(50mg，0.15mmol)的THF(6mL)溶液中。反應(yīng)混合物在40℃下攪拌16h，然后在室溫下逐滴加入HCl水溶液(4M，10mL)。反應(yīng)混合物攪拌16h，然后真空濃縮。加入K2CO3(0.5g)溶于水(5mL)所成的溶液，產(chǎn)物用二氯甲烷(2×10mL)萃取。干燥(Na2SO4)有機(jī)層，真空濃縮。在Isco CombiFlash Sq 16×(4g二氧化硅柱，用含0-20％乙酸乙酯的庚烷+1％Et3N洗脫)上純化產(chǎn)物。產(chǎn)率29.2mg，56％。HPLC-MSM+1+＝373.5(UV/MS(％)＝95/90)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.90(3H，t)，1.18-1.35(9H，m)，1.68(2H，broad d)，1.78(2H，喹啉)，1.89(2H，broad t)，2.24(3H，s)，2.35(2H，t)，2.89(2H，broad d)，3.27(2H，t)，3.31(2H，t)，4.19(2H，t)，6.39(1H，broad d)，6.52(1H，broad s)，6.66(1H，d)。13C NMR(CHCl3)δ14.3，21.4，23.1，24.2，29.3，32.8(2C)，36.1，36.6，47.4，49.3，54.5(2C)，56.5，64.7，113.0，116.2，117.7，131.1，135.3，142.0。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3.4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪(64-LHY-91-5) 按照合成4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪的方法，將6-乙?；?4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(60mg，0.161mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題產(chǎn)物。產(chǎn)率22mg，40％。HPLC-MSM+1+＝373.5(UV/MS(％)＝98/97)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝0.89(3H，t)，1.18-1.35(12H，m)，1.68(2H，broad d)，1.75(2H，喹啉)，1.89(2H，broad t)，2.35(2H，t)，2.53(2H，qv)，2.89(2H，broad d)，3.26-3.33(4H，m)，4.20(2H，t)，6.43(1H，dd)，6.53(1H，d)，6.69(1H，d)。13C NMR(CHCl3)δ14.3，16.2，23.1，24.2，28.9，29.3，32.8(2C)，36.1，36.6，47.4，49.4，54.5(2C)，56.5，64.7，112.0，116.2，116.5，135.3，137.7，142.2。
4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF07) 在氮?dú)庀聦?H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1.0g，6.05mmol)和Cs2CO3(2.96g，9.08mmol)溶解于干乙腈(20mL)中，并在室溫下攪拌30min。通過(guò)注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.37g，6.66mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，真空濃縮。加入水(150mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空濃縮。得到粗產(chǎn)物1.45g。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)CC[洗脫液庚烷∶EtOAc(4∶1)]，得到淺黃油狀的純標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.37g，90.2％。Rf＝0.24[庚烷∶EtOAc(4∶1)]，1HNMR(CHCl3)δ2.14(m，2H)，3.38(s，2H)，3.36(t，2H)，4.17(t，2H)，7.03(t，1H)，7.18(d，1H)，7.26(t，1H)，7.37(d，1H)。13C NMR(CDCl3)δ30.61，31.81，42.48，42.66，117.87，123.78，124.29，127.52，127.52，128.78，139.40，165.51。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(81MF09) 室溫下在乙腈(10mL)中攪拌NaI(1.24g，8.27mmol)、K2CO3(1.14g，8.27mmol)和4-丁基哌啶(0.62g，4.34mmol)。通過(guò)注射加入溶解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.0g，4.14mmol)。在氮?dú)庵袑⒎磻?yīng)在60℃下攪拌13小時(shí)，然后在80℃下再攪拌25小時(shí)，真空濃縮。加入水(1 50mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，真空濃縮。得到粗產(chǎn)物1.63g。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)CC[洗脫液EtOAc∶MeOH(100∶1-5％)]，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.06g，74.2％HPLC-MS[M+H]+347(UV/MS(％)＝100/99。1HNMR(CHCl3)δ0.88(t，3H)，1.23(m，9H)，1.64(d，2H)，1.85(m，4H)，2.34(t，2H)，2.83(d，2H)，3.36(s，1H)，4.03(t，2H)，6.99(m，1H)，7.22(d，2H)，7.34(d，1H)，13C NMR(CHCl3)δ14.21，23.03，25.23，29.15，31.80，32.63，35.90，36.44，43.28，54.26，55.91，118.18，123.45，124.17，127.27，128.56，139.63，165.19。
向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮(1.06g，mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.28g，3.1mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚(5×10mL)洗滌，干燥后得到1.21g的草酸鹽。HPLC-MS[M+H]+347(UV/MS(％)＝100/99。
4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF08) 在氮?dú)庀聦?H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮(1.0g，6.70mmol)和Cs2CO3(3.28g，10.1mmol)溶解于干乙腈(20mL)中，并在室溫下攪拌30min。通過(guò)注射加入溶解于乙腈(4mL)中的3-氯-1-碘丙烷(1.58g，7.38mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，真空濃縮。加入水(150mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥(MgSO4)，真空濃縮，得到粗產(chǎn)物1.65g。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)CC[洗脫液庚烷∶EtOAc(4∶1)]，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.36g，89.2％。Rf＝0.24[庚烷∶EtOAc(4∶1)]，1HNMR(CHCl3)δ2.16(m，2H)，3.62(t，2H)，4.10(t，2H)，4.59(s，2H)，7.00(m，2H)，7.05(m，2H)，13C NMR(CHCl3)δ30.16，39.04，42.45，67.72，114.80，117.38，123.07，124.14，128.49，145.47，164.58。
4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF10) 室溫下在乙腈(10mL)中攪拌NaI(1.33g，8.87mmol)、K2CO3(1.23g，8.90mmol)和4-丁基哌啶(0.66g，4.71mmol)。通過(guò)注射加入溶解于乙腈(15mL)中的4-(3-氯丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(1.0g，4.43mmol)。在氮?dú)庵袑⒎磻?yīng)在60℃下攪拌13小時(shí)，然后在80℃下再攪拌5小時(shí)，真空濃縮。加入水(150mL)，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。合并有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，真空濃縮，得粗產(chǎn)物1.58g。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)CC[洗脫液EtOAc∶MeOH(100∶1-5％)]，得到純標(biāo)題化合物。產(chǎn)率0.82g，56.0％HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(％)＝100/99。1HNMR(CHCl3)δ0.88(t，3H)，1.21(m，6H)，1.26(m，3H)，1.66(d，2H)，1.86(m，4H)，2.37(t，2H)，2.86，(d，2H)，3.97(t，2H)，4.58(s，2H)，6.99(m，3H)，7.11(d，1H)，13C NMR(CHCl3)δ14.22，23.04，24.90，29.17，32.68，35.95，36.46，39.74，54.31，56.02，67.77，115.26，117.15，122.83，123.83，128.78，145.50，164.34。
向溶于30ml乙醚的4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(0.82g，mmol)中加入溶于乙醚(5mL)的草酸(0.25g，2.8mmol)。過(guò)濾形成的晶體，用乙醚(5×10mL)洗滌，干燥后得到0.75g的草酸鹽。HPLC-MS[M+H]+331(UV/MS(％)＝100/99。
實(shí)施例2藥理數(shù)據(jù) 使用克隆的M1-M5受體進(jìn)行受體選擇和擴(kuò)增(R-SAT)分析，此種分析基本上被如下文獻(xiàn)所公開(kāi)Brauner-Osborne H，Brann MR.Pharmacology of muscarinic acetylcholine receptor subtypes(m1-m5)highthroughput assays in mammalian cells.Eur J Pharmacol 1996 Jan 4；295(1)93-102，及Spalding TA，Trotter C，Skjaerbaek N，Messier TL，CurrierEA，Burstein ES，Li D，Hacksell U，Brann MR.Discovery of an ectopicactivation site on the M(1)m uscarinic receptor.Mol Pharmacol.2002 Jun；61(6)1297-302。

權(quán)利要求
1.通式I所示的化合物及其鹽和異構(gòu)體 其中R1是一價(jià)基團(tuán)，其選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C2-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基、可選擇地取代的S-C1-6-烷基、可選擇地取代的S-C2-6-烯基、可選擇地取代的S-C2-6-炔基；m是0、1或2；C3-C4是CH2-CH或CH＝C，或者C4是CH而C3不存在；R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素、羥基，或R2和R3一起形成環(huán)系；R4和R5中的每一個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、可選擇地取代的芳基-C1-6烷基及可選擇地取代的芳基雜烷基；L1和L2是二價(jià)基團(tuán)，其獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-、-N＝C(R6)-、-S-、-NH-和-O-；其中L1和L2中僅有一個(gè)可選自-S-、-NH-和-O-；Y選自O(shè)、S和H2；X是二價(jià)基團(tuán)，其選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-O-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、S-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、N(RN)-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-O、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-S、-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-N(RN)-、-C(R6)(R7)-C(R6)＝C(R7)-及-C(R6)＝C(R7)-C(R6)(-R7)，其中R6和R7獨(dú)立地選自氫、鹵素、羥基、硝基、氰基、NRNRN、N(RN)-C(O)N(RN)、可選擇地取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基、可選擇地取代的O-芳基、可選擇地取代的O-C2-6-烯基、可選擇地取代的O-C2-6-炔基，其中RN選自氫及可選擇地取代的C1-6-烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1可選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基及可選擇地取代的O-C1-6-烷基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中選擇R2、R3、m、C3-C4使得 選自 其中R8出現(xiàn)0、1或2次，并獨(dú)立地選自可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素、羥基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3是氫，或選擇C3-C4、m、R2、R3使得R2和R3一起形成環(huán)系，從而 選自
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、可選擇地取代的C1-6烷基、可選擇地取代的O-C1-6烷基、鹵素和羥基。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是1。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中m是0，C3不存在，C4是CH，從而 是
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-、-N(RN)-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-N(RN)-。
9.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y選自O(shè)和H2。
10.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中L1和L2獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)、-C(R6)＝N-及-N＝C(R7)-。
11.如權(quán)利要求1所述的通式Ia所示的化合物 其中R1選自可選擇地取代的C1-6-烷基、可選擇地取代的C1-6-亞烷基、可選擇地取代的C2-6-烯基、可選擇地取代的C2-6-炔基、可選擇地取代的O-C1-6-烷基及可選擇地取代的O-C2-6-烯基；及R2、R3、R4、X、Y、R6和R7按如權(quán)利要求1所定義的。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中可選擇地取代的C1-6-烷基選自未取代的C1-6-烷基和C1-6-烷氧基烷基，其中Y選自O(shè)和H2，其中X選自-C(R6)(R7)-C(R6)(R7)-、-C(R6)＝C(R7)-、-O-C(R6)(R7)-、C(R6)(R7)-O-、-S-C(R6)(R7)-、-C(R6)(R7)-S-，其中L1和L2獨(dú)立地選自-C(R6)＝C(R7)-、-C(R6)＝N-和-N＝C(R7)-，及其中R4選自氫、鹵素、羥基、可選擇地取代的C1-6-烷基和可選擇地取代的O-C1-6烷基。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其選自1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-8-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹啉；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲氧基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-乙?；?4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-甲基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-丙基]-6-乙基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6，8-二甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮(81MF2237F)；6-叔丁基-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-7-硝基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氯-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7，8-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-吡啶并[4，3-b][1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(3-亞丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，8-二氯-7-乙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；6-溴-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-8-異丙基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(-)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-羥基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶)-2-甲氧基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-羥基-3-(3-戊基雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[2-(4-丁基哌啶基-1-甲基)烯丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-氟丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(S)-4-[3-(4-丁基-哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基-哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1-)2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基-丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲氧基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-6-甲基-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R)-4-[3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮6-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-6-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6，7-二氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-氟-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6，7-二氟-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-7-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-7-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-6-氟-7-甲基-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-6-氟-5-甲基-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；6-氟-5-甲基-1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-7-氟-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-甲氧基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-6-氯-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基哌啶基-1-)丙基]-5-甲基-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-丁基-哌啶基-1-)丙基]-7-甲基-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-丙基]-1H-喹啉-2-酮；1-[3-(4-烯丙氧基哌啶基-1-)丙基]-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲基-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1-)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-7-氟-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-7-氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1.4]噁嗪-3-酮；(R，S)-3-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-3-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-3-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3H-苯并噻唑-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噻嗪-3-酮；(R，S)-1-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(4-亞丁基哌啶-1-y1)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[2-甲基-3-(4-丙氧基哌啶基-1)-6-甲氧基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-亞丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-1-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-6-甲氧基-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(4-丁基哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6，7-二氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6，7-二氟-4-[2-甲基-3-(3-戊基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁氧基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-{3-[3-(2-甲氧基乙基)-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛基-8-]-2-甲基丙基}-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮雜環(huán)丁烷-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-6-氟-4-[2-甲基-3-(3-丙氧基氮雜環(huán)丁烷-1-)丙基]-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；(R，S)-4-[3-(3-丁基氮雜環(huán)丁烷-1)-2-甲氧基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮；4-[3-(4-丁基-3-氟哌啶基-1)-2-甲基丙基]-6-氟-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
14.一種組合物，其含有i)一種或多種如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物，及ii)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體。
15.一種治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，其中膽堿能受體的活性調(diào)節(jié)與所述哺乳動(dòng)物的所述疾病中的生理有益反應(yīng)相關(guān)，所述方法包括將有效量的如權(quán)利要求1所述的通式I的化合物給藥。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的膽堿能受體是毒蕈堿性受體。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的膽堿能受體是毒蕈堿性M1-受體亞型。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的膽堿能受體是毒蕈堿性M4-受體亞型。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的生理有益反應(yīng)與毒蕈堿性M1-受體亞型相對(duì)于毒蕈堿性M2-或M3-受體亞型的選擇性調(diào)節(jié)有關(guān)。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的化合物是毒蕈堿激動(dòng)劑。
21.一種提高膽堿能受體活性的方法，所述方法包括使膽堿能受體或含有膽堿能受體的系統(tǒng)與有效量的至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物接觸。
22.一種治療或預(yù)防或減輕與哺乳動(dòng)物的失常相關(guān)的癥狀的方法，所述方法包括將有效量的至少一種如權(quán)利要求1所述的化合物給藥，所述的失常與毒蕈堿性受體相關(guān)，如與M1毒蕈堿性受體亞型相關(guān)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的失常選自認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病和眼內(nèi)壓增加。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的失常選自神經(jīng)退化疾病、阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、注意力不足、嬰兒猝死綜合癥和青光眼。
25.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的疾病或失常是精神失常，其中所述的生理有益反應(yīng)是由于對(duì)M1激動(dòng)作用、M1和M4激動(dòng)作用、M1激動(dòng)作用和D2拮抗作用、或M1和M4激動(dòng)作用和D2拮抗作用的調(diào)節(jié)。
27.如權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于治療與膽堿能受體或其配體相關(guān)的疾病或失常的藥物中的用途。
28.如權(quán)利要求1～14中任一項(xiàng)所述的通式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或含有任一種上述物質(zhì)的藥物組合物在制備用于治療選自如下的疾病或失常的藥物中的用途阿茲海默癥、帕金森癥、精神分裂癥、亨廷頓舞蹈癥、弗里德賴希氏共濟(jì)失調(diào)、基列得拉吐瑞氏綜合癥、唐氏綜合癥、尼曼匹克癥、癡呆、臨床憂郁癥、與年齡相關(guān)地認(rèn)知衰退、認(rèn)知損傷、健忘、精神混亂、失憶、注意缺失、視覺(jué)缺失、抑郁、疼痛、睡眠紊亂、精神病、嬰兒猝死綜合癥、眼內(nèi)壓增加及青光眼。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作毒蕈堿性受體激動(dòng)劑的通式I所示的四氫喹啉化合物及其鹽和異構(gòu)體(見(jiàn)右式),其中m是0、1或2；C
文檔編號(hào)C07D413/02GK1635891SQ02827049
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者尼爾斯·肖杰埃貝克, 克瑞斯蒂恩·魯普·科克, 博·倫納特·米卡埃爾·弗里貝里, 博-拉格納·托爾夫 申請(qǐng)人:阿卡蒂亞藥品公司